ĶMI modulē kaloriju atkarīgās dopamīna izmaiņas glikozes uzņemšanas laikā (2014).

citāts: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) BMI modulē kaloriju atkarīgās dopamīna izmaiņas glikozes uzņemšanas laikā. PLOS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Redaktors: Sidney Arthur Simon, Duke universitātes medicīnas centrs, Amerikas Savienotās Valstis

Saņemts: Aprīlis 21, 2014; Pieņemts: Jūnijs 9, 2014; Publicēts: Jūlijs 7, 2014

Šis ir brīvas piekļuves raksts, kas nav brīvs no autortiesībām, un to var brīvi reproducēt, izplatīt, pārsūtīt, modificēt, veidot vai citādi izmantot jebkuram likumīgam mērķim. Darbs ir pieejams saskaņā ar Creative Commons CC0 publisko domāšanu.

Datu pieejamība: Autori apstiprina, ka visi dati, kas ir konstatējumu pamatā, ir pilnībā pieejami bez ierobežojumiem. Visi dati ir manuskripta ietvaros.

Finansējums: ASV Enerģētikas departaments OBER: DE-ACO2-76CH00016 par infrastruktūras atbalstu Brookhaven nacionālajai laboratorijai un honorāru fondiem GJW. Nacionālais veselības institūts: Z01AA000550 uz NDV, R01DK064087-09 uz AC, K01DA025280 uz ES. Finansētājiem nebija nekādas nozīmes pētījuma izstrādē, datu vākšanā un analīzē, lēmumu publicēt vai sagatavot manuskriptu.

Konkurējošas intereses: Autori ir paziņojuši, ka nekādas konkurējošas intereses neiziet.

Ievads

Smadzeņu dopamīns (DA) modulē ēšanas paradumus, mainot atalgojumu un stimulējošo īpašību [1]. DA aktivācija kodolā accumbens (NAc) notiek, saskaroties ar jauniem pārtikas ieguvumiem, bet ar atkārtotu iedarbību DA palielinās, bet pāriet uz norādēm, kas paredz pārtikas atlīdzību [2]. Mesolimbiskā DA sistēma ir būtiska, lai stiprinātu pārtikas garšu un ļoti garšīgus ēdienus, kas palielina DA līmeni NAc [3]tā kā DA antagonisti mazina saharozes hedonisko vērtību [4]. DA arī veicina to, ka pārtika, ko virza enerģijas saturs, ir atalgojoša [5]. Grauzēju pētījumi atklāja, ka intravenoza glikozes devas palielināšanās NAc [6], kas bija atkarīga no glikozes izmantošanas, jo anti-metabolisma glikozes analoga ievadīšana pazemināja DA. Tas norāda, ka DA neironi reaģē uz barības vielu enerģētisko vērtību, kas nav atkarīga no garšas, un ietver sekojošus faktorus ar kaloriju saistītā DA palielināšanā NAc. Turklāt cilvēkiem, kas veic neirofotografēšanu, ir pierādīts, ka saharozes šķīdums, bet ne ar kaloriju nesaturošs saldais šķīdums, aktivizē vidus smadzeņu, kas ir DA neironu atrašanās vieta [7]. DA neironus aktivizē arī redzes, dzirdes un somatosensorālie stimuli, kas paredz pārtikas atlīdzību [8]. Pārmērīgs pārtikas patēriņš var novest pie aptaukošanās, kas savukārt izraisa vielmaiņas pielāgošanos, kas turpina uzturēt pārmērīgu pārtikas patēriņu. Daži no šiem neiro-pielāgojumiem notiek DA ceļos, par ko liecina klīniskie un preklīniskie pētījumi, kas apliecina DA D2 receptoru samazināšanos striatumā ar aptaukošanos [9].

Šeit mēs hipotētiski, ka aptaukošanās gadījumā atbildes reakcija uz kaloriju patēriņu būtu mazināta, kā pierādīts narkotiku patēriņam atkarībā. [10]-[12]. Šim nolūkam mēs izmantojām pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un [¹¹C] raclopīds (D2 / D3 receptoru radioterapija, kas ir jutīga pret konkurenci ar endogēno DA) [13] lai novērtētu, vai kaloriju izraisīta DA palielināšanās vēdera strijā (kur atrodas NAc) ir atkarīga no ķermeņa masas indeksa (ĶMI). Tas ir iespējams, jo [¹¹C] racloprīda saistīšanās ar D2 / D3 receptoriem ir jutīga pret endogēnā DA koncentrāciju; tādā veidā, kad DA līmeņi palielina [¹¹C] raclopride samazinās un, kad DA līmenis samazinās [¹¹C] racloprīda specifiskā saistīšanās palielinās [12], [14]. Lai kontrolētu glikozes garšas (salduma) iedarbību, mēs salīdzinājām sukralozes (mākslīgā saldinātāja bez kalorijām) iedarbību ar glikozi. Tādējādi kontrasts starp diviem saldajiem šķīdumiem (viens ar kalorijām un otrs bez kalorijām) ļāva mums izmērīt DA izmaiņas, kas attiecināmas uz kalorijām neatkarīgi no ēdiena garšas.

Metodes

Šis pētījums tika veikts Brūkhavenas Nacionālajā laboratorijā (BNL), un Stonija Brukas universitātes Cilvēkamatiķu izpētes komiteja apstiprināja protokolu. Pirms pētījuma uzsākšanas no dalībniekiem tika iegūta rakstiska informēta piekrišana. Deviņpadsmit subjekti tika iekļauti pētījumā, ja viņi bija labās rokas, 40–60 gadus veci, veseli un ar 21≤ ĶMI ≤35 kg / m². Izslēgšanas kritēriji ietvēra vēsturi vai jebkura medicīniska stāvokļa klātbūtni, kas var mainīt smadzeņu funkciju; cukura diabēts; 1. posma diagnozes (ieskaitot depresiju vai trauksmi) pašreizējā vai agrākā vēsture, kā norādīts DSM IV; ēšanas traucējumi; alkohola vai narkotiku lietošana vai atkarība (ieskaitot nikotīnu). Pacientiem tika lūgts pēdējo ēdienu pabeigt ar 7 PM vakarā pirms attēla apmeklējumu dienas un skenēja starp 15 un 17 stundām pēc pēdējās ēdienreizes. Pacienti tika informēti, ka pētījuma laikā tiks pārbaudīts cukura līmenis asinīs, lai nodrošinātu, ka viņi atturas no ēšanas.

pētījums Design

Pacientiem bija divi vizuālie apmeklējumi: vienā pētījuma dienā (A diena) persona veica 75 gramu glikozes dzērienu (Trutola, VWR, PA); otrā dienā (B diena) persona iekļāva perorālu placebo dzērienu (sukralozi, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ], kas ir vienāda tilpuma un salduma līmenis glikozes šķīdumam). PET sākās 10 minūtēs pēc glikozes / placebo dzēriena pabeigšanas. PET skenēšanu veica Siemens ECAT HR + un [¹¹C] raclopīds tika sagatavots saskaņā ar iepriekš publicētajām metodēm [15]. Skenēšana tika uzsākta uzreiz pēc 8 mCi vai mazākas […¹¹C] racloprīds un to veic kopumā 60 minūtes. Asins paraugi glikozes līmenim tika iegūti pirms dzērieniem, tūlīt pēc glikozes / placebo dzēriena pabeigšanas, pēc tam ik pēc 5 minūtēm 30 minūtes, 60, 90 un 120 minūtes. Visiem subjektiem PET tika veikts aptuveni tajā pašā dienas laikā. Pirms katras pētījuma procedūras uzsākšanas katrā attēlveidošanas pētījuma dienā pacientiem tika lūgts ātri paātrināties un palikt hidratēts visu nakti (vismaz 12 stundas). A un B dienas tika nejaušināti sadalītas pa subjektiem. Šīs divas skenēšanas dienas tika atdalītas starp 2–42 dienām ar vidēji 16 ± 10 dienām.

Klīniskie svari

Ēšanas uzvedības anketas tika iegūtas skrīninga vizītes laikā, izmantojot trīs faktoru ēšanas aptaujas anketu (TFEQ-EI), lai novērtētu šādas trīs ēšanas paradumu dimensijas: kognitīvie procesi; uzvedības pielāgošana; un kontrolē, kā arī Gormally Binge Eating Disorder Scale (GBEDS), lai aplūkotu ēšanas uzvedību un saistīto psihopatoloģiju [16]. Lai novērtētu glikozes un sukralozes dzērienu garšu, tika lūgts novērtēt salduma, salduma un salduma kvalitāti, izmantojot pašziņojumus [no 1 (mazāk) līdz 10 (lielākā daļa)] tūlīt pēc tam, kad viņi patērēja dzērieni. Lai analizētu saikni starp šiem pašziņojumiem un ĶMI, tika izmantota lineāra regresijas analīze. Lai salīdzinātu šo pašnovērtējumu atšķirības starp glikozes un sukralozes dzērieniem, tika izmantoti pāris t-testi.

Glikozes koncentrācijas noteikšana asinīs

Plazmas paraugus analizēja, lai noteiktu glikozes koncentrāciju, izmantojot Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, California), kas nosaka glikozi, izmantojot skābekļa ātruma metodi, izmantojot Beckman skābekļa elektrodu. Izmērīto parauga tilpumu pipetē fermenta reaģentā tasē, kas satur elektrodu, kas reaģē uz skābekļa koncentrāciju glikozes / 100 mL mg un ziņo par to. Pāris t-testi tika izmantoti, lai analizētu glikozes līmeni asinīs, neatkarīgi no katra laika punkta. Lai novērtētu saistību starp glikozes līmeni asinīs un ĶMI, tika izmantota lineāra regresijas analīze.

Datu analīze

Laika un aktivitātes līknes audu koncentrācijai striatumā un smadzenēs kopā ar laika aktivitātes līknēm [¹¹C] racloprīds tika izmantots, lai aprēķinātu sadalījuma tilpumu (DV) visa attēla pikseļos. Konkrēti, mēs aprēķinājām katram vokselim DV, kas atbilst radiotracera audu un plazmas koncentrācijas attiecības līdzsvara mērījumam, izmantojot atgriezenisko sistēmu grafiskās analīzes tehniku [17]. Pielāgota Monreālas neiroloģiskā institūta veidne, kuru mēs iepriekš izstrādājām, izmantojot izplatīšanas apjoma attēlus no 34 veseliem priekšmetiem, kas iegūti ar [¹¹C] raclopride un tā pati skenēšanas secība tika izmantota DV attēlu telpiskajai normalizācijai. Par saistīšanās potenciālu (BP_ND) attēlus mēs normalizējām DV katrā vokselī līdz galam smadzenēs (kreisajā un labajā pusē), kas atbilst dopamīna (DA) D2 / D3 receptoru pieejamībai. [17]. BP_ND pēc tam attēlus telpiski izlīdzināja, izmantojot 8-mm Gausa kodolu, lai mazinātu smadzeņu anatomijas mainīgumu dažādos priekšmetos. Atšķirības BP_ND starp glikozi un sukralozi tika izmantotas, lai novērtētu DA kaloriju izraisītās izmaiņas.

Statistiskā analīze

Lai analizētu asociāciju starp BP, tika izmantota multilinārā regresijas analīze_ND atšķirības starp glikozi un sukralozi (\ tΔBP_ND), kas atspoguļo DA sekundārās izmaiņas attiecībā uz glikozes kaloriju saturu. Šim nolūkam tika izmantota statistiskā parametru kartēšana (SPM8; Wellcome Trust centrs Neuroimaging, Londona, Lielbritānija). Statistiskā nozīmība tika noteikta kā P_FWE <0.05, koriģēts ar vairākiem salīdzinājumiem vokseļa līmenī ar kļūdu ģimenē un nelielām tilpuma korekcijām 10 mm rādiusa interesējošajā sfēriskajā reģionā (ROI). Turpmākās analīzes tika veiktas ar vidējiem ROI mērījumiem, kas iegūti, izmantojot SPM iegūtās koordinātas, lai novērtētu uzvedības pasākumu ietekmi (kas sastāv no ēšanas, disinhibīcijas un bada kognitīvās atturības rādītājiem, izmantojot TFEQ-EI, un pārmērīgas ēšanas rādītāju, izmantojot GBEDS), glikozes līmenis asinīs, vecums un dzimums. Konkrēti, šie mainīgie korelēja ar vidējo ΔBP_ND signāli ROI pēc kontroles ar ĶMI. Statistiskā nozīmība šīm korelācijas analīzēm tika noteikta kā P <0.05, nekoriģēta.

rezultāti

Glikozes līmeņa asinīs atšķirība nemainījās atkarībā no ĶMI pēc sukralozes un glikozes iedarbības (r <0.18, R²<0.03). Pašu ziņojumos par salduma kvalitāti netika novērotas atšķirības starp glikozes un sukralozes dzērieniem (glikoze: 5.4 ± 2.6. Sukraloze: 5.4 ± 2.6); salduma līmeni (glikoze: 6.8 ± 2.5. sukraloze: 6.2 ± 2.5) un salduma līdzību (glikoze: 4.7 ± 2.8. sukraloze: 4.8 ± 3.0), un šos pašpārskatus neietekmēja subjekta ĶMI. Turpretī mēs novērojām nozīmīgu korelāciju starp kaloriju izraisītām DA izmaiņām, kuras novērtēja ΔBP_ND (glikoze - sukraloze) vēdera striatumā (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, vokseli = 131, 1a) un ĶMI, jo zemāks ĶMI, jo lielāks DA pieaugums un jo lielāks ĶMI, jo lielāks DA samazinājums vēdera strijā. Korelācija saglabājās nozīmīga pēc karsēšanas ar atšķirīgu glikozes koncentrāciju asinīs (glikozes - sukralozes) (1b).

Lejupielādēt:  

• PPT

  PowerPoint slaids

• PNG

  lielāks attēls (475KB)

• TIFF

  oriģinālais attēls (606KB)

Attēls 1. a: smadzeņu dopamīna izmaiņu SPM attēli.

Nozīmīgas aktivizētas kopas parāda dopamīna (DA) izmaiņas kodola accumbens kontrasta glikozes> sukralozes uzņemšanā (ΔBP_ND). Ņemiet vērā, ka BP palielinās_ND atspoguļo DA samazinājumu (mazāk konkurence no DA par [¹¹C] raclopīds, kas saistās ar D2 / D3 receptoriem), bet BP samazināšanās_ND atspoguļo DA pieaugumu ar glikozi (salīdzinot ar sukralozi) SPM attēli tika pārklāti ar T2 svērtajiem MR attēliem sagitālā (kreisā augšējā), koronālā (labā augšējā) un šķērsvirziena (apakšējā) skatījumā. Krāsu josla norāda t-skaitļi. b: korelācija starp ĶMI un smadzeņu DA izmaiņām. Atšķirības starp DRD2 pieejamību pēc glikozes un saharozozes uzņemšanas (ΔBP_ND) salīdzināja ar ĶMI (kg / m.)²). Leaner subjektiem konstatēja, ka lielākais DRD2 samazinās ar glikozi kodolkrāsās (saskaņā ar DA pieaugumu), bet smagāki subjekti parādīja DRD2 palielināšanos (atbilstoši DA samazinājumam). ΔBP *: koriģēts atbilstoši glikozes līmeņa (glikozes - sukralozes) izmaiņām PET iegūšanas laikā (0 – 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA izmaiņas pēc kaloriju patēriņa (ΔBP_ND) arī bija nozīmīgi korelē ar rādītājiem par ēšanas uzvedības pasākumiem. Konkrēti, delta BP_ND ventrālā striatumā būtiski korelēja ar ēšanas paradumu rādītājiem, TEFQ-EI rādītāji par traucējumiem (r = 0.52, p <0.02) un izsalkumu (r = 0.6, p <0.006) un pārmērīgas ēšanas GBES rādītāji (r = 0.61). , p <0.006) tā, ka subjektiem, kuriem bija lielāks disinhibīcijas, bada uztveres un pārmērīgas ēšanas rādītājs, samazinājās DA ar uzņemto kaloriju daudzumu. Tomēr šīs korelācijas nebija nozīmīgas pēc alkas pēc ĶMI un dzimuma.

diskusija

Šajā pētījumā kontrastējošā glikoze ar sukralozi ļāva mums novērtēt kaloriju patēriņa ietekmi striatālā DA signālierīcē pēc tam, kad tika kontrolētas atlīdzības reakcijas, kas saistītas ar garšu. TDA no šīs kontrastas izmaiņas vēdera strijā atspoguļo reakciju no glikozes patēriņa enerģijas satura. DA reakciju pretējās tendences vēdera strijā liesās indivīdos, kas parādīja DA palielināšanos, pretēji DA samazinājumam, kas novērots aptaukošanās pacientiem, varētu atspoguļot atšķirības starp gaidāmo un faktisko reakciju uz kaloriju uzņemšanu, jo DA atbildes ietekmē atalgojuma varbūtības sadalījums [18]. Konkrētāk, atalgojums, kas ir labāks par prognozēto, izraisa DA neironu aktivāciju un atalgojums, kas ir sliktāks par prognozēto, izraisa inhibīciju. [19]. Lai gan glikozes koncentrācija asinīs bija līdzīga starp taukaudiem un aptaukošanās pacientiem, atbildes reakcija uz kaloriju saturu aptaukošanās pacientiem būtu izraisījusi mazāku prognozēto atbildes reakciju, kas izraisītu DA neironu inhibīciju un samazinātu DA izdalīšanos pēc glikozes dzēriena.. Tomēr, tā kā mēs nesaņēmām D2 / D3 receptoru pieejamības mērījumus bez saldināta šķīduma ievadīšanas (sākumstāvokļa mērījums), mēs nevaram izslēgt iespēju, ka novirzes atbildes reakcija uz aptaukošanās subjektu ir atkarīga arī no nenormālas reakcijas uz saldumu un ne tikai nenormāla reakcija uz kalorijām.

Pelēm, kurām trūkst funkcionālu saldo garšu receptoru, saharoze, bet ne mākslīgais saldinātājs, DA palielināja NA [20], kas atbilst mūsu konstatējumiem par DA palielināšanos vēdera strijā, ko izraisījusi kaloriju uzņemšana liesās indivīdos. Tomēr šāda atbildes reakcija netika novērota aptaukošanās pacientiem, kas norāda uz smadzeņu DA reakciju uz kaloriju saturu.

Lielāki rādītāji par TEFQ dezinfekciju ir saistīti ar barības devas kontroles traucējumiem [21] un ir saistīti ar sliktāku frontālās izpildvaras funkciju [21], [22]. Tās atbilst arī mūsu iepriekšējiem konstatējumiem, kas liecina par būtisku korelāciju starp pārtikas ierobežošanas rādītājiem un striatālu DA palielināšanos, ko izraisa pārtikas produktu iedarbība. [23], tādējādi atbalstot saikni starp samazinātu striatālu DA signalizāciju un traucētu pašpārvaldi [24]. Bada saistība ar TFEQ ar DA izmaiņām NAc ar kaloriju sniedz papildu pierādījumus par DA lomu bada uztverē cilvēkiem [25]. Visbeidzot, saikne starp DA samazinājumu pēc glikozes un lielākiem ēšanas rādītājiem atgādina par stimulantu izraisītu DA palielināšanos kokaīna ļaunprātīgu lietotāju, kuru uzvedību raksturo kompulsīvs kokaīna patēriņš, samazināšanās. [10], [12], [26]. Kaut arī ir vilinoši atsaukties uz DA atlīdzības ķēdes hipo-atbildes reakciju aptaukošanās pacientiem, tas ir nepietiekams deskriptors; jo mēs īpaši novērojām hipo-atbildes reakciju pret kaloriju patēriņu, bet ir ticams, ka viņiem varētu būt hiperreakcija pret pārtikas produktu iedarbību. Tāpēc ir lielāka iespēja, ka atšķirība starp paaugstinātu cerību un samazinātu atbildes reakciju uz aptaukošanās laikā patērētajām kalorijām var izraisīt vēlmi turpināt ēst, lai kompensētu šo deficītu.

Pateicības

PET pētījums tika veikts Brookhaven National Laboratory. Mēs pateicamies J. Rotrosenam no Ņujorkas universitātes par priekšmetu nodošanu; D. Schlyer un M. Schueller par ciklotronu operācijām; D. Warner, D. Alexoff un P. Vaska par PET operācijām; C. Shea, Y. Xu, L. Muench un P. King par radiofrekvenču preparāta sagatavošanu un analīzi, K. Torres pētījuma protokola sagatavošanai, un B. Hubbards M. Jayne un P. Karteris pacientu aprūpei.

Autora iemaksas

Izstrādāti un izstrādāti eksperimenti: GJW NDV. Veica eksperimentus: GJW AC CTW JSF. Analizēti dati: GJW DT JL ES. Veicināja manuskripta rakstīšanu: GJW NDV.