CRF – CRF1 receptoru sistēma Amygdala centrālajā un basolaterālajā kodolā atšķiras ar pārmērīgu garšas ēdiena ēdienu (2013)

Neuropsychopharmacology. 2013 novembris; 38 (12): 2456 – 2466.

Publicēts tiešsaistē 2013 Jul 10. Publicēts tiešsaistē 2013 jūnijs 10. doi: 10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Attilio Iemolo,¹ Angelo Blasio,¹ Stephen A St Cyr,¹ Fanny Jiang,¹ Kenner C Rice,² Valentina Sabino,¹ un Pietro Cottone^1,^*

Anotācija

Ļoti garšīgi pārtikas produkti un diēta ir galvenie faktori, kas veicina kompulsīvas ēšanas attīstību aptaukošanās un ēšanas traucējumu gadījumā. Mēs iepriekš pierādījām, ka periodiska piekļuve garšīgiem ēdieniem izraisa kortikotropīna atbrīvojošo faktoru 1 (CRF₁) receptoru antagonistu atgriezeniska uzvedība, kas ietver pārmērīgu garšīgu uzturu, regulāras čūlas hipofagiju un nemieru līdzīgu uzvedību. Tomēr smadzeņu apgabali, kas mediē šīs sekas, joprojām nav zināmi. Vīriešiem Wistar žurkas tika barotas nepārtraukti ar 7 dienām / nedēļā (Čau / Čau grupā) vai barojot chow periodiski 5 dienas / nedēļā, kam seko saharoze, garšīgs uzturs 2 dienas / nedēļā (Čau / garšīgs grupa). Pēc hroniskas uztura maiņas sekas, ko rada CRF mikroinfūzija₁ receptoru antagonists R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / s) amygdala (CeA) centrālajā kodolā, amygdala (BlA) bazolaterālā kodola vai stria terminalis (BNST) gultnes kodols tika novērtēts par pārmērīgu uzņemšanu garšas diētas, čau-hipofagijas un trauksmes uzvedību. Turklāt CRF imūnfiltrācija tika novērtēta žurku uztura cikla smadzenēs. Intra-CeA R121919 bloķēja gan pārmērīgo garšo ēdienu, gan trauksmi līdzīgu uzvedību Čau / garšīgs žurkām, neietekmējot govju hipofagiju. Un otrādi, intra-BlA R121919 samazināja čau hipofagiju Čau / garšīgs žurkām, neietekmējot pārmērīgu garšīgu uztura uzņemšanu vai trauksmes uzvedību. BNST ārstēšana neietekmēja. Procedūras neizmainīja Čau / Čau žurkām. Imūnhistoķīmija atklāja palielinātu CRF pozitīvo šūnu skaitu CeA, bet ne BlA vai BNST \ t Čau / garšīgs žurkām, gan izņemšanas laikā, gan atjaunojot piekļuvi garšīgajai diētai, salīdzinot ar kontrolēm. Šie rezultāti sniedz funkcionālus pierādījumus tam, ka CRF – CRF₁ CeA un BlA receptoru sistēmai ir atšķirīga loma nepareizas uzvedības izplatīšanā, ko izraisa garšīgs uzturs.

atslēgvārdi: kortikotropīna atbrīvojošais faktors, BNST, atkarība, trauksme, hipofagija, žurka

IEVADS

Tiek uzskatīts, ka ļoti garšīgi pārtikas produkti (piemēram, pārtika, kas bagāta ar cukuru un / vai taukiem) ir galvenie faktori, kas izraisa kompulsīvas ēšanas parādīšanos noteiktos aptaukošanās un ēšanas traucējumos (Corwin, 2006; Yach un citi, 2006). Pastāv daudzas līdzības starp narkotiku atkarību un pārmērīgu ļoti garšīgu pārtikas produktu uzņemšanu, tostarp kontroles zaudēšanu par narkotikām / pārtiku, nespēju pārtraukt lietošanu / pārēšanās, neskatoties uz negatīvām sekām, briesmām un disforiju, mēģinot atturēties no narkotiku / pārtikas (Parylak un citi, 2011; Volkovs un O'Braiens, 2007. gads). Šie bieži sastopamie simptomi ir ierosināti no smadzeņu ķēdes disfunkcijām, kas pārklājas narkomānijas un kompulsīvās ēšanas laikā.

Kortikotropīna atbrīvojošais faktors 1 (CRF₁) receptoru antagonisti ir ierosināti kā jauni terapeitiskie mērķi atkarību izraisošiem traucējumiem, jo viņi spēj samazināt motivācijas sekas, ko izraisa atsaukšana (\ tŽurnāls un citi, 2011). CRF ir kritiska endokrīnās, simpātiskās un uzvedības reakcijas pret stresu starpnieks.Bakshi un Kalins, 2000; Atvadas un citi, 1981). CRF hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā kontrolē hipotalāmu un hipofīzes-virsnieru (HPA) reakciju uz stresu, savukārt CRF uzvedības ietekme ir HPA neatkarīga un mediēta ar ultrahipāliālo smadzeņu reģioniem (Koob un Heinrichs, 1999). CRF – CRF ekstrahipātija₁ receptoru sistēma tiek piesaistīta atkarībā no visām zināmajām ļaunprātīgas lietošanas zālēm, izmantojot intoksikācijas / atsaukšanas ciklus, un šī hiperaktivācija tiek uzskatīta par kopīgu elementu, veicinot pārmērīgu narkotiku lietošanu, izmantojot negatīvi pastiprinātu mehānismu (ti, kompulsīvu narkotiku lietošanu, ko izraisa izņemšanas noņemšana) izraisīja negatīvu emocionālo stāvokli; Heilig un Koob, 2007; Koob, 2010; Šalevs un citi, 2010).

Lai gan līdzības starp narkotiku lietošanu un pārtiku ir plaši pētītas attiecībā uz to pozitīvajām pastiprinošajām īpašībām (ti, pārmērīga pārtika, ko iegūst, panākot patīkamu efektu; Auzas un citi, 2012; Blasio un citi, 2013b; Corwin un Grigson, 2009; Kokvilna un citi, 2012; Hagan un citi, 2003), hipotēze, ka pārmērīga pārtikas uzņemšana var izraisīt “pašārstēšanos”, lai mazinātu negatīvo emocionālo stāvokli, kas saistīts ar atteikšanos no ļoti garšīgiem pārtikas produktiem, ir samērā nepietiekami pārbaudīta (Bale, 2005; Kokvilna un citi, 2009a; Šalevs un citi, 2010).

Mēs jau iepriekš esam parādījuši, ka izņemšana no hroniskas, periodiskas piekļuves ļoti garšīgiem pārtikas produktiem izraisa CRH sistēmas izveidi, kas iegūta no ārpuses, un CRF rašanos.₁ no receptoriem atkarīga nepareiza uzvedība, kas ietver pārmērīgu pārtikas uzņemšanu, atjaunojot piekļuvi ļoti garšīgajam uzturs, hipofagija citādi pieņemamam chow diētam un trauksmes uzvedība abstinences laikā (Kokvilna un citi, 2009a).

Tomēr tiešie funkcionālie pierādījumi par to, kura smadzeņu zona ir atbildīga par CRF₁ trūkst receptoru atkarīgu uzvedības pielāgojumu, ko izraisa garšīgs diēta. Tāpēc šis pētījums bija vērsts uz to, lai noteiktu, vai specifiska CRF antagonisms₁ receptoriem amygdala centrālajā kodolā (CeA), amygdala (BlA) bazolaterālajā kodolā vai stria terminalis (BNST) gultnes kodolā varēja bloķēt pārmērīgu ļoti garšīgu ēdienu uzņemšanu, izņemšanas izraisītu hipofagiju parastajā un trauksmes uzvedība. Turklāt šis pētījums bija vērsts uz to, lai noteiktu, vai CRF ekspresija CeA, BlA un BNST grupās tika palielināta diētas cikliski žurkām, salīdzinot ar kontrolēm, izmantojot imūnhistoķīmiju. Lai gan mēs iepriekš esam pierādījuši, ka izņemšana no garšīgiem ēdieniem ir saistīta ar paaugstinātu CRF ekspresiju CeA, kā BlA un BNST ietekmē uztura cikls pašlaik nav zināms.

MATERIĀLI UN METODES

Priekšmeti

Vīriešu Wistar žurkas (n= 140, no kuriem 33 žurkām CeA eksperimentos, 46 žurkām BlA eksperimentiem, 39 žurkām BNST eksperimentiem un 22 žurkām imūnhistoķīmijas eksperimentā; Papildu tabula 1), sverot 180 – 230 g un 41 – 47 dienas vecumā ierašanās brīdī (Charles River, Wilmington, MA, ASV), 27-h atpakaļgaitas gaismā tika novietoti atsevišķi stieples augšdaļā, plastmasas būri (48 × 20 × 12 cm) cikls (iedegas 1100 stundās), AAALAC apstiprinātā mitruma (60%) un temperatūras kontrolētā (22 ° C) vivariumā. Rats bija ad libitum piekļuve kukurūzas graudiem (Harlan Teklad LM-485 Diēta 7012; 65% kcal ogļhidrāts, 13% tauki, 21% proteīns, metabolizējama enerģija 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, ASV) un ūdens, ja vien nav norādīts citādi . Šajā pētījumā izmantotās procedūras ir ievērotas Nacionālo veselības rokasgrāmatu laboratorijas dzīvnieku kopšanai un lietošanai (NIH publikācijas numurs 85-23, pārskatīts 1996) un laboratorijas dzīvnieku aprūpes principiem, un tos apstiprināja Bostonas Universitātes Medicīnas universitātes institūts. Dzīvnieku aprūpes un lietošanas komiteja.

Narkotikas

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropil-pirazolo [2,3-a] pirimidin-7-amīns, NBI 30775) tika sintezēts, kā aprakstīts Čens un citi (2004). R121919 ir spēcīgs, ne-peptīds, augstas afinitātes CRF₁ receptoru antagonists (K_i= 2 – 5 nM), kas parāda vairāk nekā 1000 reizes vājāka CRF aktivitāte₂ CRF saistošs proteīns vai citi 70 receptoru tipi (Grigoriadis un citi, 2000). R121919 tika izšķīdināts, izmantojot 18: 1: 1 sāls šķīduma maisījumu: etanols: cremophor.

Uzvedības testi

Ad libitum garšīgs uztura maiņa

Piekļuve ad libitum garšīgs uztura maiņa tika veikta, kā aprakstīts iepriekš (Kokvilna un citi, 2008, 2009a, 2009b; Iemolo un citi, 2012). Īsi sakot, pēc aklimatizācijas žurkas tika sadalītas divās grupās, kas atbilstu iepriekšējo 3 – 4 dienu ēdienreizēm, ķermeņa svaram un barības efektivitātei. Pēc tam tika nodrošināta viena grupa ad libitum piekļuve chow diētai (Chow) 7 dienām nedēļā (Čau / Čau, šī pētījuma kontroles grupa), bet otrajai grupai tika nodrošināta brīva piekļuve chow 5 dienām nedēļā, kam sekoja 2 dienas ad libitum ar ļoti garšīgu, šokolādes garšu, augstu saharozes diētu (garšīgs; Čau / garšīgs grupa). Visi uzvedības testi tika veikti ar žurkām, kurām diēta bija cikliska vismaz 7 nedēļas. “Čau” diēta bija iepriekš aprakstītā kukurūza, kuras pamatā bija Harlan, savukārt garšīgā diēta bija uztura ziņā pilnīga, ar šokolādi aromatizēta, ar augstu saharozes (50% kcal) AIN-76A bāzes diēta, kas ir salīdzināma ar makroelementiem. ēdienu proporcijas un enerģijas blīvums (šokolādes aromāta formula 5TUL: 66.7% kcal ogļhidrātu, 12.7% tauku, 20.6% olbaltumvielu, metabolizējamā enerģija 344 kcal / 100 g (Test Diet, Ričmonda, IN, ASV) formulēta kā 45 mg precizitāte pārtikas granulas, lai palielinātu tā vēlamību). Īsuma labad katras nedēļas pirmās 5 dienas (tikai chow) un pēdējās 2 dienas (chow vai patīkamas pēc eksperimentālās grupas) visos eksperimentos tiek sauktas par C un P fāzes. Garšīgs uzturs tika nodrošināts GPF20 'J' padevējos (Ancare, Bellmore, NY, ASV). Diētas nekad vienlaikus nebija pieejamas.

Pārtikas uzņemšanas eksperimenti

Tumšā cikla sākumā žurkām tika nodrošināta iepriekš nosvērtā barība viņu mājas būros. Ārstēšana tika veikta žurkām, kurām diēta bija cikliski vismaz 7 nedēļas, atjaunojot piekļuvi garšīgajam diētam (C→P fāzē) vai uz chow diētu (P→C fāze). R121919 tika inficēts divpusēji CeA, BlA vai BNST (0, 0.5 un 1.5 μg / s, 0.5 μl / s, 30-min pirmsapstrādes laiks) laikā, izmantojot randomizētus attiecīgajā latīņu kvadrātveida paraugus.

Gaismas un tumšās kastes tests

Žurkas tika pārbaudītas uz 10 min vieglā, tumšā taisnstūra kastē (50 × 100 × 35 cm), kurā aversīvais gaismas nodalījums (50 × 70 × 35 cm) tika izgaismots ar 60 lux gaismu. Tumšajā pusē (50 × 30 × 35 cm) bija necaurspīdīgs vāks un ∼0 luks gaismas. Abi nodalījumi tika savienoti ar atvērtu durvīm, kas ļāva personām brīvi pārvietoties starp abiem. Testēšana notika pēc vismaz 7 nedēļas ilgas diētas maiņas, 5 – 9 h pēc pārejas no garšīgas diētas uz barības diētu (P→C fāze); šis laika punkts nodrošina trauksmes veida uzvedību, ko izraisa izņemšana no garšīgiem ēdieniem Čau / garšīgs žurkām (Kokvilna un citi, 2009a, 2009b). Žurkas tika turētas klusā, tumšā priekštelpā vismaz 2 h pirms testēšanas. Baltais troksnis bija sastopams un pārbaudīts. Pārbaudes dienā žurkas tika inficētas divpusēji ar R121919 CeA, BlA vai BNST (0, 0.5 un 1.5 μg / side, 0.5 μl / side) 30 min pirms ievietošanas tumšajā nodalījumā, kas vērsts pret durvīm. un uzvedība tika ierakstīta video vēlākai vērtēšanai. Apstrāde tika veikta, izmantojot starpdisciplīnu dizainu. Atvērtajā nodalījumā pavadītais laiks tika mērīts kā trauksmes uzvedības indekss. Aparāts tika iztīrīts ar ūdeni un pēc katra žāvēšanas žāvēts.

Intrakraniālā ķirurģija, mikroinfūzijas procedūra un Cannula izvietošana

Intrakraniālās operācijas

Žurkas tika stereotaksiski implantētas ar divpusējiem intrakraniāliem kanāliem, kā aprakstīts iepriekš (Kokvilna un citi, 2007; Iemolo un citi, 2012; Sabino un citi, 2007). Īsāk sakot, nerūsējošā tērauda vadotnes kanulas (24 gab., Plastics One, Roanoke, VA, ASV) abpusēji nolaida 2.0 mm virs CeA, BlA vai BNST. Četras nerūsējošā tērauda juvelieru skrūves tika piestiprinātas pie žurkas galvaskausa ap kanulu. Tika uzklāti zobu atjaunojoši sveķi (Henrijs Šeins, Melvils, NY, ASV) un akrila cements, veidojot pjedestālu, kas stingri noenkuroja kanulu. CeA izmantotās kanulas koordinātas no bregmas bija: AP +0.2, ML ± 4.2, DV-7 (no galvaskausa) ar priekšzobu stieni, kas 5.0 mm virs interaurālās līnijas, saskaņā ar Pellegrino (1979). Kaneļa koordinātas, ko izmantoja BlA, bija: AP −2.64, ML ± 4.8, DV −6.5 (no galvaskausa) ar plakanu galvaskausu, saskaņā ar Paxinos un Watson (2007). BNST izmantojamās kanulu koordinātas bija: AP −0.6, ML ± 3.5, DV −4.8 (no galvaskausa) ar plakanu galvaskausu un slīpuma leņķi 14 °. Nerūsējošā tērauda manekens (Plastics One) saglabāja kanna caurlaidību. Pēc operācijas žurkām tika atļauts 7 dienas atgūšanas periods, kura laikā tās tika ārstētas katru dienu.

Mikroinfūzijas procedūra

Zāles tika mikroinfūzijas žurku smadzenēs, kā aprakstīts iepriekš (Blasio un citi, 2013b; Dore un citi, 2013). Intrakraniālai mikroinfūzijai manekena stienis tika izņemts no vadlīnijas kanna un tika aizstāts ar 31 gabarīta nerūsējošā tērauda inžektoru, kas izvirzīts 2 mm ārpus vadotnes kanāla gala; inžektors tika pieslēgts caur PE 20 caurulīti uz Hamiltona mikrošļirci (Hamilton, Reno, Nevada), ko darbina multi-šļirces mikroinfūzijas sūknis (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, ASV). Mikroinfūzijas tika veiktas 0.5 μl tilpumā, kas piegādāts 2 min; injektorus atstāja vietā, lai 1 papildu minūti samazinātu atpakaļplūdi.

Cannula izvietojums

Cannula izvietojums tika pārbaudīts visu testu noslēgumā (skatīt. \ T Skaitlis 1). Pacienti tika anestēzēti (izoflurāns, 2-3% skābeklī) un transkardiāli perfūzēti ar ledus aukstu 4% paraformaldehīdu (PFA) ūdenī (pH 7.4) un mikroinfūzijas veidā ar krezila violetu (0.5 μl / side). Tad smadzenes tika fiksētas nakti 4% PFA un līdzsvarotas ar 30% saharozi PFA. 40 μm koronālās daļas tika savāktas, izmantojot kriostatu (Thermo Scientific HM-525), un izvietojumi tika pārbaudīti mikroskopā. Četrdesmit priekšmeti (14 CeA, 16 BlA un 10 BNST) tika izslēgti no analīzes nepareizas kanulu izvietošanas dēļ. Tika analizēti dati no nepareiziem izvietojumiem, lai palīdzētu interpretēt efektu vietnes specifiku.

Skaitlis 1

Koronālo žurku smadzeņu šķēlīšu zīmēšana. Punkti attēlo injekcijas vietas amigdala centrālajā kodolā (CeA) (a), amigdalas bazolaterālajā kodolā (BlA) (b) un stria terminalis gultnes kodolā (BNST) (c), kas iekļauts datu analīzē. ...

CRF imūnhistoķīmija

Uzvedības procedūra, perfūzijas un imūnhistoķīmija

Žurkas (n= 22) bija diētas cikls 7 nedēļām, anestezēts un perfūzēts 2 – 4 h pēc tam, kad tika pārslēgta no garšīgas diētas uz barības diētu (P→C fāzē) vai no chow diētas līdz garšīgajam diētam (C→P fāze). Žurkas vispirms tika anestezētas un pēc tam transkardiāli perfūzētas ar sāls šķīdumu + 2% (w / v) nātrija nitrītu (pH = 7.4) un ar 4% paraformaldehīdu, kas buferēts Boraksā (pH = 9.5). Tad žurkas tika atdalītas, un smadzenes nekavējoties savāca, ievietoja 20 ml 4% PFA un uzglabāja 30% saharozi 4% PFA šķīdumā pie 4 ° C līdz piesātinājumam.

CRF vizualizēšanai smadzenes, izmantojot kriostatu, sagrieza 40 μm koronālajās sekcijās un pēc tam uzglabāja krioprotektorā -20 ° C temperatūrā. Katra sestā sekcija (ar 240 μm atstarpi) visā CeA, BlA un BNST tika izvēlēta sistemātiski nejauši un apstrādāta imūncitoķīmijai. Brīvi peldošās sekcijas mazgāja kālija fosfāta buferšķīdumā (KPBS). Pēc sākotnējās mazgāšanas sekcijas 0.3 minūtes inkubēja 30% KPBS ūdeņraža peroksīda šķīdumā, lai bloķētu endogēnās peroksidāzes. Pēc tam sekcijas atkal mazgāja un ievietoja bloķējošā šķīdumā (3% normāls kazas serums, 0.25% Triton X100 un 0.1% liellopu seruma albumīns) 2 stundas. Pēc tam sekcijas tika pārnestas primārajā antivielā (1: 100 atšķaidījums, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotechnology) bloķējošā šķīdumā un inkubētas 72 stundas 4 ° C temperatūrā. Pēc papildu mazgāšanas sekcijas inkubēja sekundārajā antivielā (1: 1000 atšķaidījums, biotinilēts prettrusis (BA-1000) Vector Laboratories, Burlingame, Kalifornija) bloķējošā šķīdumā 2 stundas istabas temperatūrā. Sekcijas mazgāja un pēc tam inkubēja avidīna – biotīna mārrutku peroksidāzes ABC šķīdumā (Vector Laboratories) bloķējošā šķīdumā 1 stundu. Pēc tam sekcijas inkubēja, izmantojot diaminobenzidīna substrāta komplektu (Vector Laboratories) saskaņā ar ražotāja norādījumiem, un, kad reakcija bija pabeigta, sekcijas tika noskalotas KPBS, piestiprinātas priekšmetstikliņos un ļautām nožūt visu nakti. Nākamajā dienā priekšmetstikliņus dehidrēja, izmantojot pakāpeniskas spirta koncentrācijas, un pārklājām ar DPX stiprinājumu (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, ASV).

CRF + šūnu struktūru kvantitatīva noteikšana

CRF + šūnu ķermeņu kvantitatīvā noteikšana tika veikta saskaņā ar objektīvu stereoloģisko pieeju. Sekciju sērija tika analizēta katrai krāsošanas partijai. Sekcijas tika analizētas, izmantojot Olympus (Center Valley, PA, USA) BX-51 mikroskopu, kas aprīkots ar Rotiga 2000R tiešraides videokameru (QImaging, Surrey, BC, Kanāda), trīs asu MAC6000 XYZ motorizēto posmu (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, ASV) un personālo datoru darbstaciju. Visus šūnu skaitļus uz kodētajiem slaidiem veica pētnieks, kas bija akls pret ārstēšanas apstākļiem. Katrs reģions tika iezīmēts praktiski uz katras nejauši izvēlētās sekcijas digitalizētā attēla, izmantojot Stereo Investigator programmatūras optisko frakcionēšanas darbplūsmas moduli (MicroBrightField, Williston, VT, ASV). Visas kontūras tika izvilktas ar mazu palielinājumu, izmantojot Olympus PlanApo N 2X mērķi ar ciparu apertūru 0.08 un skaitot, izmantojot Olympus UPlanFL N 40X mērķi ar ciparu apertūru 0.75. Režģa rāmis un skaitīšanas rāmis tika iestatīti uz 275 × 160 μm. Tika izmantota 2 μm aizsargjosla un 20 μm disektora augstums. Saldētās sekcijas sākotnēji tika sagrieztas ar nominālo biezumu 40 μm. Imunizolācija un montāža izraisa mainītu sekciju biezumu, kas tika mērīts katrā skaitīšanas vietā. Programmatūra aprēķināja vidējo sadaļas biezumu, un to izmantoja, lai novērtētu kopējo parauga reģiona apjomu un kopējo CRF + šūnu skaitu.

Statistiskā analīze

Studentu tTesti tika izmantoti, lai analizētu faktorus ar diviem līmeņiem. ANOVA tika veikti, lai analizētu faktorus ar vairāk nekā diviem līmeņiem. Pēc būtiskas ANOVA ietekmes (p<0.05), Fišera LSD post hoc tika izmantoti salīdzināšanas testi. Dunnett tests tika izmantots, lai noteiktu, vai R121919 normalizēja Čau / garšīgs žurkām, lai ārstētu transportlīdzekli Čau / Čaulīmeņi. Izmantotās programmatūras / grafikas pakotnes bija Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat programmatūra, Čikāga, IL, ASV), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, ASV), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, ASV) un PASW Statistika 18.0 (SPSS, Čikāga, IL, ASV).

REZULTĀTI

R121919 mikroinfūzijas ietekme uz CeA

Pārmērīga garšīgu ēdienu uzņemšana

Lai noteiktu, vai CRF₁ CeA receptoriem ir pārmērīga garšīgu ēdienu uzņemšana diētas cikliski žurkām, mēs īpaši inficējām vietni selektīvā CRF.₁ R121919 receptoru antagonists šajā smadzeņu zonā un izmērītā barības uzņemšana. \ t P fāze. Kā parādīts 2a attēls, ar uztura barošanu, kas apstrādāta ar uzturu Čau / garšīgs žurkas bija divreiz lielākas nekā govs barības kontrolei Čau / Čau žurkām. CeA CRF antagonisms₁ receptori pilnībā bloķēja šo garšīgo ēdienu pārmērīgo ēšanu Čau / garšīgs žurkām, neietekmējot uztura uzņemšanu kontroles žurkām (\ tČau / Čau, F (2, 20) = 0.72, NS; Čau / garšīgs, F (2, 14) = 5.02, p Post hoc salīdzinājums atklāja, ka vislielākā R121919 deva (1.5 μg / side) ievērojami samazināja garšīgu ēdienu, salīdzinot ar transportlīdzekli, Čau / garšīgs žurkām. Pieņemšana Čau / garšīgs žurkām pēc 1.5 μg / blakusparādības mikroinfūzijas, būtiski neatšķīrās no transplantāta \ t Čau / Čau žurkām. Apstiprinot CRF iedarbības specifiku₁ CeA receptoriem, netika novērota ietekme uz uzturu, lietojot indivīdus ar nepareizu kanulu (Čau / garšīgs, F (2, 2) = 4.32, NS).

Skaitlis 2

Selektīvās kortikotropīna atbrīvojošā faktora -1 (CRF) mikroinfūzijas ietekme₁) receptoru antagonists R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / s) amygdala (CeA) centrālajā kodolā ar pārmērīgu garšīgu ēdienu, regulāru hipofagiju ...

Hipofagija no regulāras govju diētas

Lai noteiktu, vai CRF₁ CeA receptoriem mediācijas ciklā esošu žurku hipofagija ir atkarīga no govju diētas hipofagijas. C fāze. Kā parādīts Attēls 2b, transportlīdzekļu uzņemšana Čau / garšīgs žurkām bija N1 / 3, kas ievadīts ar nesēju Čau / Čau žurkām (hipofagiju). Ārstēšana ar R121919 neietekmēja parastās čūlas hipofagiju Čau / garšīgs žurkām (Čau / garšīgs, F (2, 12) = 0.14, NS). Apstiprinot sasniegtos rezultātus. \ T P fāzē, R121919 mikroinfūzija CeA neietekmēja govju uzņemšanu kontrolē Čau / Čau žurkām (Čau / Čau, F (2, 20) = 0.01, NS).

Akūta atsaukšanās izraisīta trauksme līdzīga uzvedība

Lai noteiktu, vai CeA CRF₁ receptorus mediē negatīvo emocionālo stāvokli, ko izraisa izsmalcinātā ēdiena izņemšana cikliski žurkām, mēs mikroinfūzijas vietā specifiski R121919 šajā smadzeņu zonā un izmērām trauksmi līdzīgu uzvedību, izmantojot gaismas-tumšās kastes testu 5 h C fāze. Kā parādīts Attēls 2cžurkām, kas akūtā veidā tika izņemtas no hroniskas, periodiskas piekļuves ļoti garšīgajam diētam, bija ievērojams laiks, kas pavadīts gaišā-tumšā lodziņa gaismas nodalījumā. 1.5 μg / puses R121919 mikroinfūzija CeA, deva, kas faktiski samazināja pārmērīgu garšīgu ēdienu ēšanu, pilnībā bloķēja trauksmi līdzīgu uzvedību, palielinot laiku, kas pavadīts kastes gaismas zonā Čau / garšīgs žurkām, neietekmējot uzvedību Čau / Čau žurkām (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). Apstiprinot CRF ietekmes specifiku₁ CeA receptoriem, netika novērota ietekme uz uzturu, lietojot indivīdus ar nepareizu kanulu (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS).

R121919 mikroinfūzijas ietekme uz BlA

Pārmērīga garšīgu ēdienu uzņemšana

Lai noteiktu, vai BlA CRF₁ receptoriem mediētu ēdienu pārmērīga ēšana diētas cikla laikā žurkām, mēs mikroinfūzijas vietā specifiski R121919 nonācām šajā smadzeņu zonā un mērāmā barības uzņemšana sākumā. P fāze. Atšķirībā no tā, kas tika novērots pēc R1219191 ievadīšanas CeA, kā parādīts 3a attēls selektīvā CRF divpusējā mikroinfūzija₁ receptoru antagonists BlA būtiski neietekmēja garšīgu ēdienu Čau / garšīgs žurkām (Čau / garšīgs, F (2, 26) = 1.56, NS). Līdzīgi, regulārs čau patēriņš Čau / Čau R121919 mikroinfūzija neietekmēja žurkām.Čau / Čau, F (2, 18) = 0.52, NS).

Skaitlis 3

Selektīvās kortikotropīna atbrīvojošā faktora -1 (CRF) mikroinfūzijas ietekme₁) receptoru antagonists R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / sānu) amygdala (BlA) bazolaterālā kodolā ar pārmērīgu garšīgu ēdienu, regulāru hipofagiju ...

Hipofagija no regulāras govju diētas

Lai noteiktu, vai CRF₁ BlA receptoru starpnieki ietekmē govs hipofagiju cikliski žurkām, mēs mikroinfūzijas veidā ievadījām R121919 šajā smadzeņu zonā un mērāmo barības devu sākumā. C fāze. Kā parādīts Attēls 3bpēc CRF mikroinfūzijas novēroja ievērojamu regulāras čūlas devas palielināšanos₁ receptoru antagonists Čau / garšīgs žurkām (Čau / garšīgs, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Patiešām, vislielākā R1.5 deva (121919 μg) mikroinfūzijas laikā BlA laikā C fāzē, lietojot 221.1 ± 33.1 (M ± SEM), būtiski palielinājās parastās barības diētas patēriņš, salīdzinot ar \ t Čau / Čau žurkām. R121919 mazināja, bet ne pilnībā bloķēja atcelšanas izraisīto hipofagiju pie lielākās injicētās devas. Apstiprināt 2005. \ Tgadā iegūtos datus. \ T P fāzē, R121919 mikroinfūzija neietekmēja regulāru chow uzņemšanu Čau / Čau žurkām (Čau / Čau, F (2, 20) = 0.25, NS). Apstiprinot CRF iedarbības specifiku₁ receptoriem BlA, netika novērota ietekme uz uzturu, lietojot indivīdus ar nepareizu kanulu (Čau / garšīgs, F (2, 8) = 0.50, NS).

Akūta atsaukšanās izraisīta trauksme līdzīga uzvedība

Lai noteiktu, vai BlA CRF₁ receptorus mediē negatīvo emocionālo stāvokli, ko izraisa akūtā ēdiena izņemšana cikliski žurkām, mēs mikroinfūzijas vietā specifiski R121919 šajā smadzeņu zonā un izmēra trauksmi līdzīgu uzvedību 5 h. C fāze. Kā parādīts Attēls 3c, garšīgs ēdiens ir izņemts Čau / garšīgs žurkām bija mazāk laika, salīdzinot ar Čau / Čau žurkām (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). R121919, mikroinficēts BlA, būtiski neietekmēja laiku, kas pavadīts gaismas zonā (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

R121919 mikroinfūzijas ietekme uz BNST

Pārmērīga garšīgu ēdienu uzņemšana

Lai noteiktu, vai BNST CRF₁ R121919 bija vietne, kas īpaši smaga mikroinfūzija šajā smadzeņu zonā, un uztura uzņemšana tika noteikta sākumā. P fāze. Kā parādīts Attēls 4b, selektīvā CRF divpusējā mikroinfūzija₁ BNST receptoru antagonists būtiski neietekmēja garšīgu ēdienu Čau / garšīgs žurkām (Čau / garšīgs, F (2, 18) = 0.33, NS). Līdzīgi, regulārs čau patēriņš Čau / Čau R121919 mikroinfūzija neietekmēja žurkām.Čau / Čau, F (2, 20) = 1.03, NS).

Skaitlis 4

Selektīvās kortikotropīna atbrīvojošā faktora -1 (CRF) mikroinfūzijas ietekme₁) receptoru antagonists R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / sānu) stria terminalis (BNST) gultnes kodolā ar pārmērīgu garšīgu ēdienu, \ t ...

Hipofagija no regulāras govju diētas

Lai noteiktu, vai BNST CRF₁ receptoriem mediē gaļas diētas hipofagiju cikliski žurkām, mēs mikroinficējam R121919 šajā smadzeņu zonā un mērāmo barības devu sākumā. C fāze. Kā parādīts 4a attēls, R121919 mikroinfūzija neietekmēja regulāru chow uzņemšanu Čau / Čau žurkām (Čau / Čau, F (2, 14) = 0.03, NS). Līdzīgi R121919 terapija neietekmēja parastās čūlas hipofagiju Čau / garšīgs žurkām (Čau / garšīgs, F (2, 20) = 0.27, NS).

Akūta atsaukšanās izraisīta trauksme līdzīga uzvedība

Lai noteiktu, vai BNST CRF₁ receptorus mediē negatīvo emocionālo stāvokli, ko izraisa akūtā ēdiena izņemšana cikliski žurkām, mēs mikroinfūzijas vietā specifiski R121919 šajā smadzeņu zonā un izmērījām trauksmi līdzīgu uzvedību 5 h pēc pārslēgšanās no P→C fāze. Kā parādīts Attēls 4c, garšīgs ēdiens ir izņemts Čau / garšīgs žurkām bija mazāk laika gaismas nodalījumā, salīdzinot ar kontroli Čau / Čau žurkām (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). R121919, kas abpusēji mikroinficēts ar 1.5 μg / sānu devu BNST, būtiski neietekmēja gaismas zonā pavadīto laiku (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF imūnhistoķīmija

Skaitlis 5 ilustrē CeA, BlA un BNST CRF + šūnu reprezentatīvās mikrogrāfijas Čau / Čau un Čau / garšīgs žurkām pēc ad libitum garšas diētas maiņas procedūra. CeA CRF imūnreaktivitātes analīze atklāja, ka būtiska atšķirība starp Čau / garšīgs un Čau / Čau žurkām gan laikā, gan C un P fāze (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) vai BNST (F (2, 19) = 1.16, NS) statistiski nozīmīgas atšķirības starp grupām netika novērotas.

Skaitlis 5

Reprezentatīvi mikroraksti par kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) imunoreaktivitāti amygdala (CeA) (a – d) centrālajā kodolā, amygdala (Bl) (e – h) bazolaterālā kodolā un stria terminalis (BNST) ) (i – l) ...

DISKUSIJA

Šis pētījums tika izstrādāts, lai funkcionāli identificētu smadzeņu vietu, kas ir atbildīga par pārmērīgu ļoti garšīgu ēdienu pārmērīgu lietošanu žurkām ar uztura maiņas shēmu. Mūsu rezultāti liecina, ka CeA ir svarīga loma ļoti garšīgu ēdienu pārmērīgas ēšanas jomā. Turklāt mēs parādām, ka CRF sistēmā BlA, atšķirībā no CeA, ir nozīme devalvācijas procesā, kas notiek, pārtraucot pārtikas atlīdzības lielumu.

Mēs jau iepriekš esam parādījuši, ka atkārtoti piekļuves cikliskam, ļoti garšīgam uzturs un akūtas izņemšanas cikls izraisa pārmērīgu garšīgu ēdienu ēdināšanu, kā arī akūtas atsaukšanas atkarīgas hipofagijas, kas saistītas ar regulāru čūskas diētu un trauksmi līdzīgu uzvedību (Blasio un citi, 2013a; Kokvilna un citi, 2009a, 2009b). Šeit novērotā pārmērīga ēšana ir hipotēze, ka to izraisīs negatīvais emocionālais stāvoklis, ko izraisa atkārtotas akūtas izņemšanas epizodes no ļoti garšīgiem pārtikas produktiem, izmantojot ekspatropoamisko CRF – CRF.₁ receptoru sistēmas starpniecības mehānisms, kas līdzinās atkarības traucējumu pamatā esošajam “iedegumam” līdzīgajam procesam (Breese un citi, 2005; Kokvilna un citi, 2009a; Koob, 2008; Parylak un citi, 2011).

Šī pētījuma rezultāti liecina, ka CRF₁ CeA un BlA receptoriem diferencēti mediē hroniski diētas cikliski žurku barošanas adaptācijas un trauksme. Selektīvā CRF administrēšana₁ CeA receptoru antagonists bloķēja gan pārmērīgu ēšanas, gan trauksmes uzvedību Čau / garšīgs žurkām, neietekmējot nepietiekamā uztura hipofagiju. Interesanti, ka R121919 ievadīšana BlA mazināja mazāk pieticīgas čūskas diētas hipofagiju (ti, palielinot regulāru barības devu). Čau / garšīgs žurkām, neietekmējot pārmērīgu ēšanas vai trauksmes uzvedību. Kad mikroinfūzija tika ievadīta BNST, R121919 neietekmēja nevienu no mainītajiem mainīgajiem lielumiem Čau / garšīgs žurkām (ļoti garšīgas diētas pārmērīga ēšana, regulāras čūlas diētas uzņemšana un akūta atsaukšanās izraisīta trauksme līdzīga uzvedība). Novērotā farmakoloģiskā iedarbība bija selektīva Čau / garšīgs žurkām, jo R121919, kas inficēts ar CeA, BlA vai BNST Čau / Čau kontroles žurkām, neietekmēja to. Tāpēc CRF – CRF₁ CeA un BlA receptoru sistēma atšķiras ar uzvedības rezultātiem, kas izriet no hroniskas garšīgas diētas cikla. No otras puses, CRF – CRF₁ šķiet, ka BNST receptoru sistēma nav iesaistīta uzvedības pielāgojumos, ko izraisa garšīgs uztura maiņa.

Mūsu uzvedības un farmakoloģiskās atziņas apstiprināja novērojums, ka CRF imunoreaktivitāte CeA Čau / garšīgs žurkām, salīdzinot ar Čau / Čau kontrolējošām žurkām, izstāšanās no un pēc tam, kad tika atjaunota piekļuve ļoti garšīgajam \ tKokvilna un citi, 2009a). Interesanti, ka BlA vai BNST ietvaros nenovēroja būtisku atšķirību starp CRF imūnreaktivitāti starp grupām. Pieaugošā CRF imūnreaktivitāte, kas novērota CeA Čau / garšīgs žurkas atbilst mūsu iepriekšējam konstatējumam, ka akūta uztura izņemšana no uztura ir saistīta ar paaugstinātu CRF izdalīšanos CeA (Kokvilna un citi, 2009a). Tomēr pretēji tam, kas tika parādīts iepriekš, piekļuves atjaunošana garšīgajam uzturs neradīja CRF izpausmes atgriešanos CeA kontroles līmeņos. Atšķirība starp šeit iegūtajiem rezultātiem un iepriekšējo novērojumu var būt saistīta ar atšķirīgo smadzeņu savākšanas laika punktu un atšķirīgo anatomisko rezolūciju, kas izmantota CRF izteiksmes mērīšanai. Neraugoties uz to, novērotais CRF izteiksmes pieaugums CeA laikā zāļu lietošanas pārtraukšanas laikā un pēc tam, kad tika atjaunota piekļuve garšīgajai diētai, atbilst selektīvai ietekmei, ko izraisa trauksmes uzvedības bloķēšana (atsaukšanas laikā) un pārmērīga ēšana (atjaunota piekļuve). Čau / garšīgs žurkām. Līdz ar to acīmredzamā pretruna starp abiem pētījumiem var tikt kopīgi interpretēta šādi: akūtas garšīgas pārtikas izņemšanas laikā CRF ekspresija palielinās diētas ciklisko žurku CeA, salīdzinot ar kontrolēm, un tā ir atbildīga par negatīvas ietekmes rašanos. CeA CRF ekspresija paliek nemainīga līdz pat pirmajām ļoti garšīgas piekļuves stundām, izraisot pārmērīgu ēšanu. Tomēr pēc pārmērīgas garšīgas pārtikas patēriņa CRF atgriežas pie kontroles līmeņiem (Kokvilna un citi, 2009a).

Parādītie uzvedības, farmakoloģiskie un molekulārie rezultāti apstiprina hipotēzi, ka CRF – CRF₁ CeA receptoru sistēmai ir nozīmīga loma negatīvā emocionālā stāvokļa un pārmērīgas garšas ēdiena uzņemšanā diētas cikliski žurkām, līdzīgi tam, kas ir plaši pierādīts atkarībai no alkohola un narkotikām (Koob, 2010). Patiešām, žurkām, kas ir atkarīgas no etanola, atcelšanas laikā CeA ir palielināta CRF ekstracelulārā izdalīšanās, un CRF receptoru antagonista ievadīšana CeA spēj bloķēt palielināto etanola pašregulāciju atsaukšanas laikā (Gļēvulis un citi, 2006; Merlo Pich un citi, 1995). Analogiski, no opiātiem atkarīgie dzīvnieki izņemšanas laikā uzrāda paaugstinātu CRF ekspresiju CeA (Maijs un citi, 2003) un CRF receptoru bloķēšana CeA, bet ne BNST, samazina uzvedības pazīmes (Heinrichs un citi, 1995; McNally un Akil, 2002). CRF – CRF galvenā loma₁ CeA sistēmā ir pierādīta arī atkarība no nikotīna. Patiešām, mecamilamīna nogulsnēta nikotīna izdalīšanās ir saistīta ar CRF – CRF hiperaktivāciju.₁ CeA receptoru sistēma (George un citi, 2007) un CeA, bet ne intra-BlA, CRF mikroinfūzija₁ receptoru antagonists mazina atkarību no nikotīna atkarības no smadzeņu atlīdzības sliekšņa (\ tBruijnzeel un citi, 2012). No žurkām, kas ir atkarīgas no kannabinoīdiem, nogulsnes izdalīšanās ir saistīta ar ievērojamu ekstracelulārās CRF koncentrācijas paaugstināšanos CeA (Rodriguez de Fonseca un citi, 1997). Kopumā šie pierādījumi stingri atbalsta hipotēzi, ka CRF – CRF₁ CeA receptoru sistēma ir galvenais akūtas atsaukšanas izraisītas negatīvas ietekmes starpnieks, kā arī pārmērīga narkotiku un alkohola lietošana atkarības laikā. Mūsu rezultāti paplašina šīs zināšanas ar pārmērīgu ļoti garšīgu ēdienu, liekot domāt, ka notiek analogas neuroadaptācijas.

Šī pētījuma rezultāti rāda, ka ēdienreizes, kas ir atkarīgas no ēdienreizes, ir mazāk atkarīgas no ēstgribīgākas govju diētas, ko mazina mikroinfūzija selektīvā CRF BlA ietvaros.₁ receptoru antagonists, bet pārmērīgas ēšanas un trauksmes līdzīgas uzvedības neietekmēja ārstēšana starp BlA. BlA CRF – CRF atšķirīgā iesaistīšanās₁ uztveršanas cikla rezultātos, liecina, ka čau hipofagija var būt uzvedības process, kas nav atkarīgs no nemiers. Drīzāk šie secinājumi atbilst hipotēzei, ka BlA veicina motivējošu un motivējošu aspektu motivācijas aspektus. Patiešām, ir daudz pierādījumu tam, ka BlA ir ārkārtīgi svarīga devalvācijas procesu un aversīvu reakciju starp atalgojuma samazināšanu (ti, Crespi efekts, secīgs negatīvs kontrasts, atalgojuma devalvācija utt.); Hatfield un citi, 1996; Salinas un citi, 1996; Wellman un citi, 2005), un tādēļ hipofagija, kas rodas, pārejot no ļoti garšīgas diētas uz mazāk apetīti gaļas diētu, var būt hedonisks devalvācijas process, nevis no enerģijas homeostāzes atkarīgs mehānisms (ti, neatkarīgs no iepriekšējās enerģijas uzņemšanas vai ķermeņa svara pieauguma). ; Kokvilna un citi, 2008, 2009b). CRF blokāde₁ Tāpēc BlA receptoriem ir hipotēze samazināt čau-hipofagiju (ti, lai palielinātu čau uzņemšanu), mazinot devalvācijas procesu, kas notiek, pārejot no ļoti garšīgas pārtikas uz mazāk apetīti. Saistībā ar šo kontekstu ir arī acīmredzamā pretruna starp molekulārajiem un uzvedības / farmakoloģiskajiem rezultātiem, kas iegūti BlA. Kaut arī CRF₁ receptoru antagonists varēja samazināt chow hipofagijas lielumu, injicējot BlA, šajā jomā nav novērotas būtiskas atšķirības CRF imūnreaktivitātē, salīdzinot kontroles un diētas ciklu žurkas. Šo acīmredzamo neatbilstību var izskaidrot, ņemot vērā, ka BlA atkarīgs alternatīvu atlīdzību devalvācijas process notiek fizioloģiski un tam ir svarīga evolūcijas nozīme pārtikas produktu atlasē, kas dod augstāko atalgojuma / enerģijas vērtību (Murray un citi, 2011). Kā tāds ir apstrīdams, ka šo procesu mediācija BlA nav nepieciešama neiroadaptācijām CRF sistēmā (līdzīgi tiem, kas novēroti CeA). Lai pamatotu šo hipotēzi, lai gan pārmērīga ēšana prasa hronisku uztura ciklisku attīstību, mazāk vēlamās alternatīvās čūlas hipofagija notiek pēc pirmās pārejas no ļoti garšīgas diētas atpakaļ uz parasto čūsku (Kokvilna un citi, 2008). Turklāt ir svarīgi uzsvērt, ka, pamatojoties uz rezultātiem, kas iegūti, injicējot CRF1 receptoru antagonistu BlA un CeA, CRF₁ Hipofagija, kas ir atkarīga no receptoriem, šķiet, ir atšķirīgs uzvedības process nekā anhedonija, kas novērota zāļu izņemšanas laikā. Tomēr ir pierādīts, ka akūta atcelšana no periodiskas piekļuves garšīgiem ēdieniem izraisa citas hipohedoniskas reakcijas, piemēram, pastiprināta neobilitāte piespiedu peldēšanas testā un samazinās atbildes reakcija uz pakāpenisku pastiprinājuma grafiku (Kokvilna un citi, 2008; Iemolo un citi, 2012).

Jāatzīmē, ka to pieminēt Čau / garšīgs žurkas ir hroniski uzturētas cikliski, šeit redzamās uzvedības un neiroķīmiskās izmaiņas notiek akūtas, nevis hroniskas nobarošanas dēļ. Šī aspekta uzsvēršana ir īpaši svarīga, jo atkarības pētījumos dziļas atšķirības uz akūtu, uzvedību, farmakoloģisko un neiroķīmisko ietekmi uz akūtu vs ilgstošu atturēšanos (Heilig un citi, 2010; Koob un Le Moal, 2008). Nākotnes pētījumi būs vērtīgi, lai noteiktu, cik ilgstoša atcelšana var ietekmēt diētas ciklu rezultātus.

Būtisks diskusiju jautājums ir par to, vai pārmērīgu garšīgo uzturu, ko novērojam šī dzīvnieku modeļa kontekstā, var uzskatīt par “piespiedu”. Preklīniskajos atkarības pētījumos termins “piespiedu” ir plaši izmantots, lai aprakstītu pārmērīgu zāļu lietošanu atteikšanās laikā, ko veicina negatīvs afektīvais stāvoklis un kas tiek atvieglots, atjaunojot piekļuvi narkotikām (Ahmed un Koob, 2005; Koob un Le Moal, 2005). Šī termina “piespiedu” pieņemšana balstās uz konceptuālo pamatu, ka kompulsīviem traucējumiem pirms trauksmes uzvedības raksturīga trauksme un stress un atbrīvošanās no stresa, veicot piespiedu uzvedību (Koob, 2009; Koob un Volkow, 2010). Šeit izmantotā dzīvnieku modeļa kontekstā pārmērīgu ēšanas paradumu varētu interpretēt kā “piespiedu” uzvedības veidu, ņemot vērā iepriekš publicētos pierādījumus, ka žurkām ar periodisku piekļuvi garšīgai diētai raksturīgs negatīvs emocionāls stāvoklis, kad pārtikā lietojams ēdiens, raksturojot ar trauksmei līdzīgu un depresīvu uzvedību, kas tiek atvieglota, atjaunojot piekļuvi (Kokvilna un citi, 2009a, 2009b; Iemolo un citi, 2012).

Kopumā šī pētījuma rezultāti sniedz kritiskus funkcionālus pierādījumus tam, ka CRF – CRF₁ CeA un BlA receptoru sistēmai ir atšķirīga loma nepareizas uzvedības izplatīšanā, ko izraisa periodiska piekļuve garšīgiem ēdieniem. CeA, CRF – CRF₁ receptoru sistēma ir galvenais starpnieks pārmērīgas garšīgas pārtikas ēšanas un no atteikšanās atkarīgās negatīvās ietekmes dēļ, turpretī BlA tas ir starpnieks subjektu nelabvēlīgajām atbildēm, ko izraisa atalgojuma samazināšana.

FINANSĒJUMS UN INFORMĀCIJAS ATKLĀŠANA

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Pateicības

Mēs pateicamies Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak par tehnisko palīdzību un Tamara Zeric par tehnisko un redakcionālo palīdzību. Mēs arī pateicamies Elena F Crawford par noderīgiem ieteikumiem, kas saistīti ar CRF imūnhistoķīmiju. Šī publikācija bija iespējama, piešķirot grantu numurus DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 un AA016731. NIAAA), ko veica Pētera Pola Karjeras attīstības profesors (PC) un Bostonas universitātes Bakalaura pētījumu iespēju programma (UROP). Šo pētījumu atbalstīja arī Nacionālā narkotiku lietošanas institūta NIH iekšējās pētniecības programmas un Nacionālā alkohola un alkoholisma institūta NIH, DHHS. Par tā saturu atbild tikai autori, un tas ne vienmēr atspoguļo Nacionālo veselības institūtu oficiālo viedokli.

Zemsvītras piezīmes

Papildu informācija pievieno dokumentu Neuropsychopharmacology tīmekļa vietnē (http://www.nature.com/npp)

Papildmateriāls

Papildu informācija

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu papildu datu failu.^{(129K, pdf)}

Atsauces

Ahmed SH, Koob GF. Pāreja uz narkomāniju: negatīvs pastiprinājuma modelis, kura pamatā ir alostatiskais atalgojuma funkcijas samazinājums. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005; 180: 473 – 490. [PubMed]
Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Cukura un tauku barošanas dzīvnieku modeļi: saistība ar pārtikas atkarību un palielināts ķermeņa svars. Metodes Mol Biol. 2012: 829: 351 – 365. [PubMed]
Bakshi VP, Kalin NH. Kortikotropīnu atbrīvojošais hormons un trauksmes dzīvnieku modeļi: gēnu un vides mijiedarbība. Biol Psihiatrija. 2000: 48: 1175 – 1198. [PubMed]
Bale TL. Jutīgums pret stresu: CRF ceļu un slimību attīstības traucējumi. Horm Behav. 2005: 48: 1 – 10. [PubMed]
Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rice KC. 2013aRimonabant izraisa trauksmi žurkām, kas izņemtas no garšīgas pārtikas: centrālās amygdala loma Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.153 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bOpioid sistēma mediālā prefrontālā garozā mediē ļaunprātīgu ēšanas piedevu Bioldoi: 10.1111 / adb.12033 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Konceptuālais pamats alkoholisma etioloģijai: “iekurt” / stresa hipotēze. Psychopharmacology (Berl) 2005; 178: 367–380. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. CRF1 receptoru blokāde amygdala centrālajā kodolā mazina disforiju, kas saistīta ar nikotīna izdalīšanos žurkām. Pharmacol Biochem Behav. 2012: 101: 62 – 68. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, et al. 2,5-dimetil-3- (6-dimetil-4-metilpiridin-3-il) -7-dipropylaminopyrazolo [1,5-a] py rimidīna (NBI 30775 / R121919) un struktūras - iedarbīgu attiecību ar spēcīgu un perorālu aktīvo kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru receptoru antagonistiem. J. Med. Chem. 2004: 47: 4787 – 4798. [PubMed]
Corwin RL. Pievilcīgas žurkas: periodiskas pārmērīgas uzvedības modelis. Apetīte. 2006: 46: 11 – 15. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Simpozija pārskats - pārtikas atkarība: fakts vai daiļliteratūra. J Nutr. 2009: 139: 617 – 619. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Mikrostruktūras barošana ar uzturu izraisītu aptaukošanos ir jutīga pret rezistentām žurkām: urokortīna 2 galvenā iedarbība. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2: 487 – 504. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. CRF sistēmas vervēšana veicina kompulsīvas ēšanas tumšo pusi. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a: 106: 20016 – 20020. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Nepārtraukta piekļuve vēlamajam ēdienam samazina čau pastiprinošo efektivitāti žurkām. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008: 295: R1066 – R1076. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Patērētāju, ar trauksmi saistīti un vielmaiņas pielāgojumi sievietēm žurkām ar alternatīvu pieeju vēlamajam ēdienam. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38 – 49. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Sigma-1 receptoru antagonisms bloķē kompulsīvo ēšanu. Neiropsihofarmakoloģija. 2012: 37: 2593 – 2604. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF mediē Anxiogenic un anti-atalgojošu, bet ne anorektisko ietekmi PACAP Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.113 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors amygdala centrālajā kodolā veicina pastiprinātu etanola pašregulāciju izņemtajos, ar etanolu atkarīgajās žurkās. J Neurosci. 2006: 26: 11324 – 11332. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 sistēmas aktivācija mediē nikotīna atkarības izraisītu nikotīna pašregulācijas palielināšanos no nikotīna atkarīgām žurkām. Proc Natl Acad Sci USA. 2007: 104: 17198 – 17203. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro R121919 raksturojums: jauns ne-peptīdu kortikotropīnu atbrīvojošs faktoraNNXX (CRF1) receptoru antagonists depresijas un ar trauksmi saistītu traucējumu iespējamai ārstēšanai. Neiroloģijas biedrība. 1, anotācija 2000: 807 – 4.
Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. Garšīgas pārtikas un bada nozīme kā iedarbības faktoriem stresa izraisītas barības ēšanas indeksa modelī. Int J Ēdiet disordu. 2003: 34: 183 – 197. [PubMed]
Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Neirotoksiskie basolateriālie bojājumi, bet ne centrāli, amygdala traucē Pavlovijas otrās kārtas kondicionēšanu un atkārtotu devalvācijas efektu. J Neurosci. 1996: 16: 5256 – 5265. [PubMed]
Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Akūta atsaukšana, ilgstoša abstinencija un negatīva ietekme alkoholismā: vai tās ir saistītas. Addict Biol. 2010: 15: 169 – 184. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora galvenā loma alkohola atkarībā. Tendences Neurosci. 2007: 30: 399 – 406. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora apspiešana amygdalā mazina morfīna izdalīšanās aversīvas sekas. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74 – 80. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, et al. Izstāšanās no hroniskas, periodiskas piekļuves ļoti garšīgiem ēdieniem izraisa depresīvu uzvedību kompulsīvos ēšanas žurkām. Behav Pharmacol. 2012: 23: 593 – 602. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Koob GF. Smadzeņu stresa sistēmu nozīme atkarībā. Neirons. 2008: 59: 11 – 34. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Koob GF. Neirobioloģiskie substrāti atkarības tumšajā pusē. Neirofarmakoloģija. 2009; 56 (Suppl 1: 18 – 31. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Koob GF. CRF un ar CRF saistītu peptīdu loma atkarības tumšajā pusē. Brain Res. 2010: 1314: 3 – 14. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Koob GF, Heinrichs SC. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora un urokortīna loma uzvedības reakcijās uz stresa faktoriem. Brain Res. 1999: 848: 141 – 152. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Atalgojuma neirocirkulācijas plastiskums un narkomānijas “tumšā puse”. Nat Neurosci. 2005: 8: 1442 – 1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Review. Neirobioloģiskie mehānismi pretinieku motivācijas procesiem atkarībā. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3113 – 3123. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Koob GF, Volkow ND. Narkotiku atkarība. Neiropsihofarmakoloģija. 2010: 35: 217 – 238. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora nozīme narkotiku atkarībā: farmakoloģiskās iejaukšanās potenciāls. CNS narkotikas. 2011: 25: 271 – 287. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. Morfīna un kokaīna ietekme uz CRF biosintēzi amygdala žurka centrālajā kodolā. Neuropeptīdi. 2003: 37: 105 – 110. [PubMed]
McNally GP, Akil H. Kortikotropīna atbrīvojošā hormona loma stria terminalis amygdalā un gultas kodolā opiātu izdalīšanās uzvedības, sāpju modulācijas un endokrīnās sekās. Neirozinātne. 2002: 112: 605 – 617. [PubMed]
Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Pacientu ar ekstracelulāro kortikosteropīnu atbrīvojošo faktoru līdzīgo imūnreaktivitātes līmeņu palielināšanās nomodā esošu žurku amygdalā, ierobežošanas stresa un etanola izņemšanas laikā, mērot ar mikrodialīzi. J Neurosci. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
Murray E, Wise S, Rhodes S. 2011Kas var darīt dažādas smadzenes ar atalgojumu In Gottfried JA (eds). Sensation and Reward nirobioloģija, 4 nodaļa CRC Press: Boca Raton, FL, ASV [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Pārtikas atkarības tumšā puse. Physiol Behav. 2011: 104: 149 – 156. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Paxinos G, Watson C. 2007Teļa žurkas Stereotaxic Coordinates6th edn.Academic Press
Pellegrino A. Žurku smadzeņu stereotaksiskais atlants. Plenum: Ņujorka; 1979.
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora aktivizēšana limbiskajā sistēmā kanabinoīdu atcelšanas laikā. Zinātne. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, ļoti spēcīgs mu opioīdu agonists, bifāziski ietekmē etanola uzņemšanu Sardīnijas alkohola preferenču žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2007; 192: 537 – 546. [PubMed]
Salinas JA, Parent MB, McGaugh JL. Amygdala bazolaterālā kompleksa vai centrālā kodola Ibotēnskābes bojājumi diferencēti ietekmē atbildes reakciju uz atalgojuma samazinājumu. Brain Res. 1996: 742: 283 – 293. [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. CRF un citu neiropeptīdu loma stresa izraisītu zāļu atjaunošanas atjaunošanā. Brain Res. 2010: 1314: 15 – 28. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. 41 atlikuma aitu hipotalāma peptīda raksturojums, kas stimulē kortikotropīna un beta-endorfīna sekrēciju. Zinātne. 1981: 213: 1394 – 1397. [PubMed]
Volkow ND, O'Brien CP. DSM-V jautājumi: vai aptaukošanās jāiekļauj kā smadzeņu traucējumi. Am J psihiatrija. 2007; 164: 708–710. [PubMed]
Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA-mediēta bazolaterālā amigdala inhibīcija bloķē makaķu devalvāciju. J Neurosci. 2005: 25: 4577 – 4586. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Globālās aptaukošanās un diabēta epidēmiju epidemioloģiskās un ekonomiskās sekas. Nat Med. 2006: 12: 62 – 66. [PubMed]