BMB Rep. 2013 novembris; 46 (11): 519 – 526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Autora informācija ► Raksta piezīmes ► Autortiesību un licences informācija ►
Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.
Anotācija
Dopamīns (DA) regulē emocionālo un motivējošo uzvedību caur mezolimbisko dopamīnerģisko ceļu. Paredzams, ka DA signalizācijas izmaiņas mezolimbiskā neirotransmisijā maina ar atalgojumu saistīto uzvedību un tāpēc ir cieši saistītas ar narkomāniju. Jaunākie pierādījumi tagad liecina, ka, tāpat kā narkomānijai, aptaukošanās ar kompulsīvām ēšanas paradumiem ietver smadzeņu atlīdzības shēmu, jo īpaši shēmu, kas ietver dopamīnerģiskus neironu substrātus. Ar cilvēka attēlveidošanas pētījumiem saistīto datu apjoma pieaugums kopā ar ģenētisko analīzi liecina, ka aptaukošanās cilvēki un narkomāni mēdz izpausties DA D2 receptoru izpausmes izmaiņās noteiktās smadzeņu zonās un ka līdzīgas smadzeņu zonas aktivizē ar pārtiku saistītās un ar narkotikām saistītas saistītās norādes. Šajā pārskatā galvenā uzmanība tiek pievērsta DA sistēmas funkcijām, īpašu uzmanību pievēršot fizioloģiskajai interpretācijai un DA D2 receptoru nozīmei pārtikas atkarībā. [BMB ziņojumi 2013; 46 (11): 519-526]
atslēgvārdi: Atkarība, Dopamīns, Dopamīna receptors, Pārtikas atlīdzība, Atalgojuma shēma
IEVADS
Kateholamīni bieži ir saistīti ar vairāku neiroloģisku un psihisku traucējumu, piemēram, Parkinsona slimības, Hantingtona slimības, narkomānijas, depresijas un šizofrēnijas, uzvedības patoloģiju. Dopamīns (DA) ir dominējošais kateholamīns smadzenēs, un to sintezē mezencefaliskie neironi substantia nigra (SN) un ventral tegmental zonā (VTA). DA neironi projicējas no SN un VTA uz daudzām dažādām smadzeņu zonām. Šīs dopamīnerģisko šūnu grupas tiek apzīmētas kā “A” grupas šūnas, kas norāda uz aminergiskām DA saturošām šūnām, un tās ir sadalītas šūnu grupās no A8 līdz A14. DA šūnas pars compacta (A8) un blakus esošās teritorijas (groupA9) no SN projekta līdz bazālajam ganglijam (striatum, globus pallidus un subthalamic kodolam). Šī projekcija veido nigrostriatāla ceļu, kas galvenokārt ir iesaistīts brīvprātīgās kustības kontrolē, bet arī mērķtiecīgā uzvedībā (Fig. 1). No VTA, A10 šūnu grupas projektiem uz kodola accumbens (NAc), prefrontālās garozas un citiem limbiskajiem apgabaliem. Tādējādi šo šūnu grupu sauc par mezolimbiskiem un mezokortikāliem ceļiem (Fig. 1). Šiem neironiem ir izšķiroša loma ar atalgojumu saistītā uzvedībā un motivācijā. Vēl viena atšķirīga šūnu grupa veido tubero-infundibulāro ceļu. Šīs šūnas rodas no hipotalāma kodoliem (cellgroupA12) un periventrikulārajiem kodoliem (cellgroupA14) un veidojas uz hipofīzes. Ir zināms, ka šis ceļš kontrolē hipofīzes hormona, galvenokārt prolaktīna, izdalīšanos un sintēzi (1-4).
DAergiskie ceļi smadzenēs. Ir parādīti trīs galvenie dopamīnerģiskie ceļi: Pirmkārt, nigrostriatāla ceļš, kur atrodas DA šūnas pars compacta (A8) un kaimiņu teritorija (grupa A9) no SN projekta līdz striatum, šī projekcija ir saistīta galvenokārt ar kontroli ...
DA sistēmas regulēšanu attiecībā uz uzvedību, kas saistīta ar atalgojumu, veicina mezolimbiskie un mezokortikālie ceļi. DA loma ar atalgojumu saistītā uzvedībā ir guvusi lielu uzmanību sakarā ar nopietnām disfunkcijas sekām mesolimbiskajās un mezokortikālajās ķēdēs, kas ietver narkotiku atkarību un depresiju. Nesen ir pieņemts, ka ar mediāciju saistītā DA atlīdzība ir saistīta ar aptaukošanos, kas ir liela sabiedrības veselības problēma.
Ir labi zināms, ka smadzenēs, jo īpaši hipotalāmā, pastāv homeostatisks regulēšanas centrs barošanas uzvedībai, un tas palīdz integrēt dažādus hormonālos un neironu signālus, kas kontrolē apetīti un enerģijas homeostāzi ķermeņa masas kontrolē. Šis ķermeņa masas homeostatiskais regulējums uzrauga ķermeņa tauku līmeni, izmantojot dažādus regulatorus, piemēram, leptīnu, insulīnu un ghrelīnu. (5). Tomēr pārtikas motivācija ir cieši saistīta ar atalgojumu, un reaģēšana uz pārtikas produktu hedoniskajām īpašībām, piemēram, tās redzamību, smaržu un garšu, var būt saistīta ar kondicionēšanas norādēm. Šīs hedoniskās īpašības var ignorēt homeostatisko sistēmu (6). Tāpēc ir grūti noteikt, kā šī pārtikas atlīdzības shēma smadzenēs var kontrolēt apetīti un ēšanas paradumus saistībā ar smadzeņu homeostatisko enerģijas bilances sistēmu.
Ievērojami pierādījumi liecina, ka mesolimbiskās DA sistēmas sinaptiskās modifikācijas ir būtiski saistītas ar ļaunprātīgas lietošanas narkotiku, kā arī ar uztura atlīdzību. (7-9). Tomēr DA atlīdzības signalizācija ir daudz sarežģītāka, nekā šķiet, un tā ir saistīta arī ar mācīšanās un kondicionēšanas procesiem, par ko liecina pētījumi, kas liecina, ka dopamīnerģiskie atlīdzības signāli ir iesaistīti atalgojuma prognozēšanas kļūdas kodēšanā uzvedības mācībās. (10-13). Narkotiku atkarības gadījumā ir labi zināms, ka medikamentu atalgojuma sekas galvenokārt izraisa pastiprināta DA izdalīšanās pēc konkrēta substrāta, piemēram, DA transportētāja, lietošanas kokaīna gadījumā. Pārtikas atkarības gadījumā tomēr vēl ir jāprecizē, kā pārtikas atlīdzība var aktivizēt DA atlīdzības signālu tādā pašā veidā, kādu izraisa narkomānija. Ir svarīgi saprast mehānismus, ar kuriem šīs atlīdzības sastāvdaļas izraisa adaptīvās izmaiņas DA shēmās, kas ir atbildīgas par šo atkarību izraisošo uzvedību. (7-9).
Šajā pārskatā es sniegšu īsu kopsavilkumu par dopamīnerģisko signalizāciju saistībā ar pārtikas atlīdzību saistītu uzvedību, galveno uzmanību pievēršot neseniem pētījumiem par DA receptoru apakštipu, jo īpaši D2 receptoru, lomu šajā procesā.
DA D2 RECEPTORS
DA mijiedarbojas ar membrānu receptoriem, kas pieder pie septiņu transmembrānu domēna G-proteīnu saistītu receptoru ģimenes. Tas noved pie otru kurjera veidošanās un konkrētu signalizācijas ceļu aktivizēšanas vai apspiešanas. Līdz šim no dažādām sugām ir klonēti pieci DA receptoru apakštipi. Vispārēja sadalīšana divās grupās ir veikta, pamatojoties uz to strukturālajām un G-proteīna savienojuma īpašībām: D1 līdzīgiem receptoriem, kas stimulē intracelulāro cAMP līmeni un satur D1 (14,15) un D5 (16,17) receptoriem un D2 līdzīgiem receptoriem, kas inhibē intracelulāros cAMP līmeņus un veido D2 (18,19), D3 (20)un D4 (21) receptoriem.
D1 un D2 receptori ir visbiežāk sastopamie DA receptori smadzenēs. D3, D4 un D5 receptoru ekspresija smadzenēs ir ievērojami ierobežotāka un vājāka nekā D1 un D2 receptoriem. D2 receptoru raksturo divas izoformas, kas rodas, izmantojot vienu un to pašu gēnu (18,22). Šīs izoformas, proti, D2L un D2S, ir identiskas, izņemot 29 aminoskābju ievietojumu D2L iespējamajā trešajā intracelulārajā cilpā, ko faktiski kodē D6 receptoru gēna eksons 2, domājams, ka intracelulārajam domēnam ir loma savienojot šo receptoru klasi ar konkrētiem otriem vēstnešiem. Šķiet, ka lielais izoforma ir dominējošā forma visās smadzeņu zonās, lai gan divu izoformu precīza attiecība var mainīties. (22). Faktiski D2 receptoru kopējās knockout peles fenotips tika atklāts kā pilnīgi atšķirīgs no D2L knockout pelēm. (23-25), kas norāda, ka šīm divām D2 receptoru izoformām var būt dažādas funkcijas in vivo. Jaunākie rezultāti no Moyer un kolēģiem atbalsta divu D2 receptoru izoformu atšķirīgu in vivo funkciju cilvēka smadzenēs. Viņi pierādīja, ka D2 receptoru gēna divi varianti (Drd2), ko izraisījusi D2 receptoru alternatīva splicing, bija introniski viena nukleotīda polimorfismi (SNP), kas bija atšķirīgi saistīti ar kokaīna lietošanu kaukāziešiem. (26,27). D2S un D2L mRNS līmeņi tika mērīti audos no cilvēka smadzeņu autopsijām (prefrontālai garozai un putamenam), kas iegūti no kokaīna lietotājiem un kontrolēm, un tika pētīta saikne starp D2 receptoru gēnu genotipu, D2S / L un kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu. Rezultāti apstiprināja konkrētu SNP atšķirību stabilu ietekmi, samazinot D2S relatīvo ekspresiju cilvēkiem, kas ir spēcīgi riska faktori kokaīna pārdozēšanas gadījumos. (26). Ņemot vērā, ka šīs divas izoformas rodas, izmantojot vienu gēnu alternatīvu splicēšanu, būtu arī interesanti redzēt, vai abu izoformu attiecība varētu būt faktors, kas veicina šādu slimību.
D2 receptorus arī lokalizē presinaptiski, kā to pierāda eksperimenti, kas pārbauda receptoru ekspresiju un saistīšanās vietas DA neironiem visā vidus smadzenēs (28). Šie D2 autoreceptori var būt vai nu somatodendritiski autoreceptori, kas zināms, ka samazina neironu uzbudināmību. (29,30)vai gala autoreceptori, kas galvenokārt samazina DA sintēzi un iepakojumu (31,32) un kavē DA atbrīvošanu (33-35). Ir ierosināts, ka embrija stadijā D2 autoreceptoram var būt nozīme DA neironu attīstībā. (36-38).
Bello un kolēģi nesen radīja peles, kas bija nosacīti nepietiekamas D2 receptoru vidū smadzeņu DA neironiem (sauktas par autoDrd2KO pelēm). Šīm autoDrd2 KO pelēm nebija DA-mediētu somatodendritisku sinaptisko reakciju un DA izdalīšanās inhibīcijas. (39) un parādīja paaugstinātu DA sintēzi un izdalīšanos, hiperlokomotīvu un paaugstinātu jutību pret kokaīna psihomotorajām sekām. Arī pelēm bija lielāka kokaīna izvēle un paaugstināta motivācija pārtikas atlīdzībai, norādot uz D2 autoreceptoru nozīmi DA neirotransmisijas regulēšanā un pierādot, ka D2 autoreceptori ir svarīgi normālai motora funkcijai, pārtikas meklēšanai un jutīgumam pret lokomotoru. kokaīna un atalgojuma īpašības (39). Tādēļ šķiet, ka šo autoreceptoru galvenā loma ir DA neirotransmisijas inhibīcija un modulācija. Kā parādīts ar D2 autoreceptoru deficītu pelēm, var apgalvot, ka jutīguma līmeņa modulēšana pret atalgojuma atbildi, izmantojot presinaptisko D2 receptoru, var būt izšķiroša motivējošas uzvedības reakcijās uz atkarību izraisošām zālēm, kā arī pārtikas ieguvumiem, lai gan šūnu un molekulārā loma šie presinaptīvie D2 receptori vēl ir jāpārbauda.
DOPAMĪNA SIGNALIZĀCIJA PĀRTIKAS NODROŠINĀŠANĀ
Kā minēts iepriekš, ļaunprātīgas izmantošanas zāles var mainīt mūsu smadzeņu atlīdzības sistēmas, jo īpaši dopamīnerģisko mezolimbisko sistēmu. Turklāt ir pierādīts, ka garšīgi ēdieni ar augstu tauku un cukura saturu var ievērojami aktivizēt DA atlīdzības shēmu. Šie atklājumi liecina, ka gan pārtikas, gan narkotiku atkarībām ir kopīgi neironu substrāti, un abi ir atkarīgi no dopamīnerģiskajām ķēdēm. Turklāt cilvēka smadzeņu attēlveidošanas pētījumi stingri atbalsta dopamīnerģisko ķēžu lomu pārtikas uzņemšanas kontrolē (40-43).
Ļaunprātīgas lietošanas narkotikas izraisa lielu sinaptiskā DA koncentrācijas pieaugumu mezolimbiskajā sistēmā (44). Tāpat ir ziņots, ka atlīdzība par pārtiku stimulē dopamīnerģisko transmisiju NAc (45-47). Ja DA tika mērīts ar mikrodialīzi brīvi pārvietojošu žurku kodolā, kad tika saņemti pārtikas ieguvumi, tika novērots, ka amfetamīna un kokaīna injekcija palielināja DA līmeni NAc, ko parasti aktivizē ēšanas laikā; tādējādi liek domāt, ka DA izlaišana ar ēšanas palīdzību varētu būt pārtikas atkarības faktors (46). Turklāt, izmantojot ātrās skenēšanas ciklisko voltammetriju oglekļa šķiedras mikroelektrodos žurkām, kuras ir apmācītas, lai piespiestu sviru sūknim, Rotimans un kolēģi ir parādījuši, ka norādes norāda uz iespēju reaģēt uz saharozes atlīdzību vai neparedzētu saharozes piegādi, izraisīja DA atbrīvošanu NAc (47); tādējādi, stingri iesaistot DA signālu NAc kā reāllaika modificētāju pārtikas meklēšanai. Tomēr daži citi pētījumi ir atklājuši, ka liela nozīme ir muguras striatum, nevis NAc, lai kontrolētu pārtikas atlīdzību. Piemēram, DA antagonista cis-flupentiksola injicēšana muguras striatumā, bet ne žurkām, kas ir NAc, amygdala vai frontālā garoza, samazina ar pārtikas atlīdzību saistītās sviras nospiešanu (48). Turklāt DA deficīta peles ir hipofagiskas, un DA medikamentu atjaunošana DA deficīta pelēm atstāj afagiju tikai tad, kad ir atjaunota DA signāli caudāta-putamena un muguras striatumā. Pretstatā tam, dopamīnerģiskās signalizācijas atjaunošana NAc neatgrieza afagiju, lai gan lokomotoriskā reakcija uz jaunu vidi vai amfetamīnu tika atjaunota ar vīrusu palīdzību NAc. (49,50).
Cilvēkiem novērots, ka vairumā gadījumu dorsālo striatumu korelē ar barošanas uzvedību. Piemēram, Mazie un kolēģi izmantoja pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) uz cilvēka priekšmetiem, kas liecina, ka reģionālā smadzeņu asins plūsma, ko mēra, ēdot šokolādi, ir saistīta ar patīkamības vērtībām muguras caudātā un putamenā, bet ne NAc (41). PET attēlveidošanas pētījumā ar veseliem cilvēkiem tika novērota korelācija starp DA ligandu saistīšanās samazināšanos mugurā un barošanu. (42). Saskaņā ar šo konstatējumu, striatāla D2 receptoru ekspresija tika samazināta aptaukošanās pacientiem proporcionāli to ķermeņa masas indeksam (40); šis jautājums tiks sīkāk apspriests nākamajā sadaļā.
D2 receptori pārtikas atlīdzībā
Lai gan barošana palielina ekstracelulāro DA koncentrāciju žurku kodolā, (45,46), tāpat kā ļaunprātīgas narkotikas, DA deplācija NAc žurkām pēc neirotoksiskā līdzekļa 6-hidroksidopamīna (6-OHDA) divpusējas injekcijas tikai kodolkrūšu akumbenēs nemaina barošanu. (51). D1 un D2 receptoru farmakoloģiskā bloķēšana NAc ietekmē motora uzvedību un barošanas biežumu un ilgumu, bet nemazina patērētās pārtikas daudzumu. (52). Citā pētījumā ziņots, ka, lietojot to pašu tauku diētu, pelēm ar zemāku D2 receptoru blīvumu putamenā palielinās svars nekā pelēm ar augstāku D2 receptoru blīvumu (53), parādot, ka dopamīnerģiskā sistēma reaģē uz garšīgu ēdienu. Davis un kolēģi novērtēja hipotēzi, ka uztura izraisīts aptaukošanās samazina mesolimbisko DA funkciju (54). Viņi salīdzināja DA apgrozījumu mesolimbiskās DA sistēmā starp žurku barību ar augstu tauku saturu un tiem, kas patērē standarta diētu ar zemu tauku saturu (54). Rezultāti parādīja, ka dzīvniekiem, kas patērē augstu tauku saturu, neatkarīgi no aptaukošanās attīstības, NAc samazinājās DA apgrozījums, samazināta amfetamīna cue priekšroka, kā arī samazināta operanta reakcija uz sucros.e. Autori arī atzīmēja, ka aptaukošanās, ko izraisa diēta ar augstu tauku saturu, mazināja mesolimbisko DA apgrozījumu kodolkrūšu aknās, bet DA koncentrācijas vai apgrozījuma atšķirības orbitofrontālā garozā, kas liecināja par īpašu tauku diētas ietekmi tikai uz NAc (54).
Nesen Halpern un kolēģi pētīja NAc korpusa dziļās smadzeņu stimulācijas (DBS) ietekmi (55). Tā kā šī procedūra pašlaik tiek pētīta cilvēkiem, lai ārstētu depresiju, obsesīvi-kompulsīvi traucējumi un atkarība, viņi pieļāva, ka tas var būt efektīvs arī ēšanas traucējumu ierobežošanā. Interesanti, ka tika konstatēts, ka NAc apvalka DBS samazina ēšanas un c-Fos līmeņa paaugstināšanos šajā reģionā. DA-D2 receptoru antagonists racloprīds mazināja DBS iedarbību, bet D1 receptoru antagonists SCH-23390 bija neefektīvs, liekot domāt, ka DA signāli, kas ietver D2 receptorus, ir nepieciešama DBS ietekmei NAc korpusā (55). Kad viņi pārbaudīja hroniskas NAc apvalka DBS ietekmi uz uztura izraisītiem aptaukošanās pelēm, tika konstatēts, ka tas akūtā veidā samazina kaloriju patēriņu un izraisa svara zudumu un tādējādi atbalsta D2 receptoru saturošu DA ceļu iesaistīšanos pārtikas apbalvojumā, kas veicina aptaukošanos , kā arī NAc apvalka DBS efektivitāti šīs sistēmas modulēšanā (55).
Nesen veiktais pētījums, ko veica Džonsons un Kenny, liecina par spēcīgu korelāciju starp D2 receptoru ekspresiju un kompulsīvām ēšanas paradumiem. (56). Šajā pētījumā tika konstatēts, ka dzīvniekiem, kuriem ir "kafejnīcu uzturs", kas sastāv no ļoti garšīgu, enerģiski blīvu pārtiku, kas ir pieejama kafejnīcās lietošanai pārtikā, šie dzīvnieki ieguva svaru un parādīja kompulsīvu ēšanas paradumu (56). Papildus viņu pārmērīgajai taukainībai un kompulsīvai ēšanai, žurkas ar kafetērijas diētu bija samazinājušas D2 receptoru ekspresiju striatumā.. Citā nesenā pētījumā selektīvā insulīna receptoru dzēšana vidus smadzeņu dopamīnerģiskajos neironos pelēm parādīja, ka šī manipulācija izraisa paaugstinātu ķermeņa masu, palielinātu tauku masu un hiperfagiju. (57). Interesanti, ka šajās pelēs DA D2 receptoru ekspresija VTA samazinājās, salīdzinot ar kontroles pelēm, kas liecināja par iespējamu dopamīnerģisko VTA / SN šūnu dinhibēšanu D2 receptoru atkarīgā mehānismā. (57). HTomēr, mūsu laboratorijā, mēs novērojām, ka, salīdzinot ar savvaļas tipa (WT) pelēm, D2 receptoru KO pelēm ir liesa fenotips, un tiem ir samazināta uztura uzņemšana un ķermeņa masa ar pastiprinātu hipotalāma leptīna signalizāciju. (58). Pamatojoties uz šiem konstatējumiem, mēs nevaram izslēgt, ka D2 receptoram ir nozīme arī metabolisma regulēšanā homeostatiskajā jomā, kas saistīts ar enerģijas bilances homeostatiskajiem regulatoriem, piemēram, leptīnu, kā arī lomu pārtikas motivācijas uzvedībā. Ttādēļ šķiet, ka D2 receptoru ekspresija ir cieši saistīta ar pārtikas atlīdzību un ēšanas paradumiem, un ka atkarībā no D2 receptoru lokalizācijas smadzenēs tas var izraisīt atšķirīgus rezultātus attiecīgajās ķēdēs.
DA D2 receptoriem cilvēka aptaukošanās gadījumā
Daudzi cilvēka pētījumi liecina par DA D2 receptoru nozīmi pārtikas atlīdzības regulēšanā aptaukošanās kontekstā, īpaši parādot izmaiņas striatāla D2 receptoru funkcijā un izteiksmē. (59,60). Aptaukošanās cilvēkiem un narkomāniem ir tendence uzrādīt DA D2 receptoru samazinātu ekspresiju striatāla zonās, un attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka līdzīgas smadzeņu zonas tiek aktivizētas ar pārtiku saistītu un ar narkotikām saistītu rādītāju dēļ (61,62). PET pētījumi liecina, ka DA D2 receptoru pieejamība aptaukošanās pacientiem ir samazināta proporcionāli to ķermeņa masas indeksam (40); tādējādi, liekot domāt, ka DA deficīts aptaukošanās indivīdos var saglabāt patoloģisku ēšanu kā līdzekli, lai kompensētu samazinātu dopamīnerģisko atlīdzības shēmu aktivizāciju. Alternatīvs izskaidrojums ir tāds, ka indivīdi ar zemu D2 receptoru skaitu var būt jutīgāki pret atkarību izraisošo uzvedību, ieskaitot kompulsīvo uzturu, un tādējādi tiešu pierādījumu par DA D2 receptoru deficītu aptaukošanās indivīdiem (40).
Pamatojoties uz samazinātu D2 receptoru pieejamību aptaukošanās indivīdu striatālajā reģionā, kas liecina par iespējamu D2 receptoru lomu kompulsīvās ēšanas paradumu inhibējošajā kontrolē, Volkow un kolēģi pētīja, vai D2 receptoru pieejamība aptaukošanās pacientiem varētu būt saistīta ar metabolismu prefrontālā. tādi reģioni kā cingulārā gyrus (CG), dorsolaterālā prefrontālā garoza (DLPFC) un orbitofrontālā garoza, kas ir smadzeņu reģioni, kas ir iesaistīti dažādos inhibējošās kontroles komponentos. (63). Viņu pētījums atklāja būtisku saistību starp D2 receptoru līmeni striatumā un aktivitāti DLPFC, mediālā OFC un CG aptaukošanās pacientiem. Tā kā šie smadzeņu reģioni ir saistīti ar inhibējošu kontroli, sāpju atribūtu un emocionālo reaktivitāti, šis konstatējums liecina, ka šo teritoriju traucējumi var izraisīt impulsīvu un kompulsīvu uzvedību, un ka tas var būt viens no mehānismiem, ar kuriem zems D2 receptoru līmenis aptaukošanās laikā veicina pārmērīgu ēšanu un aptaukošanos (63).
Ir pētīta saikne starp D2 receptoru genotipu un cilvēku aptaukošanos, un ir ierosināts, ka Alela Taq1A D2 receptoru gēna polimorfisms ietekmē D2 receptoru ekspresiju (64,65). Šis polimorfisms atrodas 10 kb lejup pa gēnu kodējošo reģionu un atrodas blakus esošā gēna proteīnu kodējošajā reģionā. ankirīna atkārtošanās un kināzes domēns, kas satur 1 (ANKK1). The Taq1A polimorfismam ir trīs aleliskie varianti: A1 / A1, A1 / A2 un A2 / A2. Pēcdzemdību un PET pētījumi liecina, ka indivīdiem ar vienu vai diviem A1 alēles eksemplāriem ir 30-40% mazāk D2 receptoru, salīdzinot ar tiem, kuriem nav A1 alēles (64) ir ierosināta A1 alēles saistība ar alkoholismu (64,66). Interesanti, ka ir ziņots, ka pārtikas pastiprināšanai ir būtiska ietekme uz enerģijas patēriņu, un šo efektu regulē A1 alēle (67,68). Epšteins un kolēģi pētīja pārtikas pastiprināšanu, polimorfismu dopamīna D2 receptoru un DA transportera gēnos, kā arī laboratorijas enerģijas patēriņu aptaukošanās un ne-aptaukošanās cilvēkiem. Pārtikas nostiprināšana aptaukošanās gadījumā bija lielāka nekā indivīdiem, kas nav aptaukošanās gadījumi, jo īpaši aptaukošanās indivīdiem, kuriem bija aptaukošanās TaqI A1 alēle. Enerģijas patēriņš bija lielāks indivīdiem ar augstu pārtikas nostiprināšanas līmeni un vislielāko tiem, kuriem ir augsts pārtikas nostiprināšanas līmenis, kā arī tiem, kam ir augstāks pārtikas patēriņš TaqI A1 alēle (68). Tomēr šajā pētījumā netika novērota DA transporteru genewa ietekme, kas liecinātu par saistību starp D2 receptoru gēnu polimorfismu un pārtikas pastiprināšanu.
Saskaņā ar šo pētījumu Stice un kolēģi izmantoja funkcionālo magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (fMRI), lai parādītu, ka indivīdiem ar A1 alēli. TaqIA polimorfisms D2 receptoru gēnā, vājāka striatāla aktivācija, reaģējot uz pārtikas uzņemšanu, bija daudz spēcīgāk saistīta ar pašreizējo ķermeņa masu un turpmāko svara pieaugumu, salīdzinot ar 1 gadu, salīdzinot ar tiem, kuriem nebija A1 alēles (59,69,70). Izmantojot atšķirīgu fMRI eksperimentālo paradigmu, Stice un kolēģi parādīja, ka vājāka frontālās operācijas, sānu orbitofrontālās garozas un striatuma aktivizācija, reaģējot uz iedomātu ēstgribu ēdienu, nevis iedomātā mazāk garšīgu ēdienu vai dzeramā ūdens ēšanas, paredzēja paaugstinātu svaru. tiem, kam ir A1 alēle (71). Vājāka frontālās operas, sānu orbitofrontālās garozas un striatuma aktivizācija, reaģējot uz iedomāto garšīgu ēdienu uzņemšanu, arī paredzēja ķermeņa masas pieaugumu tiem, kam ir TaqIA A1 D2 receptoru gēna alēle (71), liekot domāt, ka tiem, kam nav šīs alēles, šo pārtikas atlīdzības reģionu lielāka reaktivitāte paredzēja ķermeņa masas pieaugumu nākotnē.
Interesanti, ka nesenais Davisa un kolēģu ziņojums parādīja vēl vienu saiknes aspektu starp D2 receptoru signāliem un kompulsīviem ēšanas paradumiem (72). Viņi parādīja, ka aptaukošanās pieaugušie ar ēšanas traucējumiem bioloģiski atšķiras no saviem kolēģiem, kas nevēlas ēst. Faktiski, aptaukošanās pieaugušajiem ar ēšanas traucējumiem raksturīgs spēcīgāks DA signāls, salīdzinot ar to aptaukošanās, bet ne-binging kolēģiem, kas bija saistīts ar atšķirīgu ģenētisko polimorfismu. TaqIA no D2 receptoru gēna (72).
Turklāt, lai gan D2 receptoru signalizācija muguras striatumā, šķiet, ir saistīta ar kompulsīvās ēšanas paradumu inhibēšanu, Caravaggio un kolēģi nesen ziņoja par pozitīvu korelāciju starp ķermeņa masu un D2 / D3 receptoru agonista saistīšanu vēdera strijā (NAc). cilvēkiem, kuriem nav aptaukošanās, bet nav konstatēta saistība ar antagonistu saistīšanu. Šie dati liecina, ka indivīdiem, kam nav aptaukošanās, augstāka ķermeņa masa var būt saistīta ar paaugstinātu D2 receptoru afinitāti NAc, un ka šī palielināta afinitāte var pastiprināt pārtikas produktu stimulējošo īpašību un var palielināt motivāciju patērēt garšīgus ēdienus (73).
Tāpēc, lai gan ievērojams pierādījums liecina, ka zems D2 receptoru līmenis ir saistīts ar pārtikas patēriņa palielināšanos, svara pieaugumu un pārtikas atkarības risku, kā novērots cilvēkiem ar ļaunprātīgas lietošanas problēmām (74), būtu vērtīgi noteikt, kā D2 receptoru ekspresija un tās lejupvērstā signalizācija var kontrolēt šo asociāciju.
SECINĀJUMI UN NĀKOTNES DIREKCIJAS
Ir vairāk pierādījumu, lai raksturotu smadzeņu ķēdi, kas kontrolē pārtikas patēriņa homeostatisko regulēšanu. Nesenie atklājumi ir palīdzējuši pierādīt ievērojamu mijiedarbību starp barošanas uzvedības homeostatiskajām un atalgojuma shēmām. Cilvēka pētījumi pārsteidzoši parāda, cik svarīga ir atalgojuma sistēma, jo īpaši DA sistēma, lai kontrolētu ēšanas paradumus un aptaukošanos. Pamatojoties uz zināmajām ģenētiskajām jutībām un D2 receptoru regulēšanu pārtikas atlīdzības pētījumos, ir skaidrs, ka D2 receptoru funkcija ir izšķiroša pārtikas motivācijai un smadzeņu signalizācijai aptaukošanās gadījumā. Tomēr joprojām ir grūti noteikt iesaistīto smadzeņu ķēžu sistēmu, kas ietver molekulāros substrātus, kas ir būtiski pārtikas atkarības kontrolei. Jaunākie pētījumi no mūsu laboratorijas parādīja, ka D2 receptoru nav nepieciešams narkotiku atkarības iegūšanai, bet tam ir būtiska loma sinaptisko modifikāciju regulēšanā, ko izraisa tādas pieredzes kā stress. Tādēļ D2 receptors darbojas kā pieredzes izraisītu, narkotiku meklēšanas un recidīvu uzvedības mediators (75), norādot tās īpašo lomu atkarības uzvedībā.
Attiecībā uz narkomāniju, šķiet, ka pārtikas stimuli aktivizē VTA-NAc dopamīnerģisko mezolimbisko ķēdi, ar barošanas uzvedības fenotipisko nozīmi, pārvēršot signālus caudāta putamenā un dorsālā striatumā, kas mijiedarbojas ar prefrontālo garozu lēmumu pieņemšanā un ēšanas paradumu izpildē . Iepriekš minētie homeostatiskie regulatori, piemēram, leptīns, insulīns un ghrelīns, ietekmē vidus smadzeņu DA sistēmu, regulējot saikni starp homeostatiskām un hedoniskām pārtikas uzņemšanas sistēmām, (6,9,76) (Fig. 2). Nav šaubu, ka šīs izmeklēšanas līnijas ir nodrošinājušas pamatu turpmākajiem pētījumiem par DA sistēmas nervu shēmu, kas palīdzēs noskaidrot pārtikas atkarības patofizioloģiju. Nesenie sasniegumi tādos instrumentos kā optogenetika un DREADD (dizaineru receptori, kurus aktivizējuši tikai dizaineru narkotikas) atvieglos šos pētījumus, ļaujot piekļūt specifiskām neironu šūnām vai ķēdēm, kas kontrolē konkrētu atalgojumu.
Pārtikas atlīdzības shēma, kas ietver DA sistēmu un D2 receptorus. Kā narkotiku atkarība, šķiet, ka pārtikas stimuli aktivizē VTA-NAc DA mesolimbisko ķēdi ar fenotipisku barošanas uzvedības nozīmi, kas pārvērsta ar signālu palīdzību caudāta putamenā, dorsālā. ...
Pateicības
Šo darbu atbalstīja Veselības un labklājības ministrijas piešķirtā Korejas veselības tehnoloģiju pētniecības un attīstības projekta (A111776) dotācija un daļēji Smadzeņu pētījumu programma ar Korejas Nacionālā pētniecības fonda (NRF) starpniecību, ko finansēja Zinātnes, IKT ministrija. Un nākotnes plānošana (2013056101), Korejas Republika.
Atsauces
1. Hornykiewicz O. Dopamīna (3-hidroksitiramīns) un smadzeņu darbība. Pharmacol. Rev. (1966): 18: 925 – 964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB dopamīna neironu sistēmas smadzenēs: atjauninājums. Tendences neurosci. (2007): 30: 194 – 202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Dopamīna receptoru fizioloģija, signalizācija un farmakoloģija. Pharmacol. Rev. (2011): 63: 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Synaptic transmisijas dopamīnerģiskā modulācija garozā un striatumā. Neirons. (2012): 76: 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskina ĢD, Barsh GS, Schwartz MW Centrālās nervu sistēmas kontrole pārtikas uzņemšanai un ķermeņa svaram. daba. (2006): 443: 289 – 295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD Vai dopamīns ir fizioloģiski nozīmīgs barošanas uzvedības starpnieks? Tendences neurosci. (2007): 30: 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Mesolimbiskā dopamīna atlīdzības shēma depresijā. Biol. Psihiatrija. (2006): 59: 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Narkotiku lietošana: uzvedības sensibilizācija un recidīvs pret narkotiku meklēšanu. Pharmacol. Rev. (2011): 63: 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Bieži šūnu un molekulārie mehānismi aptaukošanās un narkomānijas jomā. Nat. Rev. Neurosci. (2011): 12: 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Dopamīna neironu paredzamais atalgojuma signāls. J. Neurophysiol. (1998): 80: 1 – 27. [PubMed]
11. Schultz W. Uzvedības dopamīna signāli. Tendences neurosci. (2007): 30: 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Dopamīna atalgojuma signālu atjaunināšana. Curr. Vārds. Neurobiol. (2012): 23: 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
13. Gudrs RA Dopamīns, mācīšanās un motivācija. Nat. Rev. Neurosci. (2004): 5: 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr, Bates MD, Caron MG Molekulārā klonēšana un gēna ekspresija cilvēka D1 dopamīna receptoriem. daba. (1990): 347: 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Cilvēka un žurkas D1 dopamīna receptoru klonēšana un ekspresija. daba. (1990): 347: 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Multiple cilvēka D5 dopamīna receptoru gēni: funkcionāls receptors un divi pseidoģēni. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV (1991): 88: 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Cilvēka dopamīna D5 receptoru gēna klonēšana ar lielāku afinitāti pret dopamīnu nekā D1. daba. (1991): 350: 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Žurka D2 dopamīna receptoru klonēšana un ekspresija. daba. (1988): 336: 783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Dopamīna D2 receptors: divas molekulārās formas, ko rada alternatīva splicēšana. EMBO J. (1989): 8: 4025 – 4034. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molekulārā klonēšana un jauna dopamīna receptoru (D3) raksturojums kā neiroleptisko līdzekļu mērķis. daba. (1990): 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Cilvēka dopamīna D4 receptoru gēna klonēšana ar augstu afinitāti pret antipsihotisko klozapīnu. daba. (1991): 350: 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Peles D2 dopamīna receptoru izoformu atšķirīgā izpausme. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsona līdzīgs lokomotoriskais traucējums pelēm, kurām trūkst dopamīna D2 receptoru. daba. (1995): 377: 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Dopamīna D2 receptoru divu izoformu atšķirīgās funkcijas. daba. (2000): 408: 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamīna D2 garie receptoru deficīta peles parāda izmaiņas striatuma atkarīgās funkcijās. J. Neurosci. (2000): 20: 8305 – 8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Introniski polimorfismi, kas ietekmē alternatīvu cilvēka dopamīna D2 receptoru sasaisti, ir saistīti ar kokaīna lietošanu. Neuropsychopharmacology. (2011): 36: 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Dopamīna receptoru un narkomānijas ģenētika. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM D2 receptoru līdzīga imūnreaktivitātes ultraskaņas lokalizācija vidus smadzeņu dopamīna neironos un to striatāla mērķos. J. Neurosci. (1994): 14: 88 – 106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Identificēto mesencephalic dopamīna neironu membrānas īpašības primārajā disociētajā šūnu kultūrā. Sinapse. (1992): 11: 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, Ziemeļu RA Dopamīns iedarbojas uz D2 receptoriem, lai palielinātu kālija vadītspēju žurku materiāla nigrā zona compacta neironos. J. Physiol (Lond). (1987): 392: 397 – 416. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Pierādījumi, ka adenozīna A2 un dopamīna autoreceptori antagonistiski regulē tirozīna hidroksilāzes aktivitāti žurku striatāla sinaptosomās. Smadzenes. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presinaptiska kvanta ierakstīšana no vidus smadzeņu dopamīna neironiem un kvantiskā lieluma modulācija. J. Neurosci. (1998): 18: 4106 – 4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Kālija kanālu blokatori inhibē D2 dopamīnu, bet ne A1 adenozīnu, receptoru izraisītu striatāla dopamīna izdalīšanās inhibīciju. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dopamīna autoreceptoru efektu dinamiskā novērošana žurku striatāla šķēlītēs. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevins A., Trudeau LE D2receptori inhibē sekrēcijas procesu lejup no kalcija pieplūduma dopamīnerģiskajos neironos: K + kanālu ietekme. J. Neurophysiol. (2002): 87: 1046 – 1056. [PubMed]
36. Kim Sy, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Dopamīna D2 receptoru regulē dopamīnerģisko neironu attīstību, izmantojot ekstracelulāro signālu regulētu kināzi un Nurr1 aktivāciju. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamīna D2 receptoru mijiedarbība regulē dopamīna neironu attīstību ar ekstracelulāro signālu regulēto kināzes (ERK) aktivāciju. J. Biol. Chem. (2011): 286: 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamīna D2 receptoru pārnešanas epidermas augšanas faktora receptoru transaktivācija ar dezintegrīnu un metalloproteazi regulē dopamīnerģisko neironu attīstību ar ekstracelulāro signālu saistīto kināzes aktivāciju. J. Biol. Chem. (2013): 288: 28435 – 28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelmans DM, Noain D., Šins JH, Zems MJ, Alvarezs VA, Lovingers DM, Rubinšteins M. Kokaina paaugstināta jutība un paaugstināta motivācija atalgojumam pelēm, kurām trūkst dopamīna D (2) autoreceptoru. Nat. Neurosci. (2011): 14: 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamīns un aptaukošanās. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Mazie DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Izmaiņas smadzeņu darbībā, kas saistītas ar šokolādes ēšanu: no prieka līdz nepatikšanai. smadzenes. (2001): 124: 1720 – 1733. doi: 10.1093 / smadzenes / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. Mazie DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Barošanas izraisīta dopamīna izdalīšanās muguras striatumā korelē ar veselīgu brīvprātīgo veselību. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Atlīdzība, dopamīns un pārtikas uzņemšanas kontrole: ietekme uz aptaukošanos. Tendences Cogn. Sci. (2011): 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Cilvēki, kurus cilvēki lietojuši ļaunprātīgi, pirmām kārtām palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV (1988): 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Asociatīvo un nekoaktīvo mācību mehānismu atšķirīgā ietekme uz prefrontālās un dopamīna transmisijas reakciju uz pārtikas stimuliem žurkām, kuras baro ad libitum. J. Neurosci. (1997): 17: 851 – 861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Pārtikas atlīdzība un kokaīns palielina ekstracelulāro dopamīnu kodolkrāsās, mērot ar mikrodialīzi. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine darbojas kā pārtikas meklējuma apakšmodulis. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Flupentiksola mikroinjekcijas caudāta-putamenā, bet ne žurkām, amygdālai vai frontālai garozai, kas rodas žurkām, rodas sesijas laikā samazināts ēdienreizes atbildētājs. Behavs Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Dopamīna ražošana caudāta putamenā atjauno barošanu dopamīna deficīta pelēm. Neirons. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombināzes izraisīta nigrostriatāla dopamīna atjaunošana pelēm ar dopamīna deficītu maina hipofagiju un bradikinēziju. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV (2006): 103: 8858 – 8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolaterālā striatāla dopamīna izsīkumi mazina barošanu un pārtikas apstrādi žurkām. Pharmacol. Biochem. Behavs (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Ietekme uz selektīvo dopamīna D1 vai D2 receptoru blokādi kodolkrāsu apakšreģionos uz norietīgu uzvedību un ar to saistīto motorisko aktivitāti. Behavs Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamīna transportieris un D2 receptoru piesaistes blīvums pelēm, kuras ir pakļautas vai ir izturīgas pret hronisku augstu tauku satura uzturu. Behav Brain Res. (2006): 175: 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Paaugstināts uztura tauku līmenis mazina psihostimulējošo atalgojumu un mesolimbisko dopamīna apgrozījumu žurkām. Behav Neurosci. (2008): 122: 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Cukuru dziļuma smadzeņu stimulēšana peles ēšanas laikā veicina D2 receptoru modulāciju. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamīna D2 receptoriem atkarības atalgojuma disfunkcija un kompulsīva ēšana aptaukošanās žurkām. Nat. Neurosci. (2010): 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC. katecholamīnerģiskie neironi, kas kontrolē enerģijas homeostāzi. Šūnu metabs. (2011): 13: 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Uzlabota hipotalāma leptīna signalizācija pelēm, kurām trūkst dopamīna D2 receptoru. J. Biol. Chem. (2010): 285: 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamīna balstīta atlīdzības shēmu reakcija, ģenētika un pārēšanās. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011): 6: 81 – 93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamīns un pārtikas atkarība: leksikons ir ļoti nepieciešams. Biol. Psihiatrija. (2013): 73: e15 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Attīstība smadzeņu dopamīna ceļiem: ietekme uz aptaukošanās izpratni. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Attēlojot dopamīna nozīmi narkotiku lietošanā un atkarībā. Neirofarmakoloģija. (2009): 56: 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y. priekšmeti: iespējamie faktori. Neuroimage. (2008): 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Noble EP asociācija, kas sastāv no septiņiem D2 dopamīna receptoru gēna polimorfismiem ar smadzeņu receptoru saistošām īpašībām. Neurochem. Res. (2003): 28: 73 – 82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Strukturālā polimorfisma novērtējums ankirīna atkārtojuma un kināzes domēnā, kurā ir 1 (ANKK1) gēns, un izpildvaras uzmanības tīklu aktivizēšana. Cogn. Ietekmējiet. Behav. Neurosci. (2006): 6: 71 – 78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Noble EP D2 dopamīna receptoru gēns psihiskiem un neiroloģiskiem traucējumiem un to fenotipiem. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003): 116B: 103 – 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Saikne starp pārtikas stiprināšanu un dopamīna genotipiem un tā ietekme uz pārtikas uzņemšanu smēķētājiem. Am. J. Clin. Nutr. (2004): 80: 82 – 88. [PubMed]
68. Epšteins LH, templis JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ pārtikas stiprinājums, dopamīna D2 receptoru genotips un enerģijas patēriņš aptaukošanās un nonobese cilvēkiem. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Saistība starp aptaukošanos un neskaidru striatālu reakciju uz pārtiku tiek regulēta ar TaqIA A1 alēli. Zinātne. (2008): 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Atlīdzības attiecība pret uztura uzņemšanu un paredzamo aptaukošanos: funkcionāls magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. J. Abnorm Psychol. (2008): 117: 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Atalgojuma shēmu reakcija uz pārtiku paredz nākotnes ķermeņa masas pieaugumu: DRD2 un DRD4 moderējošā iedarbība. Neuroimage. (2010): 50: 1618 – 1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge ēšanas traucējumi un dopamīna D2 receptors: genotipi un subfenotipi. Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psihiatrija. (2012): 38: 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Dopamīna D2 / 3 receptoru agonista centrālā striatuma saistība, bet ne antagonists paredz normālu ķermeņa masas indeksu. Biol. Psihiatrija. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokaīna atkarība un d2 receptoru pieejamība \ t striatuma funkcionālās apakšnodaļas: attiecības ar kokaīna meklēšanu. Neuropsychopharmacology. (2004): 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Dopamīna D2 receptoru loma stresa izraisītas atkarības uzvedības plastitātē. Nat Commu. (2013): 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH dopamīns Signalizācija ar atalgojumu saistītā uzvedībā. Priekšpuse. Neironu. Ķēdes. (2013): 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
;