Ēdināšana un atalgojums: perspektīvas no trīs žurku modeļiem ēšanas (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 un Mary M. Boggiano⁴

Pētījumi ir vērsti uz to, lai saprastu, kā pārēšanās var ietekmēt smadzeņu atalgojuma mehānismus un turpmāko uzvedību, gan preklīniski, gan klīniskajos pētījumos. Šo darbu daļēji veicina nepieciešamība atklāt pašreizējās aptaukošanās epidēmijas etioloģiju un iespējamo ārstēšanu. Tomēr pārēšanās vai nealostatiska barošanas uzvedība var notikt neatkarīgi no aptaukošanās. Pārspīlējuma mainīgā lieluma izdalīšana no paaugstināta ķermeņa masas sekas ir ļoti noderīga, jo ir labi zināms, ka palielināts ķermeņa svars vai aptaukošanās var nodarīt kaitīgu ietekmi uz fizioloģiju, neironu procesiem un uzvedību. Šajā pārskatā mēs sniedzam datus no trim izvēlētajiem normālā svara ne-homeostatiskās barošanas uzvedības modeļiem, kurus būtiski ietekmējuši Bart Hoebel 40 + -yr karjeras pētījumi par motivāciju, barošanu, stiprināšanu un neironu mehānismiem, kas piedalās regulēšanā. šos procesus. Pirmkārt, ir aprakstīts cukura iedzeršanas modelis (Avena / Hoebel), kurā dzīvnieki ar atkārtotu, periodisku piekļuvi cukura šķīdumam rada uzvedību un smadzeņu izmaiņas, kas ir līdzīgas dažu ļaunprātīgas lietošanas zāļu iedarbībai un kalpo kā pirmais dzīvnieku modelis. pārtikas atkarības. Otrkārt, ir aprakstīts cits modelis (Boggiano), kurā diētas un stresa vēsture var turpināt lietot garšīgus un garšīgus ēdienus. Turklāt ir aprakstīts modelis (Boggiano), kas ļauj klasificēt dzīvniekus, kuriem ir binge-noturīgs pret iedzimtu fenotipu. Visbeidzot, ir aprakstīts ierobežots piekļuves modelis (Corwin), kurā ar pārtiku nesaistītas žurkas, kurām ir neierobežota ierobežota piekļuve augsta tauku satura pārtikai, rada uzvedības veida uzvedību. Šie modeļi tiek aplūkoti saistībā ar to ietekmi uz smadzeņu atalgojuma sistēmām, tostarp dopamīnu, opioīdiem, holīnerģiskajām sistēmām, serotonīnu un GABA. Kopumā dati, kas iegūti, lietojot šos modeļus, skaidri parāda, ka uzvedības un neironu sekas, ko izraisa garšas ēdieni, pat tad, ja tās ir parastā ķermeņa masā, atšķiras no tām, kas rodas, vienkārši lietojot garšīgu pārtiku neierobežotā veidā. veidā. Šie rezultāti var būt svarīgi, lai saprastu, kā pārēšanās var ietekmēt uzvedību un smadzeņu ķīmiju.

Cukurs uzbudina ar atkarību līdzīgu uzvedību

Ir bijuši anekdotiski konti, kuros cilvēki apgalvo, ka ir “atkarīgi” no noteiktiem pārtikas produktiem, un šī atkarība izpaužas kā pārmērīga pārēšanās, briesmu sajūta, kad nav pieejams garšīgs ēdiens, un dažu pārtikas produktu tieksme [9]. Šīs pārtikas atkarības parasti koncentrējas uz ļoti garšīgiem, enerģiski blīviem pārtikas produktiem vai dažiem cilvēkiem, rafinētiem ogļhidrātiem. Tāpat kā cilvēks, kurš ir atkarīgs no narkotikām, tiem, kas jūtas atkarīgi no dažiem pārtikas produktiem, ir grūti apturēt pārēšanās, kas galu galā var izraisīt ķermeņa svara pieaugumu dažiem cilvēkiem.

Kaut arī termins „pārtikas atkarība” bieži tiek izmantots sarunvalodā, tā zinātniskā definīcija tikko parādās, un tiek uzkrāti pierādījumi, ka pārmērīga dažu pārtikas produktu uzņemšana noteiktos apstākļos var radīt uzvedību un izmaiņas smadzenēs, kas ir līdzīgas atkarībai. līdzīgs stāvoklis. Pašidentificēti rafinēti pārtikas atkarīgie lieto pārtiku pašārstēšanai; viņi ēd, kad jūtas noguruši, nemierīgi, nomākti vai uzbudināmi, lai izvairītos no negatīva noskaņojuma stāvokļa [9]. Lai izstrādātu vadlīnijas šādu personu identificēšanai, tika izstrādāts Yale Food Addiction Scale. Šis instruments ir pirmais psihometriski apstiprinātais mērogs, kas nosaka kritērijus atkarībai no pārtikas, pamatojoties uz DSM-IV kritēriju izmaiņām attiecībā uz vielu atkarību [10]. Līdztekus skaidru uzvedības kritēriju noteikšanai smadzeņu un ģenētikas pētījumi arī atbalsta domu, ka pārmērīgam garšīgas pārtikas patēriņam ir paralēles ar atkarību. Rezultāti par Yale pārtikas atkarības skalu korelē ar lielāku priekšējās cingulārās garozas, mediālās orbitofrontālās garozas un amygdala, kas saistīti ar motivāciju, aktivitāti, reaģējot uz garšīgas pārtikas sagaidīšanu [11]. Īpaši garšīgu pārtikas produktu patēriņš var aktivizēt šos pašus smadzeņu reģionus [11, 12], kas var izpausties kā alkas kognitīvie aspekti. Turklāt PET skenē atklājas, ka aptaukošanās pacientiem ir vērojama striatāla D samazināšanās₂ pieejamība, kas saistīta ar subjekta ķermeņa svaru [13] un ir lielā mērā līdzīgs samazinājumam, kas ziņots ar narkomāniem [14]. Turklāt šīs izmaiņas ir ciešāk saistītas ar ēšanas paradumiem nekā ķermeņa svaram [15]. Ir pierādīts, ka indivīdiem, kas ēd ēst, ir “opioīdu receptoru gēna„ funkcijas pieaugums ”, kas korelē ar augstākiem rādītājiem, kas attiecas uz pašziņojumu par hedonisku ēšanu [16]. Vairāki citi dokumenti ir aprakstījuši pārklāšanos, kas pastāv starp atkarību un pārēšanās [17].

Varētu brīnīties, kā kaut kas tik nekaitīgs kā garšīgs ēdiens, ko daudzi cilvēki regulāri lieto bez kaitīgas ietekmes uz veselību vai labklājību, varētu būt līdzīgs ļaunprātīgas izmantošanas narkotikam. Šajā sadaļā mēs apspriežam dzīvnieku modeli, kas tika izstrādāts Hoebel laboratorijā un kas parāda veidus, kā garšīgs ēdiens var radīt uzvedību žurkām, kas ir līdzīgas tām, kas redzamas ar ļaunprātīgas izmantošanas vielām. Šis modelis, kas tika izstrādāts un pilnveidots Bartas karjeras beigu posmā, ir 20 +-gadu meklējuma galīgais rezultāts, lai saprastu, vai pārtika var kļūt atkarīga. Kā norādīts vienā no viņa agrīnajiem mikrodialīzes dokumentiem, kuros tika ziņots par pārtikas ieņemšanas ietekmi uz ekstracelulāro dopamīna (DA) līmeni kodolkrāsās (NAc): “Ēšana var būt atkarīga no tā, ka tam ir ietekme, piemēram, kokaīns.” ([18], lpp. 1711). Cukura atkarības modelis parāda šo vārdu priekšstatu.

Šajā modelī žurkas tiek uzturētas ikdienas 12-h pārtikas trūkuma dēļ, kam seko 12-h piekļuve 25% glikozes vai 10% saharozes šķīdumam un grauzēju čau [19, 20]. Modelis ir detalizēti aprakstīts iepriekš [20], un secinājumi, izmantojot šo modeli, tiek apspriesti iepriekšējos pārskatos [19, 21]. Īsi sakot, pēc pāris dienām pēc šī grafika, žurkas sāk saasināt savu dienas devu un piesātina cukuram, kā to pierāda cukura šķīduma uzņemšanas pieaugums pirmajā piekļuves stundā. Papildus piekļuves sākumam ikdienas barošanas modeļi mainās tā, ka žurkas piekļūst lielākam cukura daudzumam visā piekļuves periodā, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem, kas baroti ar cukuru. ad libitum. Lietojot opioīdu receptoru antagonistu naloksonu, žurkām, kas ēdušas cukuru, parādās somatiskas izņemšanas pazīmes, piemēram, zobu saplēšana, priekšgala trīce un galvas satricinājumi [22]. Cukurainās žurkām piemīt arī trauksmes uzvedība, ko mēra ar samazinātu laiku, kas pavadīts paaugstinātās labirints labā. Opiātu līdzīgas izņemšanas pazīmes parādās arī spontāni (ti, bez naloksona terapijas), kad visi pārtikas produkti tiek izņemti 24 h [19, 22]. Žurkām, kurām ir cukurs, piemīt arī pastiprinātas motivācijas pazīmes saharozes iegūšanai; žurkas sviras nospiežot 23% lielāku cukura daudzumu pēc 2 abstinences testa, nekā pirms [23], bet kontroles grupai ar iepriekšēju 0.5-h ikdienas piekļuvi cukuram, kam sekoja abstinences 2, netika novērota ietekme. Tas liecina par cukura motivācijas ietekmes izmaiņām, kas saglabājas ilgstošā atturēšanās periodā, kā rezultātā palielinās uzņemšana. Rezultāti arī liecina, ka salīdzinoši īsi cukura uzņemšanas trūkumi nav pietiekami, lai panāktu pastiprinātu uzņemšanu pēc atturēšanās, bet, lai panāktu efektu, ir nepieciešama ierobežota piekļuve ilgstošai ikdienas iedzeršanai.

Turklāt citi pētījumi liecina, ka ar žurkām, kas cieš no cukura, piemīt krusteniska sensibilizācija ar dažām ļaunprātīgas lietošanas zālēm. Tie ir hiperaktīvi, reaģējot uz zemu amfetamīna iedarbības devu, kam ir neliela vai nekāda iedarbība uz iepriekš neārstētiem dzīvniekiem, bet žurkām, kas uzturas cukura barošanas grafikā, bet ievadītais sāls šķīdums nav hiperaktīvs, kā arī žurkām kontroles grupās (piemēram, žurkām atļauts iedzeriet tikai čau vai ar ad libitum piekļuve cukuram un čau, vai. \ t ad libitum tikai chow), kam tika dota amfetamīna iedarbības deva [24]. Turklāt, ja žurkas ir pakļautas cukuram un pēc tam ir spiestas atturēties, tās pēc tam uzrāda lielāku 9% alkohola devu, salīdzinot ar kontroles grupām, kas iepriekš tika uzturētas ad libitum saharoze un čau, ad libitum chow vai binge piekļuve chow atsevišķi [25]. Tas liek domāt, ka nepārtraukts pārmērīgs cukura patēriņš var būt ceļš uz alkohola lietošanu. Kopā ar tālāk aprakstītajiem neiroķīmiskajiem konstatējumiem šī modeļa rezultāti liecina, ka cukura šķīduma piesātināšanās ietekmē mesolimbisko DA un opioīdu sistēmu, kā rezultātā rodas neironu adaptācijas, kas izpaužas kā atkarības pazīmes.

Šī modeļa skaidrs stiprums ir tas, ka tas ir pirmais dzīvnieku modelis, kurā ir aprakstīts visaptverošs kritēriju kopums, kas saistīts ar atkarību, kad žurkas ēd garšīgu ēdienu. Tādējādi tas var būt noderīgs līdzeklis, lai izpētītu smadzeņu mehānismus, kas saistīti ar atkārtotām iedzimtajām boutēm, un, iespējams, palīdz attīstīt farmakoterapijas, kuru mērķis ir nomākt ēšanas uzturu vai, iespējams, „atkarību” no garšīgiem ēdieniem [26]. Šādas terapijas var izrādīties īpaši noderīgas klīnisko populāciju vidū, kas izsaka līdzīgu vielu lietošanu un ēšanas traucējumi [5, 6]. Vēl viens šī modeļa stiprums (un, protams, citi šajā pārskatā aprakstītie modeļi) ir tāds, ka, ņemot vērā to, ka iedzimušie žurki nekļūst liekie, var tikt izdalīts uzvedības veida uzvedības mainīgais. Tas ir svarīgi, jo ir zināms, ka aptaukošanās sekas var radīt izmaiņas smadzenēs, kas ietekmē atalgojumu [27]. Tādējādi, izdalot binge tipa ēšanas mainīgo lielumu pēc paaugstinātā ķermeņa masas, var noteikt garšīgas pārtikas ietekmi uz smadzenēm un uzvedību.

Citas laboratorijas ir ziņojušas par papildu konstatējumiem, kas liecina par atkarības pazīmēm, lietojot citus periodiskus saharozes piekļuves grafikus. Intermitējoša saharozes pieejamība šķērssensitizē ar kokaīnu [28] un atvieglo sensibilizāciju DA agonistu kvinpirolam [29]. Arī žurkām ar ierobežotu piekļuvi augsta saharozes diētai ziņots par trauksmi līdzīgu uzvedību [30]. Citas fizioloģiskas un uzvedības izmaiņas, kas liecina par negatīvu stāvokli, tika konstatētas žurkām, kas periodiski lieto cukuru. Piemēram, ir ziņots, ka cukura izņemšana samazina ķermeņa temperatūru [31] un ierosina agresīvas uzvedības pazīmes [32].

Diēta + stresa vēsture izraisa ēšanas traucējumus

HD + Stress modelis ir sīki aprakstīts citur [33, 34]. Šis modelis apkopo vairākas klīniskās binge ēšanas pazīmes [35, 36] un veicina iedzimšanu, predisponējot žurkas ar diētu (HD) vēsturi un stresu. Tāpēc ir ieteicams pētīt bulīmiju nervozi, binge-purge anorexia nervosa un BED, kas parasti ir HD un stresa dēļ, un to raksturo ēšanas traucējumi [8, 37-40].

Salīdzina četrus jauniešu žurku grupas: tīru kontroles grupu (noHD + noStress), tikai HD grupu (HD + noStress), tikai stresa grupu (noHD + Stress) un eksperimentālo grupu, kas modelē binge ēšanas, HD + Stresa grupa. HD tiek imitēts, pakļaujot žurkām pārtikas ierobežošanas un atkārtošanas ciklus. Viņiem 66 dienas tiek ievadītas 5% no kontroles, pēc tam 2 dienas ad libitum Oreo sīkfaili (kā garšīgs ēdiens) ar ad libitum tad tikai 4 dienas ad libitum čau. Testēšana notiek 12^th ciklā, un pēc tam HD grupas ir atguvušas zaudēto svaru un nosver to pašu kā no noHD žurkām. Stresu ievada ar 3 sec 0.6 mA pēdas triecienu tieši pirms barošanas testa. Žurkas, kas nav nostiprinātas stāvoklī, tērē vienlaicīgi ar šoku. Barošanas testa laikā žurkām ir ad libitum sīkdatņu un čau daudzums viņu mājas būros. Pēc trešā ierobežošanas / atjaunošanas un stresa cikla un pēc katra cikla pēc tam (līdz 23 cikliem ir ziņots [41]), HD + Stress grupa atšķirt, ēdot statistiski vairāk pārtikas (no 30 – 100% vairāk garšīgas pārtikas kcals salīdzinājumā ar trim pārējām grupām) barošanas testa pirmajā 4 h laikā, neskatoties uz to, ka viņi nebija pārtikas trūkuma stāvoklis [33]. Žurkām uzkrājas sīkdatnes, nevis čau, kas atbilst ēšanas atlīdzībai, nevis vielmaiņas nepieciešamībai [33, 42] un apstiprinot, ka nav ierobežota kaloriju deficīta no ierobežošanas / atkārtotas uzvilkšanas. Visnopietnākais pierādījums tam, ka ēšanas traucējumi nav homeostatiski, rodas, kad žurkas tiek saspringtas un pārbaudītas izsalkušās (kaloriju ierobežošanas fāzes laikā). HD žurkas gan ar stresu, gan bez tās patērē vairāk pārtikas, palielinot to normālu patēriņu, bet HD + Stress grupa pārsniedz šo homeostatiski pārmērīgo pārtiku, arī patērējot ievērojami vairāk garšīgu ēdienu [43]. Ar garšīgu pārtiku, salīdzinot ar čau, un turpmākajos pētījumos ar opioidergiskām zālēm (aplūkoti turpmāk), var secināt, ka ēšanas ieradums ir atalgots. Ēšana par atlīdzību un stresa izraisītajām sekām (pret badu) ir raksturīga klīniskajam ēšanas procesam [44-48]. Jāatzīmē, ka visas trīs kontroles grupas vienmēr ēd vairāk garšīgu ēdienu nekā čau saskaņā ar nosacījumiem, kas ir normāls efekts, ko izraisa sīkfailu augstā garša. Tomēr pārspīlētais HD + Stress žurkām pierādītā uzņemšana nav normāla, un šajā modelī tā tiek uzskatīta par binge. Vairākas citas grupas ir modificējušas HD + stresa modeli, mainot katra cikla komponenta garumu, iedzerto pārtikas veidu, ievadītā stresa veidu un izmantoto grauzēju sugas [60, 62, 91, 92, 182].

Lai gan stress ir svarīgs sprādziens, žurkām ir nepieciešams nav pakļauties stresa vai garšīgu ēdienu iedarbībai sākotnējo HD ciklu laikā, lai varētu sekot ēšanas traucējumiem [49]. Kaut arī visi trīs faktori ir nepieciešami vēlāk, lai izteiktu ēšanas traucējumus, agrākā enerģijas trūkuma vēsture ir vissvarīgākais faktors žurku neuroadaptēšanā, lai ēst ēst [33]. Bart Hoebel pirmo reizi sniedza zinātnisku skaidrojumu par saikni starp uzturu un atalgojumu: pārtikas trūkums dramatiski samazināja ekstracelulāros DA līmeņus NAc [50]. Viņš arī konstatēja, ka žurkas strādāja grūtāk, lai paši stimulētu sānu hipotalāmu, kad izsalkuši [51] un ziņoja, ka, pārtraucot ēdināšanu, kad pārtika ir nabadzīgajām žurkām, tas palielina DA līmeņus NAc apvalkā līdz daudzumiem, kas pārsniedz barošanas periodu [52]. Šis darbs palīdzēja nostiprināt neirobioloģisko saikni starp barošanas valstīm un atalgojumu, un ierosināja mehānismu, ar kura palīdzību HD varētu smadzeņu smadzenes iejusties. HD radītu anhedoniju, ko apgrūtina ēšanas izraisītā DA palielināšanās. Patiešām, turpmākais Boggiano laboratorijas darbs atklāja, ka žurkas, kurām ir HD, radīja neiroķīmiskas un uzvedības izmaiņas, kas atbilst anhedonijai, neraugoties uz normālu enerģijas līdzsvaru. Tas bija taisnība neatkarīgi no pieredzes ar stresu vai bez tās [53] un vai žurkām bija neregulāra, ikdienas vai nav pakļauta garšīgiem ēdieniem HD laikā [53, 54]. Tulkojot uz cilvēkiem, „aizliegtie pārtikas produkti” (parasti garšīgi pārtikas produkti) bieži tiek patērēti binge laikā [55, 56]. Papildu DA pieaugums padarītu šos pārtikas produktus daudz spēcīgākus enerģētiskās nenodrošinātības stāvokļa indivīdiem (ti, zema kaloriju diēta laikā) nekā indivīdiem, kuri patērē tos pašus pārtikas produktus, kas nav trūcīgi enerģijā.

Neskatoties uz acīmredzami spēcīgo HD ietekmi uz turpmāko iedzeršanu, nesenie pierādījumi liecina arī par to, ka ēšanas traucējumi var mazināt stresu. Šī papildu pozitīvā vērtība apgrūtinātu ēšanas traucējumus. Bart Hoebel jau agrāk prognozēja, ka „stresa izraisīta DA izdalīšanās var atvieglot ķēdes NAc un citās vietās, kas apstrādā barošanas stimulus un atbildes” ([57], lpp. 182). Patiešām, stress un īpaši kortikosterons (CORT) ir pierādījuši, ka tas palielina DA izdalīšanos NAc [58, 59]. No vairākiem pārbaudītajiem vielmaiņas hormoniem pētījumi, kas veikti Boggiano laboratorijā, kā arī citi, kas izmantoja HD + Stress modeli, atklāja, ka plazmas CORT līmeņa paaugstināšanās atšķiras no barojošām žurkām no kontroles grupām (ieskaitot noHD + stresa grupu). Tas tika konstatēts, pat izmantojot alternatīvus stresa faktorus. Piemēram, Cifani et al. izmantoja izomorfisku stresa faktoru nekā kāju šoks, kas ļāva žurkām redzēt un smaržot garšīgu ēdienu (Nutella® / chow paste), bet neļaujot viņiem ēst 15 minūtes [41, 60-62]. Tas ievieš iespēju vērst HPA asi, lai ārstētu ēšanas traucējumus; tas tiks aplūkots tālāk neiroķīmijas sadaļā.

Pārsteidzošs konstatējums, izmantojot HD + Stress modeli, bija tas, ka, ja HD + Stress žurkām tiek dots garšīgs ēdiens, tad pēc stresa paliek tikai ar pelēko žurku čau, tomēr tās joprojām tiek pakļautas. Faktiski viņi patērēja 160% vairāk čau kcals nekā kontroles grupas, kas līdzīgi gruntētas ar garšīgu pārtiku [43]. Līdzīga darbība ar garšīgu pārtiku, lai sāktu pārsniegt vienkāršo gaļu, tika novērota ar ciklu nesaistītām žurkām, ja tās atradās vietā, kur agrāk bija kopā ar garšīgu ēdienu (arī Oreos).63]. Šis palielinātais pat mazāk vēlamā ēdiena patēriņš, ko var izraisīt ēdiena ēdieni [64-67], ir attiecināms uz augstākiem kognitīvajiem procesiem cilvēkiem (piemēram, pašiznīcinošas domas vai racionalizācija par svara pieaugumu vai nespēju ievērot diētu) [56, 68-70]. Kognitīvie procesi neapšaubāmi spēlē lomu ēšanas traucējumu izraisīšanā cilvēkiem, bet lielie govju uzņemšanas rādītāji, ko attēlo HD + Stress žurkas, liecina, ka garšīgs ēdiens var aktivizēt spēcīgu refleksīvu piedziņu, kas būtu ļoti grūti kontrolējama. Rafinētie cukuri un milti, piesātinātie tauki un augsts nātrija līmenis ir mūsdienu garšīgo ēdienu sastāvdaļas [71-73] un var darboties kā zāļu primeri [9, 10, 72-75]. Prognozējamās smadzenēs tikai neliels daudzums var izraisīt recidīvu. Hoebel ir sniedzis dažus pārliecinošākos datus par dzīvniekiem saistībā ar “pārtikas atkarības” esamību, kā aprakstīts iepriekšējā sadaļā [18, 22, 76-78]. Gatavojot lēmumus par šādu pārtikas produktu ievešanu ēšanas traucējumu ārstēšanā, ko raksturo ēšanas traucējumi, tomēr jāņem vērā garšīgas pārtikas spēks, kas izraisa ēšanas traucējumus šajā un citos žurku modeļos (skat. Murphy et al., 2010 [79] attiecībā uz uztura noteikumu risināšanu ēšanas traucējumu ārstēšanā).

Piezīme par individuālām atšķirībām: norādes no Binge-Eating Prone un Resistant modeļa

Cilvēkiem, ne visiem, kam ir HD, vai kuri saskaras ar traumu vai stresa uzņemšanu pārtikā. Ir zināms, ka ģenētiskā un, iespējams, agrīnās dzīves pieredze palielina ēšanas traucējumu risku [80-83]. Tas pats var attiekties arī uz ēšanas veida ēšanas, kas jāizsaka žurkām, tiklīdz tās pakļautas HD un stresa iedarbībai. Strādājot ar HD + stresa modeli, tika atzīmēts, ka HD + Stress grupā pastāvēja žurkas, kas pastāvīgi ēda zemāk par vai vairāk nekā vidējā garšīgo ēdienu uzņemšana. Tādējādi, ja ne par dažu žurku dramatisku ēšanu, grupas vidējais devums var nebūt atšķirīgs no kontroles. Tāpēc sistemātiski tika pētīta šī žurkas konsistence garšīgu ēdienu uzņemšanā, kā rezultātā tika izstrādāts atšķirīgs dzīvnieku modelis, binge ēšanas tendence un binge ēšanas izturīgs modelis (BEP / BER modelis).84].

Sīkāka informācija par šo modeli ir aprakstīta citur [84] Kopsavilkumā tika novērots, ka, lai gan žurkas žurkas ēd homogēnus govju daudzumus, ja ir pieejami garšīgi ēdieni (piemēram, Oreo sīkdatnes), aptuveni viena trešdaļa pastāvīgi ēd daudz vairāk garšīgu ēdienu (BEP) nekā zemākais garšīgs ēdiens trešais (BER) pirmajā 4 līdz 24 stundām garšīgas pārtikas piekļuves iespējas, papildus to regulārajai patēriņam [84]. Tāpat kā citi šeit aprakstītie modeļi, garšīgs ēdiens tiek lietots periodiski pret katru dienu (2 – 3x nedēļā 24 h). Interesanti, ka, abām grupām samazinot kopējās devas, kāju satriecot, BEP samazinājums ir saistīts ar samazinātu chow uzņemšanu, bet attiecībā uz BER - tas ir saistīts ar garšīgas pārtikas patēriņa samazināšanos [84]. Arī piemērotos apstākļos vairāk BEP nekā BER šķērso pēdu šoka pieaugumu M & Ms® ar BEP, kas arī pieļauj augstāku šoku līmeni nekā BER, lai iegūtu M & Ms® [85]. BEP uztraukums vispārina ne tikai citus taukus / saldumus [85-87] bet arī bez saldajiem taukiem (piemēram, Crisco®) un beztauku saldumiem (piemēram, Froot Loops®). Turklāt, ja BEP un BER žurkas tiek ievietotas tradicionālā uztura izraisītā aptaukošanās režīmā, kur katru dienu ir pieejamas tikai augstas tauku granulas [88], puse no BEP un puse no GAR kļūst aptaukošanās, bet otra puse no BEP un BER ir pret aptaukošanos [84]. Līdz ar to šis modelis var būt noderīgs, lai izpētītu mehānismus, kas ir pamatā dažādiem klīniskiem apstākļiem, piemēram, BED (modelējot ar aptaukošanās tendencēm pakļautiem BEP), bez BED aptaukošanās (modelēts ar aptaukošanās izraisītiem BER), bulimia nervosa (modelēts ar aptaukošanās rezistentiem BER) un normāls svars, kas neēd veselus veselus cilvēkus (veidojot aptaukošanās rezistentus BER).

Papildus raksturīgajām atšķirībām gaišā ēdiena patērēšanā individuālās atšķirības ēšanas paradumos var rasties arī agrīnās dzīves vides pieredzē. Neskatoties uz HD + Stress modeļa stabilitāti, ko mēs un citi veicām eksperimentālu manipulāciju veikšanā [33, 43, 53, 60-62, 89-92], mēs ne vienmēr esam spējuši iegūt binge ēšanas žurkām. Dažreiz arī citi nespēja panākt efektu ar kāju šoku vai, ja viņi to izdarīja, binge-ēšana tika vājināta [91, 92]. Kaut arī problēma ir neapmierinoša, tā faktiski rada nejaušu iespēju izpētīt predisponējošos faktorus. Interesanti, Hancock et al. konstatēts, ka, izmantojot HD + Stress modeli tikai žurkas, kurām atņemta mātes licking un kopšana, kā mazuļi, kas vēlāk tika atrauti pēc HD un stresa [92]. Tas notika tikai pusaudža vecumā un ne vēlāk kā pieauguša cilvēka vecumā, bet tas atbilst tipiskam cilvēka vecumam, kad sākas ar binge saistīti traucējumi [8]. Līdzīgi, žurku mazuļi, kas piedzīvo mātes atdalīšanu, pierāda pārspīlētu govju uzņemšanu ierobežošanas / pārstādīšanas ciklu pārveides posmā pusaudža vecumā. Šiem žurkām ir arī paaugstināts CORT līmenis salīdzinājumā ar ne agrīnām saspringtajām grupām [93, 94]. Mēs kopš tā laika esam uzzinājuši, ka komerciālas grauzēju kolonijas, pat pārdevēja uzņēmumos, nekontrolē atšķirību skaitu starp mazuļiem, kurus audzina uz vienu māti vai citiem lopkopības faktoriem. Pat stresu, ko rada kuģošana, var būt atšķirīga latentā ietekme uz dzīvniekiem. Tie ir faktori, kas, kā zināms, ietekmē citādi izsmalcināti kontrolētu eksperimentālo protokolu rezultātus [95-100]. Ņemot to vērā, mēs nevaram izslēgt iespēju, ka BEP / BER modeļa agrīnās dzīves pieredze var izraisīt arī garšīgas pārtikas uzņemšanas atšķirības. Kopumā, izmantojot agresīvos ēšanas modeļus, jāapsver agrīnās dzīves stresa izraisītāji un, iespējams, jebkādas diētas atšķirības, kas izriet no šiem stresa faktoriem. Tas attiecas uz spēcīgo etioloģisko saikni starp bērnu traumām un agrīniem dzīves stresa faktoriem, kas skar ēšanas traucējumus cilvēkiem [101-104].

Sporadic ierobežota piekļuve garšīgiem ēdieniem rada binge veida ēšanas

Ierobežotā piekļuves modelis ir sīki aprakstīts citur [105]. Atšķirībā no iepriekš aprakstītajiem HD + Stress un cukura pārēšanās modeļiem ierobežotā piekļuves modelī netiek izmantots iepriekšējais vai pašreizējais pārtikas trūkums, lai stimulētu iedzeršanu. Šajā modelī esošās žurkas nekad nav liegtas pārtikai, jo tām vienmēr ir pieejama gaļa un ūdens. Tas ir ļāvis pētīt iedzimta veida patēriņu, kas nav atkarīgs no neironu izmaiņām, ko var ieviest, izmantojot pārtikas trūkumu. Lai stimulētu iedzeršanu ēšanas laikā, žurkām tiek dota sporādiska (parasti 3 reizes nedēļā), laika ierobežojums (parasti 1 – 2 h) piekļuve garšīgajai pārtikai, papildus nepārtraukti pieejamai barībai. Ierobežotā piekļuves modelim ir nozīme ēst, ja nav bada, kā aprakstīts BED [8, 106], kā arī „aizliegto pārtikas produktu” hipotēzi par cilvēka piesātinājumu, kurā tie pārtikas produkti, kuriem cilvēki ierobežo viņu piekļuvi, ir pārtikas produkti, uz kuriem tie iedzer [55, 56].

Šajā modelī tiek izmantotas divas žurku grupas, kurām katru dienu ir pieejama īsa un ierobežota piekļuve garšīgajai pārtikai (ikdienas piekļuves kontroles grupa), un dažām reizēm tām ir īslaicīga piekļuve garšīgajam ēdienam (parasti 3 dienas) nedēļā (sporādiska piekļuves grupa). Garšīgs ēdiens parasti ir bļoda ar tīru dārzeņu saīsinājumu, kas ir hidrogenēts cietais tauki, ko parasti izmanto ceptajos produktos. Ja 1 – 2 stundas tiek saīsinātas katru dienu, patēriņš laika gaitā nemainās un devas parasti ir ap 2 g (N18 kcal). Tomēr, ja saīsinājums tiek sniegts sporādiski, ierobežotā piekļuves perioda laikā devas palielinās vairāku nedēļu laikā līdz N4 – 6 g (N36 – 54 kcal) un kļūst ievērojami lielākas nekā žurkām ar ikdienas piekļuvi. Šajā modelī operatīvā veidā tiek definēta iedzeršana, ja garšīgas pārtikas uzņemšana sporādiskajā piekļuves grupā pārsniedz dienas piekļuves grupas patēriņu. Patiešām, pēc aptuveni 4 nedēļām, sporādiska grupa 1 – 2 h patērē tikpat daudz vai vairāk garšīgu ēdienu, jo žurkas ar nepārtrauktu piekļuvi garšas pārtikai patērē 24 h [107, 108]. Garšīgas ēdienreizes eskalācija notiek sporādiskajā grupā, kaut arī viņiem vienmēr ir pieejama čau; tikai piekļuve garšīgajam ēdienam ir ierobežota. Žurkas, kurām ikdienā ir ierobežota piekļuve garšīgiem ēdieniem, ir iekļautas kā garšīgas pārtikas garšas kontrole, kā arī par ierobežotā laika periodu, kurā ir pieejams garšīgs ēdiens. Tādēļ tiek uzskatīts, ka ikdienas grupa ir “normāla” kontrole, pret kuru salīdzina sporādisko grupu. Par šo parādību ziņots vīriešiem un sievietēm, dažādiem celmiem un vairākās vecuma grupās [107, 109, 110].

Lai gan šajā modelī parasti ir izmantots saīsinājums, ir pārbaudīti arī citi garšīgi ēdieni, tostarp saharozes šķīdumi, dažādas tauku koncentrācijas, kas izteiktas kā cietas emulsijas, augsta tauku satura diētas un tauku / saharozes maisījumi [111-118]. Šiem pētījumiem saīsināšana darbojas kā garšīgs ēdiens, jo žurkas to viegli patērē [119] un atšķirības starp grupām var novērtēt. Turklāt, lai gan ieplūde tuvinās žurkas spējas griestiem (kā aprēķināts saskaņā ar Bull un Pitts [120]) tie pilnībā nesasniedz maksimālo kuņģa piepildījumu. Tas ļauj novērtēt gan devu samazināšanu, gan stimulēšanu, izmantojot farmakoloģiskās zondes (piemēram, [121]).

Šajā modelī, kas ir viegli patērējams, ir svarīgi izmantot garšīgu ēdienu, bet tas neveicina tādus lielus devumus, ko nevar atšķirt grupas atšķirības. Ja ikdienas un sporādiskās grupas patērē lielus daudzumus, tad iedzerto devu nevar atšķirt no tā, ko izraisa vienkārši garšīgas pārtikas garša, kā tas tika ziņots dažos pētījumos. Piemēram, vienā pētījumā ierobežotā piekļuves periodā žurkas patērēja lielu daudzumu cieto tauku emulsiju (5 – 9 g), un devas neatšķīrās no dienas un sporādiskām grupām [116]. Ir ziņots arī par atšķirību starp ikdienas un sporādiskām grupām trūkumu, kad par garšīgu pārtiku ir izmantoti augsti tauku masas, cukura / tauku maisījumi un daži cukura šķīdumi [111-115, 117, 118]. Interesanti, ka ir ziņots par uzvedības un farmakoloģiskām atšķirībām starp sporādiskām un ikdienas piekļuves grupām, pat ja uzņemšana ierobežotā piekļuves periodā grupās neatšķīrās (piemēram, [115, 116, 121, 122]). Tomēr pat šajos gadījumos uzņemšana bija relatīvi liela. Ja ieplūdes daudzums ir ierobežots (saspiežams) sākotnējā 5 nedēļas ilgā ekspozīcijas perioda laikā (žurkas drīkst lietot tikai 2 g), tad pēc tam, kad uzņemšana vairs nav nostiprināta, tiek samazināts [108]. Līdz ar to nepietiek tikai ar garšas pārtikas iedarbību un to atļautu paraugu ņemšanai; žurkām jādod iespēja “aizķerties”, kad tās pirmo reizi iepazīstina ar garšīgu pārtiku, lai vēlāk tās varētu pilnībā izpaust.

Žurkas, kurām ir īslaicīga īslaicīga piekļuve garšīgiem ēdieniem, nepalielina lielāku svaru un nesaņem ievērojami vairāk ķermeņa tauku, nekā chow kontroles [107, 109]. Tas ir tāpēc, ka samazinās chow uzņemšana. Žurkas, kurām ir sporādiska piekļuve garšīgam ēdienam, rodas pārmērīga / pazemināta vai “zāģveida” ikdienas enerģijas patēriņa shēma, jo tās pārēstas dienās, kad tiek nodrošināta garšīga pārtika un nepietiekams ēdiens, ja netiek nodrošināts garšīgs ēdiens [107, 109, 112-115, 123]. Tīrais rezultāts ir tāds, ka kopējā kumulatīvā enerģijas patēriņa (chow + saīsināšana) un ķermeņa masas atšķiras starp sporādiskām piekļuves žurkām un čau kontrolēm (piemēram, [107, 109, 112, 113, 115]. Tā kā žurkas žurkas pārmērīgi pārdzīvo, un nepietiekamas dienas laikā pārspīlēts, tika veikti pētījumi, lai noskaidrotu, vai saslimšana attīstās, pateicoties paša noteiktam periodiskam enerģijas ierobežojumam, kas notiek dienās pirms garšīgas pārtikas piekļuves. Šķiet, ka tas tā nav; vēl aizvien attīstās pat tad, ja iepriekšējā dienā nenotiek pazemināšana [124]. Enerģijas patēriņa un ķermeņa masas uzturēšana kontroles līmeņos ir līdzīga tādiem cilvēka apstākļiem kā bulīmija nervosa, kurā notiek binge, bet ķermeņa svars paliek normālā diapazonā, jo kompensējoša rīcība, piemēram, pazemināšana [8]. Patiešām, nespēja uzkrāties liekā ķermeņa masa ir kopīga iezīme, kas raksturīga šajā pārskatā aprakstītajiem modeļiem un ir raksturīga cilvēka iedzeršanai; tikai aptuveni 35% cilvēku, kas iedzēruši, ir ĶMI ≥30 [5].

Papildus tam, ka ierobežotā piekļuves periodā patērē vairāk saīsinājumu, sporādiskas binge žurkas strādā arī grūtāk, lai saīsinātu operantu sesijas. Progresīvās attiecības pārtraukuma laika gaitā žurkām ar sporādisku piekļuvi saīsinājumam palielinās [125] un ir ievērojami lielāks nekā ikdienas žurkām [122]. Progresīvā attiecība pret saharozi pēc pārtikas trūkuma perioda palielinājās arī žurkām, kurām bija sporādiska pieeja saldinātam dārzeņu saīsinājumam salīdzinājumā ar žurkām ar ikdienas piekļuvi [115]. Progresīvais koeficients, kas reaģē, tiek uzskatīts par uzvedības rādītāju [126], kas liek domāt, ka ar atalgojumu saistītās shēmas var būt atšķirīgi iesaistītas žurkām ar sporādiskām un ikdienas īsām barības patēriņa reizēm.

Kas tas ir par sporādiskiem garšas ēdieniem, kas var radīt šādas izmaiņas? Skaidrs, ka žurkas iemācās iedzīt, bet šajā procesā iesaistītais neirocirkts ir tikai sācies. Viena iespēja ir tāda, ka var notikt kāda veida cue-inducēta ēšanas pastiprināšana. Žurkas cukura atkarības un HD + Stress modeļos iemācās patērēt gardos ēdienus, kad pārtika ir liegta. Līdz ar to daļa no tā, kas šajos modeļos var novest pie iedzeršanas veida patēriņa, ir neirocirkulācija, kas nepieciešama, lai mācītos asociācijas starp vides norādēm un garšīgu pārtiku, kamēr tas ir enerģijas trūkuma apstākļos, kā to apraksta Holande un kolēģi [127]. Jaunākie dati no Boggiano laboratorijas liecina, ka šāda mācīšanās var notikt arī tad, ja nav pārtikas trūkuma [63]. Tāpēc ir pilnīgi iespējams, ka ierobežotā piekļuves modelī darbojas arī cue-inducēta ēšanas pastiprināšanās, kaut arī žurkas nekad nav pārtikušas.

Lai gan cue-inducēta barošanas pastiprināšana var būt kopīga visām trim modeļiem, ir pilnīgi iespējams, ka ir iesaistīti arī dažādi mehānismi. Cukura atkarības modelis nodrošina cukuru katru dienu, lai mazliet pārtikušām žurkām vairākas stundas nonāktu tumšajā ciklā. Tādējādi cukura noformējums šajā modelī ir ļoti paredzams. Turpretī garšīga ēdiena prezentācija ir sporādiska un mazāk prognozējama HD + Stress un Limited Access modeļos. Mēs iesakām, ka neparedzams garšīgas pārtikas patēriņš veicina binge. Cilvēka pētījumi atbalsta šo ideju. Binges ne vienmēr tiek plānotas [8] un iedzeršana uz ieeju var ievērojami atšķirties katram konkrētam indivīdam [128]. Turklāt šķiet, ka vidē, kas veicina neparedzamu maltīti, šķiet, veicina binge. Piemēram, ja pusaudžu sievietes bieži ēd vakariņas kopā ar ģimeni, vājināšanās iespējamība ir zemāka nekā tad, kad pusaudžu sievietes reti ēd vakariņas ar ģimeni [129]. Vismaz viena veiksmīga terapeitiskā iejaukšanās ir vērsta uz ēšanas epizožu neparedzamo raksturu un garšīgu pārtikas patēriņu, nosakot regulāru ēšanu kā daļu no ārstēšanas stratēģijas [79].

Ierobežotā piekļuves modelī binge apgrūtinoši attīstās ar pārtiku nesaistītām žurkām, kas barības barību saņem tikai trīs dienas nedēļā, ti, sporādiski. Lielākā daļa no šiem pētījumiem katru nedēļu ir nodrošinājuši barību pārtikā pirmdien, trešdien un piektdien. Tādējādi dažreiz starp bingēm un dažreiz divām dienām ir tikai viena diena. Šis piekļuves grafiks ievieš zināmu nenoteiktību par to, kad notiks iespējas binge. Mēs arī esam pārbaudījuši vairāk sporādisku grafiku ar līdzīgiem rezultātiem [36]. Turklāt žurkas ar sporādisku piekļuvi garšīgiem ēdieniem atrodas tajā pašā telpā kā žurkas, kurām ir ikdienas piekļuve. Tāpēc sporādiskas žurkas katru dienu tiek pakļautas norādēm, kas saistītas ar garšīgu ēdienu, bet tikai tad, kad tās reāli ēd patiesu ēdienu. Tā rezultātā arī pārtikas produktu asociācijas ir saistītas ar nenoteiktību. Fiorillo et al.130] ziņoja par DA neironu diferenciālo aizdegšanos ventrālā tegmentālajā apgabalā (VTA) kā neskaidrības funkciju protokolā, kurā norādes paredzēja šķidrās pārtikas atlīdzības piegādi. Tādējādi dopamīnerģiska signalizācija VTA projekcijas vietās (NAc, prefrontālā garoza) var atšķirties žurkām ar sporādisku (neskaidru / neprognozējamu) un žurkām ar ikdienas (zināmu / paredzamu) piekļuvi garšas pārtikai. Patiešām, farmakoloģiskie dati, kas savākti, izmantojot ierobežotas piekļuves modeli, atbilst šim scenārijam (skatīt tālāk).

Dopamīns

DA un tās receptoru iesaiste bingeing ir pārskatīta citur [131, 132], un Bart Hoebel darbam ir bijusi liela ietekme uz šo pētniecības jomu. Ļaunprātīgas narkotikas var mainīt DA receptorus un DA izdalīšanos smadzeņu mezolimbiskajos reģionos [133, 134]. Līdzīgas izmaiņas ir konstatētas, izmantojot cukura atkarības modeli (skat.19, 21] pārskatīšanai). Konkrētāk, autoradiogrāfija atklāj pastiprinātu D1 receptoru saistīšanos NAc un samazina D2 receptoru saistīšanos ar striatumu, salīdzinot ar barojošiem žurkām [76]. Citi ir ziņojuši par D2 receptoru saistīšanās samazināšanos žurkām, kas saista ar saharozi un govīm, salīdzinot ar žurkām, kas barotas tikai ar ierobežotu čau. [135]. Žurkas ar pārtrauktu cukura un čaujas piekļuvi arī ir samazinājušas D2 receptoru mRNS NAc un palielinājušas D3 receptoru mRNS NAc un caudate-putamen, salīdzinot ar barības vadiem [78]. Tomēr viena no spēcīgākajām neiroķīmiskajām līdzībām starp cukura barošanu un ļaunprātīgu izmantošanu ir ietekme uz ekstracelulāro DA. Atkārtots ekstracelulāro DA pieaugums NAc apvalkā ir narkotiku ļaunprātīga iedarbība [136], turpretim barošanas laikā DA atbildes reakcija izzūd pēc atkārtotas pārtikas iedarbības, jo tā zaudē savu novitāti [137]. Kad žurkas ir pakļautas cukuram, DA atbildes reakcija ir vairāk līdzīga kā ļaunprātīgas lietošanas narkotikas nekā pārtika, un DA tiek atbrīvota pēc katras iedzeršanas [77]. Kontroles žurkas baro cukuru vai čau ad libitumžurkas, kurām ir īslaicīga piekļuve tikai čau, vai žurkas, kas tikai divas reizes garšo cukuru, izstrādā blūņainu DA reakciju, kas ir tipiska pārtikai, kas zaudē savu novitāti. Līdz ar to cukura uzņemšana rada neiroloģisku reakciju, kas ir diezgan atšķirīga no cukura patēriņa bez binge, pat ja kopējā cukura uzņemšana abos apstākļos ir līdzīga. Šos rezultātus apstiprina konstatējumi, izmantojot citus cukura pārēšanās modeļus, kuros ir ziņots par izmaiņām akumbens DA apgrozījumā un DA pārvadātājam [138, 139].

Ierobežotas piekļuves modelī ir pārbaudītas farmakoloģiskās zondes D1 un D2 receptoriem. D1 līdzīga antagonista perifēra ievadīšana SCH23390 samazināta gan tauku, gan cukura uzņemšana iedzertajās un kontrolējošajās žurkās, taču šie rezultāti bieži vien bija saistīti ar chow uzņemšanas samazināšanos [121]. Tādēļ D1 blokādes efekts var būt saistīts ar vispārēju uzvedības nomākumu. No otras puses, D2 līdzīgā antagonista racloprīda perifēro ievadīšanu ietekmēja vispārēja uzvedības nomākšana. Raclopride samazināja cukura šķīdumu patēriņu žurkām ar ikdienas vai sporādisku piekļuvi, taču tam bija atšķirīga ietekme uz taukainu garšīgu pārtiku. Konkrētāk, taukskābju ēdienu uzņemšana parasti tika samazināta ar racloprīda devu relatīvi lielās devās žurkām ar ikdienas ierobežotu piekļuvi, bet žurkām ar sporādisku ierobežotu piekļuvi [racropride] ar mazāku devu neietekmēja vai palielinājās [121]. Šie rezultāti piesaista D2 receptorus tauku barības patēriņam, bet arī norāda diferenciālo D2 signalizāciju barojošās žurkām un kontrolēm. Tā kā zemākas devas stimulēja uzņemšanu žurku (sporādisku) žurkām un lielākas devas samazināja kontroli pār kontroles devām, šie rezultāti liecina par diferenciālo D2 pirms un pēc sinaptiskās signalizācijas barības un kontroles apstākļos. Šie konstatējumi atbilst ziņojumiem cilvēkiem un žurkām, kas apzīmē mainītu DA signalizāciju tauku produktu patēriņā [3] un ēšanas laikā [15, 131].

Papildus NAc, VTA dopamīna neironiem piemīt arī prefrontālās garozas reģioni, kas iesaistīti lēmumu pieņemšanā un izpildfunkcijā (anterior cingulate), kā arī uzmanība (mediālā agranulārā vai Fr2;140]; skatīt [141] pārskatīšanai). Cilvēka attēlveidošanas pētījumi liecina, ka priekšējā cingulācija ir iesaistīta cilvēkiem, kas [142-146] un mediālo agranulāro reģionu iesaistīšana košļāšanā [147]. Tādējādi nesen tika uzsākti pētījumi, izmantojot ierobežotas piekļuves modeli, kurā šajās smadzeņu zonās ievadītas tiešas DA receptoru antagonistu infūzijas. Līdz šim iegūtie rezultāti saskan ar rezultātiem, kas iegūti, lietojot perifērās injekcijas, ti, D2 antagonista etikloprīda mazā deva palielināja tauku patēriņu iedzertajās žurkās, bet ne kontrolēs [148]. Kopumā šie rezultāti liecina, ka samazinātas D2 receptoru darbības kortikālajos reģionos nerada binge, bet tās var pastiprināties, kad tās ir izveidotas. Īsāk sakot, rezultāti liecina, ka binge pieredze var traucēt DA signalizāciju, kas apgrūtina apstāšanos, kad ir uzsākta iedzeršana.

Opioīdu receptori

Līdztekus ietekmei uz DA opioīdu sistēmas ietekmē arī bingings tādā veidā, kas atbilst dažu ļaunprātīgas izmantošanas zāļu iedarbībai. Dati, kas iegūti no cukura atkarības modeļa, ir parādījuši, ka cukura pietūkums samazina enkefalīna mRNS kodolkrāsās [78], un mu-opioīdu receptoru saistība ir ievērojami pastiprināta NAc apvalkā, cingulā, hippocampus un locus coeruleus, salīdzinot ar barības vadiem [76]. Turklāt fakts, ka žurkām, kas barojas ar cukuru, ir jutīga pret opioīdu antagonista naloksona ietekmi, kas var izraisīt izņemšanas pazīmes [22], liecina, ka atkārtotas pārmērīga cukura uzņemšanas reakcijas var mainīt smadzeņu opioīdu sistēmas.

HD + Stress un Limited Access modeļu rezultāti arī sniedz atbalstu opioīdu lomai ēšanas paradumos. HD + Stress izraisīto ēšanas traucējumu likvidē naloksons, jaukts kappa / mu-receptoru antagonists. Lai gan 24 stundās tas ir īslaicīgs, nav nekādas kompensācijas. tādēļ var būt nepieciešama opioīdu receptoru signalizācija, lai parādītu ēšanas traucējumus [89]. Viens mehānisms, ar kura palīdzību HD parādās smadzeņu uzbudināšana, ir opioīdu receptoru sensibilizācija [149]. Sensibilizācija var rasties opioīdu receptoru skaita samazināšanās dēļ, jo barojošām žurkām piemīt pārspīlēta anorektiska reakcija uz mu / kappa-receptoru blokādi ar naloksonu [89]. Receptoru samazināšana radītu pilnīgāku naloksona blokādi, kas notiek opiātu atkarības gadījumā [150-152]. Atbilstoši opioīdu receptoru jutīgumam opioīdu receptoru agonists butorfanols iegūst spēcīgākas hiperfagijas barojošām žurkām, salīdzinot ar kontroles grupām, neskatoties uz to, ka viņi jau ir palielinājuši devu [89]. Ņemot vērā DA izdalīšanās pastiprināšanos opioīdu receptoros mesolimbiskajos neironos [153] un to savstarpējās lomas, kas vēlas un patika [132attiecīgi, nav pārsteidzoši, ka HD izraisītajām izmaiņām opioīdu receptoros vajadzētu būt nozīmīgām ēšanas traucējumiem. Svarīgi ir tas, ka konstatējumi paplašina Hoebel novatoriskos ziņojumus par pārtikas trūkuma un atalgojuma apgriezto attiecību, brīdinot, ka pat agrāka pārtikas atņemšana var izraisīt ilgstošas ​​izmaiņas ar atlīdzību saistītās shēmās.

Kaut arī HD var izraisīt smadzeņu uzbudinājumu opioīdu receptoru sensibilizācijā, HD var nebūt nepieciešams, lai šāda jutība pret cukuru rastos. Ierobežotas piekļuves modelī opioīdu antagonista naltreksons samazināja cietā 100% tauku (saīsinātā), cieto emulsiju, kas iegūtas ar dažādām saīsinājuma koncentrācijām (32%, 56%), un tauku saharozes maisījumu, kad saharozes koncentrācija bija zema, ikdienas ierobežota piekļuve, kā arī žurkas ar retu ierobežotu piekļuvi garšas pārtikai [116, 121]. Tādējādi naltreksons efektīvi samazināja tauku pārtikas patēriņu neatkarīgi no piekļuves stāvokļa. Pretēji tam, burtiskās un kontroles žurkas, kas patērē saharozi, bija atšķirīgi jutīgas pret naltreksona devu samazinošo iedarbību. Konkrētāk, naltreksons samazināja 3.2% un 10% saharozes šķīdumu uzņemšanu žurkām ar retu ierobežotu piekļuvi, bet ne žurkām ar ikdienas ierobežotu piekļuvi [118]. Tas ir saskaņā ar citiem ziņojumiem, kas norāda uz opioīdu receptoru iesaistīšanu cukura barības patēriņam žurkām [76, 78, 89] kā arī cilvēkiem [154]. Tādējādi, lai gan opioīdu receptoru bloķēšana efektīvi samazina tauku vielu patēriņu, kas nav atkarīgs no barības, kā arī iedzimta tipa apstākļiem, opioīdiem var būt unikāla loma ar cukuru bagātu pārtikas produktu iedzeršanā.

Kopumā iepriekš minētie rezultāti liecina, ka ēšanas traucējumi var būt atkarīgi no opioīdu receptoru paaugstinātas jutības (iespējams, sakarā ar atkārtotu endogēno opioīdu izdalīšanos garšas ēdiena dēļ, kas atbrīvo endogēnus opioīdus [155-160]. Tas ir līdzīgs opiātu atkarībai, kur opiāti, nevis garšīgi ēdieni, pārpludina smadzenes ar endogēno opioīdu stimulāciju, kā rezultātā rodas kompensējošs receptoru regulējums [150-152]. Jāatzīmē, ka ir zināms, ka narkomāni, kas atceļ no narkotikām, pārmērīgi cukuru pārņem, kā aizstājēju opiātu iedarbībai uz smadzenēm. Cukura piedziņa ir tāda, ka tā var izraisīt aptaukošanos un glikozes disregulāciju [161-163]. Līdz ar to opiātu atkarības ārstēšanai paredzēto pretvēža ārstēšanas mērķu sasniegšana var izrādīties izdevīga, ārstējot ēšanas traucējumus (piemēram, ar buprenorfīnu [164], buprenorfīns / naloksons [165], D-fenilalanīns / L-aminoskābes / naloksons [163]). Gēnu marķieru noteikšana, kas ir kopīgi starp opiātu atkarību un ēšanas traucējumiem (nevis aptaukošanos), var arī paātrināt ārstēšanas progresu. Atbalstu šai idejai sniedza klīniskie pētījumi, kuros samazinājās insula mu-receptoru saistīšanās ar bulīmiju nervosa pacientiem [166] un biežāk tika ziņots par M-receptoru A118G varianta (kas saistīts ar atalgojumu un atkarību) starp aptaukošanās BED un aptaukošanās ne-BED subjektiem [17].

Acetilholīns (ACh)

Ekstracelulāro ACh pieaugums ir saistīts ar sāta sajūtu [167]. Cukura atkarības modelī cukura iedzeršanas žurkām rodas kavēšanās ACh pieaugumā, kas var būt viens no iemesliem, kāpēc laika gaitā palielinās barības miltu lielums [77]. Šķiet, ka Accumbens holīnogēniem neironiem ir nozīme arī elpojošā uzvedībā. Ar narkotiku lietošanas pārtraukšanu saistītās pazīmes bieži vien ir saistītas ar DA / ACh bilances izmaiņām NAc; DA samazinās, kamēr ACh palielinās. Šī nelīdzsvarotība ir pierādīta, pārtraucot lietot vairākas zāles, tostarp morfīnu, nikotīnu un alkoholu [168-170]. Žurkas, kas cieš no cukura, arī parāda šo neiroķīmisko nelīdzsvarotību DA / ACh atcelšanas laikā. Šis rezultāts rodas, ja žurkām tiek dots naloksons, lai nogulsnētu opiātu līdzīgu izdalīšanos [22] un pēc 36 h pārtikas trūkuma [19].

serotonīna

Hoebel un kolēģi veica sēklas pētījumus ar žurkām, kas palīdzēja izveidot serotonīna pamatu, kas paredzēts mērķtiecīgai ēšanas traucējumu ārstēšanai [171, 172]. HD + Stress modelī fluoksetīns, selektīvs serotonīna atpakaļsaistes inhibitors (SSRI), kas ir apstiprināts bulīmijas ārstēšanai, samazināja HD + noStress žurku uzņemšanu tikpat spēcīgi kā HD + Stress žurku ēšanas laikā 2 h. Pēc 4 h pēc ārstēšanas fluoksetīns joprojām bija efektīvs žurku barojošām žurkām, bet ne HD + noStress vadībā [53]. Tādējādi HD, neraugoties uz normālu ķermeņa svaru, var uzlikt ilgstošas ​​izmaiņas sātīguma regulēšanā, kas ir serotonīna galvenā funkcija. Ir zināms, ka stress strauji paaugstina sinaptisko serotonīna līmeni, kas var izskaidrot ilgstošo fluoksetīna anorektisko efektivitāti, kas novērota HD + stresa žurkām [53]. Un otrādi, fluoksetīns ir neefektīvs, lai samazinātu iedzimšanas veida ēdināšanu, ja žurkām ir negatīvs enerģijas līdzsvars, iespējams, tāpēc, ka SSRI iedarbībai nav pietiekama sinaptiskā serotonīna [173]. Turklāt fluoksetīns radīja spēcīgāko anorektisko efektu žurkām, kurām bija sporādiski paplašināta (24h) piekļuve garšīgam ēdienam, salīdzinot ar žurkām ar HD, kam nekad nav bijis garšīgu ēdienu vai kam to bija katru dienu [54]. Tāpēc nevajadzētu par zemu novērtēt neregulāru garšīgu ēdienu mijiedarbību ar HD, lai traucētu serotonīna funkciju.

GABA un glutamāta receptori

GABA-B receptors pēdējo desmit gadu laikā ir pievērsis uzmanību agonistu spējai samazināt zāļu pašpārvaldi pētījumos ar dzīvniekiem un to potenciālu vielu lietošanas traucējumu ārstēšanā [174, 175]. Ierobežotas pieejamības modelī žurkām ar GABA-B agonistu baklofēnu tika samazināts saīsinājums, kā arī cietās emulsijas ar augstu tauku saturu (56%), lietojot gan ikdienas, gan īslaicīgas īslaicīgas piekļuves iespējas devās, kas stimulēja vai neietekmēja chow uzņemšanu. [116, 121]. Turpretim baklofēns neietekmēja triju dažādu saharozes šķīdumu (3.2%, 10%, 32%) uzņemšanu žurkām ar ierobežotu vai ikdienas ierobežotu piekļuvi [121]. Kad tauki un saharoze sajauca baklofēnu ar samazinātu devu žurkām ar sporādisku vai ikdienas piekļuvi, kad saharozes koncentrācija bija zema (3.2%, 10%), bet nevienā grupā, kad saharozes koncentrācija bija augsta (32%) [XNUMX%] [118]. Līdzīgus rezultātus ir ziņojuši arī citi. Piemēram, baklofēns nesamazināja tādu garšīgu ēdienu patēriņu, kas satur 40% tauku un ∼16% saharozi peles ēšanas modelī [112]. Darbā, par kuru ziņoja Hoebel un kolēģi, baklofēns samazināja dārzeņu saīsināšanos žurkām ar 2-h ikdienas piekļuvi, bet neietekmēja cukura šķīduma uzņemšanu [111]. Tādējādi baclofēna devu samazinošā iedarbība žurkām ir specifiska pārtikas produktiem ar augstu tauku saturu, un efektivitāte tiek samazināta, palielinot cukura koncentrāciju.

Nesenie, nesenie klīniskie pētījumi liecina par baklofēna iespējamo lietderību ēšanas traucējumu ārstēšanā [176, 177]. Konkrēti, baklofēns ievērojami samazināja iedzerto lielumu atklātā marķējumā [176], kā arī placebo kontrolētos pētījumos [177]. Šajos izmēģinājumos netika novērtēti patērēto pārtikas veidu veidi un makroelementu sastāvs. Tomēr dati par žurkām liecina, ka baklofēns var izrādīties visefektīvākais tiem cilvēkiem, kuri pārsvarā lieto taukus saturošus pārtikas produktus, kas nesatur augstu cukura daudzumu.

Darbs ar narkotiku topiramātu norāda, ka funkcionālās izmaiņas GABA-A un glutamāta receptoros var būt ēšanas veida, ko rada HD un stress. Izmantojot modificēto HD + Stress modeli, Cifani et al. konstatēja, ka, lai gan fluoksetīns un sibutramīns nomāca ēšanas veida ēšanas, tikai topiramāts selektīvi samazināja uzņemšanu HD + Stress grupā, neietekmējot devu tīrā kontrolē, tikai stresa un tikai HD grupās [60]. Autori uzskata, ka topiramāta īpašības, ko veicina GABA-A receptoru aktivizācija, un AMPA / kaināta glutamāta receptoru inhibīcija, kas selektīvi nomāca ēšanas veida ēdienu, var būt anti-alkas īpašības.60, 178]. Ņemot vērā neveiksmīgo augsto blakusparādību profilu, topiramāts ir bijis efektīvs klīniski samazinot ēšanas traucējumus [179]. Tomēr grauzēju rezultāti ir vērtīgi, jo tie norāda uz unikālo neirobioloģiju, ko rada mijiedarbība starp pagātnes kaloriju ierobežojumiem, stresu un garšīgu pārtiku, lai mainītu smadzeņu ēšanas kontroli. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi par GABA un glutamāta lomu ēšanas laikā.

HPA ass

Neskatoties uz acīmredzami spēcīgo HD ietekmi uz turpmāko iedzeršanu, nesenie pierādījumi liecina arī par to, ka ēšanas traucējumi var samazināt stresu, kas apgrūtina iedzerto uzvedību. Bart Hoebel jau agrāk prognozēja, ka „stresa izraisīta DA izdalīšanās var atvieglot ķēdes NAc un citās vietās, kas apstrādā barošanas stimulus un atbildes” ([57], lpp. 182). Patiesi, stresa un jo īpaši CORT, ir pierādīts, ka tas palielina DA izlaišanu NAc [58, 59]. Kā minēts iepriekš, paaugstināts CORT līmenis ir hormonu marķieris ar ēšanas barojošām žurkām HD + Stress modelī [41, 61]. Cifani et al., Novēroja paaugstinātu CORT līmeni, izmantojot modificēto HD + Stress modeļa versiju [60, 90]. Pierādīts, ka ēdienreižu ieplūde ir tukša hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass aktivizēšana [114, 180, 181]. Pelēm enerģijas ierobežojums var paaugstināt jutību pret stresa faktoriem (kopā ar pastiprinātu CORT izdalīšanos) un var palielināt tauku diētas uzņemšanu, reaģējot uz stresu [182]. Svarīgi, ka CORT ir palielināts arī tauku diētas noņemšanas laikā [2], jo tā ir atkarīga no atkarību izraisošām zālēm [183]. Tas var radīt apburto atkarības ciklu, kurā ēdot garšīgus ēdienus, kad tas tiek uzsvērts, un pēc tam cieš no garšīgas pārtikas izņemšanas sekām, kas ir stressors pats par sevi [180].

Lai to risinātu, Cottone et al. konstatēja, ka žurkas ar periodisku piekļuvi garšīgiem ēdieniem izraisa atcelšanas simptomus, kad nav pieejams garšīgs ēdiens, simptomi, kas mainīti pret kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) -1 receptoru antagonismu [4]. Tas pats process var notikt ēšanas traucējumiem, ko raksturo binge. Aptaukošanās pacientiem ar BED kortizola līmenis ir augsts salīdzinājumā ar aptaukošanās indivīdiem bez BED [184, 185]; kortizola līmenis asinīs, reaģējot uz stresu, paredz lielāku saldumu uzņemšanu [186]; un siekalu kortizola līmenis ir pozitīvi korelēts ar binge-ēšanas smagumu [187]. Līdztekus stresa reakciju aktivizēšanai, CORT ir iesaistīts arī motivācijā meklēt atalgojošas vielas [158, 188-190]. Līdz ar to viss, kas var apturēt šo ciklu (piemēram, garšīgu ēdienu aizstāšana ar veselīgu atlīdzību un / vai farmakoloģiski mērķtiecīga HPA aktivācija), var izrādīties terapeitiski noderīgs binge terapijas ārstēšanā, novēršot recidīvu. Ir nepieciešami vairāki pētījumi, lai noteiktu, vai neparasta HPA hormona aktivācija pret stresu ir iepriekš pastāvošs riska faktors ēšanas ēšanai, jo viens pētījums liecina, ka varētu būt [185].

Tomēr CORT līmeņa paaugstināšanās HD + Stress modelī un indivīdiem ar BED liecina, ka ar stresu saistītā ēšanas ēšana saistīta ar HPA ass disfunkciju. Tādējādi stresa hormonu noteikšana var būt efektīva ēšanas traucējumu ārstēšanā. Nociceptīns / orphanin ir nociceptīna opioīdu receptoru endogēnais ligands (pazīstams arī kā OP4, ORL1). Tās anti-stresa un ēstgribu veicinošās darbības, kas abas ir atgriezeniskas ar CRF, to dublēja kā funkcionālu CRF antagonistu191]. Interesanti, ka zemas, bet ne lielas devas ievērojami samazina HD + Stress žurku ēšanas traucējumus [192]. Kaut arī pētnieki šīs sekas aprakstīja kā „nelielas”, tas liek domāt, ka mums nevajadzētu ignorēt pieeju ēšanas ēšanas ārstēšanai ar apetīti pastiprinošām zālēm, ja tās var arī farmakoloģiski samazināt stresu. Tādējādi dozēšana var būt kritiska. Šīs molekulas papildu pievilcīga iezīme ir tā, ka atšķirībā no CRF antagonistiem tā var izraisīt terapeitisku iedarbību, nemazinot HPA asi [191].

Salidrosīds ir glikozīds Rhodiola rosea L. (pazīstams kā Zelta sakne, Roseroot), kas ir pazīstama Austrumeiropā un Āzijā, lai tās piemērotu "adaptogēnām" pretstresa īpašībām [193, 194]. HD + Stress modelī šī savienojuma devas neietekmēja tīru kontroli, tikai stresa vai tikai HD žurku žurkām vai garšīgu ēdienu, bet pilnībā atcēla garšīgu ēdienu ar garšīgu pārtiku HD + Stress žurkām. Arī tāpēc, ka tas neietekmēja ne-ciklisku žurku uzņemšanu, kad tie tika atdalīti vai pārtikuši [62], efekts nevar būt saistīts ar vispārēju devas palielināšanos (izsalkumu vai garšas izraisītu), kas ir tipisks serotonīnerģiskiem līdzekļiem [62]. Lai gan savienojums var palielināt monoamīnus un B-endorfīns, tā ēšanas traucējumi ir saistīti ar stresa blurēšanu [195], tā kā savienojums arī atcēla tipisko CORT pacēlumu šiem ēšanas ēšanas žurkām [62]. CRF-1 receptoru tiešais antagonisms var būt arī daudzsološs mērķis, ņemot vērā pierādījumus tam, ka tie samazina stresa izraisītu garšīgu ēdienu meklēšanu žurkām [190, 196].

• Aprakstīti trīs žurku modeļa ēšanas tipi un to neironu iznākumi
• Rezultāti, kas saistīti ar iedzeršanu, atšķiras no neierobežojošiem.
• Binge veida ēšana var notikt neatkarīgi no aptaukošanās.

Atbalsts šeit aprakstītajiem pētījumiem, ko sniedz MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Pennas valsts diabēta un aptaukošanās institūts (RLC), Nacionālā ēdināšanas traucējumu asociācija (NMA) un DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB) ) un NEDA laureāta balva (MMB).

Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.