Pārtikas un zāļu atlīdzības pārklāšanās shēmas cilvēka aptaukošanās un atkarības gadījumos. (2011)

Komentāri: Šo pārskatu sagatavoja NIDA vadītājs Nora Volkow un viņas komanda. Nav šaubu, ka ķīmiskām atkarībām un uzvedības atkarībām ir vienādi vai līdzīgi mehānismi un neironu shēmas. Tas ir pilnīgi saprātīgi, jo ķīmiskās atkarības aizņem nervu shēmu, kas saistīta ar sasaisti, seksu un ēšanu. Tā kā sekss izdala divreiz vairāk dopamīna, jo ēšanas jūsu mīļākie ēdieni, un porno lietotājs var dopamīnu paaugstināt par stundām, tas ir traks ierosināt, ka pornogrāfijas atkarība nevar pastāvēt.

PILNĪGA PĒTĪJUMS

Curr Top Behav Neurosci. 2011 Okt 21.

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.

avots

Nacionālais narkotiku lietošanas institūts, 6001 Executive Boulevard 6001, istaba 5274, Bethesda, MD, 20892, ASV, [e-pasts aizsargāts].

Anotācija

Gan narkotiku atkarību, gan aptaukošanos var definēt kā traucējumus, kuros vienas atlīdzības veida (attiecīgi narkotiku un pārtikas) piesātinājuma vērtība salīdzinājumā ar citiem un uz citu rēķina kļūst neparasti uzlabota. Šis modelis atbilst faktam, ka gan narkotikām, gan pārtikai ir spēcīga pastiprinoša iedarbība, ko daļēji ietekmē dopamīna palielināšanās limbiskajā sistēmā, kas noteiktos apstākļos vai neaizsargātām personām varētu pārspēt smadzeņu homeostatiskās kontroles mehānismus. Šādas paralēles ir radījušas ievērojamu interesi saprast kopīgās ievainojamības un trajektorijas starp atkarību un aptaukošanos. Tagad smadzeņu attēlveidošanas atklājumi ir sākuši atklāt kopīgas iezīmes starp šiem diviem apstākļiem un noteikt dažas no pārklāšanās smadzeņu ķēdēm, kuru disfunkcijas var izskaidrot stereotipiskos un saistītos uzvedības trūkumus cilvēkiem. TŠie rezultāti liecina, ka gan aptaukošanās, gan narkotiku atkarīgie cilvēki cieš no traucējumiem dopamīnerģiskos ceļos, kas regulē neironu sistēmas, kas saistītas ne tikai ar jutīguma jutīgumu un stimulējošo motivāciju, bet arī ar kondicionēšanu (atmiņu / mācīšanos), impulsu kontroli (uzvedības inhibīciju), stresa reakciju un interoceptīva izpratne. Šeit mēs integrējam konstatējumus, kas galvenokārt iegūti no pozitronu emisijas tomogrāfijas, kas izskaidro dopamīna lomu narkomānijā un aptaukošanās procesā, un ierosina atjauninātu darba modeli, lai palīdzētu noteikt ārstēšanas stratēģijas, kas var dot labumu abiem šiem nosacījumiem.

1  fons

2  Dopamīna loma akūtā atalgojumā narkotikām un pārtikai

3  Attēlveidošana DA, reaģējot uz narkotikām un ārstējot atkarību

4  Disfunkcijas ietekme uz inhibitoru kontroli

5  Motivācijas shēmu iesaistīšana

6  Interoceptīvo shēmu iesaistīšana

7  Aversion ķēde

8  Patoloģiskā narkotiku un pārtikas atlīdzība: atjaunināts darba modelis

1 fons

Dopamīns (DA) tiek uzskatīts par atslēgu uz dabisko un narkotiku atlīdzību pozitīvo ietekmi. Tomēr tās loma kontroles zaudēšanā un piespiedu uzvedībā, kas saistīta ar atkarību un aptaukošanos, ir daudz mazāk skaidra. PET pētījumiem ir bijusi izšķiroša nozīme, raksturojot smadzeņu DA sistēmu nozīmi atkarībā (papildus savai lomai narkotiku atlīdzībā) un aptaukošanos. Patiešām, ļaunprātīgas lietošanas narkotikas (ieskaitot alkoholu) cilvēki patērē paši vai paši veic laboratorijas dzīvnieki, jo tie pēc būtības ir atalgojoši, un to ietekmē mediķi, kas veicina DA pastiprinošas īpašības mezolimbiskajā sistēmā (Wise 2009). HTomēr atkarības gadījumā attēlveidošanas pētījumi ir atklājuši, ka traucējumi ietekmē ne tikai DA atlīdzības shēmu, bet arī citus DA ceļus, kas iesaistīti kondicionēšanas / ieradumu, motivācijas un izpildfunkciju modulācijā (inhibējošā kontrole, īpašību piešķiršana un lēmumu pieņemšana). -darīšana), un ka DA deficīts var piedalīties arī pastiprinātā stresa reaktivitātē un traucējummeklēšanā, kas saistīta ar atkarību. Preklīniskie un klīniskie pētījumi atklāja arī citus neirotransmitētājus (un neiropeptīdus), kuriem ir svarīga loma narkotiku atlīdzībā un atkarībā. (ti, kannabinoīdi, opioīdi) un ir cieši iesaistīti neiroplastiskajās pārmaiņās, kas seko atkārtotai zāļu lietošanai (ti, glutamāts, opioīdi, GABA, kortikotropīna atbrīvojošais faktors). Šajā sakarā glutamatergiskā sistēma ir īpaši svarīga, jo tā mediē gan ilgstošas ​​potencēšanas, gan ilgstošas ​​depresijas traucējumus, kas novēroti hronisku zāļu lietošanas dzīvnieku modeļos. (Thomas et al. 2008). Atsauksmes par šīm papildu sistēmām var atrast citur (Kalivas 2009; Koob 1992).

Tā kā zāles aktivizē tādas pašas atalgojuma sistēmas, kas ir pārtikas atlīdzības pamatā, nav pilnīgi negaidīti, ka vispārīgi smadzeņu attēlveidošanas pētījumi ir atbalstījuši viedokli, ka DA modulētu ķēžu traucējumi ir saistīti arī ar patoloģiskiem, kompulsīviem ēšanas paradumiem. Pārtikas norādes, piemēram, narkotiku norādes, palielina striatāla ekstracelulāro DA un stimulē motivāciju iesaistīties uzvedībā, kas nepieciešama, lai iegādātos un ēdītu pārtiku, sniedzot pierādījumus par DA iesaistīšanos ne tikai pārtikas atlīdzībā, bet arī nemedoniskajā motivācijā pārtikas īpašības (ti, kaloriju prasības) un inhibējošās kontroles samazināšanās, ko novēro kompulsīvā pārēšanās laikā (Avena et al. 2008; Volkow et al. 2008a).

Šeit mēs aplūkojam attēlveidošanas pētījumu rezultātus, kas īpaši koncentrējas uz smadzeņu ķēžu pārklāšanos, kas tiek traucēta aptaukošanās un narkomānijas gadījumā. Tomēr ir vērts atcerēties, ka pārtikas patēriņa uzvedības regulēšana ir daudz sarežģītāka nekā narkotiku lietošanas regulēšana. Pēdējo galvenokārt ietekmē medikamentu atalgojošā iedarbība, savukārt pirmais ir atkarīgs ne tikai no tā atalgojošās iedarbības (hedoniskie faktori), bet arī no vairākiem perifērijas un centrāliem faktoriem, kas uztver barības vielu prasības organismā, kas nepieciešams izdzīvošanai (homeostatiskie faktori). Interesanti, ka arvien vairāk pierādījumu liecina, ka homeostatiskie faktori (piemēram, insulīns, leptīns, ghrelīns) daļēji modulē uztura uzņemšanu, palielinot vai samazinot smadzeņu atlīdzības shēmu jutīgumu pret pārtikas stimuliem (Volkow et al. 2011a).

2 Dopamīna loma akūtā atalgojumā narkotikām un pārtikai

Vai tieši vai netieši visi atkarību izraisoši medikamenti parāda spēju paaugstināt DA kodolkrūmos (NAc), izmantojot specifiskas mijiedarbības ar dažādiem molekulāriem mērķiem (Nestler 2004) (Zīm. 1). Mesolimbic DA ceļš [DA šūnas ventrālā tegmentālā apgabalā (VTA), kas projektē NAc], šķiet, ir būtisks narkotiku atlīdzības ieguvei (Wise 2009). Tomēr, kā aprakstīts zemāk, citi DA ceļi [mezostriatāla (DA šūnas materiālā nigrā, kas projicējas uz muguras striatumu) un mezokortikāli (DA šūnas VTA, kas projicē frontālo garozā) arī veicina narkotiku atlīdzību un atkarību (Wise 2009). Kopumā izrādās, ka narkotiku atalgojošo un kondicionējošo iedarbību galvenokārt izraisa fāziskā DA šūnu šaušana, kas izraisa lielu un pārejošu DA pieaugumu. Turpretī atkarību ietekmējošās izpildvaras izmaiņas lejup pa straumēm ir saistītas ar izmaiņām tonisko DA šūnu šaušanā un rada zemākus, bet stabilākus DA līmeņus (Grace 2000; Wanat et al. 2009). Tas savukārt norāda uz D1 receptoriem (D1R), kas ir zema afinitātes DA receptori, kas stimulē ciklisko AMP signālu pārraidi, jo tie ir iesaistīti gan akūtās zāļu atlīdzības saņemšanā, gan arī kondicionēšanā, jo tie ir saistīti ar nepieciešamajām DA koncentrācijām. stimulēt D1R. Turpretī D2R, kas inhibē ciklisko AMP signālu, tiek stimulēti gan fāziskā, gan toniskā DA. Ņemiet vērā, ka D1, D3, D4 un D5 tipu DA receptoru PET attēlveidošanai specifisku radiofrekvenču līdzekļu trūkuma dēļ lielākā daļa pētījumu par narkotisko vielu ietekmi uz vardarbību un atkarību cilvēka smadzenēs ir koncentrējušies uz D2R.

Fig. 1 Ļaunprātīgas lietošanas narkotikas iedarbojas uz atlīdzības un papildu ķēdēm, izmantojot dažādus mehānismus, tomēr tie visi rada līdzīgu dopamīnerģisku iedarbību VTA un NAc.. Tādējādi stimulanti stimulē acumbālo DA tieši, bet opiāti to dara, samazinot GABAergo interneuronu inhibējošo toni DA signālu signālos gan VTA, gan pēc tam NAc. Lai gan citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku mehānismi nav tik skaidri, ir pierādījumi, ka nikotīns var aktivizēt VTA DA tieši ar nikotīnskābes acetilholīna receptoru (nAChR) uz šiem neironiem un netieši, stimulējot tā receptorus uz glutamatergiskā nerva termināliem, kas innervē DA šūnas. Šķiet, ka alkohols inhibē GABAergus termināļus VTA, kas izraisa DA neironu nomākšanu VTA. Cannabinoīdi, cita starpā, darbojas, aktivizējot CB1 receptorus glutamatergiskā un GABAergā nerva terminālos NAc, un pašiem NAc neironiem. Fenciklidīns (PCP) var darboties, inhibējot postsinaptiskos NMDA glutamāta receptorus NAc. Turklāt ir daži pierādījumi, kas liecina, ka nikotīns un alkohols var mijiedarboties arī ar endogēniem opioīdu un kanabinoīdu ceļiem (nav parādīts). PPT / LDT, pedāļu pontine tegmentum / sānu dorsālā tegmentum. Pārpublicēts ar atļauju Nestler (2005)

Cilvēkiem PET pētījumi liecina, ka vairākas zāles [stimulanti (Drevets et al. 2001; Volkow et al. 1999b), nikotīns (Brody et al. 2009), alkohols (Boileau et al. 2003) un marihuāna (Bossong et al. 2009)] DA palielināšana muguras un vēdera strijā (kur atrodas NAc). Šie pētījumi izmanto vairākus radioaktīvos aparātus, piemēram, [¹¹C] racloprīds, kas saistās ar D2R, bet tikai tad, ja tie nav saistoši endogēni DA (neapdzīvoti), kas sākotnējā stāvoklī atbilst 85 – 90% no striatāla D2R (Abi-Dargham et al. 1998). Tādējādi [¹¹C] racloprīda saistīšanās pēc placebo un pēc zāļu ievadīšanas var palīdzēt novērtēt D2R pieejamības samazināšanos, ko izraisa zāles (vai citi stimuli, kas var palielināt DA). Šie samazinājumi [¹¹C] racloprīda saistīšanās ir proporcionāla DA pieaugumam (Breier et al. 1997). Šie pētījumi ir parādījuši, ka medikamentu izraisīta DA palielināšanās striatumā ir proporcionāla eiforijas vai „augstās” subjektīvās pieredzes intensitātei [skat. Pārskatu (Volkow et al. 2009a)] (Att. 2).

Fig. 2 Intravenozas metilfenidāta (MP) ietekme rasloprīda saistīšanā un attiecības starp striatuma izraisīto striatālu DA palielināšanos un „augsto” pašnovērtējumu. Modificēts no Volkow et al. (1999b)

PET pētījumi ir arī atklājuši skaidru, tiešu saikni starp zāļu farmakokinētisko profilu (ti, ātrumu, kādā tā nonāk un iziet no smadzenēm) un tās pastiprinošajām sekām. Jo īpaši, jo ātrāk medikaments sasniedz smadzeņu maksimālos līmeņus, jo intensīvāki ir “augstie” (Volkow et al. 2009a). Piemēram, ekvivalentam kokaīna līmenim, kas sasniedz smadzenes (novērtēts ar PET), kad kokaīns ātri nonāca smadzenēs (kūpināts vai iv), tas izraisīja intensīvāku „augsto” līmeni nekā tad, kad tas ievadīts lēnāk (snortēts) (Volkow et al. 2000). Tas atbilst preklīniskajiem pētījumiem, kas liecina par līdzīgu korelāciju starp zāļu farmakokinētisko profilu un tā stiprinošajām īpašībām (Balster un Schuster). 1973). It ir saprātīgi uzskatīt, ka šāds pēkšņs un liels DA pieaugums, ko izraisa ļaunprātīgas narkotikas, var imitēt straujo un lielo DA pieaugumu, ko izraisa fāziskā DA šaušana, kas smadzenēs ir saistīta ar informācijas apstrādi par atalgojumu un atalgojumu. (Schultz 2010). Šāda narkotiku izraisīta DA palielināšanās NAc var būt nepieciešama atkarībai, bet fakts, ka tie rodas arī indivīdiem, kas nav atkarīgi, norāda, ka tie nav pietiekami, lai izskaidrotu atkarību izraisošo impulsīvo un kompulsīvo narkotiku lietošanu.

Pašlaik ir pierādījumi, ka salīdzināmas dopamīnerģiskas reakcijas ir saistītas ar pārtikas atlīdzību un ka šie mehānismi var arī ietekmēt pārmērīgu pārtikas patēriņu un aptaukošanos. Ir labi zināms, ka daži pārtikas produkti, jo īpaši tie, kas bagāti ar cukuru un taukiem, ir ļoti izdevīgi (Lenoir et al. 2007). Augstas kalorijas pārtikas produkti var veicināt pārmērīgu ēšanu (ēšana, kas ir atdalīta no enerģētiskām vajadzībām) un rosina iemācīties saikni starp stimulu un atlīdzību (kondicionēšana). Evolūcijas ziņā šis garšīgo ēdienu īpašums bija labvēlīgs vidē, kur pārtikas avoti bija nepietiekami un / vai neuzticami, jo tas nodrošināja, ka pārtika, kad tā bija pieejama, ļāva enerģiju uzglabāt organismā (kā taukus) turpmākai izmantošanai. . Diemžēl tādās sabiedrībās kā mūsu, kur pārtika ir bagāta un pastāvīgi pieejama, šī adaptācija ir kļuvusi par atbildību.

Vairāki neirotransmiteri, tostarp DA, kanabinoīdi, opioīdi un serotonīns, kā arī hormoni un neiropeptīdi, kas iesaistīti pārtikas uzņemšanas homeostatiskajā regulēšanā, piemēram, insulīns, oreksīns, leptīns un ghrelīns, ir bijuši saistīti ar pārtikas pozitīvo ietekmi (Atkinson 2008; Cason et al. 2010; Cota et al. 2006). No tiem DA ir rūpīgāk izpētīta un vislabāk raksturota. Eksperimenti ar grauzējiem ir parādījuši, ka pēc pirmās pārtikas apbalvošanas iedarbības DA neironu aizdegšanās VTA palielinās, palielinoties DA izdalījumam NAc (Norgren et al. 2006). Līdzīgi, veseliem cilvēkiem ar normālu svaru ir pierādīts, ka garšas ēdiena uzņemšana atbrīvo DA mugurā, proporcionāli maltītes patīkamībai (Small et al. 2003) (Zīm. 3). Tomēr, kā redzams pētījumos ar narkotiku lietotājiem, pārtikas izraisītais striatālās DA palielinājums vien nevar izskaidrot atšķirību starp normālu pārtikas uzņemšanu un pārmērīgu kompulsīvu pārtikas patēriņu, jo tas notiek arī veseliem indivīdiem, kuri nepārtrauc pārmērīgi. Tādējādi, kā tas ir atkarības gadījumā, pakārtotie pielāgojumi varētu būt saistīti ar pārtikas patēriņa kontroles zaudēšanu.

Fig. 3 Dopamīna izdalīšanās, ko izraisa barošana. Koronālā daļa no T-kartes ar statistiski nozīmīgu samazinājumu [¹¹C] raclopīda saistīšanās potenciāls (BP) pēc barošanas. Krāsu josla attēlo t statistiskās vērtības. (Pārpublicēts ar atļauju Small et al. 2003)

3 Attēlveidošana DA, reaģējot uz narkotikām un ārstējot atkarību

DA loma pastiprināšanā ir sarežģītāka nekā tikai atlīdzība par sevi (hedonisks prieks); piemēram, stimuli, kas izraisa strauju un lielu DA pieaugumu, izraisa arī nosacītas reakcijas un stimulē motivējošu motivāciju tās iegādāties (Owesson-White et al. 2009). Tas ir svarīgi, jo, veicot kondicionēšanu, neitrālie stimuli, kas ir saistīti ar pastiprinātāju (gan dabisku, gan narkotiku pastiprinātāju), iegūst spēju palielināt DA striatumā (ieskaitot NAc), gaidot atalgojumu. spēcīga motivācija meklēt narkotiku (Owesson-White et al. 2009). Tomēr atalgojuma un kondicionēšanas mehānismu atvienošana narkotiku atkarības procesā ir sarežģītāka nekā pārtikas patēriņam, jo ​​narkotiku lietošana ar farmakoloģisko ietekmi tieši aktivizē DA neironus (ti, nikotīnu) vai palielina DA izdalīšanos (ti, amfetamīnu).

Smadzeņu attēlveidošanas pētījumi, kas salīdzināja DA palielināšanos, ko izraisīja stimulējoša narkotika metilfenidāts (MP) vai amfetamīns (AMPH), no kokaīna atkarīgajiem pacientiem un kontrolēm liecināja par izteiktu MP vai AMPH izraisītu DA palielinājumu striatumā (50% zemāks detoksikācijas ļaunprātīgajiem) un 80% aktīvajos ļaunprātīgajos pētījumos) un zemāki pašnovērtējumi par zāļu atalgojošo iedarbību, salīdzinot ar narkotikām nelabvēlīgu kontroli (Martinez et al. 2007; Volkow et al. 1997) (Zīm. 4). Tas bija pārsteidzoši, jo MP un AMPH ir attiecīgi farmakoloģiski līdzīgi kokaīnam un metamfetamīnam, un narkomāni nevar tos nošķirt intravenozi ievadot. Tā kā tika novērots nozīmīgais zāļu izraisītā DA pieauguma samazinājums, vai kokaīna ļaunprātīgi lietotāji bija detoksicēti vai ne, tas norāda, ka izstāšanās stāvoklis nav traucējošs faktors (Volkow et al. 2011b). Šie un saistītie rezultāti (Volkow et al. 2009a) ir saskaņā ar hipotēzi, ka hedoniskā reakcija kļūst atkarīga no cilvēkiem, kas ir atkarīgi no narkotikām, un vēl vairāk pastiprina priekšstatu, ka narkotiku akūtā farmakoloģiskā DA pastiprinošā iedarbība NAc nespēj paši izskaidrot palielinātu motivāciju tās lietot.

Fig. 4 DA izmaiņas, ko izraisa iv MP, kontrolējot un aktīvos kokaīna atkarīgos pacientos. vidējais nesamazināms [BPND] attēlojums no [¹¹C] raclopīds aktīviem kokaīna atkarīgajiem pacientiem (n = 19) un kontrolēs (n = 24), kas tika pārbaudīti pēc placebo un pēc iv. b D2R pieejamība (BPND) caudātā, putamenā un ventrālā striatumā pēc placebo (zilā krāsā) un pēc MP (sarkanā) kontroles un kokaīna atkarīgajiem pacientiem. MP samazināja D2R kontrolē, bet ne no kokaīna atkarīgajiem pacientiem. Ņemiet vērā, ka kokaīna ļaunprātīgi izmantotāji rāda gan sākotnējā striatāla D2R pieejamības samazināšanos (placebo pasākums), gan DA izdalīšanās samazināšanos, ja lieto iv MP (mērot kā D2R pieejamības samazināšanos no bāzes līnijas). Lai gan varētu apšaubīt to, cik lielā mērā zemā striatāla D2R pieejamība kokaīna atkarīgā subjekta robežās ierobežo spēju noteikt turpmākus samazinājumus no MP, fakts, ka kokaīna atkarīgie subjekti samazina D2R pieejamību, kad tiek pakļauti kokaīna norādēm, norāda, ka vājinātā iedarbība MP par [¹¹C] raclopīda saistīšanās atspoguļo samazinātu DA izdalīšanos. Pārpublicēts ar atļauju (Volkow et al. 1997; Wang et al. 2010)

VTA DA neironu reakcija uz atalgojuma stimuliem mainās ar atkārtotu iedarbību.

Kaut arī DA šūnas uzliesmoja pēc pirmās iedarbības uz jaunu atalgojumu, atkārtota iedarbība uz DA izraisa neironus, lai apturētu atalgojuma patēriņu un ugunsgrēku, ja tie ir pakļauti stimuliem, kas prognozē atlīdzību (Schultz et al. 1997). Tas, visticamāk, būs DA loma mācību un kondicionēšanas jomā. Patiešām, narkotiku izraisītā fāziskā DA signāli var galu galā izraisīt neiroadaptācijas palīglīnijās, kas ir saistītas ar ieradumu veidošanu un uzvedības kondicionēšanu. Tšīs izmaiņas galvenokārt izraisa D1R signalizācijas un sinaptiskās izmaiņas glutamāta modulētajā NMDA un AMPA receptoros. (Luscher un Malenka 2011; Zweifel et al. 2009). Šo ķēžu pieņemšana darbā ir nozīmīga slimības progresēšanā, jo sekojošās atbildes reakcijas palīdz izskaidrot intensīvo vēlmi pēc narkotikām (alkas) un kompulsīvo lietošanu, kas rodas, ja atkarīgie subjekti ir pakļauti narkotiku lietošanai. Šī hipotēze atbilst neatkarīgiem novērojumiem (Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006), kas parāda ar kokainu saistīto cue iedarbību, lai paaugstinātu DA līmeni muguras striatumā un izraisītu vienlaicīgu alkatiskās pieredzes palielināšanos ar detoksikētiem kokaīna ļaunprātīgiem lietotājiem (1. att.). 5). Tā kā muguras striatam ir nozīme ieradumu mācīšanā (Belin et al. 2009; Yin et al. 2004), asociācija, visticamāk, atspoguļos ieradumu nostiprināšanos, jo progresē atkarības hroniskums. Tas liek domāt, ka pamata traucējumi atkarībā var attiekties uz DA izraisītajām kondicionētajām reakcijām, kas izraisa ieradumus, kas izraisa intensīvu iejaukšanos un narkotiku patēriņu. Interesanti, ka, aktīvi lietojot kokaīna atkarīgos priekšmetus, DA palielinājums, ko izraisījuši kondicionēti signāli, šķiet, ir pat lielāks nekā tie, ko ražo paši stimulējoši medikamenti, kā to novērtē divās atsevišķās subjektu grupās (Volkow et al. 2011b, 2006b), kas liecina, ka kondicionētas reakcijas var izraisīt DA signalizāciju, kas saglabā motivāciju lietot šo narkotiku pat tad, ja tā farmakoloģiskā iedarbība šķiet samazināta. Tādējādi, lai gan zāles sākotnēji var izraisīt tūlītējas atalgojuma sajūtu caur DA izdalīšanos vēdera strijā, ar atkārtotu lietošanu un kā ieradums attīstās, šķiet, ka ir pāreja no zāles uz stimulēto stimulu. Saskaņā ar pētījumiem laboratorijas dzīvniekiem, glutamatergiskās projekcijas no prefrontālās garozas un no amygdala uz VTA / SN un NAc veicina šīs kondicionētās reakcijas (Kalivas 2009). Šādā veidā tikai atlīdzības prognozēšana var kļūt par atlīdzību, kas motivē uzvedību, kas nepieciešama narkotiku (vai pārtikas) patēriņam.

Fig. 5 DA izmaiņas, ko izraisījuši kondicionēti signāli aktīvajos kokaīna atkarīgajos indivīdos. a) [11C] raclopride vidējie neaktīvie saistīšanās potenciāla (BPND) attēli kokaīna atkarīgajiem subjektiem (n = 17), kas pārbaudīti, skatoties neitrālu video (dabas ainas) un skatoties kokaīna cues video (subjekti, kas lieto kokaīnu). b D2R pieejamība (BPND) neitrālā video (zilā krāsā) un video (sarkanā krāsā) caudatē, putamenā un ventrālajā striatumā. Kokainu nianses samazinājās D2R caudātā un putamenā. c Korelācija starp D2R izmaiņām (atspoguļojot DA pieaugumu) un pašnovērtējumu par kokaīna izjūtu, ko izraisījis kokaīna cues video. Modificēts no ref. (Volkow et al. 2006b)

Ineapšaubāmi, ir ziņots arī par šāda veida funkcionālo “slēdzi” par dabīgiem pastiprinātājiem, kas, iespējams, izraisīs līdzvērtīgu un pakāpenisku DA pieauguma maiņu no vēdera uz vairākiem mugurkaula reģioniem, pārejot no jauniem stimuliem, kas ir dabiski atalgojot to, kas saistīts ar tiem, kas to paredz. Šī pāreja tiek veikta, izmantojot DA signālu, kas, šķiet, kodē „atalgojuma prognozēšanas kļūdu” (Schultz 2010). Plaši glutamatergiskie afferenti DA neironiem no reģioniem, kas iesaistīti sensorās (insula vai primārās garšas garozas) apstrādē, homeostatiskā (hipotalāma), atlīdzība (NAc), emocionālā (amygdala un hipokamps) un multimodālā (orbitofrontālā garozā, kas attiecas uz atribūtu piešķiršanu) , modulēt savu darbību, reaģējot uz atalgojumu un kondicionētajiem rādītājiem (Geisler un Wise) 2008). Konkrētāk, amigdalas un orbitofrontālās garozas (OFC) prognozes DA neironiem un NAc ir iesaistītas kondicionētā reakcijā uz pārtiku (Petrovich 2010). Tiešām, attēlveidošanas pētījumi parādīja, ka tad, kad vīriešiem, kas nav aptaukošanās, tika lūgts kavēt viņu vēlmi pēc pārtikas, ja tie ir pakļauti pārtikas produktu norādēm, tie uzrādīja pazeminātu vielmaiņas aktivitāti amygdala un OFC (kā arī hipokampā), insula un striatum, un ka OFC samazināšanās bija saistīta ar pārtikas vēlēšanās samazinājumu (Wang et al. 2009). Līdzīgs kokaīna aizskāruma inhibitors OFC (un arī NAc) novērots kokaīna ļaunprātīgajiem, kad viņiem tika lūgts nomākt narkotiku tieksmi pēc kokaīna iedarbības (Volkow et al. 2009b).

Tomēr šādu spēcīgi cue-conded cravings parādīšanās, kas pārtikai notiek arī veseliem indivīdiem, kuri nepārēdas, nebūtu tik postoši, ja tie nav saistīti ar pieaugošiem deficītiem smadzeņu spējā kavēt nepareizu uzvedību.

4 Disfunkcijas ietekme uz inhibitoru kontroli

Spēja aizkavēt pretošanās reakcijas veicinās indivīda spēju izvairīties no nepiemērotas uzvedības, piemēram, narkotiku lietošanas vai ēšanas pagātnes punktā, un tādējādi palielinot viņa neaizsargātību pret atkarību (vai aptaukošanos) (Volkow un Fowler 2000; Volkow et al. 2008a).

PET pētījumi ir atklājuši D2R pieejamības ievērojamu samazināšanos atkarīgo pacientu grupā, kas saglabājas mēnešus pēc ilgstošas ​​detoksikācijas [aplūkots Volkow et al. 2009a)]. Līdzīgi, preklīniskie pētījumi ar grauzējiem un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, ir parādījuši, ka atkārtotas zāļu iedarbības ir saistītas ar striatāla D2R līmeņa pazemināšanos (Nader et al. 2006; Thanos et al. 2007; Volkow et al. 2001). Striatumā D2R mediē signālu striatāla netiešā ceļā, kas modulē prefrontālos reģionus; ir pierādīts, ka tā samazināšana pastiprina sensibilizāciju pret zāļu ietekmi dzīvnieku modeļos (Ferguson et al. 2011). Cilvēkiem, kas ir atkarīgi no narkotikām, striatāla D2R samazināšanās ir saistīta ar samazinātu prefrontālo reģionu aktivitāti, ko apliecina glikozes metabolisma (smadzeņu funkcijas marķiera pazīmes) samazināšanās OFC, priekšējā cingulārā gyrus (ACC) un dorsolaterālā prefrontālā garoza (DLPFC) ) (Volkow et al. 2001, 1993, 2007) (Zīm. 6). Ciktāl OFC, ACC un DLPFC ir saistīti ar īpašību piešķiršanu, inhibējošu kontroli / emociju regulēšanu un lēmumu pieņemšanu, ir apgalvots, ka to nepareiza regulēšana ar D2R-mediēto DA signālu atkarību izraisošos priekšmetos varētu veicināt narkotiku motivēto vērtību viņu uzvedībā un kontroles zaudēšanu par narkotiku lietošanu (Volkow un Fowler 2000). Turklāt, tā kā OFC un ACC traucējumi ir saistīti ar kompulsīvu uzvedību un impulsivitāti (Fineberg et al. 2009) DA vājā šo reģionu modulācija var veicināt atkarību izraisošo kompulsīvo un impulsīvo narkotiku lietošanu (Goldstein un Volkow). 2002). Patiešām, metamfetamīna ļaunprātīgas lietošanas gadījumā zema striatāla D2R bija saistīta ar impulsivitāti (Lee et al. 2009), kā arī prognozēja kompulsīvo kokaīna ievadīšanu grauzējiem (Everitt et al. 2008). Ir iespējams arī pretējs scenārijs, kurā sākotnējā ievainojamība pret narkotiku lietošanu prefrontālajos reģionos un kad atkārtota narkotiku lietošana izraisa striatāla D2R turpmāku samazināšanos. Patiešām, pētījums, ko veica subjekti, kuri, neraugoties uz augstu alkoholisma risku (pozitīva alkoholisma ģimenes anamnēze), nebija alkoholiķi, atklāja augstāku parastu striatāla D2R pieejamību, kas bija saistīta ar normālu metabolismu OFC, ACC un DLPFC (Volkow un citi. 2006a). Tas liek domāt, ka šajos subjektiem, kam ir alkohola risks, normālā prefronta funkcija bija saistīta ar pastiprinātu striatālu D2R signalizāciju, kas savukārt varēja tos aizsargāt no alkohola lietošanas.

Fig. 6 Korelācijas starp striatāla D2R pieejamību un metabolismu prefrontālajos smadzeņu reģionos. Axial smadzeņu attēlus kontrolei un kokaīna atkarīgam subjektam bāzes attēlos D2R pieejamība striatumā (iegūta ar [¹¹C] raclopīds) un smadzeņu glikozes vielmaiņu OFC (iegūta ar \ t¹⁸FDG). b Korelācijas starp striatāla D2R un metabolismu OFC ar kokaīnu atkarīgām un metamfetamīna atkarīgām personām. Pārpublicēts no Volkow et al. (2009a) Autortiesības (2009), ar Elsevier atļauju

Paredzams, ka aptaukošanās indivīdiem ir konstatēti pierādījumi par kontroles traucējumiem. Gan preklīniskie, gan klīniskie pētījumi liecina par samazinātu striatāla D2R signalizāciju, kas, kā minēts iepriekš, ir saistīta ar atalgojumu (NAc), kā arī ar paradumu un rutīnu (dorsāla striatuma) noteikšanu aptaukošanās laikā.y (Geiger et al. 2009; Wang et al. 2001). Svarīgi, ka samazināta striatāla D2R pieejamība ir saistīta ar kompulsīvu uzturu aptaukošanās grauzējiem (Johnson un Kenny). 2010) un ar samazinātu metabolisko aktivitāti OFC un ACC aptaukošanās cilvēkiem (Volkow et al. 2008b) (Zīm. 7a – c). Ņemot vērā, ka OFC un ACC disfunkcija rada kompulsivitāti [skat. Pārskatu (Fineberg et al. 2009)], tas varētu būt daļa no mehānisma, ar kuru zema striatāla D2R signalizācija veicina hiperfagiju (Davis et al. 2009). Turklāt, tā kā ar D2R saistīto signālu samazināšanās var mazināt arī jutīgumu pret citiem dabiskiem ieguvumiem, šis aptaukošanās indivīdu deficīts var arī veicināt kompensējošu pārēšanās risku. (Geiger et al. 2008).

Fig. 7 Hiperfagija var rasties, pateicoties tam, lai kompensētu vājināto atalgojuma shēmu (apstrādāta ar dopamīna regulētajām kortikostriatūras ķēdēm), kā arī paaugstinātu jutību pret garšu (hedoniskās īpašības, ko pārstrādā daļēji ar somatosensorālo garozā). vidējie DA D2 receptoru (D2R) pieejamības attēli kontrolgrupās (n = 10) un pacientiem ar aptaukošanos (n = 10). b Rezultāti no (Statistikas parametru kartēšanas) SPM, identificējot smadzeņu apgabalus, kur D2R bija saistīts ar glikozes metabolismu, ieskaitot mediālo OFC, ACC un dorsolateral PFC (reģions nav parādīts). c Regresijas slīpums starp striatal D2R un vielmaiņas aktivitāti ACC pacientiem ar aptaukošanos. d Trīsdimensiju renderēti SPM attēli, kuros redzami apgabali ar lielāku metabolismu aptaukošanās gadījumā nekā liesiem cilvēkiem (P <0.003, neizlabots). e Krāsu kodēti SPM rezultāti tiek parādīti koronālā plaknē ar somatosensoru homuncula diagrammu. Rezultāti (z vērtība) tiek parādīti, izmantojot varavīksnes skalu, kur sarkans> dzeltens> zaļš. Salīdzinot ar liesiem subjektiem, aptaukošanās subjektiem sākotnējā vielmaiņa bija augstāka somatosensoru zonās, kur ir pārstāvēta mute, lūpas un mēle un kas ir saistītas ar pārtikas garšas apstrādi. Modificēts ar atļauju no Volkow et al. (2008a) (a – c) un Wang et al. (2002) (d, e)

Šī hipotēze saskan ar preklīniskiem pierādījumiem, kas liecina, ka samazināta DA aktivitāte VTA rezultātā ievērojami palielina augstu tauku satura pārtikas patēriņu (Stoeckel et al. 2008). Līdzīgi, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu svaru, aptaukošanās indivīdiem, kuri tika iepazīstināti ar augstas kalorijas pārtikas attēliem (stimuliem, kuriem tie ir pakļauti), palielinājās neironu aktivācija reģionos, kas ir daļa no atlīdzības un motivācijas shēmām (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amygdala, hipokamps un insula) (Killgore un Yurgelun-Todd 2005). Turpretim normālā svara kontrolē tika konstatēts, ka ACC un OFC (reģioni, kas iesaistīti īpašību piešķiršanā, kas projektē NAc) aktivācija augsta kaloriju līmeņa pārtikas produktu prezentācijas laikā ir saistīta ar to ķermeņa masas indeksu (ĶMI). Stice et al. 2008b). Tas liecina par dinamisku mijiedarbību starp ēdiena daudzumu, kas tiek uzņemts (daļēji atspoguļots ĶMI) un atalgojuma reģionu reaktivitāti ar augstu kaloriju pārtiku (kas atspoguļojas OFC un ACC aktivācijā) normālā svara indivīdos, kas tiek zaudēti. aptaukošanās.

Pārsteidzoši, aptaukošanās indivīdiem bija mazāka atalgojuma shēmu aktivizācija no faktiskā pārtikas patēriņa (saukta par uztura bagātinātāju) nekā liesās indivīdiem, bet tie parādīja lielāku somatosensorālo kortikālo reģionu aktivizāciju, kas apstrādā garšu, kad viņi paredzēja patēriņu (Stice et al. 2008b). Pēdējais novērojums atbilst reģioniem, kuros iepriekšējā pētījumā tika atklāta pastiprināta aktivitāte aptaukošanās pacientiem, kas tika pārbaudīti sākotnējā līmenī (ne stimulācija) (Wang et al. 2002) (Zīm. 7d, e). Pieaugušo reģionu aktivitāte, kas apstrādā garšu, aptaukošanās var dot priekšroku pārtikai pār citiem dabiskiem pastiprinātājiem, bet samazināta dopamīnerģisko mērķu aktivizēšana, izmantojot faktisko pārtikas patēriņu, var izraisīt pārmērīgu patēriņu kā līdzekli, lai kompensētu vājo D2R izraisīto signalizāciju (Stice et al. 2008a). Šī samazināta atlīdzības shēmas reakcija uz pārtikas patēriņu aptaukošanās pacientiem atgādina samazinātu DA pieaugumu, ko izraisa narkotiku lietošana atkarīgajiem indivīdiem, salīdzinot ar cilvēkiem, kas nav atkarīgi.

Prefrontālai garozai (PFC) ir izšķiroša nozīme izpildfunkcijā, tai skaitā inhibējošā kontrole (Miller un Cohen). 2001). Šos procesus modulē D1R un D2R (iespējams, arī D4R), un tādējādi samazināta aktivitāte PFC, gan atkarībā, gan aptaukošanās gadījumā, visticamāk, veicinās sliktu kontroli un augstu kompulsivitāti. Zemāks par normālu D2R pieejamību aptaukošanās izraisīto indivīdu striatumā, kas saistīts ar samazinātu aktivitāti PFC un ACC (Volkow et al.). 2008b) tādēļ var veicināt to nepietiekamu kontroli pār pārtikas uzņemšanu. Patiešām, negatīvā korelācija starp ĶMI un striatāla D2R, kas ziņots aptaukošanās laikā (Wang et al. 2001) un liekais svars (Haltia et al. 2007a) personas to atbalsta. Labāka izpratne par mehānismiem, kas noved pie traucējumiem PFC funkcijai aptaukošanās (vai atkarības gadījumā), varētu veicināt tādu stratēģiju izstrādi, kas uzlabo vai varbūt pat izmainītu specifiskus traucējumus svarīgākajās izziņas jomās. Piemēram, kavēšanās diskontēšana, kas ir tendence devalvēt devu kā tās piegādes laika aiztures funkciju, ir viena no visplašāk pētītajām kognitīvajām operācijām saistībā ar traucējumiem, kas saistīti ar impulsivitāti un kompulsivitāti. Aizkavēšanās diskontēšana ir izsmeļošāk izpētīta narkomānos, kuriem ir pārspīlēta priekšroka maziem, bet tūlītējiem lieliem, bet aizkavētiem atalgojumiem (Bickel et al. 2007). Tomēr daži pētījumi, kas veikti ar aptaukošanās indivīdiem, ir atklājuši arī pierādījumus, ka priekšroka tiek dota augstiem, tūlītējiem ieguvumiem, neskatoties uz lielākām iespējamībām ciest augstākus zaudējumus (Brogan et al. 2010; Weller et al. 2008). Un vēl nesen, citā pētījumā tika konstatēta pozitīva korelācija starp ĶMI un hiperbolisko diskontēšanu, kad nākotnes negatīvās izmaksas tiek diskontētas mazāk nekā nākotnes pozitīvās izmaksas (Ikeda et al. 2010). Interesanti, ka aizkavēšanās diskontēšana, šķiet, ir atkarīga no ventrālā striatuma (Gregorios-Pippas et al.). 2009) un PFC, ieskaitot OFC sānu laterālu (Bjork et al. 2009) un ir jutīga pret DA manipulācijām (Pine et al. 2010). Konkrētāk, palielinot DA signālu (ar L DOPA ārstēšanu), palielinājās impulsivitāte un īslaicīga diskontēšana.

5 Motivācijas shēmu iesaistīšana

Dopamīnerģiskais signalizācija arī modulē motivāciju. Uzvedības iezīmes, piemēram, enerģija, noturība un nepārtrauktas pūles, lai sasniegtu mērķi, ir atkarīgas no DA modulācijas ar vairāku mērķa reģionu starpniecību. ieskaitot NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsālo striatumu un ventrālo pallidumu (Salamone et al. 2007). Dysregulēta DA signalizācija ir saistīta ar pastiprinātu motivāciju iegādāties narkotikas, kas ir atkarības pazīme, tāpēc narkotiku atkarīgie indivīdi bieži iesaistās ārkārtas uzvedībā, lai iegūtu narkotikas, pat ja tie rada zināmas nopietnas un nelabvēlīgas sekas (Volkow un Li 2005). Tā kā narkotiku lietošana kļūst par galveno atkarību no narkotiku atkarības (Volkow et al. 2003) narkomānus izraisa un motivē narkotiku iegūšanas process, bet tiem ir tendence izņemt un apātisks, ja tiek pakļauta ar narkotikām nesaistītai darbībai. Šī pāreja ir pētīta, salīdzinot smadzeņu aktivācijas modeļus, kas rodas, pakļaujot kondicionētus rādītājus ar tiem, kas rodas, ja nav šādu norādījumu. Pretstatā prefrontālās aktivitātes samazinājumam, kas ziņots par detoksicētiem kokaīna ļaunprātīgajiem, ja tie nav stimulēti ar narkotiku vai narkotiku lietošanu [skatīt pārskatīšanu (Volkow et al. 2009a)], šie prefrontālie reģioni aktivizējas, kad kokaīna ļaunprātīgi lietotāji ir pakļauti tieksmes stimulējošiem stimuliem (vai nu narkotikām, vai norādēm) (Grant et al. 1996; Volkow et al. 1999a; Wang et al. 1999). Šis rezultāts atgādina novērojumu, ka kokaīna ļaunprātīgi lietotāji, kas tika pētīti neilgi pēc kokaīna binginga epizodes, parādīja metabolisma aktivitātes palielināšanos OFC un ACC (arī dorsālā striatuma) dēļ, kas bija saistīts ar tieksmi (Volkow et al. 1991).

Turklāt, ja atbildes uz iv MP tiek salīdzinātas ar kokaīna atkarīgajiem un ne atkarīgajiem indivīdiem, pirmais reaģēja ar paaugstinātu vielmaiņu ventrālajās ACC un mediālajā OFC (ietekme, kas saistīta ar tieksmi), bet pēdējais parādīja pretēju reakciju, proti, samazinājās metabolisms šajos reģionos (Volkow et al. 2005). Tas liek domāt, ka šo prefrontālo reģionu aktivizēšana ar zāļu iedarbību var būt atkarīga no atkarības un saistīta ar pastiprinātu vēlmi pēc narkotikām. Turklāt pētījums, kas lika kokaīna atkarīgajiem subjektiem mērķtiecīgi kavēt tieksmi pēc narkotiku iedarbības, parādīja, ka tiem pacientiem, kuri veiksmīgi kavēja tieksmi, medikamenta OFC (kas apstrādā reinforcera motivācijas vērtību) un NAc (kas prognozē atlīdzība) (Volkow et al. 2009b). Šie konstatējumi vēl vairāk apstiprina OFC, ACC un striatum iesaistīšanos pastiprinātā motivācijā iegādāties atkarību.

Prognozējams, ka OFC ir bijusi saistīta arī ar to, ka pārtikai tiek piešķirta svarīguma vērtība (Grabenhorst et al. 2008; Rolls un McCabe 2007), palīdzot novērtēt tā sagaidāmo patīkamību un garšu kā tās konteksta funkciju. PET pētījumi ar FDG, lai noteiktu smadzeņu glikozes vielmaiņu normālā svara indivīdos, ziņoja, ka iedarbība uz pārtikas produktiem palielina metabolisko aktivitāti OFC, kas bija ietekme, kas saistīta ar bada uztveri un vēlmi pēc pārtikas (Wang et al. 2004). Paaugstināta OFC aktivācija ar pārtikas stimulāciju, visticamāk, atspoguļos dopamīnerģisko iedarbību un piedalīsies DA iesaistīšanā pārtikas patēriņa veicināšanā. OFC piedalās mācību stimulēšanas stiprināšanas asociācijās un kondicionēšanā (Cox et al. 2005; Gallagher et al. 1999), atbalsta kondicionētu-cue izraisītu barošanu (Weingarten 1983) un, iespējams, veicina pārēšanās, neatkarīgi no bada signāliem (Ogden un Wardle) 1990). Patiešām, OFC disfunkcija ir saistīta ar pārēšanās (Machado un Bachevalier) 2007).

Neskatoties uz dažām neatbilstībām starp pētījumiem, smadzeņu attēlveidošanas dati arī atbalsta domu, ka strukturālās un funkcionālās izmaiņas smadzeņu apgabalos, kas saistīti ar izpildfunkciju (ieskaitot inhibējošo kontroli), var būt saistītas ar augstu ĶMI citos veselos indivīdos. Piemēram, vecāka gadagājuma sievietēm veikts MRI pētījums ar vokseļa morfometriju konstatēja negatīvu korelāciju starp ĶMI un pelēkās vielas tilpumiem (ieskaitot frontālos reģionus), kas OFC bija saistīti ar traucētu izpildfunkciju (Walther et al. 2010). Izmantojot PET, lai izmērītu smadzeņu glikozes metabolismu veselīgās kontrolēs, mēs ziņojām par negatīvu korelāciju starp ĶMI un metabolisko aktivitāti DLPFC, OFC un ACC. Šajā pētījumā vielmaiņas aktivitāte prefrontālajos reģionos paredzēja subjektu sniegumu izpildfunkcijas testos (Volkow et al. 2009c). Līdzīgi, kodolmagnētiskās rezonanses (NMR) spektroskopiskais pētījums veseliem vidēja vecuma un vecāka gadagājuma cilvēkiem parādīja, ka ĶMI bija negatīvi saistīts ar N-acetil-aspartāta (neironu integritātes marķiera) līmeni frontālās garozas un ACC (Gazdzinski et al. 2008; Volkow et al. 2009c).

Smadzeņu attēlveidošanas pētījumi, kuros salīdzināti aptaukošanās un liesās personas, arī ziņoja par zemāku pelēkās vielas blīvumu frontālajos reģionos (frontālās operas un vidējās frontālās gyrus) un pēc centrālās gyrus un putamen (Pannacciulli et al. 2006). Vēl viens pētījums, konstatēja, ka pelēkās vielas tilpuma starpība starp aptaukošanās un liesās tēmas nav tā pierakstīja pozitīvu korelāciju starp balto vielu tilpumu bazālās smadzeņu struktūrās un vidukļa līdz gūžas attiecībām, tendenci, ko daļēji pārtrauca diēta (Haltia et al. 2007b). Interesanti, ka arī kortikālajās zonās, piemēram, DPFC un OFC, kas ir iesaistītas inhibējošā kontrolē, ir aktivizējušās veiksmīgas diētas, reaģējot uz ēdiena patēriņu (DelParigi et al. 2007), kas liecina par potenciālu uzvedības pārkvalifikācijas mērķi aptaukošanās (un arī atkarības) ārstēšanā.

6 Interoceptīvo shēmu iesaistīšana

Neiromaging pētījumi ir atklājuši, ka vidējā insula ir izšķiroša loma pārtikas, kokaīna un cigarešu alkās. (Bonson et al. 2002; Pelchat et al. 2004; Wang et al. 2007). Insulas nozīmi ir uzsvērusi pētījums, kurā ziņots, ka smēķētājiem, kas cietuši šajā reģionā (bet nekontrolē smēķētājus, kuri cietuši no ārējiem salu bojājumiem), varēja pārtraukt smēķēšanu viegli un bez piedzīvojumiem vai recidīviem (Naqvi et al. . 2007). Insula, jo īpaši tās priekšējie reģioni, ir savstarpēji savienoti ar vairākiem limbiskiem reģioniem (piemēram, ventromedial prefrontal cortex, amygdala un ventral striatum) un, šķiet, ir interoceptīva funkcija, integrējot autonomo un viscerālo informāciju ar emocijām un motivāciju, tādējādi nodrošinot apzināta izpratne par šiem aicinājumiem (Naqvi un Bechara 2009). Patiešām, smadzeņu bojājumu pētījumi liecina, ka ventromedial PFC un insula ir nepieciešamās sastāvdaļas sadalītajām ķēdēm, kas atbalsta emocionālo lēmumu pieņemšanu (Clark et al. 2008). Saskaņā ar šo hipotēzi attēlveidošanas pētījumi konsekventi liecina par insula atšķirīgu aktivizēšanos alkas laikā (Brody et al. 2009; Goudriaan et al. 2010; Naqvi un Bechara 2009; Wang et al. 1999). Attiecīgi ir ierosināts, ka šīs smadzeņu zonas reaktivitāte kalpo kā biomarkers, lai palīdzētu prognozēt recidīvu (Janes et al. 2010).

Insula ir arī primārā garšas zona, kas piedalās daudzos ēdināšanas uzvedības aspektos, piemēram, garšā. Turklāt rostralais insula (saistīts ar primāro garšas garozu) sniedz informāciju OFC, kas ietekmē tās multimodālo attēlojumu par ienākošās pārtikas patīkamu vai atalgotu vērtību (Rolls 2008). Tā kā insula ir iesaistīta ķermeņa interoceptīvajā nozīmē, emocionālā izpratnē (Craig 2003) un motivācijā un emocijās (Rolls 2008), varēja sagaidīt, ka aptaukošanās var mazināt izolāciju. Patiešām, kuņģa izkropļošana izraisa aizmugurējā insula aktivizēšanos, kas, iespējams, atspoguļo tās lomu ķermeņa stāvokļa izpratnē (šajā pilnības gadījumā) (Wang et al. 2008). Turklāt liesās, bet ne aptaukošanās pacientiem, kuņģa distilācija izraisīja amygdala aktivizēšanos un priekšējā insula dezaktivāciju (Tomasi et al. 2009). Amygdala reakcijas trūkums aptaukošanās pacientiem varētu atspoguļot neskaidru interoceptīvu izpratni par ķermeņa stāvokļiem, kas saistīti ar sāta sajūtu (pilna kuņģa). Kaut arī DA salu aktivitātes modulācija ir slikti izpētīta, ir atzīts, ka DA ir iesaistīta atbildēs uz garšīgu ēdienu degustāciju, kas tiek izplatīti caur insulu (Hajnal un Norgren). 2005). Cilvēka attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka garšīgi garšīgi ēdieni aktivizēja insula un vidus smadzeņu zonas (DelParigi et al. 2005; Frank et al. 2008). Tomēr DA signalizācija var būt nepieciešama arī kaloriju satura noteikšanai pārtikā. Piemēram, ja parastā svara sievietes nogaršoja saldinātāju ar kalorijām (saharozi), aktivizējās gan insula, gan dopamīnerģiskie vidus smadzeņu apgabali, bet kaloriju nesaturoša saldinātāja (sukralozes) degustācija tikai aktivizēja insulu (Frank et al. 2008). Aptaukošanās subjektiem ir lielāka salu aktivācija nekā parastās kontroles, degustējot šķidru maltīti, kas sastāv no cukura un tauku (DelParigi et al. 2005). Turpretim indivīdiem, kas atguvušies no anoreksijas nerva, ir mazāka aktivācija insulā, sajaucot saharozi, un nevēlamas sajūtas sajaukšanās ar salu aktivizāciju, kas novērota normālā kontrolē (Wagner et al. 2008). Kombinējot šos rezultātus, iespējams, ka insula regulēšana, reaģējot uz garšas stimuliem, var būt saistīta ar dažādu apetītisku uzvedību traucējumiem.

7 Aversion ķēde

Kā jau minēts iepriekš, apmācība (kondicionēšana) uz bižutērija, kas prognozē atalgojumu, noved pie dopamīnerģisko šūnu sadedzināšanas, reaģējot uz atalgojuma prognozi, nevis uz pašu atalgojumu. No otras puses, un saskaņā ar šo loģiku, ir novērots, ka dopamīnerģiskās šūnas aizdegsies mazāk nekā normāli, ja paredzamā atlīdzība neizdosies (Schultz et al. 1997). Kumulatīvi pierādījumi (Christoph et al. 1986; Lisoprawski et al. 1980; Matsumoto un Hikosaka 2007; Nishikawa et al. 1986) norāda uz habenulu kā vienu no reģioniem, kas kontrolē dopamīnerģisko šūnu šaušanas samazināšanos VTA, kas var sekot nespējai saņemt paredzamo atalgojumu (Kimura et al. 2007). Tādējādi hroniska zāļu iedarbības rezultātā habenula paaugstināta jutība varētu veicināt lielāku reaktivitāti pret narkotiku norādēm. Patiešām, habenula aktivācija kokaīna atkarīgajiem pacientiem ir saistīta ar uzvedības recidīvu pret narkotiku lietošanu pēc iedarbības (Brown et al. 2011; Zhang et al. 2005). Nikotīna gadījumā α5 nikotīna receptoriem, kas atrodas habenulā, šķiet, modulē aversīvo reakciju uz lielām nikotīna devām (Fowler et al. 2011); un α5 un α2 receptori habenulā ir saistīti ar nikotīna izdalīšanos (Salas et al. 2009). Sakarā ar habenulas pretējo reakciju uz DA neironu reakciju uz atalgojumu (deaktivizāciju) un tās aktivizēšanu, iedarbojoties uz aversīviem stimuliem, mēs šeit runājam par habenula signalizāciju kā vienu, kas nodod “antireward” ievadi.

Šķiet, ka habenulai ir līdzīga nozīme attiecībā uz pārtikas atlīdzību. Ļoti garšīgs uztura uzturs var izraisīt aptaukošanos žurkām, palielinoties svaram, palielinoties μ-opioīdu peptīdu saistībai ar bazolateriālo un bazomedālo amygdalu. Interesanti, ka mediālā habenula bija ievērojami augstāka μ-opioīdu peptīdu saistīšanās (aptuveni 40%) pēc tam, kad žurkām, kas guva svaru (tās, kuras patērēja vairāk pārtikas), bija pakļauti garšīgajai pārtikai, bet ne tiem, kas to nav darījuši (Smith et al. 2002). Tas liek domāt, ka habenula var būt iesaistīta pārkarsēšanā garšīgas pārtikas pieejamības apstākļos. Turklāt neironi rostromediālajā tegmentālajā kodolā, kas saņem nozīmīgu ieeju no sānu habenulas, projektē VTA DA neironus un tiek aktivizēti pēc pārtikas trūkuma (Jhou et al. 2009). Šie konstatējumi atbilst habenula lomai, reaģējot uz aversīviem stimuliem vai tādiem stāvokļiem kā tie, kas rodas diētas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas laikā.

Habenula iesaistīšana kā pretbloķēšanas centru emocionālajos tīklos atbilst iepriekšējiem teorētiskajiem atkarības modeļiem, kas postulē sensibilizētas atbildes pret atlīdzību (ko izraisa pastiprināta jutība pret amygdalu un pastiprināta signalizācija ar kortikotropīna atbrīvojošo faktoru) kā narkotiku uzņemšana atkarībā. (Koob un Le Moal 2008). Līdzīgas pretvēža atbildes var arī veicināt pārmērīgu pārtikas patēriņu aptaukošanās gadījumā.

8 Patoloģiskā narkotiku un pārtikas atlīdzība: atjaunināts darba modelis

TLai spētu pretoties nevēlamai narkotiku lietošanai vai sātīgajai vietai, ir nepieciešama pienācīga augšupvērstā kontrolē iesaistīto neironu ķēžu darbība, lai iebilstu pret atbildes reakcijām, kas paredz atalgojumu no pārtikas / narkotiku uzņemšanas un vēlēšanās uzņemties barību. pārtika / zāles. Šeit mēs izcēlām sešas no šīm ķēdēm: atalgojumu / sirsnību, kondicionēšanu / ieradumus, aizkavējošu kontroli / izpildfunkciju, motivāciju / disku, interoception un nepatiku novēršanas / stresa reaktivitāti (1. att.). 8). Pamatojoties uz šeit sniegtajiem attēlveidošanas datiem, mēs apgalvojam, ka atšķirība starp sagaidāmajām narkotiku / pārtikas sekām (nosacītas reakcijas) un neskaidrajām neirofizioloģiskajām sekām, kas uztur narkotiku lietošanu vai pārtikas pārmērīgu lietošanu, cenšoties sasniegt gaidāmā atlīdzība. Arī tas, vai narkomānu / aptaukošanās pacientu agrīnās vai ilgstošas ​​abstinences / uztura periodu laikā tika pārbaudīts zemāks D2R (ieskaitot NAc), kas ir saistīts ar sākotnējās aktivitātes samazināšanos frontālās smadzeņu zonās, kas saistītas ar sāpju atribūtu (orbitofrontālo garozu) un inhibējošu. kontrole (ACC un DLPFC), kuru traucējumi rada kompulsivitāti un impulsivitāti. Finally, ir arī parādījušies pierādījumi par interoceptīvo un aversīvo shēmu nozīmi sistēmiskajā nelīdzsvarotībā, kas izraisa narkotiku vai pārtikas kompulsīvu patēriņu.

Fig. 8 Modelis, kas piedāvā tīklu, kurā darbojas mijiedarbības ķēdes, traucējumi, kas veicina komplekso stereotipisko uzvedību, kas ir atkarīga no narkotiku atkarības un hroniskas pārēšanās: atalgojums (kodols accumbens, VTA un ventrāls pallidums), kondicionēšana / atmiņa (amygdala, mediālais OFC, lai piešķirtu sāļumu, hipokamps un muguras striatums ieradumiem), izpildvaras kontrole (DLPFC, ACC, zemāka frontālā garoza un sānu OFC), motivācija / disks (mediālais OFC, lai iegūtu sāļumu, ventrālu ACC, VTA, SN, muguras striatumu un motoro garozu). Nac, nucleus accumbens, interoception (Insula un ACC) un nepatiku / izvairīšanos (Habenula). a Kad šīs shēmas ir līdzsvarotas, tas rada pareizu aizkavējošu kontroli un lēmumu pieņemšanu. b Atkarības laikā, kad pastiprinātā narkotiku gaidīšanas vērtība atalgojuma, motivācijas un atmiņas ķēdēs pārvar kontroles ķēdi, dodot priekšroku pozitīvai atgriezeniskai saitei, ko ierosina narkotiku lietošana un ko veicina pastiprināta motivācijas / piedziņas aktivizēšana un atmiņas shēmas. Šīs shēmas arī mijiedarbojas ar garastāvokļa regulēšanas ķēdēm, tostarp stresa reaktivitāti (kas ietver amygdalu, hipotalāmu, habenulu) un interocepciju (kas ietver insulu un ACC un veicina apziņu par tieksmi). Vairāki neirotransmiteri ir saistīti ar šīm neiroadaptācijām, tostarp glutamātu, GABA, norepinefrīnu, kortikotropīnu atbrīvojošu faktoru un opioīdu receptoriem. CRF, kortikotropīna atbrīvojošais faktors; NE, norepinefrīns. Modificēts ar atļauju no Volkow et al. (2011b)

Sekojošo traucējumu dēļ šajās shēmās indivīdiem var rasties 1) pastiprināta narkotiku / pārtikas motivācijas vērtība (sekundāra mācīšanās asociācijām, izmantojot kondicionēšanu un ieradumus) uz citu pastiprinātāju rēķina (otrkārt, samazinot jutīguma shēmas jutīgumu) ), 2) traucēta spēja inhibēt tīšas (mērķtiecīgas) darbības, ko izraisījusi spēcīga vēlme lietot zāles / pārtiku (kas ir sekundāra pazemināta izpildvaras funkcija), kas izraisa kompulsīvas zāles / pārtiku, un 3) pastiprināta stresa reaktivitāte un izvairīšanās no izvairīšanās, kas izraisa impulsīvu narkotiku lietošanu, lai izvairītos no aversijas stāvokļa.

Šis modelis liek domāt, ka atkarība ir vairākkārtīga terapeitiska pieeja, kas paredzēta, lai samazinātu zāļu / pārtikas stiprinošās īpašības, atjaunotu / uzlabotu dabīgo pastiprinātāju atalgojuma īpašības, kavētu nosacītas mācīšanās asociācijas, palielinātu motivāciju, kas saistīta ar darbībām, kas nav saistītas ar narkotikām / pārtiku, samazina stresa reaktivitāti , uzlabo garastāvokli un stiprina vispārējas nozīmes kontroli.

Pateicības

Autori vēlētos pateikties NIAAA nacionālās veselības institūta iekšējās programmas atbalstam.

Atsauces