Junk pārtikas uztura izraisītais aptaukošanās palielina D2 receptoru autoinhibīciju ventrālā tegmentālajā apgabalā un samazina etanola dzeršanu (2017)

PLoS Viens. 2017 Aug 31, 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Anotācija

Līdzīgi kā ļaunprātīgas lietošanas medikamentos, pārtikas hedonisko vērtību vismaz daļēji nodrošina mesostriatāla dopamīna (DA) sistēma. Ilgstoša diēta ar augstu kaloriju saturu vai ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošana izraisa DA sistēmas neskaidrību. Lielākā daļa pētījumu ir vērsti uz DAergiskām izmaiņām striatumā, bet maz ir zināms par augstu kaloriju diētu ietekmi uz ventrālo tegmentālo zonu (VTA) DA neironiem. Tā kā diēta ar augstu kaloriju daudzumu rada atkarību izraisošas DAergiskās adaptācijas, ir iespējams, ka šīs diētas var palielināt atkarības jutību. Tomēr augsts kaloriju daudzums konsekventi samazina psihostimulantu uzņemšanu un kondicionētu vietu izvēli grauzējiem. Turpretī augsts kaloriju daudzums var palielināt vai samazināt etanola lietošanu, bet nav zināms, kā junk pārtikas uzturs (kafejnīcu uzturs) ietekmē alkohola lietošanu. Šajā pētījumā mēs ievadījām kafejnīcu diētu, kas sastāv no bekona, kartupeļu čipsiem, siera kūka, cepumiem, brokastu pārslām, marshmallows un šokolādes konfektēm vīriešu Wistar žurkām 3-4 nedēļām, radot aptaukošanās fenotipu. Pirms kafejnīcas uztura barošanas samazināja homogēnu etanola dzeršanu 2 testēšanas nedēļu laikā un īslaicīgi samazināja saharozi un čau. Svarīgi, ka kafejnīcu uzturs neietekmēja etanola metabolisma ātrumu vai etanola koncentrāciju asinīs pēc 2g / kg etanola ievadīšanas. In vidus smadzeņu šķēlītes, mēs parādījām, ka kafejnīcu uztura barošana uzlabo DA D2 receptoru (D2R) autoinhibīciju VTA DA neironos. Šie rezultāti liecina, ka neveselīgas pārtikas uztura izraisīts aptaukošanās samazina etanola dzeršanu, un liecina, ka palielināta D2R autoinhibēšana VTA var veicināt DAergisko signālu deficītu un atlīdzības hipofunkciju, kas novērota aptaukošanās gadījumā.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Junk pārtikas uztura izraisītais aptaukošanās palielina D2 receptoru autoinhibīciju ventrālā tegmentālajā apgabalā un samazina alkohola lietošanu etanolā.

PLoS Viens. 2017 Aug 31, 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Anotācija

Līdzīgi kā ļaunprātīgas lietošanas medikamentos, pārtikas hedonisko vērtību vismaz daļēji nodrošina mesostriatāla dopamīna (DA) sistēma. Ilgstoša diēta ar augstu kaloriju saturu vai ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošana izraisa DA sistēmas neskaidrību. Lielākā daļa pētījumu ir vērsti uz DAergiskām izmaiņām striatumā, bet maz ir zināms par augstu kaloriju diētu ietekmi uz ventrālo tegmentālo zonu (VTA) DA neironiem. Tā kā diēta ar augstu kaloriju daudzumu rada atkarību izraisošas DAergiskās adaptācijas, ir iespējams, ka šīs diētas var palielināt atkarības jutību. Tomēr augsts kaloriju daudzums konsekventi samazina psihostimulantu uzņemšanu un kondicionētu vietu izvēli grauzējiem. Turpretī augsts kaloriju daudzums var palielināt vai samazināt etanola lietošanu, bet nav zināms, kā junk pārtikas uzturs (kafejnīcu uzturs) ietekmē alkohola lietošanu. Šajā pētījumā mēs ievadījām kafejnīcu diētu, kas sastāv no bekona, kartupeļu čipsiem, siera kūka, cepumiem, brokastu pārslām, marshmallows un šokolādes konfektēm vīriešu Wistar žurkām 3-4 nedēļām, radot aptaukošanās fenotipu. Pirms kafejnīcas uztura barošanas samazināja homogēnu etanola dzeršanu 2 testēšanas nedēļu laikā un īslaicīgi samazināja saharozi un čau. Svarīgi, ka kafejnīcu uzturs neietekmēja etanola metabolisma ātrumu vai etanola koncentrāciju asinīs pēc 2g / kg etanola ievadīšanas. Vidējā smadzeņu šķēlītēs mēs parādījām, ka kafejnīcu uztura barošana uzlabo DA D2 receptoru (D2R) autoinhibīciju VTA DA neironos. Šie rezultāti liecina, ka neveselīgas pārtikas uztura izraisīts aptaukošanās samazina etanola dzeršanu, un liecina, ka palielināta D2R autoinhibēšana VTA var veicināt DAergisko signālu deficītu un atlīdzības hipofunkciju, kas novērota aptaukošanās gadījumā.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

citāts: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Junk pārtikas uztura izraisītais aptaukošanās palielina D2 receptoru autoinhibīciju ventrālā tegmentālajā apgabalā un samazina etanola dzeršanu. PLOS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Redaktors: James Edgar McCutcheon, Lesteras Universitāte, APVIENOTĀ KARALISTE

Saņemts: Maijs 24, 2017; Pieņemts: Augusts 9, 2017; Publicēts: Augusts 31, 2017

Autortiesības: © 2017 Cook et al. Šis ir atvērta piekļuves raksts, kas tiek izplatīts saskaņā ar. \ T Creative Commons piešķiršanas licence, kas pieļauj neierobežotu izmantošanu, izplatīšanu un reproducēšanu jebkurā vidē, ja tiek ieskaitīts oriģinālais autors un avots.

Datu pieejamība: Visi attiecīgie dati ir dokumentā un tā atbalsta informācijas failos.

Finansējums: Šo darbu atbalstīja RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) un T32-AA007471 (Teksasas Universitāte Austinā, Farmakoloģijas un toksikoloģijas nodaļa, Farmācijas koledža). Šīs subsīdijas finansēja vai finansēja Nacionālais alkohola lietošanas un alkohola lietošanas institūts. https://www.niaaa.nih.gov/. Finansētājiem nebija nekādas nozīmes pētījuma izstrādē, datu vākšanā un analīzē, lēmumu publicēt vai sagatavot manuskriptu.

Konkurējošas intereses: Autori ir paziņojuši, ka nav konkurējošu interešu.

Ievads

Atkarību izraisošo medikamentu un garšīgo pārtikas produktu pastiprinošās īpašības daļēji ietekmē mesostriatāla dopamīna (DA) sistēma [1]. Turklāt ilgstoša ļaunprātīgas lietošanas, tostarp etanola, vai enerģiski blīvu garšīgu zāļu iedarbība rada līdzīgas DAergiskas neuroadaptācijas. Piemēram, hroniska etanola un citu ļaunprātīgu vielu iedarbība samazina D2 receptorus (D2R) un bazālo DA līmeni striatumā [2-4], kas tiek novērots arī ar intensīvu pārtikas patēriņu [5-7]. Cilvēki ar aptaukošanos arī samazināja D2R izpausmi striatumā [8] un samazināta striatāla aktivācija, reaģējot uz garšīgu pārtiku [9]. Tāpēc, tā kā neuroadaptācijas pēc enerģiski blīvas pārtikas vai hroniskas iedarbības uz narkotikām ir līdzīgas, enerģijas pārmērīga patēriņa intensitāte var palielināt narkotiku atkarības jutību. Interesanti, ka grauzēju pētījumi ir parādījuši, ka liels tauku vai cukura patēriņš samazina psihostimulantu uzņemšanu un kondicionētu vietu izvēli [10-13]. Turpretim iepriekš palielināts tauku vai cukura / ogļhidrātu patēriņš var palielināties [14, 15] vai samazinājums [16, 17] etanola lietošana grauzējiem. Tomēr nav zināms, kā cilvēku uzturā patērēto junk pārtikas produktu patēriņš ietekmē alkohola lietošanu.

ASV aptuveni 35% pieaugušo un 17% bērnu un pusaudžu ir aptaukošanās [18]. Pieaugošā aptaukošanās izplatība ir saistīta ar paaugstinātu piekļuvi tauku, cukura un citu ogļhidrātu daudzuma „nevēlamiem pārtikas produktiem” [19], un šo diētu patēriņš ir īpaši svarīgs pusaudža gados [20-22]. Mēģinot modelēt šāda veida enerģiju bagātu diētu, kas veicina aptaukošanos, pētnieki ir devuši žurkām piekļuvi nevēlamiem pārtikas produktiem, ko sauc par kafejnīcu uzturu [5, 6, 23]. Ir pierādīts, ka kafejnīcu uztura barošana samazina D2R un bazālo DA līmeni striatumā, samazina atalgojuma shēmu jutīgumu, izmantojot intrakraniālo pašstimulāciju, un rada kompulsīvus pārtikas patēriņus [5, 6]. Tomēr nav zināms, vai kafejnīcu uztura barošana maina DA neironu elektrofizioloģiskās īpašības vēdera apvalka zonā (VTA) vai ietekmē etanola dzeršanu.

Somatodendritiskā DA izdalīšanās aktivizē D2R uz DA neironiem un dendritiem, kas izraisa autoinhibēšanu in vivo [24, 25] un in vitro [26, 27], izmantojot G proteīna ievadītus iekšēji labojošus kālija kanālus (GIRK), izmantojot G_{i / o} signalizācija. Tādējādi GIRK D2R aktivācija izraisa hiperpolarizāciju un samazina neironu uzbudināmību [28]. VTA DA neironiem, atkārtota etanola vai akūtas kokaīna ievadīšana palielina D2R mediēto autoinhibīciju [29, 30]. Turklāt pēc atkārtotas etanola ievadīšanas pelēm D2R autoinhibīcijas pieaugums bija saistīts ar paaugstinātu homogēnuma etanola dzeršanu [29]. Lai gan ir skaidrs, ka augsts kaloriju daudzums barībā izraisa atkarību izraisošas DAergiskas adaptācijas, augsto kaloriju diētu ietekme uz D2R autoinhibīciju VTA DA neironiem nav raksturota.

Šajā pētījumā mēs pētījām kafetērijas diētas ietekmi uz etanola vai saharozes dzeršanu, VTA DA neironu bazālo šaušanas frekvenci un D2R-mediēto VTA DA neironu nomākšanu. Kafetēriju uztura barošana pusaudža vecumā izraisīja aptaukošanās līdzīgu fenotipu un ilgstošu etanola dzeršanas samazinājumu, izmantojot 2 hr dzeršanu tumšā (DID) etanola noformējumā, kas rada mērenu etanola patēriņu. Svarīgi, ka pēc ēšanas ar 2 g / kg intraperitoneālās (ip) etanola injekcijas kafejnīcu uztura barošanai nebija ietekmes uz etanola koncentrāciju asinīs (BECs) vai etanola metabolisma ātrumu. Turklāt kafejnīcu uztura barošana palielināja D2R mediēto VTA DA neironu autoinhibīciju.

Metodes un materiāli

SubjektiMale Wistar žurkas tika iegūtas no Harlan laboratorijām (Indianapolis, IN) 3 nedēļas vecumā. Žurkas tika izmitinātas Plexiglass būros, kuras vienā pusē bija Plexiglass platforma, kas mērīja 7 ”x 4” x 1.25 ”, kas piestiprināta pie grīdas kafejnīcu uztura izvietošanai. Visām žurkām bija pieejama standarta laboratorija ad libitum un ūdens bija pieejams visu laiku, izņemot etanola vai saharozes dzeršanas sesiju laikā. Vivarium tika saglabāts apgrieztā 12 hr gaišā-tumšā cikla laikā (gaismas sākums pie 0100 hr), nemainīga 22 ± 2 ° C temperatūra un relatīvais mitrums 65%. Dzīvnieku aprūpes un apstrādes procedūras tika ievērotas saskaņā ar Nacionālo veselības aizsardzības institūtu saskaņā ar Teksasas Universitāti Austin Institucionālo dzīvnieku aprūpes un lietošanas komitejā.

Kafejnīcu uztura barošana

Reizi dienā (1 stunda tumšajā ciklā) kafejnīcas diēta, kas sastāv no augstas kaloriju neveselīgiem pārtikas produktiem, ieskaitot siera kūku (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), bekonu (HEB, Sanantonio, TX), cepumus (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; cukura vafeles, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), kartupeļu čipsi (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) brokastu pārslas ar augstu cukura saturu (CoCo Puff, General Mills, Mineapolis, MN; Kafejnīcas diētas grupai tika piegādātas Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), zefīrs (Kraft, Northfield, IL) vai šokolādes konfektes (M&M, MARS, McLean, VA). Četri no kafejnīcas diētiskajiem pārtikas produktiem tika lietoti dienā, un diētas dažādība tika uzturēta, katru dienu mainot pārtikas produktus. Tikai chow grupa saņēma tikai laboratorijas chow (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), kas bija pieejama arī kafejnīcas diētas grupai ad libitum. Tikai chow diētas makroelementu saturs (pamatojoties uz sniegtajām kalorijām) sastāvēja no 14% tauku, 65% ogļhidrātu un 21% olbaltumvielu, un vidēji kafejnīcas diēta sastāvēja no 42% tauku, 52% ogļhidrātu un 6% olbaltumvielu. Kafetērijas diēta tika lietota 3 nedēļas kaloriju uzņemšanai un D2R ārējiem pašreizējiem eksperimentiem (sākot no aptuveni 3–4 nedēļu vecuma) un 4 nedēļas visiem pārējiem eksperimentiem (sākot ar apmēram 5 nedēļu vecumu). Kaloriju daudzuma mērīšanai katru dienu svēra kafejnīcas diētu un tikai chow pārtiku, un kaloriju daudzumu aprēķināja, izmantojot ražotāja sniegto makroelementu informāciju.

Dzimšanas etanola vai saharozes dzeršana

Nedēļu pēc pieradināšanas žurkām tika dota 2 hr / dienā ierobežota piekļuve etanola (10% v / v) vai saharozes (5% w / v) šķīdumam, lai novērtētu sākotnējo dzeršanu. Visu etanola vai saharozes dzeršanas sesiju laikā homecage ūdens pudele tika aizstāta ar pudeli, kas satur etanolu vai saharozes šķīdumu 1 stundā tumšajā ciklā. Pēc sākotnējā etanola vai saharozes dzeršanas (7 dienas) žurkas tika nejauši iedalītas kafetērijas vai tikai čauču grupā. Pēc tam žurkas tika barotas kafejnīcu ēdienkartē vai čau tikai 4 nedēļām. Divdesmit četras stundas pēc pēdējās kafejnīcas uztura ievadīšanas žurkas sāka lietot ikdienas etanola vai saharozes lietošanas.

Etanola koncentrācija asinīs (BEC)

Pēc 4 nedēļu kafejnīcas diētas vai barības tikai žurkām tika ievadīts etanols (2g / kg, 15% v / v sāls šķīdumā, ip) 24 hr pēc pēdējās kafejnīcu uztura. Veselus asins paraugus (10 μL) savāca ar astes uzgali 30, 60 un 120 min pēc etanola injekcijas un pievienoja stikla gāzu hromatogrāfijas (GC) flakoniem, kas satur 90 μL 5M nātrija hlorīda. Paraugu etanola koncentrācija tika analizēta tajā pašā dienā kā asins savākšana ar GC, izmantojot Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA), kas aprīkota ar liesmas jonizācijas detektoru un Combi PAL automātisko paraugu ņemšanas ierīci. Īsumā, katrs paraugs tika uzsildīts uz 65 ° C 3 min pirms cietās fāzes mikroekstrakcijas šķiedras (SPME; 75 μm CAR / PDMS, kausētais silīcijs; Supelco) absorbēja etanola tvaiku 3 min. Pēc tam SPME šķiedra paraugu desorbē uz GN injekcijas portu 1 min pie 220 ° C. Hēlija (8.5 mL / min plūsmas ātrums) tika izmantota kā nesējgāze un HP Innowax kapilāra kolonna (30 mx 0.53 mm x 1 μm plēves biezums; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) tika izmantota atdalīšanai. Lai aprēķinātu standarta līkni, tika analizēti ārējie etanola standarti (25, 50, 100, 200, 400 un 600 mg / dL). Hromatogrammas tika analizētas, izmantojot CompassCDS Workstation programmatūru (Bruker Corporation, Fremont, CA), un etanola maksimālais augstums (~ 2 min retensijas laiks) tika izmantots, lai izveidotu standarta līkni un interpolētu etanola koncentrāciju paraugā.

Elektrofizioloģija

Žurkas tika anestezētas ar izoflurānu, un smadzenes tika noņemtas un atdalītas aukstā griešanas šķīdumā, kas satur (mM) 205 saharozi, 2.5 KCl, 1.25 NaH.₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glikoze un 25 NaHCO₃, piesātināts ar 95% O₂un 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Horizontālā vidus smadzeņu šķēlītes (200 μm) tika sagrieztas uz vibratoma un ļāva atgūt 1 hr mākslīgā cerebrospinālā šķidrumā (aCSF) pie 34 ° C. Ieraksti tika veikti sānu VTA 50 – 150 μm no papildu optiskā trakta vidējā gala kodola robežas. Ierakstīšanas laikā šķēles tika perfūzētas ar skābekli, sasildītu (34 ° C) aCSF (mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH.₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glikoze, 21.4 NaHCO₃. Ar šūnām piesaistīti birstes ieraksti (~ 20 MΩ blīvējums) tika veikti ar pipetēm, kas satur 150mM NaCl. Visu šūnu ieraksti tika veikti ar pipetēm, kas satur intracelulāru šķīdumu, kas sastāv no (mM) 115 K-metilsulfāta vai K-glikonāta, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP un 10 Na₂-fosfokreatīns (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Iespējamie DA neironi tika identificēti pēc to spontāna zemas frekvences elektrokardiostimulatora šāviena (1–5 Hz) un plaša darbības potenciāla (> 1.2 ms) šūnām piesaistītā konfigurācijā, kā arī ar lielu I_h (> 200 pA), reaģējot uz 1.5 sekunžu sprieguma soli no -62mV līdz -112 mV pilnšūnas sprieguma-skavas režīmā. Sprieguma-skavas ieraksti tika veikti pie noturēšanas potenciāla -62mV, koriģējot ar šķidruma savienojuma potenciālu -7 mV. Veselu šūnu ieraksti tika izmesti, ja sērijas pretestība palielinājās virs 20 MΩ vai ieejas pretestība nokrita zem 200 MΩ. Dati tika filtrēti pie 1–5 kHz un digitalizēti pie 2–10 kHz.

Datu analīze

Dati ir izteikti kā vidējais ± SEM. Statistisko nozīmīgumu noteica studenta t-tests vai divvirzienu ANOVA, kam sekoja Bonferroni post hoc tests.

rezultāti

Kafetērijas uztura pieejamība nodrošina augstu kaloriju patēriņu un aptaukošanās līdzīgu fenotipu

Kafejnīcu uztura un tikai čauļu grupas kaloriju patēriņš, kā arī kafejnīcu uztura grupas kaloriju avots tika novērtēts 3 nedēļu laikā. Kafejnīcu uztura grupa 3 barošanas nedēļās patērēja vairāk kaloriju nekā tikai čau grupai (mijiedarbība: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; diēta: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; laiks F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; 1A). Kafejnīcu uztura grupa patērēja daudz vairāk kaloriju no kafejnīcu uztura ēdieniem, nekā no chow granulām visā 3 barošanas nedēļā (mijiedarbība: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; diēta: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; laiks F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; 1B). Kalorijas, kas iegūtas no čaulas granulām, bija tikai lielākas chow only grupai 3 nedēļas novērtējuma laikā (mijiedarbība: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; diēta: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; laiks F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; 1C). Visbeidzot, kafejnīcu uztura grupai bija lielāks svara pieaugums salīdzinājumā ar 3 barošanas nedēļām (mijiedarbība: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; diēta: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; laiks F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; 1D). Četru nedēļu kafejnīcu uztura barošana izraisīja aptaukošanās līdzīgu fenotipu, kura ķermeņa svars bija ievērojami smagāks nekā tikai čau grupai (mijiedarbība: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; diēta: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; laiks F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; 1E). Turklāt citā dzīvnieku grupā mēs parādījām, ka kafejnīcu uztura grupa 4 nedēļas ilgā kafejnīcu ēdināšanas laikā ēd ļoti maz, salīdzinot ar kontrolēm (mijiedarbība: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; diēta: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; laiks F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; 1F). Šie rezultāti liecina, ka kafejnīcu uztura pieejamība noveda pie ļoti garšīgu junk pārtikas pārklišanas un turpmāka homeostatiskā enerģijas bilances zuduma.

Kaloriju uzņemšana un kaloriju avots tika novērtēts 3 nedēļu laikā. (A) Žurkas ar ikdienas piekļuvi kafejnīcas diētai 3 barošanas nedēļu laikā patērēja ievērojami vairāk kaloriju nekā tikai chow grupa (n = 14-19 / grupa). (B) Kafetērijas diētas grupa patērēja ievērojami vairāk kaloriju no kafejnīcu diētiskiem pārtikas produktiem nekā no chow granulām (n = 19). (C) Tikai chow grupa patērēja vairāk kaloriju no chow granulām nekā kafejnīcas diētas grupa (n = 14-19 / grupa). (D) Kafetērijas diētas pieejamība palielināja svara pieaugumu 3 barošanas nedēļu laikā (n = 14-19 / grupa). (E) Četru nedēļu ilgas kafejnīcas diētas barošana ievērojami palielināja ķermeņa svaru, salīdzinot ar kontrolē tikai gaļas barību (diētas galvenā ietekme, p <0.001, divvirzienu ANOVA, n = 44-46 / grupa). (F) Visu četru nedēļu ilgas piekļuves kafejnīcai diētas laikā kafejnīcas diētas grupa patērē ievērojami mazāk chow nekā tikai chow grupa (diētas galvenā ietekme, p <4, divvirzienu ANOVA, n = 0.0001-10 / grupa). * p <11, ** p <0.05, *** p <0.01, Bonferroni post hoc tests.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Iepriekšējā kafejnīcu uztura barošana samazināja dzemdību etanola dzeršanu, neietekmējot etanola vielmaiņas ātrumu vai BEC

Lai noteiktu iepriekšējās kafejnīcas diētas ietekmi uz etanola dzeršanu, mēs izmantojām DID 2hr ierobežotas pieejas etanola (viena pudele, 10% v / v) dzeršanas procedūru, kas rada mērenu etanola uzņemšanas līmeni. Sākotnējais etanola dzeršana (g / kg) vidēji 7 dienās pirms kafejnīcas piekļuves bija līdzīga grupās (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; 2A). Tomēr pēc 4 nedēļas ilgas kafejnīcu barošanas, 2 testēšanas nedēļu laikā (diēta: F) tika samazināts kopējais patērētā etanola daudzums._(1,143) = 5.635, p <0.05; laiks F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; 2B). Etanola patēriņa samazinājuma lielums bija lielāks, kad etanola uzņemšana tika attēlota g / kg, jo kafejnīcu uztura un čau tikai ķermeņa svars ir ievērojami atšķirīgs. Etanola uzņemšana g / kg vidēji 2 testēšanas nedēļu laikā bija 0.67 ± 0.11 g / kg tikai chow grupai un 0.25 ± 0.06 g / kg kafejnīcu uztura grupai. Ūdens patēriņš 2 testēšanas nedēļu laikā grupās neatšķīrās (diēta: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; 2C).

(A) Vidējā etanola dzeršana (g / kg) 7 dienas pirms kafejnīcas diētas barošanas bija līdzīga starp grupām (p = 0.7480, Studenta t-tests, n = 6-7 / grupa). (B) Iepriekšēja kafejnīcas diētas barošana (4 nedēļas) samazināja kopējo etanola daudzumu (10%, v / v, 2 h / dienā), kas patērēts 2 testēšanas nedēļu laikā (diētas galvenā ietekme, p <0.05, divvirzienu ANOVA , n = 6-7 / grupa), (C) bez ietekmes uz kopējo ūdens patēriņu (n = 6-7 / grupa). (D) BEC slīpumā (30–120 min pēc 2g / kg ievadīšanas, ip) nebija atšķirību starp grupām (p = 0.6535, lineāra regresija, n = 4-5 / grupa). BEC bija līdzīgi starp grupām 30, 60 un 120 minūtes pēc etanola ievadīšanas. BEC, etanola koncentrācija asinīs; ip, intraperitoneāli.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Tā kā kafejnīcu uztura barošana var mainīt vielmaiņas procesus, ieskaitot etanola vielmaiņu, mēs ievadījām etanolu (2g / kg, ip) un izmērām BECs pēc 30, 60 un 120 min pēc injekcijas pēc kafejnīcas uztura vai tikai barošanas. Izmantojot lineāro regresiju, lai salīdzinātu BEC nogāzes (30 – 120 min pēc injekcijas) starp grupām, kafejnīcu uztura barošanai nebija ietekmes uz etanola metabolisma ātrumu (p = 0.6535; 2D). Turklāt BECs starpība starp grupām (diēta: F) nebija atšķirīga_(1,14) = 2.056). Tāpēc etanola vielmaiņas ātruma izmaiņas vai etanola absorbcija asinīs nevar izskaidrot samazinātu etanola dzeršanu pēc kafejnīcas uztura barošanas.

Iepriekš pagatavota kafejnīcu uztura barošana pārejoši mainīja homecage saharozes dzeršanu un chow uzņemšanu

Lai noteiktu, vai kafejnīcu uzturs maina citu pastiprinošu risinājumu patēriņu, mēs pārbaudījām iepriekšējās kafejnīcas diētas ietekmi uz dzemdību saharozes dzeršanu. Izmantojot līdzīgu DID 2hr ierobežotas pieejamības saharozi (vienu pudeli, 5% w / v) dzeršanas procedūru, sākotnējā saharozes dzeršana (ml / kg) grupās bija līdzīga (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; 3A). Iepriekšēja kafejnīcu barošana ar īslaicīgu saharozes dzeršanu (uzturs x laika mijiedarbība: F. \ T_(13,377) = 2.520, p <0.005; 3B). Lai gan bija ievērojama mijiedarbība x laika mijiedarbība, post hoc analīze nesasniedza nozīmi nevienā laikā. Tomēr, pamatojoties uz datiem (3B), mijiedarbību starp uztura grupu un laiku var izskaidrot ar īslaicīgu saharozes dzeršanas samazinājumu pēc kafejnīcas uztura barošanas. Tomēr otrajā testēšanas nedēļā saharozes dzeršana bija līdzīga tikai čauņu grupai. Ūdens patēriņš 2 testēšanas nedēļu laikā grupās neatšķīrās (diēta: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; 3C). Līdzīgi kā iepriekšējā pētījumā [31], kafejnīcu uztura barošana ar īslaicīgu samazinātu chow uzņemšanu (mijiedarbība: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; diēta: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; laiks F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; 3D) 2 dienas pēc kafejnīcas diētas barošanas (Bonferroni posthoc tests, p <0.001; 3D). Tāpēc kafejnīcu uztura ekspozīcija rada ilgstošu etanola dzeršanas samazinājumu un īslaicīgu saharozes dzeršanas un chow uzņemšanas samazinājumu.

(A) Vidējā sākotnējā saharozes dzeršana (ml / kg) 7 dienas pirms kafejnīcas diētas barošanas bija līdzīga starp grupām (p = 0.6489, Studenta t-tests, n = 15-16 / grupa). (B) Iepriekšēja kafejnīcas diētas barošana (4 nedēļas) īslaicīgi izmainīta saharozes (5%, w / v, 2 stundas / dienā) patēriņš (diēta x laika mijiedarbība, p <0.005, divvirzienu ANOVA, n = 15-16 / grupa) . (C) Ūdens patēriņā starp grupām nebija atšķirību (n = 15-16 / grupa). (D) Iepriekšēja kafejnīcas diētas barošana īslaicīgi samazināja chow uzņemšanu (n = 10 / grupa). *** p <0.001, Bonferroni post hoc tests.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Kafetērijas diēta palielina D2R autoinhibīciju VTA DA neironiem

Smadzeņu šķēles elektrofizioloģija tika izmantota, lai izpētītu kafejnīcu uztura ietekmi uz bazālo šaušanas frekvenci un D2R-mediēto VTA DA neironu autoinhibīciju. Kafetēriju uztura barošana neietekmēja bazālo tonālo elektrokardiostimulatoru degšanas frekvenci VTA DA neironiem (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; 4A un 4B). Pēc tam mēs pārbaudījām kafejnīcu uztura ietekmi uz D2R izraisītajām ārējām straumēm, izmantojot D2R agonistu hinpirolu. Kafetēriju uztura barošana palielināja hinpirola mediēto (100nM) nomācošo ārējo strāvu vidējo maksimālo amplitūdu (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; 5A) salīdzinājumā ar kontrolēm. Turklāt kafejnīcu uzturs palielināja 10nM hinpirola inhibējošo ietekmi uz VTA DA neironu sadedzināšanas frekvenci ķīnpirola ievadīšanas laikā 10 min. (Mijiedarbība: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; diēta: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; laiks F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; 5B) un kvinpirola radītā šaušanas biežuma procentuālā inhibīcija (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; 5C). Lielākai hinpirola (30nM) koncentrācijai kronpirola ievadīšanas laikā 10 min._(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; 5D) vai procentuāla aizdegšanās starp grupām (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; 5E). Tāpēc kafejnīcu uztura ekspozīcija palielināja hinpirola mediēto (100nM) ārējo strāvu un palielināja hinpirola izraisītās šaušanas frekvences inhibīcijas jutību.

(A) VTA DA neironu bazālā tonizējošā frekvence grupās bija līdzīga (p = 0.4681, studenta t-tests, n = 36-38 / grupa). (B) reprezentatīvas VTA DA neironu šaušanas pēdas pēc 4 nedēļu nedēļas (zilā krāsā) vai kafejnīcas uztura (sarkana) barošanas. DA, dopamīns; VTA; ventrālā tegmentālā zona.

(A) Kafetērijas diēta palielināja hinpirola mediēto (100 nM) vidējo maksimālo amplitūdu, salīdzinot ar govju kontroles plūsmām. Quinpirole tika izmantota vannai 10 min, un sulpirīds (1 μM) strauji mainīja hinpirola mediēto strāvu. Kvinpirola izraisīto ārējo strāvu piemēri (V_h = -62 mV) tikai chow (zilā krāsā) vai kafetērijas diētā, kas barota ar sarkanām žurkām (n = 16-25 / grupa). (B) Kafetērijas barošana ar diētu palielināja 10 nM hinpirola inhibējošo iedarbību uz VTA DA neironu šaušanas biežumu 10 minūšu laikā pēc hinpirola vannas lietošanas (diētas galvenā ietekme, p <0.0005, divvirzienu ANOVA, n = 13-16 / grupa) un (C) hinpirola mediēta šāviena biežuma inhibīcija (p <0.001, Studenta t-tests). DA neironu šaušanas biežuma raksturīgās pēdas sākotnējā vai 10 nM kvinpirola lietošanas laikā pēc tikai chow (zilā) vai kafejnīcas diētas (sarkanā) barošanas. (DE) DA neironu šaušanas biežuma kavēšana ar 30 nM hinpirola grupām bija līdzīga (n = 9 / grupa). Pēc 10 min pēc 30 nM hinpirola vannas uzklāšanas uz vannu tika uzklāts sulpirīds (1 μM), lai ātri mainītu hinpirola izraisītu šaušanas biežuma inhibīciju. DA neironu šaušanas biežuma raksturīgās pēdas sākotnējā vai 30 nM hinpirola lietošanas laikā pēc tikai chow (zilā) vai kafejnīcas diētas (sarkanā) barošanas. *** p <0.001, Studenta t-tests. DA, dopamīns; D2R, dopamīna D2 receptori; GIRK, G olbaltumvielu pārklātas iekšēji taisnojošas kālija kanāli; VTA; ventrālā tegmentālā zona.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

diskusija

Šā pētījuma mērķis bija izpētīt kafejnīcu diētas ietekmi uz etanola dzeršanu un VTA DA neironu fizioloģiju. Iepriekšējā kafejnīcu uztura barošana ar samazinātu etanola lietošanu 2 testēšanas nedēļu laikā, bet neietekmēja etanola metabolisma ātrumu vai BEC pēc 2g / kg (ip) etanola ievadīšanas. Ir labi dokumentēts, ka augsts kaloriju daudzums un uztura izraisīts aptaukošanās izraisa neskaidru DAergisko signālu pārraidīšanu striatumā, kas, domājams, veicinās atalgojuma deficītu [32-34]. Tomēr uztura izraisītā aptaukošanās ietekme uz vidus smadzeņu DA neironiem nav raksturota. Šeit mēs parādām, ka paplašināta piekļuve kafejnīcu diētai palielina D2R autoinhibīciju VTA DA neironiem, neietekmējot bazālo tonizējošo elektrokardiostimulatoru uzliesmošanas biežumu. Nav skaidrs, vai paaugstināta D2R autoinhibēšana pēc kafejnīcas uztura veicina samazinātu etanola lietošanu, tomēr paaugstināta DA neironu autoinhibēšana var veicināt aptaukošanās novēroto hipofunkciju.

Kafejnīcu uztura ietekme uz alkohola lietošanu etanolā

Iepriekšēja kafejnīcu uztura barošana noveda pie ilgstošas ​​dzemdību etanola dzeršanas samazināšanās. Kopējais patērētā etanola daudzums 2 nedēļu laikā pēc kafejnīcu uztura. Turklāt kafejnīcu uztura barošanai nebija ietekmes uz BEC vai etanola metabolisma ātrumu pēc 2g / kg etanola ievadīšanas. Tāpēc samazinātu etanola lietošanu nevar izskaidrot ar diētu vai ķermeņa masas izraisītu etanola metabolisma ātruma izmaiņām vai etanola absorbciju asinīs. Atšķirībā no dzeršanas ar etanolu, saharozes dzeršana un chow uzņemšana tika īslaicīgi samazināta. Visbeidzot, iepriekšēja kafejnīcu uztura ekspozīcija radīja ilgāku etanola patēriņa samazinājumu, salīdzinot ar dabisko atalgojumu.

Nav skaidrs, kā diētas sastāvs ietekmē grauzēju etanola lietošanu. Tāpēc šajā pētījumā žurkas tika barotas ar uzturu, kas sastāvēja no nevēlamiem pārtikas produktiem, ko regulāri patērē cilvēki. Pašreizējie rezultāti piekrīt nesen veiktajam pētījumam, kas apliecina, ka ar augstu tauku satura diētu izraisītu aptaukošanos vai ar augstu tauku saturu uzņemtu diētas barību, kam nav aptaukošanās, ir mazākas priekšrocības attiecībā uz etanolu [16]. Ir pierādīts, ka augsts ogļhidrātu daudzuma proteīnu saturs samazina etanola lietošanu žurkām [17] tomēr etanola lietošana tika mērīta uztura laikā. Tāpēc etanola dzeršana var būt samazināta, pamatojoties uz kaloriju nepieciešamību, nevis etanola pastiprinošo īpašību samazināšanos. Pretstatā tam ir pierādīts, ka iepriekšējais saharozes patēriņš (21 dienas) vai augsta tauku satura diēta (7 dienas) palielina dzemdību etanola dzeršanu [14, 15]. Abos šajos pētījumos 12-4 palielināja etanola (5 vai 1,2,4,7%) koncentrāciju 9 hr. 4 dienās katru reizi, kas ir ļoti atšķirīgs no 2 hr piekļuves 10% etanolam, ko izmanto šajā pētījumā. Atšķirības augstā kaloriju satura ietekmei uz etanola dzeršanu varētu būt saistītas ar uztura uzturvielu satura atšķirībām, uztura ekspozīcijas ilgumu un laiku, izmantotās etanola dzeršanas paradigmu vai konkrēto ietekmi uz celmiem / sugām.

Kafetērijas diētas ietekme uz D2R autoinhibīciju

Kafetērijas uztura barošana palielina D2R autoinhibīciju, ko novēro arī pēc atkārtotas etanola ievadīšanas. Mūsu laboratorija iepriekš ir pierādījusi, ka atkārtota etanola ievadīšana pelēm palielina D2R izraisīto ārējo straumes spēju VTA un samazina Ca \ t²⁺ atkarīgs no šo straumju desensibilizācijas [29]. Šajā pētījumā atkārtota etanola iedarbība palielināja hinpirola inhibējošo iedarbību uz šaušanas biežumu gan 10 nM, gan 30 nM koncentrācijās. Tomēr kafejnīcu uztura ekspozīcija palielināja hinpirola inhibējošo ietekmi uz apdedzināšanas frekvenci tikai pie 10 nM koncentrācijas (5B un 5C). Lai gan mēs nenoteicām, vai kafejnīcu uzturs mainīja hinpirola iedarbību / efektivitāti, šie rezultāti liecina, ka kafejnīcu uzturs palielināja hinpirola jutību, lai kavētu DA neironu šaušanu. Ir pierādīts, ka akūta kokaīna lietošana (20 mg / kg) palielina D2R-mediēto ārējo strāvu pelēm [30]. Pretstatā tam, ir pierādīts, ka metamfetamīna pašpārvalde samazina D2R mediētās strāvas VTA, kas arī bija Ca \ t²⁺ atkarīgs [35]. Tādēļ, atšķirībā no neiradaptācijām striatumā, kur iedarbība pret ļaunprātīgu izmantošanu vai augstu kaloriju diētu parasti samazina D2R ekspresiju, īpašām ļaunprātīgas lietošanas zālēm ir atšķirīga ietekme uz D2R / GIRK starpniecību. Jāatzīmē, ka pārtikas ierobežojums palielina narkotiku lietošanu [36], ieskaitot etanolu [37] un samazina D2R autoinhibition [38]. Tā kā kafejnīcu uztura ekspozīcija palielina D2R autoinhibīciju un samazina etanola patēriņu, būs svarīgi noteikt saistību starp pārtikas uzņemšanu, D2R autoinhibīcijas izmaiņām un alkohola lietošanu. Kā zināms, ir tikai viens cits pētījums, kas pētīja uztura izraisīta aptaukošanās ietekmi uz D2R autoinhibīciju. Šajā pētījumā augsta tauku satura diētas izraisīta aptaukošanās nemainīja vienreizējas hinpirola (3 – 100 nM) devas inhibējošo iedarbību uz VTA DA neironu šaušanas ātrumu pelēm [39]. Tomēr hinpirola (3, 10, 30 un 100 nM) pakāpeniska lietošana samazināja hinpirola inhibējošo iedarbību uz šaušanu, kā rezultātā autori liek domāt, ka aptaukošanās pelēm parādījās paātrināta D2R desensibilizācija, salīdzinot ar kontroles liesās pelēm. Nav skaidrs, kas ir šo kafejnīcu uztura atšķirību pamatā žurkām, salīdzinot ar augstu tauku diētu pelēm uz D2R autoinhibīcijas. Turpmāki pētījumi ir pamatoti, lai noteiktu intensīvās diētas un diētas izraisītas aptaukošanās ietekmi uz VTA DA neironiem un D2R autoinhibīciju.

Nav skaidrs, vai pašreizējā pētījumā paaugstināts ķermeņa svars ietekmēja samazinātu etanola lietošanu vai elektrofizioloģiskos rezultātus. Tomēr augsts kaloriju daudzums var mazināt DA sistēmu [13] un samazina dzeramo etanolu [16] bez aptaukošanās. Palielināta adipositāte ir saistīta ar leptīna, insulīna un ghrelīna izmaiņām, kas visas var modulēt DA sistēmas aktivitāti [40-42]. Tāpēc mēs nevaram izslēgt, ka izmaiņas homeostatiskās barošanas mehānismos varēja ietekmēt rezultātus. Mēs arī nevaram izslēgt iespēju, ka kafejnīcu uztura barošana var būt mainījusi cirkadianālo uzvedību, jo etanols un saharozes dzeršana tika mērīta tikai 2 hr.

Pašreizējais pētījums atšķiras no iepriekšējiem pētījumiem [5, 6], kas ir pārbaudījušas kafejnīcu uztura ietekmi uz DA sistēmu, nodrošinot pusaudža maltītes ēdināšanu pusaudža vecumā, nevis pieaugušajiem. Kopumā dati liecina, ka gan pusaudžu, gan pieaugušo kafejnīcu uztura barošana rada neuroadaptācijas, kas mazina DA sistēmu un veicina atalgojuma hipofunkciju. Lai gan nav zināms, kā kafejnīcu uztura barošana pieaugušo laikā ietekmē D2R autoinhibīciju, narkotiku lietošana var palielināt D2R autoinhibīciju, ja to lieto pusaudža laikā [29] vai pieaugušo laikā [30].

Palielināta D2R autoinhibīcijas un hipodopamīnerģiskā stāvokļa nozīme pēc kafejnīcas uztura uz etanola dzeršanu un uzvedību

In vivopaaugstināta D2R autoinhibēšana var samazināt DA neironu šaušanas frekvenci, tādējādi samazinot DA sistēmu un veicinot hipodopamīnerģisko stāvokli. Pašreizējā pētījumā un iepriekšējā laboratorijas pētījumā [29], mēs nenovērojām pamata DAergo toni šķēlītē, jo sulpirīds neizmaina DA neironu šaušanas frekvenci. Tomēr in vivo DA neironu darbību nepārtraukti ietekmē vietējā DA un D2R autoinhibēšana. Tādēļ, palielinot D2R autoinhibīciju pēc kafejnīcu uztura, vajadzētu samazināt DA neironu bazālo šaušanas ātrumu neskartajā dzīvniekā un veicināt hipodopamīnerģisku stāvokli, kas domājams, ka tas izraisa pārmērīgu pārtikas uzņemšanu [19]. Līdzīgi, plaši pierādījumi no preklīniskajiem un cilvēka pētījumiem ir izraisījuši hipotēzi, ka hipodopamīnerģiskais stāvoklis veicina kompulsīvo etanola uzņemšanu un recidīvu [43, 44]. Pašreizējie rezultāti papildina augošo literatūru, kas liecina, ka kafejnīcu uztura barošana rada atkarību izraisošas DAergiskas izmaiņas, kas atbilst hipodopamīnerģiskajam stāvoklim [5, 6]. Lai gan hipodopamīnerģisks stāvoklis jau sen ir hipotētiski veicinājis pārmērīgu etanola lietošanu, kafejnīcu uztura izraisīta hipodopaminergija neizraisa paaugstinātu etanola lietošanu. Iepriekšējais darbs mūsu laboratorijā parādīja, ka atkārtota etanola lietošana palielināja D2R autoinhibīciju, kas saistīta ar paaugstinātu homogēnu etanola lietošanu pelēm [29]. Šajā pētījumā secinājām, ka palielināta D2R autoinhibēšana pēc atkārtotas etanola ievadīšanas veicināja hipodopamīnerģisko stāvokli, ko bieži novēro hroniska etanola iedarbība. Kopumā šķiet, ka ir ticams, ka hipodopamīnerģiska stāvokļa izpausme, ko rada hronisks enerģijas patēriņš, izraisa pārmērīgu / kompulsīvu uzvedību, kas ir specifiskāka. Patiešām, enerģijas patēriņa pārmērīgs patēriņš parasti nenozīmē pārmērīgu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošanu, bet parasti samazina narkotiku lietošanu. Iepriekšējie pierādījumi un pašreizējie rezultāti to apstiprina, jo plašāka piekļuve kafejnīcu diētai rada kompulsīvu līdzīgu uzturu ar garšīgu pārtiku [6], bet samazina etanola un saharozes dzeršanu, kā mēs šeit parādām. Turklāt pēc kafetēriju barošanas barības uzņemšana tika īslaicīgi samazināta. Turklāt ir pierādīts, ka augsta tauku satura diēta vai cukura lietošana samazina psihostimulantu uzņemšanu un kondicionētu vietu izvēli žurkām [10-13]. Vairāki lieli epidemioloģiskie pētījumi arī liecina, ka cilvēku aptaukošanās parasti nav saistīta ar alkohola vai vielu lietošanas traucējumiem [45-48]. Turpretī ir ierobežoti pētījumi, kas sniedz pierādījumus tam, ka iepriekšējā tauku diēta vai saharozes ievadīšana palielina etanola lietošanu žurkām [14, 15] vai ka aptaukošanās ir saistīta ar alkohola lietošanas traucējumiem cilvēkiem [49]. Hroniska etanola lietošana var arī pastiprināt specifisku ietekmi uz zāļu patēriņu. Piemēram, iepriekšēja hroniska etanola iedarbība palielina etanola pašpārvaldi [50], bet neietekmē kokaīna pašpārvaldi [51], lai gan abu veidu hroniska etanola vai kokaīna lietošana DA sistēmā ir līdzīga. Turklāt, runājot par to, kā hipodopamīnerģiskais stāvoklis ietekmē etanola dzeršanu un recidīvu, nesen veiktais pētījums pētīja DA sistēmas izmaiņas visā atkarības ciklā žurkām un cilvēkiem, un parādīja, ka abstinenci raksturo agrīna hipodopaminergija, kam seko hiperdopaminergija ilgstošas ​​atturēšanās laikā, abi kas var veicināt neaizsargātības atjaunošanos [52]. Tāpēc novirzes DAergiskajā signalizācijā ir saistītas ar etanola patēriņu un alkohola lietošanas traucējumiem, taču precīza saikne starp DA signālu un etanola dzeršanu vai recidīvu joprojām ir neskaidra.

Palielināta D2R autoinhibīcijas nozīme uztura izraisītā aptaukošanās gadījumā

Palielināta D2R autoinhibēšana var veicināt striatāla DA transmisijas deficītu un atalgojuma hipofunkciju, kas novērota ar diētas izraisītu aptaukošanos. Aptaukošanās ir saistīta ar atalgojuma deficītu, kā arī motivācijas un emocionāliem traucējumiem, kas bieži ir daļēji saistīti ar DA signālu samazināšanu striatumā [32, 33, 53]. Ir pierādīts, ka kafejnīcu uztura barošana samazina DA DA līmeni, kā arī DA metabolītu 3,4-dihidroksifeniletiķskābes (DOPAC) un homovanilīnskābes (HVA) līmeni.5]. Turklāt vēl viens pētījums parādīja, ka aptaukošanās pakāpes žurkas parādīja 50% mazāk bazālo DA, salīdzinot ar kontrolēm [54]. Šie divi pētījumi liecina, ka kafejnīcu uztura un aptaukošanās tendencēm pakļautajām žurkām ir presinaptīvs DA izdalīšanās deficīts, izmantojot koronālos NAc šķēles preparātus. Piemēram, žurkām ar aptaukošanos tika samazināts DA biosintētiskā enzīma tirozīna hidroksilāzes un vezikulārā monoamīna transportera 2 (VMAT2), kas var samazināt DA sintēzi un atbrīvot [54]. Tomēr aizmirstais aspekts šajā jomā ir fizioloģisko procesu iesaistīšana VTA, kur ir daudzi no šiem DA neironiem. Pašreizējie rezultāti liecina, ka paaugstināta D2R autoinhibēšana var veicināt DAergo deficītu, kas novērots ar diētas izraisītu aptaukošanos. Tādēļ pētījumi, kuros NAc un VTA pētīti presinaptīvie mesolimbiskie mehānismi, var sniegt ieskatu neirobioloģiskajos mehānismos, kas veicina aptaukošanos.

secinājumi

Samazināta DA transmisija aptaukošanās izraisīto cilvēku un žurku striatumā ir labi dokumentēta [6, 8, 19]. Šis pētījums liecina, ka palielināta D2R autoinhibēšana VTA var veicināt arī diētas izraisītu DA signālu deficītu un atalgojuma hipofunkciju, kas novērota aptaukošanās gadījumā. Lai gan augstā kaloriju diēta un ļaunprātīgas lietošanas zāles rada līdzīgas izmaiņas mesolimbiskās DA sistēmā, mēs parādām, ka kafejnīcu uztura barošana samazina etanola lietošanu žurkām. Kopumā, šķiet, ka kafejnīcu uztura izraisītās atkarības izraisītās izmaiņas DA sistēmā var īpaši ietekmēt kafejnīcu uztura patēriņu [6], bet izstāšanās no kafetērijas uztura izraisa ilgstošu etanola dzeršanas nomākšanu un īslaicīgi nomāc dabisko atlīdzību patēriņu (ti, saharozes un čūlas granulas). Šie rezultāti papildina pieaugošo literatūru, kas liecina, ka uztura izraisīts aptaukošanās un narkomānija rada līdzīgas neuroadaptācijas atlīdzības shēmās. Turpmāka izpēte par vidus smadzeņu DAergo pielāgošanos pēc pārmērīgas intensīvas pārtikas vai narkotiku lietošanas var novest pie svarīgiem ieskatiem mehānismos, kas veicina šīs lielās sabiedrības veselības problēmas.

Papildinformācija

1 / 5

Neapstrādāti dati par 1.

(XLSX)

S1 dati. Neapstrādāti dati par Fig 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2 dati. Neapstrādāti dati par Fig 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3 dati. Neapstrādāti dati par Fig 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4 dati. Neapstrādāti dati par Fig 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5 dati. Neapstrādāti dati par Fig 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Pateicības

Mēs vēlētos atzīt Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling un Trevor Hadley par viņu tehnisko palīdzību. Vēlamies pateikties arī Michela Marinelli par vērtīgajām zinātniskajām diskusijām un Christopher Mazzone par palīdzību manuskripta rediģēšanā.

Atsauces

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Pārtikas un narkotiku atlīdzība: cilvēka aptaukošanās un atkarības pārklāšanās. Curr Top Behav Neurosci. 2012: 11: 1 – 24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Dopamīna receptoru samazināšanās, bet ne dopamīna pārvadātājiem alkoholiķos. Alkohola klīns Exp Res. 1996, 20 (9): 1594 – 8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Skatīt pantu

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Kokaīna pašregulācijas ietekme uz dopamīna D2 receptoriem rēzus pērtiķiem. Sinapse. 1998, 30 (1): 88 – 96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Ievērojama mesolimbiskās dopamīna izdalīšanās inhibīcija: kopīga etanola, morfīna, kokaīna un amfetamīna atturēšanās pazīme žurkām. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2 – 3): 227 – 34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Mesolimbiskā dopamīna neirotransmisijas trūkumi žurku uztura aptaukošanās gadījumā. Neirozinātne. 2009, 159 (4): 1193 – 9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamīna D2 receptoriem, kas ir atkarīgi, piemēram, atalgojuma disfunkcija un kompulsīva ēšana aptaukošanās žurkām. Nat Neurosci. 2010, 13 (5): 635 – 41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Samazināta dopamīna koncentrācija Sprague-Dawley žurkām, kuras ir pakļautas taukiem bagāta diēta. Physiol Behav. 2010, 101 (3): 394 – 400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Smadzeņu dopamīns un aptaukošanās. Lancet. 2001, 357 (9253): 354 – 7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Saistība starp aptaukošanos un neskaidru striatālu reakciju uz pārtiku tiek regulēta ar TaqIA A1 alēli. Zinātne. 2008, 322 (5900): 449 – 52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Kokaīna pašapkalpošanās traucējumi žurkām, kas uzturas ar augstu tauku saturu. Pharmacol Biochem Behav. 2007, 88 (1): 89 – 93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Kanareks RB, Mathes WF, Przypek J. Uztura saharozes vai tauku uzņemšana samazina amfetamīna lietošanu žurkām. Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54 (4): 719 – 23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Paaugstināts uztura tauku līmenis mazina psihostimulējošo atalgojumu un mesolimbisko dopamīna apgrozījumu žurkām. Behav Neurosci. 2008, 122 (6): 1257 – 63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Samazināta mezolimbiskā dopamīna funkcija un signalizācija ar piesātinātajiem, bet ne mononepiesātinātiem uztura lipīdiem. Neiropsihofarmakoloģija. 2016, 41 (3): 811 – 21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. No cukura atkarīgajām žurkām ir palielināts nesaldinātu etanola patēriņš. Alkohols. 2004; 34 (2 – 3): 203 – 9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Augsta tauku satura ēdieni vai lipīdu injekcijas stimulē etanola uzņemšanu. Alkohols. 2004; 34 (2 – 3): 197 – 202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Augsta tauku satura diēta padara maigu, sociālu un atalgotu ar pelēm saistītu uzvedību, kas nav atkarīga no aptaukošanās. Aptaukošanās (sudraba pavasaris). 2016, 24 (4): 886 – 94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Diētiski izraisītas izmaiņas brīvprātīgā etanola patēriņā un etanola metabolismā žurkām. Br J Nutr. 1978, 40 (1): 103 – 13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Bērnu un pieaugušo aptaukošanās izplatība ASV, 2011 – 2012. JAMA. 2014, 311 (8): 806 – 14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. Kā narkomānija var palīdzēt mums saprast aptaukošanos? Nat Neurosci. 2005, 8 (5): 555 – 60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Cukura saldinātu dzērienu un 100% augļu sulu kaloriju daudzuma palielināšana starp ASV bērniem un pusaudžiem, 1988 – 2004. Pediatrija. 2008, 121 (6): e1604 – 14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Sabiedrības veselība: toksiska patiesība par cukuru. Daba. 2012, 482 (7383): 27 – 9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Kaloriju patēriņš no ātrās ēdināšanas bērniem un pusaudžiem ASV, 2011 – 2012. NCHS datu īss apraksts. 2015 (213): 1 – 8. pmid: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Kompulsīvās pārtikas uzvedības dzīvnieku modelis. Addict Biol. 2009, 14 (4): 373 – 83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Pierādījumi, ka sistēmiski ievadītie dopamīna antagonisti aktivizē dopamīna neironu šaušanu, galvenokārt, bloķējot somatodendritiskos autoreceptorus. J Pharmacol Exp Ther. 1994, 271 (3): 1181 – 92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. Baltā FJ, Wang RY. A10 dopamīna neironi: autoreceptoru loma, nosakot šaušanas ātrumu un jutību pret dopamīna agonistiem. Dzīve Sci. 1984, 34 (12): 1161 – 70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, Ziemeļu RA. Dopamīns iedarbojas uz D2 receptoriem, lai palielinātu kālija vadītspēju žurku materiāla nigras zona compacta neironos. J Physiol. 1987: 392: 397 – 416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Vesikālā dopamīna izdalīšanās izraisa inhibējošu postinaptisko strāvu vidus smadzeņu dopamīna neironos. Neirons. 2004, 42 (6): 939 – 46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. G-proteīnu saturošu iekšējo rektificējošo kālija (GIRK) kanālu jaunās lomas veselības un slimību jomā. Nat Rev Neurosci. 2010, 11 (5): 301 – 15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo etanola lietošanas pieredze palielina D (2) autoinhibīciju ventrālā tegmentālajā zonā. Neiropsihofarmakoloģija. 2011, 36 (5): 993 – 1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Dopamīna D2S un D2L autoreceptora atšķirīgs regulējums ar kalciju. Elife. 2015, 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turners RC. Pastāvīgs aptaukošanās žurkām pēc jaukta, augstas enerģijas diēta. J Physiol. 1980: 298: 415 – 27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Dopamīna loma pārtikas produktu motivācijā cilvēkiem: ietekme uz aptaukošanos. Ekspertu atzinuma mērķi. 2002, 6 (5): 601 – 9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Jutīgums pret atalgojumu: sekas pārēšanās un liekais svars. Apetīte. 2004, 42 (2): 131 – 8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, zelta MS. Dopamīns un glikoze, aptaukošanās un atalgojuma deficīta sindroms. Front Psychol. 2014: 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Metamfetamīna pašpārvalde pelēm samazina GIRK kanālu mediētās strāvas vidus smadzeņu dopamīna neironos. Int J Neuropsychopharmacol. 2015, 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, Francija CP, Meisch RA. Pārtikas trūkums palielina perorālo un intravenozo zāļu lietošanu žurkām. Zinātne. 1979, 205 (4403): 319 – 21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Etanola patēriņš C57BL / 6 pelēm: dzimuma un procesuālo mainīgo ietekme. Alkohols. 1999, 17 (3): 175 – 83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Pārtikas ierobežojums palielina glutamāta receptoru izraisīto dopamīna neironu sprādziena šaušanu. J Neurosci. 2013, 33 (34): 13861 – 72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Aptaukošanās vājina D2 autoreceptoru izraisīto iespējamo ventrālo tegmentālo zonu dopamīnerģisko neironu inhibīciju. Physiol Rep. 2014, 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Leptīna regulēšana mezoaccumbens dopamīna ceļā. Neirons. 2006, 51 (6): 811 – 22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Insulīns izraisa ventrālās tegmentālās zonas dopamīna neironu ilgstošu depresiju caur endokannabinoīdiem. Nat Neurosci. 2013, 16 (3): 300 – 8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin modulē vidus smadzeņu dopamīna neironu aktivitāti un sinaptisko ievades organizāciju, vienlaikus veicinot apetīti. J Clin Invest. 2006, 116 (12): 3229 – 39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Narkotiku atkarība. Neiropsihofarmakoloģija. 2010, 35 (1): 217 – 38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Diana M. Dopamīna hipotēze par narkomāniju un tās iespējamā terapeitiskā vērtība. Priekšpsihiatrija. 2011: 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Vai ar psihopatoloģiju ir saistīts liekais svars, aptaukošanās un galējs aptaukošanās? Valsts epidemioloģiskā pētījuma rezultāti par alkoholu un ar to saistītiem apstākļiem. J Clin Psychiatry. 2007, 68 (7): 998 – 1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Asociācija starp aptaukošanos un psihiskiem traucējumiem ASV pieaugušajiem. Arch Gen psihiatrija. 2006, 63 (7): 824 – 30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Aptaukošanās un garīgie traucējumi pieaugušo vispārējā populācijā. J Psychosom Res. 2008, 64 (1): 97 – 105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Aptaukošanās un garīgie traucējumi vispārējā populācijā: rezultāti, kas iegūti pasaules garīgās veselības apsekojumos. Int J Obes (Lond). 2008, 32 (1): 192 – 200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Saistības starp ķermeņa masas indeksu un vielu lietošanas traucējumiem atšķiras pēc dzimuma: rezultāti no valsts epidemioloģiskā pētījuma par alkoholu un ar to saistītiem apstākļiem. Addict Behav. 2009, 34 (1): 51 – 60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Pārmērīga etanola lietošana pēc atkarības no etanola: allostāzes dzīvnieku modelis. Neiropsihofarmakoloģija. 2000: 22: 581 – 94. pmid: 10788758

51. Fredriksons I, Adhikārs S, Steenslenda P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Iepriekšēja alkohola iedarbība neietekmē kokainu pašpārvaldi un recidīvu žurkām: pierādījumi no žurka modeļa, kas neatbalsta vārtejas hipotēzi. Neiropsihofarmakoloģija. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Konverģences pierādījumi no cilvēkiem, kas ir atkarīgi no alkohola un žurkām, par hiperdopamīnerģisku stāvokli ilgstošā atturēšanā. Proc Natl Acad Sci US A. 2016, 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Atlīdzības shēma dopamīnerģiska aktivācija regulē pārtikas un narkotiku tieksmi. Curr Pharm Des. 2011, 17 (12): 1158 – 67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Pierādījumi par defektu mesolimbisku dopamīna eksocitozi žurkām ar aptaukošanos. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;