Zemu dopamīna Striatāla D2 receptori ir saistīti ar pirmspievienošanās metabolismu aptaukošanās pacientiem: iespējamie veicinošie faktori (2008)

PET attēlveidošana

PET skenēšanu veica ar CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomogrāfu (izšķirtspēja 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 šķēlītes) ar [¹¹C] raclopīds un [¹⁸F] FDG. Sīkāka informācija par pozicionēšanas, arteriālās un venozās katetizācijas procedūrām, radiofrekvenču starojuma daudzuma noteikšanu un pārraides un emisijas skenēšanu ir publicēta [¹¹C] raclopīds (Volkow et al., 1993a) un [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Īsi par [¹¹C] racloprīda dinamiskā skenēšana tika sākta tūlīt pēc 4–10 mCi intravenozas injekcijas (specifiskā aktivitāte> 0.25 Ci / μmol injekcijas laikā) kopumā 60 minūtes. Priekš [¹⁸F] FDG, vienu emisijas skenēšanu (20 min) pēc 35 – 4 mCi injekcijas veica 6 min.¹⁸F] FDG. Skenēšana tika veikta tajā pašā dienā; [¹¹C] raclopride skenēšana tika veikta vispirms un sekoja [¹⁸F] FDG, kas tika ievadīts 2 h pēc [¹¹C] raclopīds, lai ļautu sabrukt ¹¹C (pusperiods 20 min). Pētījuma laikā priekšmeti tika turēti PET kamerā ar atvērtām acīm; telpa bija vāji apgaismota, un troksnis bija minimāls. Visas procedūras laikā māsa palika pie pacientiem, lai pārliecinātos, ka pētījuma laikā persona nav aizmigusi.

Asociācija starp D2 receptoriem un prefrontālo metabolismu

Būtiska saikne starp D2 receptoru pieejamību un vielmaiņu prefrontālajos reģionos atbilst mūsu iepriekšējiem konstatējumiem narkotiku atkarīgajiem subjektiem (kokaīns, metamfetamīns un alkohols), kuriem mēs parādījām, ka D2 receptoru samazināšanās bija saistīta ar samazinātu metabolismu prefrontālajos kortikālajos reģionos. (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Līdzīgi indivīdiem, kuriem ir augsts alkoholisma risks, mēs dokumentējām saistību starp D2 receptoru pieejamību un prefrontālo vielmaiņu (Volkow et al., 2006). Gan aptaukošanās, gan atkarība ir kopīga nespēja ierobežot uzvedību, neskatoties uz apzināšanos par tās negatīvo ietekmi. Tā kā prefrontālie reģioni ir saistīti ar dažādiem inhibējošās kontroles komponentiem (Dalley et al., 2004) mēs postulējam, ka zemais D2 receptoru pieejamība aptaukošanās pacientu \ tWang et al., 2001) un aptaukošanās grauzēju modeļos (\ tHamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) daļēji var veicināt aptaukošanos, DA modulējot prefrontālos reģionus, kas piedalās inhibējošajā kontrolē.

Rezultāti arī liecina, ka prefronta reģionu dopamīnerģisko regulējumu, kas saistīts ar aptaukošanās risku, var meditēt ar D2 receptoriem. Tas atbilst ģenētiskajiem pētījumiem, kas ir īpaši saistīti ar D2 receptoru gēnu (TAQ-IA polimorfismu), kas ir saistīts ar aptaukošanos (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat un Oscar-Berman, 2005). Turklāt TAQ-IA polimorfisms, kas, šķiet, rada zemākus D2 receptoru līmeņus smadzenēs (striatum) (\ tRitchie un Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) nesen tika konstatēts, ka tas ir saistīts ar samazinātu spēju kavēt uzvedību, kas rada negatīvas sekas un traucē prefrontālo reģionu aktivizēšanos (Klein et al., 2007). Tāpat arī preklīniskie pētījumi liecina, ka tcepuru dzīvnieki ar zemu D2 receptoru līmeni ir impulsīvāki nekā viņu pakāpi ar augstu D2 receptoru līmeni (Dalley et al., 2007). Tādējādi mūsu pētījuma rezultāti sniedz papildu pierādījumus tam, ka D2 receptoru asociācija ar inhibējošu kontroli un impulsivitāti daļēji ir atkarīga no prefrontālo reģionu modulācijas. Šajā sakarā ir interesanti atzīmēt, ka smadzeņu morfoloģiskie pētījumi ir ziņojuši par samazinātu pelēkās vielas daudzumu prefrontālajā garozā aptaukošanās tēmā, salīdzinot ar liesās indivīdiem (Pannacciulli et al., 2006).

Saikne starp D2 receptoriem un DLPFC ir īpaši interesanta, jo šis reģions nesen tika iesaistīts tīšas darbības endogēnā inhibīcijā. (Brass un Haggard, 2007). Pierādījumi, ka neironu darbība pirms indivīda apzinātas apzināšanās par nodomu notiek par 200–500 ms (Libet et al., 1983), ir pamudinājusi dažus apšaubīt “brīvas gribas” jēdzienu, kas slēpjas pēc tīšas darbības, un ierosināt, ka kontrole atspoguļo spēju kavēt darbības, kuras mēs nevēlamies. Patiešām, tika ierosināts, ka šī veto tiesības vai “brīvā griba” var būt veids, kā mēs īstenojam “brīvo gribu” (Mirabella, 2007). Aptaukošanās gadījumā varētu apgalvot, ka iedarbība uz pārtiku vai ar pārtiku saistītām norādēm novedīs pie neironālo sistēmu aktivizēšanas, kas iesaistītas pārtikas iegādē un ēdināšanā, un ka kontrole atspoguļo spēju kavēt šīs apzinātās darbības, ko vēlaties ēst food. Varētu iedomāties, kā nepareiza DLPFC funkcija, kas ļauj kavēt tādas darbības, kas izraisa negatīvus rezultātus, piemēram, ēšana, kad mēs neesam izsalkuši, jo mēs nevēlamies iegūt svaru, var izraisīt pārēšanās. Šo hipotēzi apstiprina attēlveidošanas konstatējumi, kas liecina par lielāku DLPFC aktivācijas samazināšanos pēc ēdienreizes aptaukošanās laikā.Le et al., 2006).

Saikne starp D2 receptoru pieejamību un mediālo orbitofrontālo garozu (OFC) un priekšējo CG atbilst viņu līdzdalībai apetītes regulēšanā (Pliquett et al., 2006). Ir vairāki veidi, kā var ierosināt, kā pārtraukt OFC un CG dopamīnerģisko aktivitāti, tādējādi palielinot pārēšanās risku. Mediālais OFC ir iesaistīts ar īpašību piešķiršanu, ieskaitot pārtikas vērtību (Rolls un McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay un Schultz, 1999) un tādējādi tās aktivācija, kas ir sekundāra pārtikas izraisīta DA stimulācija, var izraisīt intensīvu motivāciju lietot pārtiku, vienlaikus nespējot to nomākt. Turklāt, tā kā OFC darbības traucējumi noved pie apgūto asociāciju maiņas traucējumiem, kad tiek samazināts reintegrators (Gallagher et al., 1999) tas varētu novest pie nepārtrauktas ēšanas, kad pārtikas vērtība ir devalvēta ar sāta sajūtu un varētu izskaidrot, kāpēc OFC bojājums ir saistīts ar kompulsīvām uzvedībām, tostarp pārēšanās (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Arī OFC piedalās mācību stimulēšanas stiprināšanas asociācijās un kondicionēšanā (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) un tādējādi varēja piedalīties kondicionētā cue izraisītā barībā (Weingarten, 1983). Tas ir svarīgi tāpēc, ka ar pārtiku saistītās kondicionētās reakcijas, visticamāk, veicinās pārēšanās, neatkarīgi no bada signāliem (Ogden un Wardle, 1990).

Dorsālā CG (BA 32) ir saistīta ar inhibējošu kontroli tādās situācijās, kad ir nepieciešama darbības pārraudzība un līdz ar to tās darbības traucējumi kopā ar DLPFC, ar kuru tas mijiedarbojas (Gehring un Knight 2000), visticamāk, vēl vairāk pasliktinās aptaukošanās indivīda spēju kavēt pārēšanās tendenci. Ventrālā CG (BA 25) ir saistīta ar emocionālo reakciju starp galvenajiem stimuliem (atalgojot, kā arī atbaidošus) starpniecību.Elliots et al., 2000) un attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka BA 25 aktivizē dabiskas un narkotiku priekšrocības (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Tādējādi negatīvā saistība starp D2 receptoriem un tendenci ēst, ja tiek pakļauta negatīvām emocijām, par kurām mēs iepriekš ziņojām par veselīgu kontroli (Volkow et al., 2003) varētu būt starpnieks ar BA 25 modulāciju.

Saikne starp metabolisma aktivitāti prefrontālajos reģionos un D2 receptoros var atspoguļot projekcijas uz prefrontālās garozas no vēdera un muguras striatuma (Ray un cena, 1993), kas ir reģioni, kas ir saistīti ar pārtikas stiprināšanu un motivāciju (\ tKoob un Bloom, 1988) un / vai no ventrālās tegmentālās zonas (VTA) un substia nigra (SN), kas ir galvenās DA projekcijas uz \ tOades un Halliday, 1987). Tomēr prefrontālā garoza arī nosūta projekcijas uz striatumu, lai asociācija varētu atspoguļot DA striatāla darbības prefronālo regulējumu (Murase et al., 1993).

Bez aptaukošanās kontroles korelācijas starp D2 receptoriem un prefrontālo metabolismu nebija nozīmīgas. Iepriekšējos konstatējumos mēs pierādījām būtisku korelāciju starp D2 receptoru un prefrontālo metabolismu atkarīgajiem pacientiem ar zemu D2 receptoru pieejamību, bet ne kontrolēs (Volkow et al., 2007). Tomēr korelāciju salīdzinājums starp aptaukošanās un kontroles grupām nebija nozīmīgs, kas liecina, ka ir maz ticams, ka saistība starp D2 receptoriem un prefrontālo vielmaiņu ir unikāla aptaukošanās (vai atkarības dēļ, kā tas ir Volkow et al., 2007). Visticamāk, ka aptaukošanās laikā novērotās spēcīgākās korelācijas atspoguļo lielāko striatāla D2 receptoru mērījumu skaitu aptaukošanās gadījumā (Bmax / Kd diapazons 2.1 – 3.7) nekā kontroles subjektiem (Bmax / Kd diapazons 2.7 – 3.8).

Interpretējot šos konstatējumus, ir svarīgi arī apsvērt, ka [¹¹C] raclopīds ir radioterapija, kuras saistība ar D2 receptoriem ir jutīga pret endogēno DA (Volkow et al., 1994) un tādējādi D2 receptoru pieejamības samazināšana aptaukošanās pacientiem varētu atspoguļot zemu receptoru līmeni vai DA izdalīšanās palielināšanos. Preklīniskie pētījumi ar aptaukošanās dzīvnieku modeļiem ir dokumentējuši D2 receptoru koncentrācijas samazināšanos (\ tThanos et al., 2008), kas liek domāt, ka aptaukošanās izraisīto pacientu skaita samazināšanās atspoguļo D2 receptoru līmeņa samazināšanos.

Korelācija starp D2R un somatosensorālo garozu

Mums nebija „a priori” hipotēzes par saistību starp D2 receptoriem un metabolismu somatosensorālajā garozā. Salīdzinājumā ar frontālajiem vai laikiem reģioniem ir relatīvi maz, kas ir zināms par DA ietekmi parietālā garozā. Cilvēka smadzenēs D2 receptoru un D2 mRNS koncentrācija parietālā garozā, kas ir daudz zemāka nekā subkortikālos reģionos, ir līdzvērtīga frontālās garozas (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Lai gan ir ierobežota literatūra par somatosensorās garozas lomu uztura un aptaukošanās jomā. Attēlveidošanas pētījumos ziņots par somatosensoras garozas aktivāciju normālā svara subjektiem, kas pakļauti vizuāliem attēliem ar zemu kaloriju pārtikas produktiemKillgore et al., 2003) un ar sāta sajūtu (Tataranni et al., 1999), un somatosensorajā garozā aptaukošanās pacientiem tika konstatēts augstāks nekā parasti metabolisms \ tWang et al., 2002). Arī nesenā pētījumā ziņots, ka aptaukošanās pacientiem ar leptīna deficītu leptīna lietošana normalizēja ķermeņa masu un samazināja smadzeņu aktivāciju parietālajā garozā, skatoties ar pārtiku saistītus stimulus (Baicy et al., 2007). Funkcionālais savienojums starp striatumu un somatosensorālo garozu nesen tika apstiprināts cilvēka smadzenēm, izmantojot metanalīzes pētījumu par 126 funkcionālajiem attēlveidošanas pētījumiem, kas dokumentēja somatosensorās garozas līdzāspastāvēšanu ar dorsālo striatumu (Postuma un Dāgers, 2006). Tomēr no korelācijām mūsu pētījumā mēs nevaram noskaidrot asociācijas virzienu; tāpēc mēs nevaram noteikt, vai saistība ar D2 receptoriem atspoguļo DA somatosensorās garozas modulāciju un / vai somatosensorās garozas ietekmi uz striatālā D2 receptoru pieejamību. Patiešām ir pietiekami daudz pierādījumu tam, ka somatosensorā garoza ietekmē smadzeņu DA aktivitāti, ieskaitot striatālo DA izdalīšanos (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Ir arī pierādījumi, ka DA modulē somatosensorālo garozu cilvēka smadzenēs (Kuo et al., 2007). Tā kā DA stimulācija signalizē par sāpīgumu un atvieglo kondicionēšanu (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), DA somatosensorās garozas reakcijas uz pārtiku modulācijai, visticamāk, būs nozīme, veidojot nosacītu saikni starp pārtiku un ar pārtiku saistītām vides norādēm un palielinot pārtikas vērtību, kas rodas aptaukošanās gadījumā (Epstein et al., 2007).

Studiju ierobežojumi

Šā pētījuma ierobežojums ir tāds, ka mēs neesam ieguvuši neiropsiholoģiskus pasākumus un līdz ar to mēs nevaram novērtēt, vai aktivitāte prefrontālajos reģionos ir saistīta ar kognitīvās kontroles uzvedības rādītājiem šajos aptaukošanās tēmos. Lai gan neiropsiholoģiskie pētījumi par aptaukošanos ir ierobežoti un konstatējumus apgrūtina aptaukošanās medicīniskās komplikācijas (ti, diabēts un hipertensija), ir pierādījumi, ka aptaukošanās gadījumā traucējošā kontrole var būt traucēta. Konkrētāk, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu svaru, aptaukošanās pacienti izvēlas mazāk labvēlīgu izvēli, kas ir konstatēts, ka tas traucē inhibīcijas kontroli un ar prefrontālu disfunkciju (Pignatti et al., 2006). Aptaukošanās laikā palielinās uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumi (ADHD), kas ietver impulsa traucējumus.Altfas, 2002). Līdzīgi dažās populācijās impulsivitāte ir saistīta ar augstu ĶMI.Fassino et al., 2003) un veselīgās kontrolēs BMI ir saistīta arī ar izpildfunkcijas uzdevumiem, kas veicina impulsivitāti (Gunstad et al., 2007).

Arī šajā rakstā mēs koncentrējamies uz lomu, kas prefrontālajai garozai ir par inhibējošu kontroli un impulsivitāti, mēs atzīstam, ka prefrontālā garoza ir saistīta ar plašu kognitīvo operāciju klāstu, no kuriem daudzi netiek traucēti aptaukošanās tēmās (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Iespējams, ka prefrontālās garozas funkcijas, kas veicina aptaukošanos, ir jutīgas pret DA modulāciju, izmantojot striatāla prefrontālo ceļu (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Ne prefrontālās aktivitātes disregulācija, ne izpildvaras funkciju pasliktināšanās nav specifiska aptaukošanās gadījumā. Patiešām, prefrontālās metabolisma anomālijas un izpildvaras funkcijas traucējumi ir dokumentēti ar plašu traucējumu loku, tostarp ar dopamīnerģisku līdzdalību, piemēram, atkarību no narkotikām, šizofrēniju, Parkinsona slimību un ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Vēl viens ierobežojums bija tas, ka ierobežotā PET telpiskā izšķirtspēja [₁₁C] racloprīda metode neļāva mums izmērīt D2 receptoru pieejamību mazos smadzeņu reģionos, kas ir svarīgi, lai medētu ar pārtiku saistītu uzvedību, piemēram, hipotalāmu.

Visbeidzot, korelācijas nenozīmē cēloņsakarības, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai novērtētu traucēto DA smadzeņu aktivitātes sekas prefrontālās funkcijas aptaukošanās pacientiem.

Mēs pateicamies David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog un Linda Thomas. Šo pētījumu atbalstīja NIH Iekšējo pētījumu programma (NIAAA) un DOE (DE-AC01-76CH00016).