Naloksons mazina inkubētu saharozes tieksmi žurkām (2007)

Psihofarmakoloģija (Berl). Autora manuskripts; pieejams PMC 2010 Jun 5.

Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:

Psihofarmakoloģija (Berl). 2007 novembris; 194 (4): 537 – 544.

Publicēts tiešsaistē 2007 Jul 13. doi: 10.1007 / s00213-007-0868-y

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Jeffrey W. Grimm, Meghan Manaois, Dan Osincup, Barbara Wells, un Carl Buse

Anotācija

loģisks pamats

Cue izraisīta alkas dod priekšroku narkotiku recidīvam un veicina ēšanas traucējumus. Ir pierādīts, ka opiātu antagonisti efektīvi samazina apetīti pret narkotikām un pārtiku. Vēlēšanās, kā definēts kā reakcija uz stimulu, kas iepriekš bija saistīts ar atalgojumu, palielina vai inkubē piespiedu atturību dzīvnieku recidīva modelī.

Mērķi

Šī dokumenta mērķis ir noteikt opiātu antagonista naloksona ietekmi uz saharozes alkas inkubāciju.

Metodes

106 vīrietis Long-Evans žurkas sviras piespiež 10% saharozes šķīdumu 2 h / dienā 10 dienās. 1 vai 30 dienā, kad tika veikta piespiedu atturība, žurkām bija izzūd 6 h, un pēc tam tika ievadīts (ip) ar sāls šķīdumu vai naloksonu (0.001, 0.01, 0.1, 1 vai 10 mg / kg). Pēc tam žurkas atbildēja uz 1 h, lai prezentētu toni + gaismu, kas iepriekš tika uzrādīta ar katru saharozes piegādi pašapkalpošanās apmācības laikā.

rezultāti

30 dienā un 1 dienā (pēc iejaukšanās) žurkām bija vairāk izzušanas un sekojošā sāls šķīduma. Izņemot to, ka 10 dienā atbildes reakcija uz 1 mg / kg samazinājās, naloksons galvenokārt bija efektīvs 30 dienā. 30 dienā naloksons nozīmīgi samazināja atbildes reakciju, lietojot visas devas, izņemot 0.1 mg / kg.

secinājumi

Laika atkarīgais jutības pieaugums pret opiātu antagonistu atbilst laika atkarīgajām opiātu sistēmas izmaiņām pēc piespiedu atturēšanās no saharozes. Šīs izmaiņas daļēji var būt pamatā saharozes alkas inkubācijai. Turklāt šos konstatējumus var izmantot, lai atbalstītu naloksona lietošanu kā pretapaugļošanās medikamentu ilgstošu atturēšanos.

atslēgvārdi: Atkarība, ēšana, naltreksons, aptaukošanās, opiāts, pastiprināšana, recidīvs

Ievads

Ar narkotikām saistītā atkarība no narkotikām un atkarību izraisoša uzvedība ir izplatīta (O'Brien 2003; Sobik et al. 2005; CDC 2007). Aptaukošanās, daudzos gadījumos pārēšanās dēļ, ir īpaši svarīga sabiedrības veselības krīze, jo ASV iepriekšējos gados 20 (CDC) rādītāji ir dubultojušies. Lai mazinātu šādas atkarības problēmas, ir svarīgi izprast procesus, kas veicina pārmērīgu narkotiku un pārtikas uzņemšanu.

Pārtikas un medikamentu atlīdzību nodrošina līdzīga neironu shēma (Volkow un Wise 2005). Lai gan narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas ilgtermiņa sekas, visticamāk, atšķiras no nepareizas pārtikas paradumiem, ņemot vērā ultrastruktūras smadzeņu izmaiņas (Crombag et al. 2005), neironu adaptācijas, kas veicina mācīšanos par dažādu klašu atalgojumu (piemēram, pārtika pret narkotikām), iespējams, ir līdzīgas (Volkow un Wise 2005). Šādi pielāgojumi un uzvedības izmaiņas (mācīšanās), ko tie atbilst, bieži tiek pētīti, izmantojot atkarības uzvedības modeļus (Shalev et al. 2002).

Cue izraisīta recidīva atlīdzības iegūšanai ir viens no modeļiem, kas sniedz ieskatu narkotiku meklēšanas neirobioloģijā (Shalev et al. 2002) un pēdējā laikā ieskatu pārtikas meklējumos (Grimm et al. 2005, 2006; Bossert et al. 2005). Šajā dzīvnieku modelī žurkas atbild uz stimula (toni + gaisma) prezentāciju, kas iepriekš bija saistīta ar atlīdzības pašpārvaldi. Atbildes lielums tiek uzskatīts par atlīdzības meklējuma mēru un kalpo kā „alkas” pasākums. Izmantojot šo modeli, mēs un citi esam identificējuši un raksturojuši laika atkarīgu pieaugumu, reaģējot uz narkotiku un pārtikas norādēm, atturoties no pašpārvaldes (Lu et al. 2004; Bossert et al. 2005 pārskatīšanai). Papildus konstatējumam, ka tieksmes pēc saharozes “inkubācija” ir izturīga pret manipulācijām, kas paredzētas tā samazināšanai (piemēram, saharozes piesātinājums); Grimm et al. 2005), mēs esam noskaidrojuši, ka žurkas ir mazāk jutīgas pret kokaīna atbildes reakciju uz 1 mēnesi pēc piespiedu abstinences pret 1 dienu (Grimm et al. 2006). Šis secinājums liecina par laika atkarīgām izmaiņām smadzeņu atalgojuma sistēmu jutīgumā un lika mums apsvērt, kā šādas raidītāju sistēmas varētu ietekmēt saharozes tieksmes inkubācija.

Opiāti ir viena kandidātu sistēma. Ir konstatēts, ka opiātu antagonisti (parasti naloksons vai naltreksons) samazina pārtikas ieņemšanu un pārtikas uzņemšanu, ko veic pārtikas aptaukošanās un / vai aptaukošanās indivīdi (Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995). Tie samazina arī cigarešu un alkohola tieksmi (Epšteins un karalis 2004; O'Malley et al. 2002). Pētījumos ar žurkām naltreksons samazina atbildes reakciju uz kokaīna \ tBurattini et al. 2007), alkohols pēc alkohola iedarbības (Pickering un Liljequist 2003) un reaģējot uz alkohola pāra diskriminējoša stimula klātbūtni (Ciccocioppo et al. 2002). Turklāt ar kokainu ārstētiem žurkām: \ t Lu un Dempsey (2004) konstatēja, ka heroīnam vēlāk bija lielāka ietekme abstinenci, salīdzinot ar agrīnu kokaīna meklējuma atjaunošanu - krustveida jutība, kas liek domāt, ka vai nu DA vai opiātu sistēma (vai abi) tiek mainīti pēc alkas inkubācijas. DA izdalīšanās kodola accumbens (NAcc) palielinās / samazinās, opioīna agonista / antagonista mikroinjicēšana vēdera apvalka zonā (VTA; Spanagel et al. 1992; Devine et al. 1993) un endogēni opiāti mediē pārtiku žurkām (\ tReid 1985), ieskaitot motivāciju lietot pārtiku (Glass et al. 1999). Tāpēc, tā kā mēs esam novērojuši piespiedu atturēšanās ietekmi uz DA jutību, kas saistīta ar saharozes pāra reakciju (Grimm et al. 2006), mēs pieņēmām, ka mēs redzēsim arī laika atkarīgu manipulācijas efektu, kas ietekmēs opiātu sistēmu, reaģējot uz saharozes pāris.

Šajā pētījumā mēs izvērtējām opiātu antagonista naloksona ietekmi uz saharozes alkas inkubāciju. Tā kā opiātu antagonisma ietekme uz kondicionēto atalgojumu, nemaz nerunājot par atalgojuma tieksmes inkubāciju, vēl nav plaši raksturota, mēs izvēlējāmies plašu devu diapazonu mūsu pētījumam. Iepriekšējie pētnieki (Glass et al. 1999; Ciccocioppo et al. 2002; Colantuoni et al. 2002; Powell et al. 2002; Pickering un Liljequist 2003; D'Anci un Kanareks 2004; Leri un Burns 2005; Olmstead un Burns 2005) ir aprakstījuši naloksona un līdzīga naltreksona uzvedību ietekmējošo ietekmi ultralow (līdz 1 pg / kg), ļoti zemu (30 ng / kg) un mērenu (1 – 5 mg / kg) līdz salīdzinoši lielai devai (līdz 20 mg / kg). Mēs izvēlējāmies devas submoderātā līdz augstam diapazonam, jo devas ļoti zemā / augstā diapazonā var antagonizēt ar ne-klasiskiem (ne-receptoru bloķēšanas) mehānismiem (Olmstead un Burns 2005).

materiāli un metodes

Dzīvnieki

Pacienti bija 106 vīriešu dzimuma Long-Evans žurkas (350 – 450 g), kas audzētas Vašingtonas universitātes psiholoģijas nodaļā vivarium. Eksperimenta laikā žurkas tika nosvērtas katru pirmdienu, trešdienu un piektdienu. Žurkas tika turētas uz Mazuri grauzēju granulām, un ūdenim tika nodrošināta ad libitum, izņemot, kā norādīts vispārīgajās procedūrās. Granulas un ūdens bija pieejami arī ad libitum pašregulējošajās kamerās, izņemot, kā norādīts vispārīgajās procedūrās. Visas žurkas palika atsevišķi vivārijā, izņemot ikdienas treniņu vai testēšanas sesijas, kad tās tika nogādātas pašpārvaldes kamerās. Žurkas tika turētas apgrieztā 12: 12 h gaismas un tumšā cikla laikā ar gaismas izslēgšanu pie 7 AM. Visas procedūras, kas veiktas ar žurkām, tika ievērotas saskaņā ar NIH vadlīnijām attiecībā uz dzīvnieku aprūpi, un tās apstiprināja Rietumu Vašingtonas Universitātes dzīvnieku aprūpes un lietošanas komiteja.

Aparatūra

Pašpārvaldes kamerām, ko kontrolē Med Associates (Gruzija, VT) sistēma, bija divas sviras, bet tikai viens svira (aktīva, ievelkama svira) aktivizēja infūzijas sūkni. Tika ierakstītas arī citas sviras (neaktīva, stacionāra svira). 10% saharozes šķīdums tika ievadīts šķidruma pilienu traukā iekšķīgai lietošanai (Med Associates). Kamerās bija četri infrasarkano staru starojuma emitētāji un detektori (Med Associates), kas tika pielīdzināti tic-tac-toe rakstam (priekšējie sijas katrs 10.5 cm no sienas; sānu sijas katrs 6 cm no sienas) pa pašapkalpošanās kameru, katra 4.5 cm virs nerūsējošā tērauda stikla grīda. Izstarotāji / detektori tika piestiprināti pie durvju vai aizmugurējās sienas plexi stikla vai plexiglass ieliktņiem sānu sienās. Sijas tika iestatītas, lai skaitītu pilno pārtraukumu skaitu. Lokomotīvās aktivitātes sistēma tika integrēta Med Associates datu vākšanas sistēmā.

Vispārīgas procedūras

Žurkām ūdens tika atņemts mājas sprostos 17 stundas pirms pirmās treniņa. Sākotnēji ūdens nebija pieejams pašapkalpošanās kamerās, bet tas tika atgriezts pašapkalpošanās kamerās, kad žurkas iemācījās droši reaģēt uz saharozi (> 20 saharozes piegādes dienā) vai pēc 3 dienu ilgas pašnodarbināšanas apmācības žurkām, kuras bija lēni iemācījušies nospiest saharozi. Pēc 48 stundu ilgas atņemšanas ūdens tika atgriezts mājas būros. Eksperiments ietvēra trīs fāzes: apmācība, atturēšanās un testēšana. Kā aprakstīts ievadā, atbildēšana testēšanas posmā (atjaunošanas apstākļi) tiek uzskatīta par tieksmes indeksu. Sviru nospiešana testēšanas laikā nekad netika pastiprināta ar saharozi. Apmācība un testēšana sākās plkst. 8

Apmācības posms

Žurkas tika apmācītas pašregulēt saharozi (0.2 ml), kas ievadīts šķidruma pilienu traukā. Apmācības tika veiktas 10 ikdienas 2-h sesijās ar nepārtrauktu pastiprinājuma grafiku (katrs sviras spiediens tika nostiprināts) ar 40-timeout pēc katra nopelnītās atlīdzības. Sviras preses tika skaitītas laika nobīdes laikā, bet bez sekām. Katra sesija sākās ar aktīvā sviras ievietošanu un sarkanā apgaismojuma apgaismojumu, kas palika visu sesiju. 5 signāls (2,900 Hz, 20 dB virs fona) + gaismas (7.5 W baltā gaisma virs aktīvās sviras) diskrēta savienojuma cue kopā ar katru atlīdzības piegādi. Katras sesijas beigās mājokļa gaisma tika izslēgta un aktīvais svira tika aizvilkta. Iegūto atlīdzību skaits nebija ierobežots.

Piespiedu-abstinences fāze

Mācību fāzes beigās žurkām (n= 8 – 11 žurkām / grupai) tika nejauši sadalītas vienā no piespiedu abstinences periodiem (1 vai 30 dienas). Apmācības uzvedība (saharozes uzņemšana, aktīva un neaktīva sviras reaģēšana) tika salīdzināta starp grupām, lai nodrošinātu, ka apmācības laikā grupas būtiski neatšķiras. Žurkas dzīvoja vivariumā piespiedu atturēšanās laikā. Sāls šķīdums tika ievadīts 2 dienu pēcpusdienās pirms testēšanas, lai aklimatizētu dzīvniekus injekcijām.

Testēšanas fāze: izzušana

Testa dienā visām žurkām tika piešķirtas 6, 1-h ekstinkcijas sesijas, kas tika atdalītas ar 5 min, līdz tās sasniedza ekstinkcijas kritēriju, kas mazāks par 15 atbildēm / 1 h iepriekš aktīvajā svirā. Šo sesiju laikā tonis + vieglais diskrēts cue nebija. Katra 1-h sesija sākās ar aktīvā sviras ieviešanu un apgaismojumu. Katras sesijas beigās mājsaimniecības apgaismojums tika izslēgts un aktīvais svira tika aizvilkta. Divām žurkām tika piešķirta papildu 1-h ekstinkcijas sesija, lai sasniegtu 15 atbildes / 1 h kritēriju.

Testēšanas fāze: reaģēšana uz cue

Šī sesija sākās 5 min pēc pēdējās 1-h ekstinkcijas sesijas. Tieši pirms šīs sesijas notika sālsūdens vai naloksona (0.001, 0.01, 0.1, 1 vai 10 mg / kg) intraperitoneāla injekcija. Ceļa izraisītas saharozes alkas tests sastāvēja no 1-h sesijas, kurā atbildes uz iepriekš aktīvo sviru noveda pie toni + gaismas signāla uz nepārtraukta stiprinājuma grafika ar 40 s laika periodu.

Testēšanas fāze: lokomotoriskā aktivitāte

Lokomotīvās aktivitātes tika savāktas visā testa fāzē.

Datu analīze

Apmācības posms

Ikdienas saharozes prezentācijas (infūzijas), aktīvās sviras reakcijas un neaktīvās sviras reakcijas tika analizētas ar atsevišķiem atkārtotiem ANOVA (RM ANOVAs) pasākumiem, izmantojot laiku (1 – 10 dienas) un papildu dienas grupas (1 vai 30) faktorus un devu (fizioloģiskais šķīdums, 0.001, 0.01, 0.1, 1 vai 10 mg / kg naloksons), lai pārliecinātos, ka žurkām, kas pārbaudītas dažādos laika punktos un ar dažādām naloksona devām, tika veikta līdzvērtīga apmācība.

Pārbaudes fāze

Dati no ekstinkcijas sesijām (atbildes reakcija uz izzušanu) un testiem, kas vērsti uz ierosinātās saharozes meklēšanu (reaģējot uz bižele), tika analizēti atsevišķi, lai netiktu pastiprinātas atbildes uz iepriekš aktīvo sviru un atbildēm uz neaktīvo sviru. Šie dati tika analizēti, izmantojot ANOVA ar dienas grupas (1 vai 30) un devas (sāls, 0.001, 0.01, 0.1, 1 vai 10 mg / kg naloksona) starpkultūru faktoriem. Turpmāka RM ANOVA tika veikta, izmantojot aktīvās sviras, kas reaģējušas uz ekstinkciju, reaģējot, lai apstiprinātu, ka grupas, kas jāpārbauda ar sāls šķīdumu vai naloksonu, pirms zāļu manipulācijas neatšķīrās. Šajā ANOVA laikā laiks bija 6, 1 h ekstinkcijas sesijas. Kopējo lokomotoru skaitu no ekstinkcijas reaģēšanas un reaģēšanas uz cue sesijām analizēja arī ar atsevišķām ANOVAs, izmantojot dienas un devas faktorus. Pārī paraugi t tika veikti testi starp aktīvo sviru, kas atbildēja sešajā ekstinkcijas stundā, un atbildes reakciju uz cue sesiju ar sāls šķīdumu apstrādātajām grupām, lai pārliecinātos, ka atjaunošanas procedūra radīja stabilu cue-inducētu reakciju abos piespiedu abstinences laika punktos. Neatkarīgi paraugi t tests tika veikts ar aktīvo sviru, kas reaģēja uz reaģēšanu uz cue sesiju starp sāls šķīdumu apstrādāto 1 grupu un sāls šķīduma apstrādāto 30 grupu, lai pārbaudītu saharozes alkas inkubāciju.

Visi statistiskie salīdzinājumi tika veikti, izmantojot SPSS versiju 12.0. Post hoc salīdzinājumi pēc ANOVA tika veikti, izmantojot LSD testu. Grupas dati ir norādīti kā vidējais ± SEM tekstā un skaitļos.

rezultāti

Apmācības posms

Piecas žurkas, kas nespēja pierādīt konsekventu pašpārvaldes uzvedību (vidējās infūzijas virs apmācības bija lielākas nekā 2 standarta novirzes zem vidējā), tika noņemtas no pētījuma. No tiem, kas ieguvuši pašpārvaldi (N= 106), saharozes piegāžu skaits palielinājās vairāk nekā desmit dienas apmācību sesijās [Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Turklāt atbildes reakcija uz aktīvo sviru treniņa laikā palielinājās [laika ietekme, F (9, 846) = 8.4, p<0.001], reaģējot uz neaktīvo sviru, samazinājās [Laika ietekme, F (9, 846) = 56.8, p<0.001], kas norāda uz spēcīgu sviru diskrimināciju. Žurkas pēdējā treniņa dienā uz aktīvās sviras piespieda vidēji 167 ± 11.4 reizes un uz neaktīvo sviru 3.4 ± 0.5 reizes. Nevienam no pasākumiem nebija nozīmīgas dienas vai devas galvenās ietekmes vai mijiedarbības, norādot, ka pirms faktiskās manipulācijas ar dienu un devu testēšanai visas grupas bija līdzvērtīgas.

Testēšanas fāze: izzušana

Žurkām, kas tika pārbaudītas, lai iznīcinātu 30 dienā, piespiedu atturība vairāk reaģēja uz aktīvo sviru, nekā žurkām, kas tika testētas 1 dienā [dienas iedarbība, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], parādot saharozes alkas inkubāciju. Aktīvā svira, kas reaģēja 1. dienā, vidēji bija 63.3 ± 5.2 atbildes reakcijas 6 stundu laikā, salīdzinot ar 135 ± 8.9 atbildes reakcijām 6 stundu laikā 30. dienā. Kā norādīts materiālos un metodēs, sekojošais sviras RM ANOVA reaģēja 6 stundu laikā pēc izzušanas reakcijas ( 6, 1 stundas) apstiprināja no laika atkarīgu kopējo reakciju pieaugumu ar galveno dienas efektu, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 un nozīmīga diena pēc laika mijiedarbība, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Šī mijiedarbība kopā ar ievērojamu laika, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 apstiprināja nozīmīgu reakcijas samazināšanos 6 stundu laikā pēc reaģēšanas uz izzušanu. Nebija nozīmīgas devas ietekmes, kā arī citas nozīmīgas mijiedarbības, izņemot mijiedarbību katru dienu, norādot, ka pirmās vai 1. dienas grupas, kurām pēc tam injicēja fizioloģisko šķīdumu vai naloksonu, pirms manipulācijas ar zālēm bija statistiski līdzīgas. Abās dienās 30 stundu izzušanas reakcijas laika kurss bija dramatisks reakcijas ātruma samazinājums, atbildot uz reakciju 6. stundā (1 ± 36.6 pret 3.5 ± 64.6 atbildēm, 4.9. diena pret 1. dienu), kas bija daudz lielāks nekā 30. stundā ( Atbildes reakcijas (6. diena pret 3.0. dienu).

Neaktīvā sviras reaģēšana bija arī nedaudz augstāka 30 dienā ar vidējo 7.4 ± 1.8 pret 20.2 ± 1.7 atbildēm 6 h, dienas 1 un 30, attiecīgi, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Iznīcināšanas reakcijas testēšanas laikā 30. dienā, salīdzinot ar 1. dienu, bija arī vairāk foto staru kūļa pārtraukumu ar vidēji 3,154.4 113.1 ± 3,932.8 vs 111.4 ± 6 fotobāru pārtraukumiem attiecīgi 1 h, 30. un XNUMX. dienā, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Nebija nozīmīgas DOSE ietekmes un nozīmīgas mijiedarbības neaktīvai sviras reakcijai vai kustību kustību uzvedībai (p 0.2 līdz 0.8), kas vēl vairāk pierāda, ka ārstēšanas grupas neatšķīrās pirms sāls vai naloksona injekcijas.

Testēšanas fāze: reaģēšana uz cue

Attiecībā uz grupām, kas apstrādātas ar sāls šķīdumu, aktīvais svira, kas reaģēja, bija lielāka reakcijā uz cue sesiju un sesto izzušanas stundu abās dienās 1 un piespiedu atturēšanās 30. The t vērtības bija t (10) = - 2.6, p<0.05 1. dienā un t (6) = −5.8, p<0.001 30. dienai (dati nav parādīti). Tāpēc žurkas fizioloģiskā stāvoklī droši reaģēja uz saharozes pārī savienoto biželi. ANOVA no aktīvās sviras, kas reaģē, atbildot uz norādēm, atklāja ievērojamu dienas efektu, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, deva, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 un vienas dienas mijiedarbība, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Tas kopā ar būtiskas atšķirības noteikšanu starp fizioloģisko šķīdumu 1. dienu un fizioloģisko šķīdumu 30. dienu, kas reaģēja, t (16) = - 6.1, p<0.001, un datu pārbaude (Fig. 1) norādīja, ka saharozes pārojums ir inkubēts. Kā norādīts Materiālos un metodēs, šis singls t tests tika veikts kā manipulācijas pārbaude, pārbaudot, vai sālsūdenī ārstētiem žurkām tika novērota alkas inkubācija. Tad bija nepieciešams novērst inkubācijas ietekmi, lai pārbaudītu naloksona ietekmi katrā laika punktā. Mēs to darījām, izmantojot divas metodes. Pirmkārt, mēs vienkārši pārbaudījām datus 1 un 30 dienās atsevišķi. Aktīvā sviras ANOVA, kas atbilda 1 dienā, neatklāja naloksona galveno ietekmi. F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Tomēr sāls grupas un 10 mg / kg grupas salīdzinājums liecināja par tendenci, ka naloksons mazinās atbildes reakciju (p= 0.06). Aktīvā sviras ANOVA, kas atbilda 30 dienā, atklāja nozīmīgu naloksona ietekmi, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Būtiskas post hoc atšķirības ir norādītas uz Fig. 1. Otrkārt, lai mēģinātu skaidri salīdzināt naloksona efektivitāti 1 dienā pret 30 dienu, mēs noņemām inkubācijas efektus, pārveidojot datus par procentiem no vidējā sāls šķīduma (dienā 1 atbildot procentos no dienas 1 sāls un dienas 30, reaģējot kā procenti no dienas 30 sāls šķīduma). Pēc tam ANOVA tika veikta ar šiem transformētajiem datiem, izmantojot dienas grupas (1 vai 30) un devas (0.001, 0.01, 0.1, 1 vai 10 mg / kg naloksona) grupas faktorus. ANOVA atklāja nozīmīgu dienas ietekmi, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, deva, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 un gandrīz nozīmīga mijiedarbība pēc dienas, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Tā kā tas bija starpdisciplīnu dizains, šī pieeja nenodrošina tik daudz statistikas spēku, kā salīdzinot subjekta narkotiku izraisīto uzvedību ar savu sākotnējo stāvokli (priekšmetu dizains); tomēr tā sniedz statistisku metodi, lai salīdzinātu zāļu iedarbību grupās, kas jau atšķiras cita mainīgā efekta dēļ. Kā norādīts Fig. 2naloksons bija efektīvāks 30 dienā pret 1 dienu, lietojot 2 zemākās testētās devas (0.001 un 0.01 mg / kg). Skaitlis 2 sniedz procentus no sālsūdens datiem, kas atņemti no 100, lai nodemonstrētu naloksona efektivitāti, mazinot atbildes reakciju uz aktīvo sviru (100% būtu pilnīga reakcijas novēršana).

Fig. 1

Naloksona ietekme uz reaģēšanu uz saharozes pārojumu uz 1 dienā 30 dienā. Aktīvās sviras reaģēšanai ir norādīti līdzekļi ± SEM. Zvaigznīte norāda uz būtisku atšķirību no 1 dienas (norādīts tikai sāls grupām, lai uzsvērtu inkubāciju ...

Fig. 2

Naloksona efektivitāte, reaģējot uz saharozes pāra Cue 1 dienā pret 30 dienu. Līdzekļi ± SEM ir norādīti 100 mīnus procenti sālsūdens reakcijas (procenti no Saline aprēķināti katrai grupai kā atbilde uz bižele, dalīta ar sālsūdens reaģēšanu) ...

Neaktīvs sviras reaģēšana bija augstāka dienā 30 pret dienu 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, bet devai nebija ietekmes, un nebija nozīmīgas mijiedarbības. Neaktīvās sviras reakcijas “inkubācija” faktiski bija diezgan maza - vidēji 0.8 ± 0.4 atbildes reakcijas 1. dienā un 2.4 ± 0.4 atbildes reakcijas 30. dienā.

Lokomotoriskā aktivitāte, reaģējot uz bižele, tāpat kā neaktīvais svira, bija augstāka 30 dienā pret dienu 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Tāpat nebija DOSE efekta un nebija nozīmīgas mijiedarbības. Lokomotora aktivitāte vidēji bija 516 ± 53.3 fotobāru pārtraukumi 1. dienā, salīdzinot ar 672 ± 52.5 fotobāru pārtraukumiem 30. dienā.

diskusija

Šajā pētījumā tika analizēts opiātu antagonista naloksona efektivitāte, lai mazinātu atbildes reakciju uz saharozes pāra cueju gan piespiedu atturēšanās agrīnā, gan vēlākā laika posmā. Tika konstatēts, ka naloksons vājina atbildes reakciju gandrīz tikai 1 mēnesī pret piespiedu atturēšanās 1 dienu (Fig. 1). Turklāt 30 dienā tika novērota devas un iedarbības saistība, kad naloksons mazinājās, reaģējot uz diezgan zemām devām (0.001 un 0.01 mg / kg) un lielākām devām (1 un 10 mg / kg), bet ne ar starpdevu (0.1 mg /Kilograms; Fig. 1). Šie rezultāti apstiprina mūsu hipotēzi, ka naloksons varētu efektīvi samazināt atbildes reakciju uz pārtikas pārojumu. Tas liek mums uzskatīt, ka dažos opiātu sistēmas aspektos (vairākos nedēļās) ir mainījusies laika atkarība no piespiedu atturēšanās no saharozes pašpārvaldes, kas līdzinās saharozes alkas inkubācijai. Kopumā 30 dienā žurkām bija lielāka jutība pret zemām naloksona devām (\ tFig. 2), mēs secinām, ka daži opiātu sistēmas aspekti kļūst arvien jutīgāki par 1 mēnesi pēc piespiedu atturēšanās no saharozes pašpārvaldes.

Naloksona tieksmes samazināšanās šajā žurkas recidīvu paralēļu modelī aprakstīja naloksona pretdrīkstēšanās ietekmi uz cigarešu, alkohola un pārtikas produktu norādēm cilvēkiem (Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995; O'Malley et al. 2002; Epšteins un karalis 2004). Faktiski dzīvnieku modelis ir apstiprināts. Tomēr nesenā pētījumā par vienas naltrexona devas ietekmi uz reaģēšanu diskriminējoša stimula klātbūtnē, kas iepriekš norādīja uz saharozes pieejamību, naltrexona ietekme uz kondicionētu reakciju netika konstatēta (Burattini et al. 2007). Šī neatbilstība, iespējams, ir saistīta ar vairākiem metodiskiem jautājumiem. Pirmkārt, mēs pētām recidīvu, kas saistīts ar diskrētu pēdu, kas agrāk bija savienota ar saharozi, prezentāciju, kamēr Burattini et al. (2007) novērtēja diskriminējoša stimula ietekmi. Šķiet, ka šo dažāda veida signālu apstrādei nepieciešami dažādi neironu substrāti (Phillips un LeDoux 1992; Holande un Bouton 1999). Otrkārt, mēs novērojām naloksona visticamāko ietekmi uz piespiedu atturēšanos 30 dienā Burattini et al. (2007) pārbaudīts, reaģējot pēc aptuveni 15 izmiršanas dienām. Ir apsvērta arī atšķirība efektivitātē, lai izskaidrotu naloksona un naltreksona atšķirības; tomēr tas ir maz ticams, jo naltreksona deva (2.5 mg / kg) bija līdzīga mūsu lielākajām devām. Izņemot ilgāku naltreksona pusperiodu, naloksona un naltreksona devas ir salīdzināmas viena ar otru (\ tJulien 2001).

Mēs neuzskatām, ka naloksona ietekme šajā pētījumā bija saistīta ar uzvedības nomākumu, izdalot somatiskus abstinences simptomus. Mūsu žurkām neparādījās acīmredzamas somatiskas opiātu atkarības pazīmes ne pirms, ne pēc naloksona ievadīšanas. Lai gan tas nav sistemātiski novērtēts, mēs ne novērojām klasisko opiātu izdalīšanos (piloerāciju, caureju, zobu saplūšanu vai citu trīce / kratīšanu) ne piespiedu atturēšanās laikā, ne testa dienās. Turklāt naloksons neietekmēja ķermeņa svaru, kas pārsniedz piespiedu atturību un lokomotorisko aktivitāti (dati nav parādīti). Šādas somatiskas naloksona izdalītas izdalīšanās pazīmes ir aprakstītas pēc glikozes uzņemšanas režīma (\ tColantuoni et al. 2002). Tomēr šis režīms (12 h 25% glikozes daudzums ar 12 h piespiedu tukšā dūšā katru dienu 8 dienas) būtiski atšķiras no pašreizējā pētījuma gan attiecībā uz cukura un pārtikas trūkuma nosacījumiem (mūsu žurkām bija mazāk cukura un nekad nav bijis ēdiens). liegta). Papildus, Colantuoni et al. (2001) lietoja naloksona devu divreiz lielākai devai - 20 mg / kg, kā mūsu lielāko devu.

Viens pašreizējā pētījuma ierobežojums, lai interpretētu no naloksona atkarīgo laika atkarību, bija relatīvi zema atbildes reakcija uz saharozes pāra uzliesmojumu 1 dienā. Lai gan tas izceļ alkas efekta inkubāciju, salīdzinot to ar 30 dienu, tas atstāj pavisam iespēju, ka 1 atbildes reakcijas vispārējā ietekme uz naloksonu bija saistīta ar naloksona efektivitātes atkarību no reakcijas ātruma un / vai „grīdas Abas šīs alternatīvās hipotēzes liek mums piesardzīgi ievērot naloksona efektivitātes interpretāciju šajā pētījumā; tomēr pētījumi par atkarību no likmēm atbalsta vispārējo pieņēmumu, ka zemākām reaģēšanas likmēm faktiski vajadzētu būt vairāk pakļautām traucējumiem (Gonzalez un Goldberg 1977; Phillips et al. 1991). Turklāt, lai gan nav statistiski nozīmīga, bija tendence, ka naloksona lielā deva samazina atbildes reakciju uz nulles dienā 1 (p= 0.06, 10 mg / kg pret fizioloģisko šķīdumu, kopumā ANOVA ns; redzēt Fig. 1). Tas norāda uz grīdas efekta trūkumu.

Naloksona devas un iedarbības līkne, reaģējot uz cue 30 dienā, bija īpaša. Fakts, ka zāles bija efektīvas ļoti mazās devās un lielākās devās, bet ne pie vidējas devas, varētu norādīt uz vairākiem mehānismiem, lai mazinātu atbildes reakciju uz saharozes pusi.

Divfāzu efekta mehānisms varētu būt antagonista reģionālā efektivitāte salīdzinājumā ar pārbaudītajām devām. Piemēram, NAcc vs VTA ir vairāk opiātu receptoru (Mansour et al. 1987; McBride et al. 1998) un mikroinjekcijas pētījumi, kas vada opiātu agonistus (Zhang un Kelley 1997; Macdonald et al. 2003) NAcc un VTA novēroja specifisku opiātu receptoru apakštipu un vispārējās devas efektivitātes atšķirības. Tas varētu būt zemākas naloksona devas, kas ir efektīvākas vienā no šiem reģioniem, bet lielākās devās ietekmē abi reģioni. Vidējā deva varētu radīt „nelīdzsvarotību” vispārējā DA sistēmas inhibīcijā, kas savieno šos smadzeņu reģionus. Faktiski tas varētu palielināt motivētas reakcijas mainīgumu. To mēs novērojām pēc 0.1 mg / kg devas. Atklāto atbildes datu pārbaude no desmit žurkām grupā, trīs žurkām 0.1 mg / kg grupā, izdarīja 70 vai vairāk atbildes (70, 70, 72), bet trīs žurkas veica mazāk nekā 25 atbildes (15, 18, 24) . Atlikušās žurkas šajā grupā reaģēja uz 29 – 41 laikiem (29, 32, 38, 41), bet sāls vidējais rādītājs bija 46.4. Tātad kopumā no atsevišķām žurkām veikto datu pārbaudes tendence bija samazināt atbildes reakciju pret sāls šķīdumu pēc 0.1 mg / kg, bet dažas žurkas faktiski pierādīja reakcijas pastiprināšanos.

Visbeidzot, lai gan naloksons diezgan selektīvi vājināja cueinducēto reakciju 30 dienā, tas nemazināja 30 dienu, reaģējot uz 1 dienas līmeni (Fig. 1). Tāpēc, iespējams, ir novērota tikai daļēja vājināšanās neatkarīgi no vispārējām neuroadaptācijām, kas ir pamatā saharozes alkas inkubācijai. Citas pārraides sistēmas kā alkas inkubācijas modulatori ir kandidāti tālākai izpētei. Glutamāts ir iespējama izvēle Uejima et al. (2007) ļoti nesen ir konstatēts, ka glutamāta izdalīšanās inhibēšana ar glutamāta autoreceptora agonistu LY379268 mazina saharozes alkas inkubāciju, ja to lieto sistēmiski vai novirza uz amygdala centrālo kodolu (Uejima et al. 2007). GABA ir vēl viens iespējamais mērķis, jo VTA GABA neironi visticamāk kavē mezolimbisko DA neironus (Spanagel et al. 1992; Devine et al. 1993); tādēļ GABA receptoriem būtu jākļūst par motivētu uzvedību. Visbeidzot, DA pats būtu labs kandidāts, jo īpaši ņemot vērā mūsu iepriekšējo novērojumu par laika ziņā atkarīgu kokaīna iedarbības samazināšanās ietekmi uz saharozes pāra cueju (Grimm et al. 2006).

secinājumi

Tā kā naloksons vēlāk bija visefektīvākais piespiedu atturēšanā, tas var būt vēlams ārstēšanas variants, lai samazinātu pārtikas alkas. Piemēram, vairāk nekā 90% dieters neizdodas sasniegt svara samazināšanas mērķus (Grodstein et al. 1996). Šie rezultāti papildina arī klīniskos pētījumus, kuros naloksonu un naltreksonu lieto, lai samazinātu recidīvu uz pārtikas tieksmi un bulīmiju, alkohola lietošanu un cigarešu smēķēšanu (Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995; O'Malley et al. 2002; Epšteins un karalis 2004). Šie konstatējumi apstiprina opiātu sistēmas vispārējo lomu recidīvā, tai skaitā tieksmes uzvedību, kas saistīta ar vairākām atalgojuma klasēm.

Pateicības

Šo pētījumu atbalstīja NIDA / NIH stipendija DA016285-01 un nepietiekami pārstāvēts mazākumtautību studentu piemaksu (DA016285-01-S2).

Atsauces

Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neirobioloģija par recidīvu uz heroīnu un kokaīnu meklēšanu: atjauninājums un klīniskā ietekme. Eur J Pharmacol. 2005: 526: 36 – 50. [PubMed]
Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Naltreksona ietekme uz kokaīna un saharozes meklēšanu, reaģējot uz saistītajiem stimuliem žurkām. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 7. (presē) [PubMed]
Slimību kontroles un profilakses centri (CDC) liekais svars un aptaukošanās: tendences. 2007. Feb, izgūta aprīlis 18, 2007, no slimību kontroles un profilakses centriem: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Mu (1) vai delta opioīdu receptoru selektīvās bloķēšanas ietekme uz alkohola meklēšanu uzvedību ar zālēm saistītajiem stimuliem žurkām. Neiropsihofarmakoloģija. 2002: 27: 391 – 399. [PubMed]
Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Pārmērīga cukura uzņemšana maina saistīšanos ar dopamīnu un mu-opioīdu receptoriem smadzenēs. Neiroreport. 2001: 12: 3549 – 3552. [PubMed]
Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Pierādījumi, ka neregulāra pārmērīga cukura lietošana izraisa atkarību no opioīdiem. Obes Res. 2002: 10: 478 – 488. [PubMed]
Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Pretstatā amfetamīna pašpārvaldes pieredzei par dendrītu mugurām mediālā un orbitālā prefrontālā garozā. Cereb Cortex. 2005: 15: 341 – 348. [PubMed]
D'Anci KE, Kanarek RB. Morfīna antinocicepcijas naltreksona antagonisms žurkām ar saharozi un barību. Nutr Neurosci. 2004: 7: 57 – 61. [PubMed]
Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferenciāla ventrālā tegmentālā mu, delta un kappa opioīdu receptoru iesaistīšana bazālās mesolimbiskās dopamīna atbrīvošanas modulācijā: in vivo mikrodialīzes pētījumi. J Pharmacol Exp Ther. 1993: 266: 1236 – 1246. [PubMed]
Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloksons, opiātu bloķētājs, samazina saldu, augstu tauku satura pārtikas produktu patēriņu aptaukošanās un liesās sievietes iedzertajos ēdienos. Am J Clin Nutr. 1995: 61: 1206 – 1212. [PubMed]
Epšteins AM, King AC. Naltreksons vājina akūtu cigarešu smēķēšanu. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 29 – 37. [PubMed]
Stikls MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Naloksona ietekme uz pārtikas izraisītu uzvedību aptaukošanās Zucker žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1999; 141: 378 – 384. [PubMed]
Gonzalez FA, Goldberg SR. Kokaīna un d-amfetamīna ietekme uz uzvedību, ko uztur dažādos ēdināšanas grafikos vāverpērtiķiem. J Pharmacol Exp Ther. 1977: 201: 33 – 43. [PubMed]
Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Saharozes tieksmes inkubācija: samazināta treniņa un saharozes iepildīšanas ietekme. Physiol Behav. 2005: 84: 73 – 79. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Grimms JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fallall A, Wells B. Laika atkarīga kokaīna devas-atbildes efekta disociācija uz saharozes tieksmi un kustību. Behav Pharmacol. 2006: 17: 143 – 149. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Grodšteins F, Levine R, Trojs L, Spensers T, Colditz GA, Stampfer MJ. Tirdzniecības svara samazināšanas programmas dalībnieku trīsgadu pēcpārbaude. Vai jūs to varat izslēgt? Arch Intern Med. 1996: 156: 1302 – 1306. [PubMed]
Holland PC, Bouton ME. Hipokampuss un konteksts klasiskajā kondicionēšanā. Curr Opin Neurobiol. 1999: 9: 195 – 202. [PubMed]
Julien RM. Narkotiku darbības primer: īss, netehnisks ceļvedis psihoaktīvo narkotiku darbībām, lietojumiem un blakusparādībām. 9. Vērts izdevēji; Ņujorka: 2001.
Leri F, Burns LH. Ultra-mazas devas naltreksons samazina oksikodona un recidīva ievainojamību žurkām. Pharmacol Biochem Behav. 2005: 82: 252 – 262. [PubMed]
Lu L, Dempsey J. Kokains, kas meklēja ilgāku zāļu lietošanas pārtraukšanas periodu žurkām: laika atkarīgs reakcijas pieaugums, ko izraisīja heroīna gruntēšana pirmajos 3 mēnešos. Psihofarmakoloģija (Berl) 2004; 176: 109 – 114. [PubMed]
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Kokaīna iejaukšanās pēc izņemšanas: preklīnisko datu pārskats. Neirofarmakoloģija. 2004: 47: 214 – 226. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioīdu antagonista naltreksona ietekme uz barošanu, ko izraisa DAMGO vēdera tegmentālajā apgabalā un kodolkrāsas apvalka rajonā žurkām. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003: 285: R999 – R1004. [PubMed]
Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Mu, delta un kappa opioīdu receptoru autoradiogrāfiskā diferenciācija žurka priekšgalā un vidus smadzenēs. J Neurosci. 1987: 7: 2445 – 2464. [PubMed]
Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Iedzeršanas traucējumi: reakcija uz naltreksonu. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995: 19: 143 – 145. [PubMed]
McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Mu-opioīdu receptoru kvantitatīvā autoradiogrāfija alkohola necenšu alkohola preferenču P un -nonferējošās NP žurkām CNS. Alkohols. 1998: 16: 317 – 323. [PubMed]
O'Brien CP. Pētījumi par atkarības izpratni un ārstēšanu. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
Olmstead MC, Burns LH. Ultra-zemas devas naltreksons nomāc opiātu atalgojošo ietekmi un opiātu izdalīšanās averso ietekmi žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005; 181: 576 – 581. [PubMed]
O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltreksons samazina alkas un alkohola pašregulāciju no alkohola atkarīgajiem subjektiem un aktivizē hipotalāma-hipofīzes-virsnieru garozas asi. Psihofarmakoloģija (Berl) 2002; 160: 19 – 29. [PubMed]
Phillips RG, LeDoux JE. Amigdala un hipokampusa diferencētais ieguldījums bailes un kontekstuālās bailes kondicionēšanā. Behav Neurosci. 1992: 106: 274 – 285. [PubMed]
Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Pimozīda un amfetamīna iedarbības laiks, grafiks un pastiprinātājs. Psihofarmakoloģija (Berl) 1991; 104: 125 – 131. [PubMed]
Pickering C, Liljequist S. Cue izraisīta uzvedības aktivizēšana: jauns alkohola alkas modelis? Psihofarmakoloģija (Berl) 2003; 168: 307 – 313. [PubMed]
Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Opioīdu antagonista naltreksona paradoksālā iedarbība uz morfīna analgēziju, toleranci un atalgojumu žurkām. J Pharmacol Exp Ther. 2002: 300: 588 – 596. [PubMed]
Reid LD. Endogēni opioīdu peptīdi un dzeršanas un barošanas regulēšana. Am J Clin Nutr. 1985: 42: 1099 – 1132. [PubMed]
Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neirobioloģija par recidīvu uz heroīnu un kokaīnu meklēšanu: pārskats. Pharmacol Rev. 2002, 54: 1 – 42. [PubMed]
Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue izraisīja vēlēšanos pēc pārtikas: jauna pieeja pētījumiem par ēšanas ēšanu. Apetīte. 2005: 44: 253 – 261. [PubMed]
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Pretošanās toniski aktīvajām endogēnajām opioīdu sistēmām modulē mesolimbisko dopamīnerģisko ceļu. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 2046 – 2050. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Uejima JL, Bossert JM, poļi GC, Lu L. Sistēmiskā un centrālā mGluR (2 / 3) agonista LY379268 injekcija samazina saharozes alkas inkubācijas ekspresiju žurkām. Behav Brain Res. 2007 (maijs 1, Epub pirms drukāšanas) [PubMed]
Volkow ND, Wise RA. Kā narkomānija var palīdzēt mums saprast aptaukošanos? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Opiātu agonisti, kas mikroinstalēti kodolā accumbens, palielina saharozes dzeršanu žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1997; 132: 350 – 360. [PubMed]