Kompulsīvās ēšanas neiropofarmakoloģija (2018)

a) Dopamīna sistēma

Mezokortikolimbiskajam dopamīnerģiskajam ceļam ir liela nozīme motivētā uzvedībā, un tās disfunkcija ir hipotēze, ka tā veicinās visus trīs kompulsīvās ēšanas elementus: pastāvīgo pārēšanās, pārēšanās, lai mazinātu negatīvu emocionālo stāvokli un pārēšanās, neskatoties uz nelabvēlīgām sekām. Armatūras apguvē ieraduma veidošanai nepieciešama dopamīnerģiska signalizācija priekšējā DLS [27]. Dopamīna tipa 1 receptoru (D1R) neironi, kas veido tiešu, striatonigrālu ceļu, veicina pastiprinātu dendrītu uzbudināmību [28] un tā relatīvais dominējošais stāvoklis salīdzinājumā ar dopamīna tipa 2 receptoru (D2R) signalizāciju ir viens no paātrinātas paradumu veidošanās mehānismiem, ko izraisa ļaunprātīgas izmantošanas un garšas pārtika [29,30]. Dzīvniekiem, kuriem ir bijusi nepārtraukta piekļuve garšīgiem ēdieniem, parādās ierastā ēšanas uzvedība, turpretī govs barības vadība saglabā mērķtiecīgu pārtiku, reaģējot pēc devalvācijas29]. DLS dzīvniekiem, kas parasti pārdzīvo, palielinājās c-fos aktivācija ne-D2R saturošos neironos, kas liecina, ka D1R neironi ir aktivizēti parastajā ēšanas laikā [29]. Turklāt D23390R antagonista SCH-1 injicēšana DLS bloķē iegūto ierasto ēšanu [29] un atjaunot jutīgumu pret devalvāciju dzīvniekiem, kuriem ir bijusi garša pārtika.

Laika gaitā tiek uzskatīts, ka mesokortikolimbiskās dopamīnerģiskās sistēmas pārmērīga stimulēšana no hroniskas iedarbības uz ļoti atalgotu, garšīgu pārtiku izraisa desensibilizāciju / pazemināšanos, veicinot anhedonijas un motivācijas deficīta rašanos [16,21]. Tādēļ kompulsīvā ēšana kļūtu par paradoksālas pašārstēšanas formu, lai mazinātu šos simptomus. Ir daži pierādījumi par pazeminātu dopamīna signalizāciju aptaukošanās indivīdiem, jo ​​striatāla D2R pieejamība [31-33] un neskaidra striatāla atbilde uz garšīgu pārtiku [34] ir konstatēts, ka tās ir apgriezti korelētas ar ĶMI. Līdzīgi, žurkām, kas audzētas aptaukošanās apstākļos, parādījās samazināta atlīdzības sistēma, kas darbojas pirms [35] un pēc aptaukošanās attīstības [36]. Pēc ilgstošas ​​piekļuves augsta tauku satura diētai, aptaukošanās žurkām bija arī kompulsīvs ēšanas paradums un samazinājās striatāla D2Rs [36]. Vīrusu deaktivizējot D2R žurku striatumā pirms augsta tauku satura diētas piekļuves, pasliktinājās atalgojuma deficīts un paātrinājās kompulsīvu ēšanas paradumu parādīšanās [36], kas parāda striatāla D2R funkcionālo lomu kompulsīvā ēšanas laikā. Tādējādi kompromitēta dopamīna signalizācija var izraisīt pārēšanās, lai kompensētu šādu atlīdzības deficītu. Lisdeksamfetamīns (LDX), kas ir d-Amfetamīns ir vienīgā farmaceitiskā viela, kas pašlaik ir apstiprināta BED ārstēšanai, un darbojas, modulējot monoamīna pārnesi, ieskaitot dopamīnu. Ir pierādīts, ka LDX tieši samazina kompulsīvo ēšanu žurkām [37] kā arī cilvēkiem, ko mēra ar Yale – Brown obsesīvo kompulsīvo skalu, kas modificēta ēšanas (Y – BOCS – BE) [38]. LDX ievadīšana rada ilgstošu striatāla dopamīna palielināšanos žurkām [39], kas varētu atgūt zemu dopamīnerģisko stāvokli, kas raksturīgs kompulsīvai pārēšanās, lai mazinātu negatīvu emocionālo stāvokli.

Domājams, ka prefronto-kortikālo dopamīnerģisko signālierīču ievainojamība vai neuroadaptācija ir kontroles zaudēšana, kas izraisa nepārtrauktu uzņemšanu, neraugoties uz negatīvajām sekām [4,40]. PFC ietvaros, īpaši OFC un ACC, samazināta dopamīna aktivitāte, ko novēro atkarības un aptaukošanās gadījumā, ir saistīta ar samazinātu inhibējošo kontroli [41]. Apakšējā striatāla D2R, kas ir aptaukošanās sekas, ir saistīta arī ar atbilstošu prefrontālās aktivitātes deficītu [32,42]. Turklāt, iespējams, palielinot dopamīna ekstracelulārās koncentrācijas PFC [39,43], LDX uzlaboja disfunkcijas inhibējošā kontrolē cilvēkiem ar BED [38] kas ir saistīti ar pārēšanās, neskatoties uz sekām. Tādējādi, palielinot ekstracelulāros dopamīna līmeņus bazālajos ganglijos, kā arī prefrontālajās zonās, LDX var efektīvi atjaunot dopamīnerģiskās disfunkcijas, kas saistītas gan ar kompulsīvās ēšanas otro, gan trešo elementu.

b) opioīdu sistēma

Mu- un kappa-opioīdu receptoru apakštipi ir iesaistīti dažāda līmeņa kompulsīvās ēšanas paradumos. Mu-opioīdu sistēma tradicionāli ir pazīstama ar savu lomu hedoniskajā barībā, lai gan nesen pēdējā laikā ir pievērsta uzmanība kā stimuls stimulēt pārtikas atlīdzību un saistītus norādījumus [44-46] galvenie veicinošie faktori - iznākumu un stimulu izraisītas pārmaiņas;47]. Cilvēkiem ar BED selektīvais mu-opioīdu receptoru antagonists GSK1521498 samazināja garšīgu ēdienu patēriņu, kā arī uzmanības sajūtu garšas ēdieniem [48,49]. Naltreksons, jaukts opioīdu receptoru antagonists, samazināja nervu atbildes reakciju uz uztura norādēm veseliem cilvēkiem, par ko liecina samazināta ACC un dorsālā striatuma aktivizācija [50]. Randomizēti kontrolēti pētījumi, kuros tika novērtēts naltreksons, parādīja jauktu ietekmi uz ēšanas traucējumiem51]. Naltreksona un bupropiona, kas ir norepinefrīna – dopamīna atpakaļsaistes inhibitors, kombinācija ir bijusi viena no veiksmīgākajām pieejām [52,53], kas liecina par iespējamiem ieguvumiem no kombinētās farmakoterapijas, kas vērsta uz vairākiem neirotransmiteru ceļiem, izmantojot tradicionālo vienreizējo medikamentu.

Pārmaiņas mu-opioīdu receptoru sistēmās notiek arī izņemšanas laikā no garšīgiem ēdieniem, un tām var būt nozīme negatīva emocionālā stāvokļa rašanās procesā, kas izraisa kompulsīvu ēšanas paradumu. Žurkām, kurām ir pārtraukta saharozes pieejamība, NAc ir parādīts regulēts mu-opioīdu receptoru saistošs un pazemināts enkefalīna mRNS, kas tiek interpretēts, lai atspoguļotu kompensējošu mehānismu, lai pagarinātu endogēno opioīdu izdalīšanos pēc garšīgas pārtikas pārmērīgas lietošanas [54]. Līdz ar to šajās žurkās var izdalīties izdalīšanās stāvoklis, lietojot monopioīdu antagonistu naloksonu, kā rezultātā rodas somatiskas pazīmes un trauksmes uzvedība [55]. Tāpat tika pierādīts, ka ārstēšana ar naloksonu izraisa ekstracelulāro dopamīna (-18 uz 27%) samazināšanos un palielina acetilholīna izdalīšanos (+ 15 uz 34%) saharozes izņemtajām žurkām, salīdzinot ar barības vadiem [55].

Pastāv arī pierādījumi, ka PFC ir gan mu-, gan kappa-opioīdu sistēmas disfunkcija kompulsīvās ēšanas laikā, gan hipotēze, ka pamatā ir deficīta inhibīcijas kontroles procesi, kuru pamatā ir pārēšanās, neskatoties uz negatīvām sekām. Tika pierādīts, ka Mu-opioīdu receptoru stimulācija vmPFC veicina barošanu [56] un izraisa deficīta inhibīcijas kontroli [57], kas izrietēja no paaugstinātas motivācijas pārtikas vērtības un disinhibētas uzvedības izlaides [58]. Turklāt mediālā PFC (mPFC) ietvaros naltreksona lietošana ir atkarīga no devas un selektīvi samazina garšīgas pārtikas patēriņu un motivāciju dzīvnieku kompulsīvās ēšanas modelī [59,60]. Un otrādi, naltreksona mikroinfūzija NAc nav selektīvi nomākta govs un garšīga ēdiena uzņemšana un pārtikas produktu motivācija [60], kas demonstrē manipulāciju selektivitāti ar prefrontālu opioīdu signālu pārraidi (pret striatālu) ar garšīgu ēdienu ēšanas. Turklāt dzīvniekiem ar periodisku piekļuvi garšīgai diētai parādījās palielināts gēna, kas kodē opioīdu peptīdu pro-dinorfīnu (PDyn), ekspresija un samazināja pro-enkefalīna (PEnk) gēna ekspresiju mPFC. Šie rezultāti liecina, ka neuroadaptācija uz prefrontālās opioīdu sistēmas veicina nepareizu uztura uzņemšanu, iespējams, ar inhibējošu kontroles procesu disfunkciju [56].

c) kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) -CRF1 receptoru sistēma

Ir pārliecinoši pierādījumi tam, ka ārējā hipotalāmu kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) -CRF1 receptoru sistēma ir kompulsīvās pārēšanās iemesls, lai mazinātu negatīvu emocionālo stāvokli [20,61]. Hroniskas, periodiskas garšīgas pārtikas iedarbības cikli un atsaukšana ir hipotēze pakāpeniski pieņemt darbā CRF-CRF1 receptoru sistēmu [20], kas novērota kā CRF pieaugums dzīvnieku amygdala (CeA) centrālajā kodolā, pārtraucot to no garšīgiem ēdieniem [20,62]. Tiek izvirzīta hipotēze par CRF – CRF1 sistēmas regulēšanu, kas galu galā rada negatīvo emocionālo stāvokli, kas novērots, atsaucoties, ko dēvē par atkarības “tumšo pusi”17,20,61]. Žurkas, kuru anamnēzē bija garšīgi ēdieni, uzrāda trauksmes un depresijas līdzīgu uzvedību, kad garšīgs ēdiens vairs nebija pieejams (ti, izņemšana) [20,21,63,64]. Pēc tam atjaunota piekļuve izraisīja garšīgu ēdienu pārmērīgu patēriņu un pilnīgu negatīvā emocionālā stāvokļa mazināšanu [21]. Līdz ar to selektīvā CRF1 receptoru antagonista R121919 ievadīšana CeA bloķēja gan atcelšanu izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību, gan garšīgu ēdienu kompulsīvu ēšanu, kad tika atjaunota piekļuve garšīgajai diētai [20,61].

CRF – CRF1 sistēma stria terminālu gultnes kodolā (BNST) var arī būt par pamatu ēšanai, ko izraisa stresa izdalīšanās modelī ar pārtikas ierobežojumu vēsturi [65]. BNST ir iesaistīta stresa reakcijā, un to aktivizē ar periodisku piekļuvi garšas pārtikai dzīvnieku modelī, kas izmanto arī stresa ciklus [65]. R121919 infūzija BNST spēja bloķēt stresa izraisītu ēšanas traucējumus; pārtikas ierobežojumu vēsture [65]. Atšķirīgā ģenētiskās jutības pret stresu izraisītu ēšanas traucējumu dzīvnieku modelī uzsvēra palielinātu CRF mRNS smadzeņu ekspresiju BNST ar ēšanas traucējumiem, bet ne binge ēšanas rezistentām žurkām [66]. Tādējādi CRF BNST var modulēt kompulsīvas ēšanas, ko izraisa stresa apstākļi, un var mijiedarboties ar CeA, lai radītu negatīvus emocionālus stāvokļus.

Vadoties no daudzsološiem pierādījumiem dzīvnieku modeļos, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 2016. gadā tika analizēta CRF1 antagonista pexacerfont ietekme uz stresa izraisītu ēšanu veseliem pieaugušiem "ierobežotiem ēdējiem". Lai gan šis pētījums tika laicīgi pārtraukts tādu iemeslu dēļ, kas nav saistīti ar jebkādu pexacerfont negatīvo ietekmi, pētnieki atklāja daudzsološus rezultātus pārtikas problēmu / pārņemšanas reitinga samazināšanā, izmantojot YFAS, kā arī pārtikas tieksmes un ēšanas samazināšanā, lai arī neatkarīgi no stresa stāvokļa [67]. Pat ar samazinātu paraugu skaitu, šis klīniskais pētījums parādīja, ka CRF1 antagonistiem ir izteikts pozitīvs potenciāls, lai samazinātu pārtikas alkas hroniskos diētiskos preparātos, kas garantētu pilnīgu un pilnvērtīgu pētniecību [67]. Tiek ierosināts, ka CRF1 antagonisti ir visefektīvākie noteiktos psihiskiem traucējumiem, kas īpaši parāda CRF pārmērīgu aktivāciju; tādēĜ ir pieprasīti klīniskie pētījumi, kuros novērtēti konkrētu traucējumu, apstākĜu vai pacientu apakšgrupu specifisko CRF1 antagonistu efektivitāte [68,69].

d) Cannabinoid receptoru 1 sistēma

Kannabinoīdu receptoru-1 (CB1) receptoru sistēma amigdalā modulē negatīvo emocionālo stāvokli, kas saistīts ar piespiedu ēšanu. Atkarībā no narkotikām atkārtotu intoksikācijas un atcelšanas ciklu rezultātā endokanabinoīdu sistēma tiek pieņemta darbā amigdalārajās ķēdēs, kas, pēc hipotēzēm, darbojas kā “bufera sistēma” CRF – CRF1 receptoru sistēmas pārmērīgai aktivizēšanai [70,71]. Līdzīgi, atteikšanās no garšīgas pārtikas, tika konstatēts, ka endokannabinoīds 2-arahidonoilglicerīns (2-AG) un 1 (CB1) kanabinoīda tipa receptoru ekspresija palielinājās CeA [72]. CB1 receptoru apgrieztās agonista rimonabanta sistēmiskā un CeA specifiskā infūzija nogulsnēja trauksmi līdzīgu uzvedību un standarta chow diētas anoreksiju, pārtraucot to no garšīgiem ēdieniem [72,73]. Svarīgi ir tas, ka rimonabants nepaaugstināja trauksmi līdzīgu uzvedību ar barību kontrolētiem dzīvniekiem [72,73]. Tāpēc hipotēze, ka amigdala endokannabinoīdu sistēma tiek pieņemta darbā, kad tiek izņemta no garšīgas pārtikas, ir kompensācijas mehānisms trauksmes mazināšanai. Tādējādi endokannabinoīdi var palīdzēt atturēt negatīvu emocionālo stāvokli, kas saistīts ar izņemšanu no pārtikas, un rimonabants var izraisīt izņemšanas līdzīgu sindromu aptaukošanās indivīdu grupās, kas atturas no garšīgas pārtikas, jo tās mēģina zaudēt svaru (piemēram, ar diētu). Tādēļ šis mehānisms var izskaidrot smagu psihisku blakusparādību rašanos pēc rimonabanta terapijas aptaukošanās pacientiem [74].

CB1 sistēma arī veicina pārēšanās, neskatoties uz negatīvajām sekām. Žurkām, kurām anamnēzē bija garšīgs ēdiens, rimonabants mazākā mērā samazināja garšīgu ēdienu nekā govs barībā, kā arī bloķēja garšīgu ēdienu kompulsīvu ēšanu vieglā / tumšā konflikta pārbaudē [75]. Lai gan precīza darbības vieta, kas veicina šo efektu, nav zināma, ir konstatēts, ka rimonabants selektīvi palielina katecholamīnus, piemēram, dopamīnu PFC [76], tādējādi hipotētiski atjaunojot traucējumus kontroles procesos, kas saistīti ar zemāku prefronta dopamīna signalizāciju.

e) Glutamatergiskā sistēma

Divas galvenās glutamaterģisko receptoru klases (a-amino-3-hiroksi-5-metil-4isoxazolepropionic acid (AMPA) un N-metil-d aspartāta (NMDA) receptoriem) ir konstatēts, ka tie ir iesaistīti kompulsīvās ēšanas paradumos, īpaši pastāvīgā pārēšanās, kā arī pārēšanās, neskatoties uz nenovēršamajām sekām. Parastā garšas ēdiena uzņemšana ir atkarīga no DLS, kas ir viens no galvenajiem smadzeņu apgabaliem, kas iesaistīti ieradumu veidošanā. AMPA / kainātu receptoru antagonista, CNQX (6-ciano-7-nitrohinoksalīna-2,3-diona) infūzija DLS bloķēja pastāvīgo devu, atjaunojot jutīgumu pret garšīgas pārtikas devalvāciju [29].

Tiek uzskatīts, ka NMDAR ir saistīti ar pārēšanās elementu, neskatoties uz nelabvēlīgām sekām, mijiedarbojoties ar inhibējošiem kontroles procesiem. Memantīns, NMDAR nekonkurētspējīgs antagonists, samazināja pārmērīgu ēšanu un ēšanas paradumu “kavēšanu” atklātā, perspektīvā izmēģinājumā ar cilvēkiem [77]. Ir pierādīts, ka memantīns samazina impulsivitāti un pastiprinātu kognitīvo kontroli kompulsīvos pircējos [78], ierosinātā uzvedība, kas līdzinās ar kompulsīvu ēšanu. Kompulsīvos ēdienos, kas pakļauti ikdienas periodiskai piekļuvei garšīgai diētai, memantīna mikroinfūzija NAc apvalkā samazināja ēšanas traucējumus [23], kas norāda, ka NMDAR sistēma NAc apvalkā tiek pieņemta darbā ar kompulsīviem ēšanas žurkām. Darbība NAc tiek modulēta ar glutamatergiskām prognozēm, kas izriet no PFC [79-81]. Memantīns arī bloķēja ēdienu meklēšanu un garšīgu ēdienu ēšanu [23].

NAc kodolā augsta tauku satura diētas izraisītais aptaukošanās izraisīja izmaiņas glutamaterģiskajā sinaptiskajā plastitātē, ieskaitot pastiprinātu potencēšanu pie glutamatergiskās sinapses, šo potenciālo sinapšu spēju zaudēt ilgstošu depresiju un lēnāku NMDA mediēto strāvu [82]. Synaptic traucējumi bija saistīti ar pārtikas atkarību līdzīgu uzvedību, tostarp palielinātu motivāciju, pārmērīgu uzņemšanu un palielinātu ēdienu meklēšanu, kad pārtika nebija pieejama [82]. Tiek uzskatīts, ka disoregulēta signalizācija ar kortiko-akumbena sinapsijām traucē normālu motivācijas informācijas apstrādi un reakcijas kavēšanu [83], iespējams, radot zaudējumu kontroli pār uzņemšanu un pārēšanās, neskatoties uz sekām.

(f) Sigma-1 receptoru sistēma

Sigma-1 receptori (Sig-1R) ir bijuši saistīti ar atkarību izraisošu traucējumu patofizioloģiju, kas aptver vairākas ļaunprātīgas lietošanas zāles [84-90], un ir pierādīts, ka tās arī modulē kompulsīvo pārēšanās, neskatoties uz nelabvēlīgām sekām [59]. Dzīvniekiem, kuriem ir ikdienišķa piekļuve garšīgiem ēdieniem, sistēmiska ārstēšana ar Sig-1R antagonistu BD-1063 selektīvi samazināja garšīgu ēdienu devas atkarīgā veidā [59]. Turklāt tajā pašā pētījumā BD-1063 bloķēja kompulsīvo ēšanas paradumu, saskaroties ar nelabvēlīgiem apstākļiem [59]. Bingeing, kompulsīvi ēšanas žurkas uzrāda divkāršu Sig-1R proteīnu līmeņa paaugstināšanos ACC [59]. Tādējādi prefrontal Sig-1R sistēmai var būt nozīme kompulsīvā ēšana [59], iespējams, dopamīna un glutamāta signalizācijas neiromodulācijas dēļ [91,92].

g) holīnergiska sistēma

Atšķirība no acetilholīna (ACh) signalizācijas nelīdzsvarotības NAc ir raksturīga zāļu izņemšanai no ļaunprātīgas izmantošanas93], kā arī novērota, pārtraucot ēdienu no garšīgiem ēdieniem [55], iesaistot šo sistēmu kā galveno spēlētāju saistītajā negatīvajā emocionālajā stāvoklī. Līdzīgi, žurkām ar alternatīvu piekļuvi saharozes šķīdumam un gaļas ēdienam, kam sekoja 12 h bez pārtikas piekļuves inducēšanai, gan spontāna, gan naloksona izraisīta izdalīšanās izraisīja ekstracelulāro ACh palielināšanos NAc [55,94]. Šis palielinātais ACh bija saistīts arī ar pazeminātu dopamīnerģisko signālu pārraidi, kā arī somatisko atcelšanas pazīmēm un trauksmes uzvedību [55]. NAc ietvaros funkcionāla mijiedarbība starp dopamīnerģiskajām un holīnergiskajām sistēmām būtiski ietekmē ēdināšanas motivāciju [95,96], jo izsalkušās žurkas pārtrauca barošanu, ja līdzsvars starp abiem pārvietojās uz holīnergisko toni [97]. Paaugstināts ACh līmenis NAc arī izraisa nepatiku laikā zemas dopamīna valstis [96], un tādēļ var veicināt atbaidīšanas stāvokli.

h) ar amīnu saistītā receptoru-1 sistēma

Nesenie pierādījumi liecina, ka ar amīnu saistītā receptoru-1 (TAAR1) sistēma piedalās kompulsīvā pārēšanās gadījumā, neraugoties uz nelabvēlīgām sekām, iespējams, iesaistot PFC shēmas. TAAR1 ir G-olbaltumvielu savienots receptors, ko aktivizē mikroelementi, kā arī citi neirotransmiteri, piemēram, dopamīns un serotonīns [98]. TAAR1 sistēma nesen ir pievērsta uzmanība tam, lai pierādītu savu lomu psihostimulantu uzvedības darbību regulēšanā [99] bet arī impulsīvi uzvedība [100]. Nesen veikts pētījums [101] pētīja TAAR1 sistēmas lomu iedzeršanā un kompulsīvā ēšanas laikā žurkām pēc ikdienas periodiskas piekļuves garšīgiem ēdieniem. Selektīvās TAAR1 agonista RO5256390 sistemātiskas injekcijas pilnībā un selektīvi bloķēja garšas ēdiena ēšanas traucējumus, kondicionētu vietu izvēli par garšīgu ēdienu, kā arī kompulsīvu līdzīgu ēšanu gaišā / tumšā konflikta pārbaudē [101]. Turklāt binge ēšanas dzīvnieki samazināja TAAR1 receptoru proteīnu ekspresiju PFC [101]. RO5256390 vietas injekcijas tieši infralimbikā, bet ne prelimbiskā, garozā, apkopoja blakusefektu, ko izraisīja kompulsīvi ēšanas žurkas [101]. Šie rezultāti liecina, ka TAAR1 var ietekmēt barošanas uzvedību un ka šīs funkcijas zudums var būt atbildīgs par piespiedu ēšanas traucējumiem. Interesanti, ka arī TAAR1 aktivē amfetamīns [98], aktīvais metabolīts BED terapeitiskajā LDX [102]. Līdz ar to LDX un TAAR1 agonisms var strādāt ar līdzīgiem mehānismiem, lai atjaunotu traucētu priekšteces kontroli pār inhibējošu uzvedību.

i) Serotonīna sistēma

Serotonīna (5-hidroksitrptamīna, 5-HT) neirotransmisija ir plaši pētīta barošanas un ēšanas traucējumiem, ieskaitot BED [103], un tas ir saistīts ar kompaktu uzvedību OCD un bulimia nervosa [104,105]. Pacienti ar BED liecina par samazinātu 5-HT izdalīšanos hipotalāmā, zemāku 5-HT transporteri, kas saistās vidējā smadzenēs, un augstāku 5-HT2a un 5-HT5 saistīšanu NAc apvalkā [106-108]. Serotonīnerģiskās zāles, piemēram, selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori, ir pētīti kā potenciālie terapeitiskie līdzekļi BED [109,110]. Serotonīna sistēmai ir zināma loma nemiers un depresijas traucējumi; tika konstatēts, ka 5-HT aktivitāte ir zemāka nekā pirms ēšanas.111]. Tika konstatēts, ka viens no 5-HT medikamentu mehānismiem, lai samazinātu ēšanas traucējumus, ir 5-HT2c receptoru aktivācija dopamīna neironiem ventrālā tegmentālā apgabalā (VTA) [112]. Ir pierādīts, ka aptaukošanās zāles lorcazerīns (selektīvs 5HT-2c agonists) samazina gan homeostatisko barošanu, gan pārtikas stimulējošo vērtību, izmantojot VTA 5-HT2c aktivāciju [113]. d-Amfetamīns, kas inhibē monoamīna atpakaļsaistīšanu, ieskaitot serotonīnu, ir pierādījis, ka tas palielina 5-HT koncentrāciju striatumā [114]. Tādējādi LDX var atjaunot arī serotonīnerģisko aktivitāti, veicinot tā spēju samazināt kompulsīvo ēšanas paradumu.

j) Oeksekss

Oreksīna (hipokretīna) loma ir atkarīga no atkarības uzvedības [115], ieskaitot ēšanas un kompulsīvo ēšanu, iespējams, pateicoties garšīgas pārtikas stiprināšanai un garšīgai pārtikas meklēšanai [116]. Oreksīna-1 receptoru (OX₁R) ir pierādīts, ka antagonists selektīvi samazina garšas ēdiena ēšanas traucējumus [117,118]. Turklāt oreksīna neironi sānu hipotalāmā tiek aktivizēti ar pārtikas cues [119,120] un starpniecību abus cue izraisītos barošanas pastiprinājumus [119] un cue-induced atjaunošana pārtikas meklējumiem [120]. Tādējādi oreksīna signalizācija tieši modulē pārtikas-cue reakciju, kas saistīta ar ieradumu veidošanu, un tai var būt nozīme kompulsīvā, pastāvīgā pārēšanās gadījumā.

Ir zināms oreksīna sistēmas efekts uz depresiju un trauksmi līdzīgu uzvedību [121]; lai gan tas nav plaši pētīts garšīgas pārtikas izņemšanas kontekstā. Tomēr dzīvnieku ēdināšanas modeļos, kas ietver kaloriju ierobežojumu un / vai stresa vēsturi, palielinās oreksīna ekspresija sānu hipotalāmā [117,122]. Tiek pieņemts, ka kaloriju ierobežojumi un stresa mijiedarbība notiek, pārprogrammējot oreksigēnus ceļus un veicinot binge. OX infūzijas₁R antagonists bloķē ēšanas traucējumus šajā ierobežošanas stresa izraisītā ēšanas traucējumu modelī [117]; demonstrējot hipotēzes lomu kompulsīvās ēšanas laikā, lai mazinātu trauksmi. Tomēr jāatzīmē, ka pats ierobežojums var izraisīt neuroadaptācijas, kas veicina kompulsīvu ēšanu [123,124] atsevišķi no garšīgas pārtikas iedarbības vēstures [23,59,64].