Opioīdu sistēma mediālā prefrontālā garozā mediē ēšanas traucējumus (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

avots

Laboratorija Atkarību Traucējumi, Farmakoloģijas un psihiatrijas nodaļas, Bostonas Universitātes Medicīnas skola, Bostona, MA, ASV.

Anotācija

Binge ēšanas traucējumi ir sliecībalīdzīgs traucējums, ko raksturo pārmērīgs pārtika patēriņš diskrētā laika periodā.

Šī pētījuma mērķis bija izprast opioīdu sistēmas lomu mediālās prefrontālās garozas (mPFC) vidē ēšanas traucējumu un motivācijas aspektos. Šim nolūkam mēs apmācījām vīriešu kārtas žurkas, lai iegūtu vai nu cukurotu, ļoti garšīgu uzturu (garšīgas žurkas), vai arī chow diētu (Chow žurkas) 1 stundā / dienā.

Tad mēs evērtēja opioīdu receptoru antagonista, naltreksona, ietekmi, kas ievadīta vai nu sistēmiski, vai specifiski vietā, uz kodolu accumbens (NAcc) vai mPFC par fiksētu attiecību 1 (FR1) un pakāpenisku pastiprinājuma attiecību grafiku pārtika.

Visbeidzot, mēs izvērtējām gēnu proopiomelanokortīna (POMC), pro-dinorfīna (PDyn) un pro-enkefalīna (PEnk) ekspresiju, kas kodē abas grupas opioīdu peptīdus NAcc un mPFC.

Pārojamās žurkas strauji palielināja devu četras reizes. Naltreksons, lietojot sistēmiski un NAcc, samazināja FR1 atbildi pārtika un motivācija ēst ar progresējošu attiecību gan čau, gan pātagotā žurkām; pretēji, ievadot mPFC, efekti bija ļoti selektīvi žurku ēšanas traucējumiem. Turklāt, salīdzinot ar kontroles žurkām, mēs atklājām POMC divkāršu palielināšanos un PDyn gēna ekspresijas samazinājumu PDyn gēna ekspresijā mPFC ar Palatable žurkām; tomēr NAcc izmaiņas netika novērotas.

Mūsu dati liecina, ka opioīdu sistēmas neoadaptācijas mPFC notiek pēc pārtraukuma piekļuves ļoti garšīgiem pārtika, kas var būt atbildīgs par ēšanas traucējumiem.

Ievads

Binge ēšanas traucējumi raksturojas ar pārmērīgu un nekontrolējamu ļoti garšīgu pārtikas produktu patēriņu īsā laika periodā (Avena, Rada un Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Kokvilna un citi, 2012). Priekšmeti, kas piedzīvo iedzeršanu, apraksta to kā kontroles zaudējumu pārtikas pārmērīgas lietošanas laikā, kas noved pie neērtas pilnības un intensīvas riebuma un neērtības izjūtas (Traips un citi, 2007). Binge ēšanas traucējumi bieži rodas saslimstībā ar vairākām slimībām, piemēram, aptaukošanos, diabētu, sirds un asinsvadu slimībām, kā arī citiem psihiskiem traucējumiem (Javaras un citi, 2008; Wilfley un citi, 2011).

Ir pieliktas ievērojamas pūles, lai mēģinātu izolēt faktorus, kas veicina ēšanas traucējumu attīstību (Kokvilna un citi, 2008b; Hagans un Moss, 1997). Plaši atzīta hipotēze par ēšanas ēšanas etioloģiju balstās uz kvalitatīvu pārtikas garšas maiņu. Patiešām, ierobežojumi attiecībā uz zemu garšu, “drošiem” pārtikas produktiem, ko parasti nosaka uztverošās kultūras normas, kas saistītas ar plānumu vai veselību, var izraisīt vēlmi pēc garšīgas ēdienreizes un veicina pārēšanās. Tāpēc sistemātiska garšas maiņa rada pašpietiekamu apburto / ierobežojošo modeli patēriņa apli (Laessle un citi, 1989; Polivy un Herman, 1985), uzdodot jautājumu par to, vai ēšanas traucējumi var tikt uzskatīti par atkarības traucējumiem (Corwin un Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo un citi, 2008b; Cottone, Wang, parks un citi, 2012; Epšteins un Šahams, 2010).

Pašlaik nav pieejamas efektīvas farmaceitiskās zāles ēšanas traucējumu ārstēšanai, lai gan ir ierosināti dažādi eksperimentālie mērķi.Cottone, Sabino, Steardo un citi, 2008b; Cottone, Wang, parks un citi, 2012). Opioīdu sistēma tika uzskatīta par vienu no galvenajiem mērķiem ēšanas traucējumu ārstēšanai kopš 1970s, jo agrīnie novērojumi liecina, ka opioīdu antagonisti, piemēram, naltreksons un naloksons, varēja samazināt pārtikas devu (Holtzman, 1974). Vēlāk iegūtie pierādījumi liecina, ka opioīdu sistēma ir iesaistīta barošanas uzvedības divvirzienu modulācijā, ņemot vērā morfīna spēju palielināt apetīti pārtiku nelabvēlīgos un nabadzīgajos žurkos (Sanger un McCarthy, 1980). Tā kā šie sākotnējie novērojumi, ievērojama opioīdu sistēmas loma pārtikas garšas nodrošināšanā ir izskaidrota un plaši pierādījumi liecina, ka kodols accumbens (NAcc) ir galvenais reģions, kas veicina šo ietekmi (Le Merrer un citi, 2009). Jaunākie pētījumi liecina, ka hedoniskā pārtikas patēriņa opioīdu modulācija NAcc ir daļa no sarežģītāka tīkla, kas ietver vairākas smadzeņu struktūras, ieskaitot prefrono-kortikālos reģionus (Mena, Sadeghian un Baldo, 2011).

Lai gan plaša pētījuma līnija uzsver opioīdu sistēmas primāro lomu garšas un hedoniskās barošanas modulēšanā, specifiskā smadzeņu zona, kurā opioīdu sistēma mediē ēšanas traucējumus, joprojām nav zināma.

Tādēļ šī pētījuma mērķis bija noteikt, vai opioīdu antagonists naltreksons, ievadīts sistēmiski, spēja nomākt patēriņu un motivāciju iegūt ļoti garšīgus ēdienus žurku iedzimtajā ēšanas modelī. Šim nolūkam mēs izmantojām tikko izstrādātu operanta modeli, kurā žurki paši ievadīja ļoti garšīgu, saldu diētu ierobežotos piekļuves apstākļos (1 h / dienā), atdarinot uztura un motivācijas iezīmes, kas novērotas ēšanas traucējumiem (Cottone, Wang, parks un citi, 2012). Tad mēs noskaidrojām, kura smadzeņu zona bija atbildīga par naltreksona sistēmisko ietekmi, nomācot cukura, ļoti garšīgas diētas patēriņu un motivāciju. Šim nolūkam mēs īpaši inficējām opioīdu antagonistu NAcc apvalkā un mPFC. Visbeidzot, mēs izvērtējām gēnu preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) un Pro-Enkephalin (PEnk) ekspresiju, kas kodē opioīdu peptīdus NAcc un mPFC pēc anamnēzē līdzīgas ēšanas.

Materiāls un metodes

Priekšmeti

Vīriešu Wistar žurkas (n= 70), 41 – 47 dienas vecs pēc ierašanās (Charles River, Wilmington, MA) 12: 12 h reversā apgaismojuma ciklā (10: 00 h) izgaismojas stieples ar standarta plastmasas būrīšiem. mitruma (60%) un temperatūras kontrolētā (22 ° C) vivarium. Pēc ierašanās žurkām bija piekļuve kukurūzas graudiem (Harlan Teklad LM-485 Diēta 7012 (65% (kcal) ogļhidrāts, 13% tauki, 21% proteīns, 341 cal / 100 g), Harlan, Indianapolis, IN) un ūdens ad libitum visu laiku. Procedūras tiek ievērotas Nacionālajos Veselības institūtos Laboratorijas dzīvnieku kopšanas un lietošanas rokasgrāmata (NIH publikācijas numurs 85-23, pārskatīts 1996) un Laboratorijas dzīvnieku aprūpes principi (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), un to apstiprināja Bostonas Universitātes Institucionālā dzīvnieku aprūpes un lietošanas komiteja (IACUC). Eksperimentālās procedūras neietvēra pārtikas vai ūdens ierobežošanu / atņemšanu, ja vien nav norādīts citādi.

Narkotikas

Naltreksonu, (5a) -17- (ciklopropilmetil) -4,5-epoksi-3,14-dihidromorfinan-6-one hidrohlorīdu iegādājās no Abcam (Cambridge, MA). Testa dienā naltreksonu svaigi izšķīdināja izotoniskā filtrētā sāls šķīdumā (0.9%). Naltreksons tika ievadīts subkutāni (0, 0.03, 0.1 un 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minūtes pirms sesijas un vietēji specifiski NAcc apvalkā un mPFC (0, 5 un 25 ug / side, divpusēji) tieši pirms sesiju. Devas un pirmapstrādes laiki tika balstīti uz literatūru (Bodnars un citi, 1995; MacDonald, Billington un Levine, 2003; Williams un Broadbridge, 2009).

Operatora iedzeršanas veida procedūra

Pacienti tika apmācīti pašam ievadīt pārtiku un ūdeni atsevišķās operantās testu kamerās, kas sīkāk aprakstītas (Blasio un citi, 2012; Cottone, Wang, parks un citi, 2012). Sīkāku informāciju skatīt Papildu materiāli un metodes.

treniņš

Bantai līdzīgas ēšanas operants modelis tika veikts, kā aprakstīts iepriekš (Cottone, Wang, parks un citi, 2012). Žurkas (n= 70) tika baroti ar standarta Harlan Teklad diētu savā mājas būrī. Pēc aklimatizācijas perioda pārtika tika aizstāta ar AIN-76A balstītu diētu, turpmāk tekstā “Chow A / I” (5TUM diēta tika veidota kā 4 – 5 g ekstrudētas granulas, 65.5% (kcal) ogļhidrāts, 10.4% tauki , 24.1% proteīns, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Žurkas tika apmācītas, lai iegūtu operantu pašpārvaldi pārtikai (45-mg precīzijas pārtikas granulas (Chow A / I)) un ūdeni (100 µl) ar fiksētu attiecību 1 armatūras grafiku (Kokvilna un citi, 2009). Dozators piegādāja 45-mg precizitātes granulu, kas ir identiska mājas karkasa ~ 5g ekstrudētajam diētam, lai nodrošinātu, ka Ēdamais žurku barības uzņemšanu izraisīja tikai homeostatiskas vajadzības (\ tCottone, Sabino, Roberto un citi, 2009; Kokvilna un citi, 2008a). Dienas sesijas tika veiktas pirms tumšā cikla sākuma un bija 1 h ilgumā.

Testēšana

Pēc stabilām sākotnējām darbībām 1 h pašpārvaldes sesijās tika uzsākta testēšanas procedūra. Žurkas, kas atbilst ķermeņa svaram, ikdienas pārtikas uzņemšanai, barības efektivitātei, kā arī ūdens un pārtikas, kas reaģē pašpārvaldē, tika piešķirtas vai nu „Ēdamais"Kontroles grupa, kas operanta kastēs saņēma tādas pašas 45-mg čaulas granulas, kas tika piedāvātas mācību posmā, vai"Garšīgs"Grupa, kas saņēma uztura ziņā pilnīgu, šokolādes aromātu, augstu saharozi (50% kcal) AIN-76A balstītu diētu, kas salīdzināma ar makroelementu sastāvu un enerģijas blīvumu līdz chow diētai (šokolādes garša Formula 5TUL: 66.7% [kcal ] ogļhidrātu, 12.7% tauku, 20.6% proteīnu, metabolizējamu enerģiju 344 cal / 100g, formulēts kā 45 mg precīzijas pārtikas granulas; TestDiet, Richmond, IN). Šo šokolādes aromatizēto diētu ļoti atbalsta visas žurkas (Cottone, Sabino, Steardo un citi, 2008a, b). Sesijas tika veiktas katru dienu.

Pārtikas produktu pastiprināšanas progresīvais rādītājs

Pēc uzņemšanas stabilizēšanas iedzimtajai ēšanas procedūrai žurkām (\ tn= 53) tika apmācīti ar progresējošu attiecību pārtikas pastiprinātājiem (45-mg \ t Ēdamais un 45-mg šokolādes aromātu, augstu saharozes precizitātes granulu Garšīgs grupa). Pārtikas pārtikas pastiprināšanas progresīvās attiecības grafiks tika veikts, kā aprakstīts iepriekš (Cottone, Sabino, Roberto un citi, 2009; Cottone, Sabino, Steardo un citi, 2008a; Sabino un citi, 2011). Sīkāku informāciju skatīt Papildu materiāli un metodes. Katras sesijas beigās priekšmeti tika atgriezti savā mājas būrī, kur Chow A / I vienmēr bija pieejams ad libitum; sesijas tika veiktas katru dienu.

Intrakraniāla operācija un mikroinfūzijas procedūra

Intrakraniālās operācijas

Pēc vakcinācijas ievadīšanas operantu sesijās žurkas tika implantētas ar intrakraniāliem kanāliem. Stereotaksiskās operācijas tika veiktas, kā aprakstīts iepriekš (Kokvilna un citi, 2007; Iemolo un citi, 2012; Sabino un citi, 2007). Sīkāku informāciju skatīt Papildu materiāli un metodes. NAcc apvalkam un mPFC izmantotās kanulu koordinātas bija A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm un A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 attiecīgi. Starpkultūras stienis tika iestatīts uz plakana galvaskausa (muguras / vēdera: bregma = lambda); koordinātu pamatā bija Paxinos & Watson atlants (Paxinos, 1986). Nerūsējošā tērauda manekena stienis (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, ASV) saglabāja asumu. Pēc operācijas žurkām tika atļauts atgūt no ķirurģiskās procedūras 1 nedēļā pirms eksperimentālās procedūras sākšanas.

Mikroinfūzijas procedūra

Naltreksona mikroinfūzijai manekena stienis tika izņemts no vadlīnijas kanna un aizstāts ar nerūsējošā tērauda inžektoru, kas izvirzīja 1.0 mm NAcc apvalkam, un 1.5 mm mPFC, kas pārsniedz vadotnes kanāla galu; inžektors tika savienots ar PE 20 cauruli uz Hamiltona mikrošļirci, ko darbina mikroinfūzijas sūknis (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, ASV). Mikroinfūzijas ievadīja 0.5 µl tilpumu 2 min; injektorus atstāja vietā vēl vienu minūti, lai samazinātu atpakaļplūdi. Ārstēšana tika veikta pilnā latīņu kvadrāta veidā, 1 – 3 iejaucoties bez testēšanas dienām, kad pārtika atgriezās pie sākotnējā līmeņa. Žurkām tika dotas 3 dienas aklimatizācijas dienas ikdienas injekcijām pirms zāļu ārstēšanas sākuma. Cannula izvietojums (Fig. 4) tika pārbaudīta visu testu noslēgumā, veicot Indijas tintes infūziju (0.5 µl 2 minūtēs). 40 µm šķēles tika savāktas, izmantojot kriostatu, un izvietojumi tika pārbaudīti mikroskopā. No 68 žurkām, ko izmantoja mikroinfūzijas pētījumos, 3 tika izslēgti procesuālu iemeslu dēļ, kas ietvēra kanulu zaudēšanu vai aizsprostošanos, vai nespēju uzturēt stabilu veiktspēju. Atlikušo 14 žurku 65 kanāla atrašanās vieta bija ārpus mērķa vietas.

Skaitlis 4

Raksti no koronālo žurku smadzeņu šķēlītēm. Punkti attēlo injekcijas vietas (A) NAcc apvalks un (B) mPFC iekļauta datu analīzē.

Kvantitatīvais reālā laika PCR

Viena no kohortām Ēdamais un Garšīgs žurkām (n= 15) tika izmantota POMC, PDyn un PEnk peptīdu mRNS kvantitatīvai noteikšanai. Dzīvnieki tika nogalināti 24 h pēc pēdējās ikdienišķās ēšanas sesijas. Mediālās prefrontālās garozas perforatori ietver gan prelimbiskos, gan infralimbiskos reģionus. Kodolskaldņu perforatori ietver gan čaulas, gan galvenos reģionus. Procedūras tika veiktas, kā aprakstīts iepriekš (Sabino un citi, 2009). Sīkāku informāciju skatīt Papildu materiāli un metodes.

Statistiskā analīze

Naltreksona ietekmi uz pārtikas uzņemšanu, ūdens patēriņu un pārtraukuma punktu analizēja, izmantojot divvirzienu jaukta dizaina ANOVA, ar uztura vēsturi kā starpnozaru faktoru un ārstēšanu kā iekšējo faktoru, kam sekoja atkārtoti pasākumi vienvirziena ANOVA. Uztura vēstures ietekme uz mRNS līmeņiem tika analizēta, izmantojot nesaistītus studentus t- pārbaudes. Mainīgie lielumi, kas neizdevās normāli pārbaudīt, tika analizēti kā ierindotiAkritas, 1990). Izmantotās statistikas paketes bija Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) un Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

rezultāti

Opioīdu antagonista naltreksona sistēmiskās lietošanas ietekme uz ēšanas traucējumiem

Naltreksona sistēmiska ievadīšana atkarībā no devas samazināja FR1, reaģējot uz pārtiku abos Ēdamais un Garšīgs grupas (Attēls 1A; Ārstēšana: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Diētas vēsture X ārstēšana: F(3,54) = 0.64, ns) Vienvirziena ANOVA apstiprināja zāļu ārstēšanas ietekmi abos gadījumos Ēdamais (Ārstēšana: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) un Garšīgs žurkām (ārstēšana: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc analīze parādīja, ka, lai gan 0.03 mg / kg deva bija neefektīva, gan 0.1, gan 0.3 mg / kg devas ievērojami samazināja pārtikas pašpārvaldi abās grupās, salīdzinot ar nesēja stāvokli. Turklāt apstrāde ietekmēja ūdens uzņemšanu (Tabula 1; Ārstēšana: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Diētas vēsture X ārstēšana: F(3,54) = 0.76, ns). Vienvirziena ANOVA apstiprināja zāļu ārstēšanas efektu abos Ēdamais (Ārstēšana: F(3,27) = 4.97, p<0.007) un Garšīgs (Ārstēšana: F(3,27) = 3.76, p<0.022) žurkas. Post hoc analīze atklāja ievērojamu ūdens patēriņa samazinājumu pēc 0.1 un 0.3 mg / kg devu ievadīšanas XNUMX Ēdamais 0.3 mg / kg devu Garšīgs žurkām, salīdzinot ar transportlīdzekļa stāvokli.

Sistēmiskās terapijas ar naltreksonu (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg subkutāni) ietekme uz \ t (A) pārtikas pašpārvalde (n= 20) un (B) pārtraukuma punktu, izmantojot pakāpenisku pastiprinājuma grafiku (n= 19) vīriešu Wistar žurkām. Paneļi pārstāv M± SEM. ...

Naltreksona lietošanas ietekme uz ūdens uzņemšanu

Opioīdu antagonista naltreksona sistēmiskās ievadīšanas ietekme uz progresējošu barības stiprināšanas shēmu

Naltreksons, ievadīts sistēmiski, atkarībā no devas ir samazinājies abās pusēs Ēdamais un Garšīgs žurkām (Attēls 1B; Ārstēšana: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Diētas vēsture X ārstēšana: F(3,51) = 1.96, ns). Pēc būtiskas ārstēšanas ietekmes (Ēdamais grupa; Ārstēšana: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Garšīgs grupa; Ārstēšana: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post hoc analīze atklāja, ka 0.3 mg / kg deva ievērojami samazināja lūzuma punktu abās grupās.

Naltreksona mikroinfūzijas ietekme uz NAcc čaumalu, lietojot operantus ēšanas traucējumus

Naltreksona mikroinfūzija NAcc devā atkarīgi samazināja atbildes reakciju gan uz pārtikas produktiem Ēdamais un Garšīgs grupa (Attēls 2A; Ārstēšana: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Diētas vēsture X ārstēšana: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Vienvirziena ANOVA abos atklāja narkotiku ārstēšanas efektu Ēdamais (Ārstēšana: F(2,18) = 5.72, p<0.01) un Garšīgs žurkām (ārstēšana: F(2,18) = 5.344, p<0.02). Turklāt post hoc analīze atklāja ievērojamu pārtikas pašpārvaldes samazinājumu pēc ārstēšanas ar lielāko devu (25 µg) abās Ēdamais un Garšīgs grupām. Narkotiku ārstēšana neietekmēja ūdens patēriņu (Tabula 1; Ārstēšana: F(2,32) = 2.48, ns; Uztura vēsture X Ārstēšana: F(2,32) = 0.65, ns).

Mikrosinfūzijas ietekme ar naltreksonu (0, 5, 25 µg / side) NAcc apvalkā (A) pārtikas pašpārvalde (n= 18) un (B) pārtraukuma punktu, izmantojot pakāpenisku pastiprinājuma grafiku (n= 17) vīriešu Wistar žurkām. Ekspertu grupa pārstāv M± SEM. Simboli ...

Naltreksona mikroinfūzijas ietekme uz NAcc čaumalu ar pakāpenisku barības stiprinājuma grafiku

Kad naltreksons tika vietēji specifiski inficēts NAcc, nozīmīgs vispārējs lūzuma punkta samazinājums gan Ēdamais un Garšīgs tika novērota grupa (Attēls 2B; Ārstēšana: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Diētas vēsture X ārstēšana: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Šo rezultātu apstiprināja viens veids, kā ANOVA veica individuāli katrā no abām grupām (Ēdamais grupa; Ārstēšana: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Garšīgs grupa; Ārstēšana: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc analīze atklāja ievērojamu pārrāvuma punkta samazināšanos abās grupās, kad 5 un 25 µg devas bija mikroinfūzijas. Lūzuma punkta samazinājums pēc lieluma bija salīdzināms Ēdamais un Garšīgs žurkām (50.8% un 53.2%, salīdzinot ar transportlīdzekļu stāvokli).

Naltreksona mikroinfūzijas ietekme uz mPFC uz operanta iedzeršanu

Naltreksona vietā specifiski mikroinfūzija mPFC ietekmēja pārtiku, kas reaģēja Ēdamais un Garšīgs žurkām, kā to atklāja nozīmīgā mijiedarbība (\ tAttēls 3A; Ārstēšana: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Diētas vēsture X ārstēšana: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Patiešām, lai gan naltreksons neietekmēja reakciju uz chow in Ēdamais žurkām (ārstēšana: F(2,12) = 0.68, ns), tā ir atkarīga no devas atkarīgas ēšanas Garšīgs žurkām (ārstēšana: F(2,18) = 9.25, p<0.002), ar post hoc analīzi, kas liecina par ievērojamu samazinājumu pēc 25 µg devas, salīdzinot ar nesēja stāvokli. Tāpēc naltreksons, mikroinficēts mPFC, selektīvi ietekmēja iedzeršanu Garšīgs žurkām, neietekmējot barošanu kontroles žurkām. Turklāt naltreksons neietekmēja ūdens patēriņu (Tabula 1; Ārstēšana: F(2,30) = 1.89, ns; Uztura vēsture X Ārstēšana: F(2,30) = 0.69, ns).

Mikroinfūzijas ietekme uz naltreksonu (0, 5, 25 µg / side) mPFC uzA) pārtikas pašpārvalde (n= 17) un (B) pārtraukuma punktu pastiprinošā pakāpeniskā \ tn= 17) vīriešu Wistar žurkām. Ekspertu grupa pārstāv M± SEM. Simboli apzīmē: ...

Naltreksona mikroinfūzijas ietekme uz mPFC, izmantojot pakāpenisku barības stiprinājuma grafiku

Divvirzienu ANOVA, kas veikts ar Ēdamais un Garšīgs žurkām pēc naltreksona infūzijas mPFC atklāja zāļu ārstēšanas galveno iedarbību (\ tAttēls 3B; Ārstēšana: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Diētas vēsture X ārstēšana: F (2,30) = 1.84, ns). Tomēr, lai gan vienvirziena ANOVA analīze atklāja zāļu ārstēšanas ietekmi uz Ēdamais grupa (ārstēšana: F(2,18) = 4.43, p<0.027), pēc post-hoc analīzes ne 5 µg, ne 25 µg deva būtiski neatšķīrās no nesēja stāvokļa. Iespējams, ka ANOVA norādīto terapijas nozīmīgo efektu noteica tendence uz paaugstinātu pārtraukuma punktu pēc 5 µg devas, salīdzinot ar nesēja stāvokli. No otras puses, Garšīgs grupā var novērot nozīmīgu zāļu terapijas ietekmi (ārstēšana: \ t F(2,12) = 5.31, p<0.02), un mPFC inficētā augstākā deva ievērojami samazināja lūzuma punktu, salīdzinot ar transportlīdzekļa stāvokli.

Kvantitatīvais reālā laika PCR

Kvantitatīvais reālā laika PCR parādīja, ka 24 h pēc pēdējās pārtikas pašpārvaldes sesijas nav būtisku atšķirību POMC, PDyn un PEnk izteiksmē starp Ēdamais un Garšīgs žurkām novēroja NAcc (Skaitļi 5A, 5B un 5C). Tomēr POMC mRNS līmenis bija ievērojami augstāks PFC Garšīgs žurkām, salīdzinot ar Ēdamais žurkām (pieaugums 117.9%; 5D attēls). Turklāt PDyn izteiksmes līmeņi PFC Garšīgs žurkas bija ievērojami zemākas nekā Ēdamais žurkām (samazinājums par 49.3%; 5E attēls). Nav konstatēta atšķirība starp šīm divām grupām PEFC mRNS līmeņos PFC (Attēls 5F).

Skaitlis 5

POMC, PDyn un PEnk mRNS ekspresija NAcc (A, B un C) un mPFC (D, E un F) vīriešu Wistar žurkām. Smadzeņu laukumi tika savākti 24 h pēc pēdējās ikdienas iedzeršanas sesijas. Dati ir M± SEM, izteikts procentos no Ēdamais grupa; ...

diskusija

Šajā pētījumā mēs parādām, ka sistēmiski ievadīts opioīdu antagonists naltreksons nesamazina patēriņu un motivāciju iegūt pārtiku, kā arī samazināja ūdens patēriņu abās žurkās, kuras pašas ievadīja regulāru barības diētu un žurkām, kas bija barojošas. ļoti garšīgs uzturs. Svarīgi ir tas, ka, lai gan ietekme uz gan čau, gan garšīgu ēdienu tika saglabāta, kad naltreksons tika inficēts ar NAcc apvalku, opioīdu antagonists selektīvi samazināja patēriņu un motivāciju iegūt ļoti garšīgu pārtiku, bet ne parastu gaļu, kad mikroinfūzija tika ievadīta mPFC. Turklāt, apstiprinot uzvedības efektu selektivitāti, kas novērota pēc naltreksona mikroinfūzijas mPFC, POMC un PDyn mRNS ekspresija tika regulēta mPFC, bet ne NAcc, ēšanas ēšanas žurkām, salīdzinot ar kontroles žurkām. PEnk gēnu ekspresijā nevienā no zonām netika novērota nekāda ietekme.

Tāpēc sistemātiski ievadīts naltreksons ir atkarīgs no devas atkarīgas pārtikas patēriņa samazināšanās Garšīgs un Ēdamais žurkām. Sistemātiska ārstēšana ar narkotikām samazināja arī motivāciju strādāt, lai iegūtu gan čau, gan garšīgo uzturu progresīvā stiprinājuma grafikā, apstiprinātu uzvedības paradigmu, ko izmanto, lai novērtētu motivācijas spēku, lai iegūtu pastiprinātājus (Cottone, Sabino, Roberto un citi, 2009; Cottone, Sabino, Steardo un citi, 2008a). Pēc lielākās devas naltreksona subkutānas ievadīšanas, maksimālās iedarbības lielums, reaģējot uz FR1, un progresīvā stiprinājuma grafika pārtraukuma punkts abās grupās bija līdzīgs (FR1: 58.2% un 54.0%; progresīvais koeficients: 40.5 % un 43.3%, salīdzinot ar transportlīdzekļa apstākļiem Ēdamais un Garšīgs žurkām). Tāpēc sistēmiskā naltreksona ietekme uz uzturu, iespējams, izraisīja gan homeostatiskas, gan hedoniskas barošanas uzvedības nomākšanu (Le Merrer, Becker, Befort un citi, 2009). Interesanti, ka naltreksona subkutānas ievadīšanas ietekme uz pārtiku nav selektīva, jo ārstēšana ar narkotikām samazināja arī ūdens uzņemšanu gan kontroles, gan ēšanas žurkām. Kopumā šie sākotnējie novērojumi liecināja par vispārēju nomācošu iedarbību uz norietošu uzvedību pēc sistēmiskas ievadīšanas ar opioīdu antagonistu (\ tFrenk un Rogers, 1979).

Šajā pētījumā mēs vēlējāmies noskaidrot, vai NAcc apvalkā esošie opioīdu receptori mediē barojošu ēšanas traucējošos un motivējošos aspektus. Patiešām, ir ierosināts, ka opioīdu sistēma šajā jomā ir iesaistīta pārtikas atalgojuma īpašību modulēšanā.Carlezon, Devine un Wise, 1995). Šeit mēs parādām, ka naltreksons, kas inficēts ar mikroskopu NAcc čaumalā, samazinājās ne tikai ar ļoti garšīgu uzturu, bet arī par regulāras čūlas uzņemšanu. Līdzīgs iznākums tika iegūts, testējot naltreksona mikroinfūzijas ietekmi uz NAcc apvalku, izmantojot pārtikā lietojamo pastiprinājuma progresīvā attiecība. Patiešām, ārstēšana ar narkotikām nenozīmīgi samazināja motivāciju iegūt pārtiku gan ēšanas, gan kontroles žurkām. Šie atklājumi liecina, ka optiskais receptoriem, kas atrodas NAcc apvalkā, ir vispārēja barošanas uzvedības modulācija un pastiprināta pārtikas efektivitāte neatkarīgi no uztura veida vai stimulējošās īpašības. Lai pamatotu šo hipotēzi, Kelley un kolēģi ir pierādījuši, ka μ-opioīdu receptoru blokāde NAcc ietvaros samazina gan standarta barības diētas, gan saharozes šķīduma uzņemšanu (Kelley, Bless un Swanson, 1996). Pretēji tam, ko novērojām pēc naltreksona sistēmiskas ievadīšanas, narkotiku NAcc čaulas mikroinfūzija neietekmēja ūdens uzņemšanu, kas liecina, ka opioīdu receptori šajā smadzeņu reģionā ir īpaši iesaistīti barošanas uzvedības modulēšanā, nevis vispārīgākā uzvedībā, vai ka ir nepieciešamas lielākas devas ūdens uzņemšanai.

Mēs arī pētījām, vai opioīdu sistēma mPFC ietvaros bija svarīga ļoti garšīgu ēdienu barojošu ēšanu. Mūsu pētījumā opioīdu antagonista mPFC mikroinfūzija selektīvi un atkarīgi no devas samazināja gan patēriņu, gan motivāciju iegūt ļoti garšīgu uzturu ēšanas barojošās žurkās, neietekmējot regulāras govs uzņemšanu kontroles žurkām. Nevienā grupā narkotiku lietošana neietekmēja ūdens uzņemšanu, kas liecināja, ka ietekme ir selektīva barošanas uzvedībai. Barošanas uzvedības modulācija ir saistīta ar smadzeņu garozas zarnām.Moran un Westerterp-Plantenga, 2012). Nesenais ziņojums ir arī parādījis, ka μ-opioīdu receptoriem mPFC ir svarīga loma pārēšanās pārņemšanā (Mena, Sadeghian un Baldo, 2011).

Ir svarīgi apspriest alternatīvu interpretāciju, ka naltreksona iedarbība var rasties tā straujā difūzijā visā smadzenēs un perifērijā, pretēji citiem kvaternāriem opiātu antagonistiem (Vaccarino, Bloom un Koob, 1985; Vaccarino un citi, 1985), kuriem ir zems difūzijas ātrums (\ tSchroeder un citi, 1991). Pretēji šai interpretācijai ir pierādījumi, ka šajā pētījumā naltreksons mikroinfūzijas veidā iedalīja divās dažādās smadzeņu zonās (NAcc un PFC). Ēdamais žurkām bija atšķirīga ietekme. Turklāt pārtikas reakcijas laika gaitā veiktajā analīzē atklājās, ka naltreksons, kas injicēts mPFC, samazināja pārtiku, reaģējot uz Garšīgs pēc 6 minūtēm pēc mikroinfūzijas (\ tM± SEM: 84.3 ± 7.5, salīdzinot ar 75.3 ± 6.6, veh vs 25 µg / side, p<0.05). Īsā laika perioda dēļ ir ļoti maz ticama alternatīva interpretācija, ka novēroto efektu var izraisīt vai nu CNS mēroga, vai perifēra opioīdu receptoru blokāde. Turklāt, lai pamatotu šajā pētījumā iegūto datu pamatotību, literatūrā plaši tiek ziņots par naltreksona mikroinfūzijas ietekmi konkrētās smadzeņu zonās (Bodnars un citi, 2005). Tomēr nevar izslēgt hipotēzi, ka naltreksona ietekme var būt atkarīga arī no nelielas difūzijas smadzeņu zonās, kas ir blakus Nacc korpusam vai PFC.

Alternatīva interpretācija par to, ka nav ietekmes uz uzturu pēc naltreksona mikroinfūzijas uz prefrontālās garozas \ t Ēdamais žurkām ir tas, ka novērotā iedarbība var rasties vienlaikus ar mu un kappa opioīdu receptoru blokādi. Lai gan ir pierādīts, ka abas sistēmas iedarbojas pretēji modulējošiem efektiem vairākos procesos, ieskaitot atalgojumu, ir pierādīts, ka tās modulē homeostatisko barošanu (piemēram, ēdiena uzņemšana, kas tiek veikta pēc Ēdamais pētījuma dzīvniekiem) līdzīgā veidā. Ir pierādīts, ka gan mu, gan kappa opioīdu receptoru aktivācija palielina uzturu, bet ir pierādīts, ka to blokāde rada anorektisku iedarbību (Cooper, Jackson un Kirkham, 1985; Gosnell, Levine un Morley, 1986) Tāpēc mūsu secinājumi liecina par atšķirīgu lomu ēšanas paradumu modulēšanā, ko opioīdu sistēma ietekmē NAcc un mPFC; lai gan NAcc opioīdu receptori, šķiet, ir iesaistīti barības vispārējā modulācijā, neatkarīgi no ēdiena veida (Kelley, Bless un Swanson, 1996), šķiet, ka mPFC opioīdu sistēma tiek pieņemta darbā tikai pēc tam, kad ir bijusi ierobežota piekļuve cukuram, garšīgam diētam, kad žurkas zaudē pārtiku kontrolējošu kontroli. Šī hipotēze ir saskaņā ar augstāku kognitīvo funkciju un mPFC veikto atalgojuma novērtēšanas sarežģīto kontroli.

Hipotēzi par NAcc opioīdu receptoru vispārīgāku, nevis pārtikas specifisku lomu barošanas uzvedības mediācijā un selektīvo mPFC vervēšanu atbalstīja POMC, PDyn un PEnk gēnu ekspresijas analīze. Salīdzinot binge ēšanas un kontroles žurkas, NAcc nav novērota būtiska atšķirība triju gēnu ekspresijā. Savukārt, mPFC, binge ēšanas žurkām POMC mRNS līmenis palielinājās vairāk nekā divas reizes, un, salīdzinot ar kontroles čau žurkām, samazināja PDyn mRNS līmeni.

Ir pierādīts, ka POMC un PDyn gēni ir izteikti abās šajās smadzeņu zonās (Leriche, Cote-Velez un Mendez, 2007; Taqi un citi, 2011; Ziolkowska un citi, 2006). (Tomēr pierādījumi liecina, ka opioīdu peptīdi, kas izdalās mPFC, var būt arī no šūnu ķermeņiem, kas izvirzīti no dažādiem smadzeņu reģioniem (ti, ventrālā tegmentāla zona (Garzon un Pickel, 2004)), kas palielina iespēju, ka šajā pētījumā novērotās sekas pēc naltreksona mikroinfūzijas mPFC ietvaros var nebūt saistītas ar POMC un Pdyn ekspresijas izmaiņām tajā pašā smadzeņu reģionā. POMC ir endorfīnu prekursors, kas dod priekšroku μ (bet arī δ) opioīdu receptoriem (Mansour un citi, 1995), bet PDyn ir dinorfīnu prekursors, kas dod priekšroku κ-opioīdu receptoriem (\ tdiena un citi, 1998). Plaši pierādījumi liecina, ka μ- un κ-opioīdu receptoriem ir pretēja loma dažādo smadzeņu procesu noregulēšanā, ieskaitot analgēziju, toleranci, atmiņas procesus un atalgojumu (Pan, 1998; Woolley un citi, 2007). Jo īpaši un saskaņā ar šo hipotēzi, μ-opioīdu receptoriem ir plaši pierādīts, ka tie veicina pārtikas un dažu ļaunprātīgas lietošanas zāļu atalgojuma īpašības.Zhang un Kelley, 2000); no otras puses, ir pierādīts, ka κ-opioīdu receptorus veicina to aversīvo un disforālo iedarbību, un tie ir ierosināti kā daļa no „pretizlūkošanas” sistēmas (Koob un Le Moal, 2001). Vēl svarīgāk ir tas, ka saistībā ar šo pētījumu ir pierādīts, ka μ- vai κ-opioīdu receptoru farmakoloģiskā aktivācija prefrontālajā garozā ir pretrunīga atalgojuma ietekmei: selektīva μ-opioīdu receptoru agonista mikroinfūzijas izraisa vietu izvēli, bet mikroinfūzijas κ-opioīdu receptoru agonista \ tBals-Kubik un citi, 1993).

Svarīgs diskusiju punkts ir tas, vai šajā pētījumā novērotās mRNS ekspresijas izmaiņas ir atkarīgas no kumulatīvās kalorijas devas vai ķermeņa masas atšķirībām starp Ēdamais un Garšīgs žurkām. Lai gan kvantitatīvajā reālā laika PCR izmantotajā dzīvnieku grupā nav reģistrēta uztura uzņemšana un ķermeņa masa, mēs iepriekš esam pierādījuši, ka šeit izmantotā ēšanas veida procedūra neietekmē kumulatīvo uzturu un ķermeņa svaru. Patiešām, ēšanas žurkas rāda, ka 1h ir pārāk daudz, lai piekļūtu ļoti garšīgajam uzturs, bet pārējo 23 stundu laikā kompensē regulāru barības diētu (Cottone, Wang, parks un citi, 2012). Tādēļ šis nenormālais uzņemšanas modelis nerada atšķirīgu kaloriju patēriņu vai ķermeņa masu starp ēšanas un kontroles žurkām (Cottone, Wang, parks un citi, 2012).

Lai gan ir ierosinātas līdzības starp pārēšanās / ierobežošanas modeli ēšanas traucējumiem un intoksikācijas / anulēšanas modeļiem narkotiku lietošanas gadījumā (Epšteins un Šahams, 2010), vai šajā pētījumā izmantotais dzīvnieku modelis varētu būt noderīgs arī pētījumam, nav zināms negatīvs simptoms, kas saistīts ar izņemšanu no ļoti garšīgas pārtikas. Palielināta POMC ekspresija („pro-atlīdzības” sistēma) un samazināta Pdyn ekspresija („pretizlūkošanas” sistēma), kas novērota šeit pēc 24h izņemšanas no garšīgas diētas, liecina, ka dzīvniekiem, visticamāk, nav negatīva emocionālā stāvokļa. Tomēr, lai risinātu šo svarīgo uztura cikla aspektu, būs nepieciešami turpmāki pētījumi par emocionalitāti un iespējamo stresa sistēmu (piemēram, kortikotropīna atbrīvojošo faktoru) iesaistīšanu. Tāpēc POMC un Pdyn gP ekspresijas diferenciālās izmaiņas, kas novērotas mPFC, patiešām var interpretēt kā garšas ēdiena atalgojošo īpašību vispārēju pastiprināšanos, kas var būt par iemeslu ēšanas traucējumiem šajos priekšmetos.

Kopumā šī pētījuma rezultāti apstiprina hipotēzi, ka opioīdu sistēma smadzeņu prefrono-kortikālo reģionu vidū ir iesaistīta barošanas uzvedības kontrolē un paplašina to specifiskā kontekstā, kas saistīts ar ļaunprātīgas pārtikas pārmērīgu uzņemšanu, kas novērota ēšanas ēdienos. (Mena, Sadeghian un Baldo, 2011). Smadzeņu garozas reģioniem ir liela nozīme atalgojuma novērtēšanā un lēmumu pieņemšanā (Clark un citi, 2008); plaša literatūra parāda, ka atkarības un ēšanas traucējumu skartajiem cilvēkiem ir traucējumi mPFC, kas saistīti ar mainītu atalgojuma novērtējumu (Boeka un Lokken, 2011). Tāpēc mūsu uzvedības, farmakoloģiskie un molekulārie novērojumi apstiprina hipotēzi, ka opioīdu sistēma ir galvenais hedoniskās barošanas mediators (Nathan un Bullmore, 2009) un norāda, ka opioīdu sistēmas neuroadaptācijas mPFC var būt atbildīgas par ļoti garšīgu pārtikas produktu hiper-novērtēšanu, kā rezultātā tiek zaudēta kontrole pār ēšanas.

Papildmateriāls

Supp materiāls

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu.^{(35K, doc)}

Pateicības

Mēs pateicamies Stefanam Sentžēram, Aditi R.Narayan, Vamsee Neerukonda, Noaham Kellijam, Jin Won Park, Anoop Ravilla un Sishir Yeety par tehnisko palīdzību, kā arī Tamarai Zeric par redakcijas palīdzību. Šī publikācija bija iespējama, piešķirot grantu numurus DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 un AA016731 no Nacionālā narkomānijas institūta (NIDA), Nacionālā garīgās veselības institūta (NIMH) un Nacionālā alkohola pārmērīgas lietošanas un alkoholisma institūta (NIAAA) , ko veica Pētera Pola karjeras attīstības profesors (PC) un Bostonas universitātes bakalaura pētījumu iespēju programma (UROP). Par tā saturu atbild tikai autori, un tas ne vienmēr atspoguļo Nacionālo veselības institūtu oficiālo viedokli.

Zemsvītras piezīmes

Autora ieguldījums

Par pētījumu koncepciju un dizainu atbildēja AB, PC un VS. AB, PC un VS veica uzvedības un molekulāros eksperimentus. AB un PC veica datu analīzi. PC, VS un LS palīdzēja interpretēt rezultātus. AB un PC izstrādāja manuskriptu. PC, VS un LS sniedza kritisku manuskripta pārskatīšanu svarīgam intelektuālajam saturam. Visi autori kritiski izskatīja saturu un apstiprināja galīgo versiju publicēšanai.

Atsauces

Akritas MG. Ranga pārveidošanas metode dažos divfaktoru projektos. Amerikas statistikas asociācijas žurnāls. 1990, 85 (409): 73 – 78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Pierādījumi par cukura atkarību: neregulāras, pārmērīgas cukura devas uzvedības un neirohīmiskās sekas. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32 (1): 20 – 39. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomiskās vietas, kas izpaužas kā opioīdu motivējošā iedarbība, kā attēlota ar nosacījumu, ka žurkām tiek piemērota nosacītā vieta. J Pharmacol Exp Ther. 1993, 264 (1): 489 – 495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Modificēts pielāgošanas kavēšanās uzdevums, lai novērtētu impulsu izvēli starp izokaloriskiem pastiprinātājiem nezaudētiem vīriešu kārtas žurkām: 5-HT (2) A / C un 5 ietekme -HT (1) A receptoru agonisti. Psihofarmakoloģija (Berl) 2012, 219 (2): 377 – 386. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Vispārīgi, mu un kappa opioīdu antagonisti kodolā accumbens maina uztura uzņemšanu, ja ir trūkumi, glikopriviski un garšīgi apstākļi. Brain Res. 1995; 700 (1 – 2): 205 – 212. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, Izraēla Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Savstarpējās opioīdu-opioīdu mijiedarbības starp ventrālo tegmentālo zonu un kodolskaldņu reģioniem, mijiedarbojoties ar mu agonistu izraisītu barošanu žurkām. Peptīdi. 2005, 26 (4): 621 – 629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Pirmspievienošanās sistēmas iesaistīšanās ēšanas laikā. Ēd svara disordu. 2011, 16 (2): e121 – e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Nomifensīna biotopu veidojošās darbības kodolkrāsās. Psihofarmakoloģija (Berl) 1995, 122 (2): 194 – 197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Salu un ventromediju prefrontālās garozas bojājumu diferenciālā ietekme uz riskantu lēmumu pieņemšanu. Smadzenes. 2008; 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfīni un pārtika: kappa opioīdu receptoru agonisti un hiperfāga. Pharmacol Biochem Behav. 1985, 23 (5): 889 – 901. [PubMed]
Corwin RL. Pievilcīgas žurkas: periodiskas pārmērīgas uzvedības modelis? Apetīte. 2006, 46 (1): 11 – 15. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Korvins RL, Grigsons PS. Simpozija pārskats - atkarība no pārtikas: fakts vai fikcija? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Mikrostruktūras barošana ar uzturu izraisītu aptaukošanos ir jutīga pret rezistentām žurkām: urokortīna 2 galvenā iedarbība. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487 – 504. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. CRF sistēmas vervēšana veicina kompulsīvas ēšanas tumšo pusi. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (47): 20016 – 20020. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Nepārtraukta piekļuve vēlamajam ēdienam samazina čau pastiprinošo efektivitāti žurkām. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066 – R1076. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioīdu atkarīgs negatīvs kontrasts un iedzimta ēšana žurkām ar ierobežotu piekļuvi ļoti vēlamam ēdienam. Neiropsihofarmakoloģija. 2008b; 33 (3): 524 – 535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Sigma-1 receptoru antagonisms bloķē kompulsīvo ēdienu. Neiropsihofarmakoloģija. 2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
R diena, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodinorfīna apstrāde ar proproteīna konvertāžu 2. Šķelšana pie atsevišķiem bāzes atlikumiem un uzlabota apstrāde karboksipeptidāzes aktivitātes klātbūtnē. J Biol Chem. 1998, 273 (2): 829 – 836. [PubMed]
Epšteina DH, Shaham Y. Žurkas ar biezpienmaizīšu ēdienu un jautājums par pārtikas atkarību. Nat Neurosci. 2010, 13 (5): 529 – 531. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. Naloksona nomākšanas ietekme uz pārtiku un ūdens uzņemšanu žurkām. Behav Neural Biol. 1979, 26 (1): 23 – 40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Ultrastrukturālā Leu5-enkefalīna imunoreaktivitātes lokalizācija mezokortikālajos neironos un to ieejas terminālos žurka vēdera apvidū. Sinapse. 2004, 52 (1): 38 – 52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Pārtikas uzņemšanas stimulēšana, izmantojot selektīvus mu, kappa un delta opioīdu receptoru agonistus. Dzīve Sci. 1986, 38 (12): 1081 – 1088. [PubMed]
Hagan MM, Moss DE. Izturīgu ēšanas paradumu noturība pēc ierobežojuma vēstures ar pārtraukumiem, kas saistīti ar garšīgu pārtiku žurkām: ietekme uz bulīmiju. Int J Ēdiet disordu. 1997, 22 (4): 411 – 420. [PubMed]
Holtzman SG. Naloksona un d-amfetamīna atsevišķas un kombinētas lietošanas uzvedības efekti. J Pharmacol Exp Ther. 1974, 189 (1): 51 – 60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Izņemšana no hroniskas, periodiskas piekļuves ļoti garšīgiem ēdieniem izraisa depresīvu uzvedību kompulsīvos ēšanas žurkām. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5 – 6): 593 – 602. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Javaras KN, pāvests HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudsons JI. Binge ēšanas traucējumu un psihiatrisko un medicīnisko traucējumu līdzāspastāvēšana. J Clin Psychiatry. 2008, 69 (2): 266 – 273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Pētījumā par opiātu antagonistu, kas ievadīts kodolā, ietekmi uz barošanu un dzeršanu žurkām. J Pharmacol Exp Ther. 1996, 278 (3): 1499 – 1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkotiku atkarība, atlīdzības regulēšana un alostāze. Neiropsihofarmakoloģija. 2001, 24 (2): 97 – 129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Uztura ierobežojumi uztura un bioloģiskajās attiecībās normālā dzīvē. Apetīte. 1989, 12 (2): 83 – 94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Atalgojuma apstrāde ar opioīdu sistēmu smadzenēs. Physiol Rev. 2009, 89 (4): 1379 – 1412. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Pro-opiomelanokortīna mRNS klātbūtne žurka mediālā prefrontālā garozā, kodolkrūšu un ventrālā tegmentālā apgabalā: pētījumi ar RT-PCR un in situ hibridizācijas metodēm. Neuropeptīdi. 2007, 41 (6): 421 – 431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioīdu antagonista naltreksona ietekme uz barošanu, ko izraisa DAMGO vēdera tegmentālajā apgabalā un kodolkrāsas apvalka rajonā žurkām. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999 – R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioīdu receptoru mRNS ekspresija žurku CNS: anatomiskās un funkcionālās sekas. Tendences Neurosci. 1995, 18 (1): 22 – 29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Hiperfagijas un ogļhidrātu devas inducēšana ar mu-opioīdu receptoru stimulāciju ierobežotos frontālās garozas apgabalos. J Neurosci. 2011, 31 (9): 3249 – 3260. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Iespējamā loma un deficīts frontālās kortikālās smadzeņu zonās, kas saistītas ar pārtikas uzņemšanu. Int J Obes (Lond) 2012, 36 (5): 625 – 626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. No garšas hedonikas līdz motivācijas virzītājspēkam: centrālie mu-opioīdu receptori un ēšanas paradumi. Int J Neuropsychopharmacol. 2009, 12 (7): 995 – 1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-opioīdu receptoru pretestība. Trends Pharmacol Sci. 1998, 19 (3): 94 – 98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Žurku smadzenes stereotaksiskās koordinātās. Otrais. Orlando: Academic Press; 1986.
Polivy J, Herman CP. Diēta un bingings. Cēloniskā analīze. Am Psychol. 1985, 40 (2): 193 – 201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma-receptoru aktivizēšana izraisa iedzimtu alkohola lietošanu Sardīnijas alkohola preferenču žurkām. Neiropsihofarmakoloģija. 2011, 36 (6): 1207 – 1218. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, ļoti spēcīgs mu opioīdu agonists, bifāziski ietekmē etanola uzņemšanu Sardīnijas alkohola preferenču žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2007, 192 (4): 537 – 546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma-receptoru antagonists BD-1063 samazina etanola patēriņu un pastiprināšanu dzīvnieku pārmērīga dzeršanas modeļos. Neiropsihofarmakoloģija. 2009, 34 (6): 1482 – 1493. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Morfīna diferenciālā ietekme uz pārtiku un ūdens patēriņu pārtikā un brīvi barojošās žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1980, 72 (1): 103 – 106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Pēc tiešas intracerebrālās injekcijas metilnaloksonija izdalās no žurkas smadzenēm lēnāk nekā naloksons. Neurosci Lett. 1991; 121 (1 – 2): 173 – 177. [PubMed]
Šteina RI, Kenardija Dž, Veismana CV, Dounki JZ, Arnova BA, Vilflija DE. Kas izraisa iedzeršanu pārmērīgas ēšanas traucējumu gadījumā: prekursoru un seku iespējama pārbaude. Int J Ēst nesaskaņas. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorfīna promotors SNP, kas saistīts ar alkohola atkarību, veido noncanonical AP-1 saistīšanās vietu, kas var ietekmēt gēnu ekspresiju cilvēka smadzenēs. Brain Res. 2011: 1385: 18 – 25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Opiātu receptoru blokāde ar kodolu samazina intravenozo heroīna atalgojumu žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1985, 86 (1 – 2): 37 – 42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Metil-naloksonija hlorīda intracerebroventrikulārās ievadīšanas ietekme uz heroīna pašregulāciju žurkām. Pharmacol Biochem Behav. 1985, 23 (3): 495 – 498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge ēšanas, garastāvoklis un dzīves kvalitāte jauniešiem ar 2 tipa diabētu: pašreizējā pētījuma pamatdati. Diabēta aprūpe. 2011, 34 (4): 858 – 860. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Naltreksona iedarbība, lai samazinātu etanola pašregulāciju žurkām, ir lielāka subkutānai un intraperitoneālajai injekcijai. Alkohols. 2009, 43 (2): 119 – 126. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, lauki HL. Iekšējo kodolu accumbens un kappa opioīdu agonistu iedarbība pret sensoro specifisko sāta sajūtu. Neirozinātne. 2007, 146 (4): 1445 – 1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Pastiprināta augsta tauku satura uztura uzņemšana pēc striatāla stimulācijas: mikroinjekcijas kartēšana un fos ekspresija. Neirozinātne. 2000, 99 (2): 267 – 277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Iespējamā situācija neveicina kokaīna pašpārvaldes ietekmi uz prodinorfīnu un proenkefalīna gēna ekspresiju žurka priekšgalā. Brain Res. 2006, 1069 (1): 1 – 9. [PubMed]