Samazināts insulīna jutīgums ir saistīts ar mazāk endogēno dopamīnu D2 / 3 receptoros Veselīgā Nonobese Cilvēka Ventrālā Striatumā (2015)

INFORMĀCIJAI:

Pārtikas atkarība ir diskusija par neirozinātnes tēmu. Pierādījumi liecina, ka diabēts ir saistīts ar samazinātu bazālo dopamīna līmeni kodolkrāsās, līdzīgi cilvēkiem ar narkomāniju.. Nav zināms, vai cilvēka insulta jutība ir saistīta ar endogēno dopamīna līmeni vēdera dobumā. Mēs to pārbaudījām, izmantojot agonistu dopamīnu D_2/3 receptoru radioteritorija [¹¹C] - (+) - PHNO un akūta dopamīna izsīkuma problēma. Atsevišķu veselīgu cilvēku paraugā mēs pārbaudījām, vai dopamīna izsīkums varētu mainīt insulīna jutību.

METODES:

Insulīna jutība tika novērtēta katram pacientam no glikozes līmeņa tukšā dūšā un insulīna, izmantojot homeostāzes modeļa novērtējumu II. Vienpadsmit veselas nevēlamas un ne diabētiskas personas (3 sieviete) nodrošināja sākotnējo [¹¹C] - (+) - PHNO skenēšana, no kuras 9 tika veikta skenēšana ar dopamīna izsīkumu, ļaujot novērtēt endogēnā dopamīna koncentrāciju Dopamīna D \ t_2/3 receptoriem. Dopamīna izsīkums tika panākts ar alfa-metil-para-tirozīnu (64mg / kg, PO). Veseliem 25 cilvēkiem (9 sieviete) pirms un pēc dopamīna izsīkuma ieguva plazmas un glikozes līmeni tukšā dūšā.

REZULTĀTI:

Endogēns dopamīns pie vēdera striatuma dopamīna D_2/3 pozitīvi korelēja ar insulīna jutību (r(7) = 84, P = .005) un negatīvi korelē ar insulīna līmeni (r (7) = -. 85, P = .004). Glikozes līmenis nebija saistīts ar endogēno dopamīnu pie vēdera striatuma dopamīna D_2/3 saņēmējs (r (7) = -. 49, P = .18). Konsekventi akūta dopamīna izsīkšana veseliem cilvēkiem ievērojami samazināja jutību pret insulīnu (t (24) = 2.82, P = .01), paaugstināts insulīna līmenis (t (24) = - 2.62, P = .01), un nemainīja glikozes līmeni (t (24) = - 0.93, P = .36).

Secinājums:

Veseliem indivīdiem samazināta jutība pret insulīnu ir saistīta ar mazāk endogēnu dopamīnu Dopamīna D laikā_2/3 vēdera strijā. Turklāt akūta dopamīna izsīkšana samazina jutību pret insulīnu. Šie konstatējumi var būtiski ietekmēt neiropsihiskās populācijas ar vielmaiņas traucējumiem.

© Autors 2015. Publicēts Oxford University Press CINP vārdā.

Ievads

Pastāvīgs aptaukošanās un diabēta izplatības pieaugums Ziemeļamerikā, kas, domājams, ir saistīts ar pārmērīgu tauku / augstu cukura patēriņu, rada nopietnu sabiedrības veselības slogu (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Pārtikas atkarības jēdziens, kur ļoti garšīgi pārtikas produkti tiek uzskatīti par apbalvojošiem kā narkotiku lietošana (Lenoir et al., 2007), joprojām ir diskutēts temats (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). In vivo smadzeņu attēlveidošanas pētījumi ar cilvēkiem ir atbalstījuši šo koncepciju, demonstrējot līdzīgas smadzeņu izmaiņas starp aptaukošanās cilvēkiem un personām ar narkotiku atkarību (Volkow et al., 2013a, 2013b). Konkrētāk, tas ir pierādīts, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET), ka aptaukošanās cilvēkiem un personām ar narkomāniju ir mazāk dopamīna D_2/3 receptoru (D_2/3R) pieejamība striatumā (Wang et al., 2001), atkarības līdzīgu neironu marķieri, kas novērots arī grauzējiem, kas pārspēj garšīgus \ tJohnson un Kenny, 2010).

Striatāla dopamīns, īpaši ventrālā striatumā (VS), ir svarīgs pārtikas un zāļu atlīdzības un patēriņa modulators.Palmiter, 2007). Vairāki pierādījumu veidi liecina, ka diabēts un samazināta jutība pret insulīnu (IS) var būt saistīta ar samazinātu endogēno dopamīnu VS. Samazināta smadzeņu dopamīnerģiskā aktivitāte ir novērota diabēta grauzējiem un pēcdzemdību cilvēka smadzenēm, kā to norāda samazinātie dopamīna sintēzes rādītāji (Crandall un Fernstrom, 1983; Trulson un Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono un Takada, 1994) un vielmaiņu (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok un Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen un Yang, 1991; Lim et al., 1994). Grauzējiem, kas ar streptozotocīnu izraisīja hipoinsulinēmiju, ir pazemināts dopamīna līmeņa pazeminājums kodolkrāsās (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014), kā arī dopamīna izplūdi, reaģējot uz amfetamīnu (\ tMurzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Jo īpaši, insulīns modulē šūnu virsmas ekspresiju (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) un funkcija (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) no dopamīna transportiera (DAT). Turklāt insulīna receptorus ekspresē kodolos un vidus smadzeņu dopamīnerģiskajos neironos (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), kur viņi var modulēt neironu šaušanu, enerģijas homeostāzi un uzvedības reakcijas, lai atalgotu stimulus, piemēram, pārtiku, kokaīnu un amfetamīnu (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Kopumā šie dati liecina, ka samazināts IS var būt saistīts ar zemāku endogēnā dopamīna līmeni VS.

Līdz šim 2 PET pētījumi ir pētījuši attiecības starp striatāla dopamīnu D_2/3R pieejamība un līmeņa tukšā dūšā neuroendokrīnie hormoni (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Izmantojot antagonistu radioterapiju [¹⁸F] -fallypride, Dunn un kolēģi (2012) pierādīja, ka dopamīns D_2/3R pieejamība VS bija negatīva korelācija ar IS aptaukošanās un nevēlamu sieviešu paraugā. Tā kā radiofrekvenču saistītāja saistīšanās ir jutīga pret endogēno dopamīnu sākumā (\ tLaruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), viens iespējamais skaidrojums šim konstatējumam ir tāds, ka personām ar samazinātu IS ir mazāk endogēna dopamīna, kas aizņem D_2/3R VS, un tādējādi radiotracer vairāk saistās sākotnējā stāvoklī. Ar PET pierādīts arī, ka cilvēkiem ar kokaīna atkarību D ir mazāk endogēna dopamīna_2/3R VS (Martinez et al., 2009). Pierādījumi, ka personām ar augstāku insulīna rezistenci arī ir mazāk endogēna dopamīna pie D_2/3R VS atbalstītu insulīna signalizācijas modulējošo lomu uz dopamīnerģiskām smadzeņu atlīdzības shēmām (Daws et al., 2011) un pārtikas meklējumiem (Pal et al., 2002). Tomēr nevienā in vivo pētījumā netika pētīts, kā tiešās aplēses par endogēnajiem dopamīna līmeņiem pie D_2/3R VS attiecas uz IS aplēsēm cilvēkiem.

PET izmantošana ar konkrētiem radioligandiem D_2/3R ir iespējams sasniegt tiešu endogēnā dopamīna aplēses, kas aizņem D_2/3R cilvēkiem in vivo. To var paveikt, salīdzinot piesaistes potenciāla procentuālās izmaiņas (BP)_ND) starp sākotnējo PET skenēšanu un skenēšanu, ko veic akūta dopamīna \ tLaruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Pamatojoties uz apdzīvotības modeli, jo radioteritorija piesaistās D_2/3R ir jutīgs pret dopamīna līmeni sākumā, izmaiņas BP_ND pēc dopamīna izsīkuma atspoguļo, cik daudz dopamīna bija receptoru sākumā (\ tLaruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Cilvēkiem var sasniegt akūtu dopamīna izsīkumu, inhibējot dopamīna sintēzi ar tirozīna hidroksilāzes inhibitoru alfa-metil-para-tirozīnu (AMPT). Šī paradigma ir izmantota, lai noskaidrotu atšķirības endogēnā dopamīna līmenī, kas aizņem D_2/3R indivīdiem ar neiropsihiskām slimībām (Martinez et al., 2009).

Mūsu grupa ir izstrādājusi [¹¹C] - (+) - PHNO, pirmais agonistu PET radiofraktors D_2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). Agonista radiofrekvenču uztvērēja izmantošana, kam vajadzētu vairāk imitēt endogēna liganda saistīšanos, var sniegt jutīgāku un funkcionāli nozīmīgāku endogēnā dopamīna novērtējumu cilvēkiem. Turklāt mēs nesen apstiprinājām [¹¹C] - (+) - PHNO, lai novērtētu endogēno dopamīna līmeni pie D_2/3R, izmantojot AMPT izaicinājumu (Caravaggio et al., 2014). Kopā in vivo dati par cilvēkiem liecina, ka šis marķieris ir jutīgāks pret endogēnā dopamīna līmeņa atšķirībām nekā antagonistu radioterapijas līdzekļi, piemēram, [¹¹C] -racloprīds (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) un tādējādi var labāk izskaidrot atšķirības endogēno dopamīna līmeni D_2/3R cilvēkiem. Izmantojot [¹¹C] - (+) - PHNO ķermeņa masas indekss (ĶMI) nonobese diapazonā tika atzīts par pozitīvu korelāciju ar BP_ND VS, bet ne muguras striatumu (Caravaggio et al., 2015). Viens no iespējamiem izskaidrojumiem šim konstatējumam ir tāds, ka personām ar lielāku ĶMI ir mazāk endogēna dopamīna, kas aizņem D_2/3R VS. Šis iepriekšējais konstatējums vēl vairāk atbalsta pētījumus par IS un endogēnā dopamīna saistību starp VS, mērot ar [¹¹C] - (+) - PHNO.

Izmantojot [¹¹C] - (+) - PHNO un akūta dopamīna izsīkuma paradigma, mēs pirmo reizi centāmies pārbaudīt, vai endogēnā dopamīna aplēses D \ t_2/3R veseliem, nevēlamiem cilvēkiem VS ir saistīti ar IS. Mēs pieņēmām, ka personām ar samazinātu IS būtu mazāk endogēna dopamīna, kas aizņem D_2/3R VS sākumā. Tika novērtēti veselīgi dalībnieki, lai sniegtu: 1) pierādījumu par IS un smadzeņu dopamīna attiecībām bez klātesošām pārmaiņām, kas var rasties slimības situācijās; un 2) ir kritērijs turpmākajiem salīdzinājumiem klīniskās populācijās. Mēs arī centāmies noteikt, vai endogēnā dopamīna samazināšana ar AMPT var izraisīt IS izmaiņas veseliem indivīdiem. Precizējot saikni starp IS un dopamīna līmeni cilvēka smadzenēs in vivo, būtu svarīgs pirmais solis, lai izprastu mijiedarbību starp vielmaiņas veselību, enerģijas homeostāzi un smadzeņu atlīdzības ķēdēm veselībā un slimībās (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Metodes un materiāli

rezultāti

Pētījuma PET daļā piedalījās vienpadsmit veseli, neobjēni un ne diabētiķi (3 sieviete); iepriekš tika ziņots par šo datu apakškopu (Tabula 1) (Caravaggio et al., 2014). Pilnu izlases paraugu (n = 11) ietvaros korelāciju pārbaude starp dalībnieku metabolisma mainīgajiem atklāja, ka vecums bija pozitīvi korelēts ar vidukļa apkārtmēru (r(9) =. 76, P= .007), un vidukļa apkārtmērs bija pozitīvi korelēts ar insulīna līmeni tukšā dūšā (\ tr(9) =. 80, P= .003) (Tabula 2).

Deviņi no 11 subjektiem nodrošināja gan PET sākotnējo skenēšanu, gan skenēšanu akūtas AMPT izraisītas dopamīna izsīkšanas dēļ; tas sniedza aplēses par endogēno dopamīnu, kas aizņem D_2/3R VS sākumā (ti, procentuālā izmaiņas [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND pirms un pēc dopamīna izsīkuma). D_2/3R VS pozitīvi korelēja ar IS (r(7) =. 84, P= .005) (Skaitlis 1), a korelācija, kas saglabājās pēc statistiski neatkarīgas vecuma kontroles (r(6) =. 86, P= .007), ĶMI (r(6) =. 72, P= .04), vidukļa apkārtmērs (r (6) =. 75, P= .03) un AMPT līmenis plazmā (\ tr(6) =. 84, P= .009). Vienlaikus tiek lēsts, ka dopamīna noslogojums ir D_2/3R VS bija negatīva korelācija ar insulīna līmeni tukšā dūšā (\ tr(7) = - 85, P= .004), bet tas nav saistīts ar glikozes tukšā dūšā (\ tr(7) = - 49, P= .18). Dopamīna noslogojums VS nebija korelēts ar ĶMI (r(7) =. 09, P= .80) vai vidukļa apkārtmērs (r(7) = - 30, P= .41).

• Lejupielādēt attēlu
• Atvērt jaunā cilnē
• Lejupielādēt powerpoint

Skaitlis 1. 

Attiecība starp aplēsto insulīna jutību (IS) un endogēnu dopamīnu D_2/3 receptoriem (D_2/3R) 9 veselo personu ventrālajā striatumā (VS).

Jāatzīmē, ka iepriekš minētās korelācijas ar aplēsto Dopamīna aizņemšanas vietu D_2/3R vadīja galvenokārt dopamīna aizņemšanās labajā VS, bet ne kreisajā VS. Konkrētāk, dopamīna noslogojums kreisajā VS nebija saistīts ar IS (r(7) =. 41, P= .28), insulīna līmenis tukšā dūšā (r(7) = - 46, P= .22) vai glikoze (r(7) = - 33, P= .39), turpretim labajā VS aizņemts dopamīns pozitīvi korelēja ar IS (r(7) =. 75, P= .01), negatīvi korelē ar insulīna līmeni tukšā dūšā (\ tr(7) = - 73, P= .02), un tā nav saistīta ar glikozes līmeni (\ tr(7) = - 39., P= .31).

Pilnu izlases paraugu (n = 11), bāzes līnija [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND labajā pusē VS bija negatīva korelācija ar aplēsto IS (r(9) = - 65, P= .02) (Skaitlis 2). Tādējādi dalībnieki ar zemāko endogēnā dopamīna līmeni aizņem D_2/3R bija augstākais BP_ND sākotnējā stāvoklī, kas atbilst samazinātajai konkurencei attiecībā uz marķieru saistīšanos ar endogēno dopamīnu ar samazinātu IS. Vienlaikus insulīna līmenis tukšā dūšā bija pozitīvi saistīts ar [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND labajā VS (r(9) =. 77, P= .006), bet korelācija ar glikozes līmeni tukšā dūšā (\ tr(9) =. 27, P= .43). Īpaši, [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND kreisajā VS nav saistīta ar IS (r(9) = - 35, P= .29) vai insulīna tukšā dūšā (r(9) =. 53, P= .09) un glikoze (r(9) =. 08, P= .81).

• Lejupielādēt attēlu
• Atvērt jaunā cilnē
• Lejupielādēt powerpoint

Skaitlis 2. 

Dopamīna D bāzes attiecības_2/3 receptoru (D_2/3R) pieejamība - [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND - un paredzamā insulīna jutība (IS) veselām 11 personām.

Izpētes analīzes atklāja, ka aplēstā IS nav korelēta ar endogēnā dopamīna novērtējumiem pie D_2/3R caudātā (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15) vai globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Nebija arī korelāciju starp dopamīna noslogojuma novērtējumu šajos reģionos un insulīna vai glikozes tukšā dūšā, kā arī BMI un vidukļa apkārtmēru (visi P> 05; dati nav parādīti).

Lai noskaidrotu, kā endogēnā dopamīna samazināšana ietekmē IS, 25 veselīgie kontroles līdzekļi (vidējais vecums = 31 ± 11; 9 sieviete) nodrošināja arī insulīna un glikozes līmeni tukšā dūšā pirms un pēc AMPT dopamīna izsīkuma. AMPT ievērojami palielināja insulīna līmeni tukšā dūšā (\ tt(24) = - 2.62, P= .01), nemainot glikozes līmeni tukšā dūšā plazmā (\ tt(24) = - 0.93, P= .36). Jāatzīmē, ka AMPT ievērojami samazināja aplēsto IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Skaitlis 3). Noņemot tos pacientus, kuriem bija vairāk nekā 2 nedēļu intervāls starp asins darbu vākšanu, iepriekšminētie rezultāti būtiski nemainījās (dati nav parādīti).

• Lejupielādēt attēlu
• Atvērt jaunā cilnē
• Lejupielādēt powerpoint

Skaitlis 3. 

Akūta dopamīna izsīkuma ietekme uz alfa-metil-para-tirozīnu (AMPT) uz novērtēto insulīna jutību (IS) un insulīna un glikozes līmeņa tukšā dūšā plazmā 25 veselām personām (kļūdu joslas pārstāv SD). 8 subjektiem pēc to izzušanas IS vērtības bija pretrunā vispārējai tendencei: palielinājās 6 un 2 palika nemainīgs.

diskusija

Izmantojot agonistu radioteritoriju [¹¹C] - (+) - PHNO un akūta dopamīna izsīkuma paradigma, mēs pirmo reizi parādām, ka IS pozitīvi korelē ar endogēnajiem dopamīna līmeņiem pie D_2/3R VS. Ja nav aptaukošanās vai atklāta glikozes disregulācija, zemāks endogēnais dopamīna līmenis VS ir saistīts ar samazinātu IS. Šis jaunais konstatējums saskan ar iepriekšējiem in vivo PET pētījumiem, kas pārbauda sākotnējo D_2/3R pieejamība aptaukošanās pacientiem (Dunn et al., 2012) un atbalsta iepriekšējos pēckara cilvēka konstatējumus (\ tLackovic et al., 1990), kā arī preklīniskos konstatējumus dzīvniekiem (\ tMurzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Saskaņā ar PET datiem eksperimentāli endogēnā dopamīna samazināšana veseliem cilvēkiem bija saistīta ar samazinātu IS.

Pierādījumi liecina, ka smadzeņu insulīna rezistence notiek vienlaikus ar perifērisko insulīna rezistenci, un insulīna rezistenti indivīdi, samazinot glikozes metabolismu VS un prefrontālā garozā, reaģē uz perifēro insulīnu (Anthony et al., 2006). Interesanti, ka centrālā D_2/3R agonisms grauzējiem var palielināt glikozes koncentrāciju perifērijā, ne tikai smadzenēs (Arneric et al., 1984; Saller un Kreamer, 1991). Šajā kontekstā tas pamato komentāru, ka bromokriptīns, kas nav specifisks dopamīna receptoru agonists, ir paredzēts diabēta ārstēšanai.Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Tādējādi, centrāli mainot dopamīna / insulīna receptoru darbību cilvēka VS, var būt klīniskas sekas vielmaiņas traucējumu ārstēšanā. Jāatzīmē, ka, lai gan glikozes līmeņa izmaiņas asinīs mainās, reaģējot uz hiperinsulinēmiju, šīs attiecības var būt sarežģītas, jo laiks (akūta vai hroniska) un devas (fizioloģiskās un suprafizioloģiskās) iedarbība ir nozīmīga (Bello un Hajnal, 2006).

Mūsu pašreizējā pētījuma ierobežojumi neietver indivīdus ar glikozes disregulāciju; attiecīgi ir grūti komentēt klīnisko ietekmi, kas raksturīga atklātajai kardiometaboliskajai patoloģijai. Tiek ierosināts, ka turpmākajos pētījumos jāpārbauda, ​​kā dažādas glikozes dismetabolisma pakāpes (piem., Insulīna rezistence, prediabēts, diabēts) ir saistītas ar endogēno dopamīna līmeni un dopamīna izdalīšanos cilvēka VS. Turklāt turpmākajos pētījumos jāpārbauda, ​​vai šīs vērtības mainās, ārstējot vielmaiņas deficītu. Turklāt ir svarīgi pētīt glikozes disregulācijas spektru cilvēkiem, kā dopamīna koncentrācija un funkcionēšana VS attiecas uz garastāvokli, motivāciju un atalgojuma apstrādi. Visbeidzot, mūsu paraugs pašreizējā pētījumā ir neliels. Lai gan mēs nepārprotami kontrolējām vairākus salīdzinājumus, ir svarīgi atzīmēt, ka novērotā saistība starp IS un aplēsto endogēno dopamīnu VS izdzīvos Bonferroni korekcijā (koriģēts P vērtības robežvērtība: P= .01 (0.05 / 4 ROI). Turpmākajos AMPT pētījumos, kuros aplūkotas attiecības starp endogēno dopamīnu smadzenēs un IS, jācenšas izmantot lielākus paraugu lielumus. Ņemot vērā mūsu mazo izlases lielumu, mēs atturējāmies no attiecībām starp bāzes līniju [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND un IS ROI, kas nav VS. Jo īpaši nākotne [¹¹C] - (+) - PHNO pētījumos, kuros izmanto lielākus paraugu lielumus, jāpārbauda saikne starp IS un sākotnējo BP_ND nigrā un hipotalāmā: reģionos, kur 100% no [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND signāls ir D₃R vs D₂R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Mūsuprāt, pētījumi nav pārbaudīti, ja starp D centrālo daļu pastāv atšķirīgas attiecības₃R vs D₂R ekspresija ar perifēro insulīna rezistenci dzīvniekiem vai cilvēkiem. Tas prasa izmeklēšanu kopš D₃R var ietekmēt insulīna sekrēciju perifērijā (Ustione un virzulis, 2012) un D₃R knockout pelēm ir raksturīgs fenotips ar aptaukošanos (McQuade et al., 2004).

Kāda ir saikne starp insulīnu, dopamīna koncentrācijas izmaiņām un pārtikas atlīdzību? Izmaiņas insulīnā, šķiet, izmaina mesolimbiskās dopamīna sistēmas darbību, ietekmējot barību un pārtikas atlīdzību (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Ir ierosināts, ka insulīns var inhibēt dopamīna neironus vēdera apvalka zonā (VTA), tādējādi samazinot dopamīna izdalīšanos aknās (Palmiter, 2007). Konstatēts, ka akūtās insulīna injekcijas VTA inhibē saldinātu, augstu tauku saturu pārtiku ar grauzējiem, nemainot izsalkušo barošanu (Mebel et al., 2012). Turklāt hipoinsulinēmiskie grauzēji demonstrē paaugstinātu barošanu, kas saistīta ar kodola accumbens funkcionēšanas izmaiņām (Pal et al., 2002). Dati par veseliem grauzējiem liecina, ka perifērās insulīna injekcijas var palielināt dopamīna izdalīšanos kodolkrāsās (Poters et al., 1999), un insulīns per se var būt atalgojošs (Jouhaneau un Le Magnen, 1980; Castonguay un Dubuc, 1989). Tātad precīzi mehānismi, ar kuriem akūtā vai hroniskā insulīna receptoru aktivācija ietekmē mesolimbisko dopamīna sistēmu un tajā esošo dopamīna līmeni, nav pilnīgi skaidrs. Turklāt nav skaidrs, kā šīs sistēmas var mainīties veselos vielmaiņas apstākļos salīdzinājumā ar slimībām.

Vairākos pētījumos ir pētīts, kā insulīns ietekmē DAT un atlīdzina ar narkotikām saistītus uzvedības veidus, kas ietekmē DAT, piemēram, kokaīnu un amfetamīnu (Daws et al., 2011). Piemēram, hipoinsulinēmiskie grauzēji paši ievada mazāk amfetamīna (\ tGalici et al., 2003), bet palielinot insulīna daudzumu akumbās, palielinās kokaīna izraisīta impulsivitāte (\ tSchoffelmeer et al., 2011). Tomēr, lai gan ir zināmi molekulārie ceļi, ar kuriem insulīns var mainīt DAT funkciju un ekspresiju, ir novēroti jaukti rezultāti visos pētījumos, kuros tika izmantotas akūtas vai hroniskas insulīna manipulācijas ar striatumu (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) un VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Daudzi no šiem pētījumiem nav diferencēti pētījuši, kā insulīns ietekmē DAT muguras striatumā pret VS, vai akumbensu kodols pret čaumalu. Tas var būt potenciāls pretrunas avots, jo DAT izteiksme, regulējums un funkcija dažādos striatāla apakšreģionos var atšķirties (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Mūsuprāt, neviens in vivo cilvēka smadzeņu attēlveidošanas pētījums nav pētījis saistību starp insulīna rezistenci un striatālu DAT pieejamību. Secinājumi par saistību starp ĶMI un striatālu DAT pieejamību cilvēkiem ir bijuši jaukti (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen et al., 2013), lai gan šie pētījumi nav pārbaudījuši VS. Interesanti, ka amfetamīna lietotāji ziņo par bērnu aptaukošanās un ēšanas psihopatoloģijas biežumu (Ricca et al., 2009), vēl vairāk izceļot svarīgo uzvedības un neiroķīmisko pārklāšanos starp pārtikas un narkotiku atlīdzību (\ tVolkow et al., 2013b).

Pašreizējais konstatējums, ka VS ir saistīts ar samazinātu dopamīnu VS, varētu ietekmēt pārtikas un narkomānijas teorijas. Ir ierosināts, ka palielināts ĶMI un pārēšanās uzvedība ir saistīta ar samazinātu presinaptisko dopamīna sintēzes spēju veseliem cilvēkiem (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Dati no Wang un kolēģi (2014) liek domāt, ka aptaukošanās indivīdiem ir vājināta dopamīna izdalīšanās VS, reaģējot uz kaloriju patēriņu, salīdzinot ar nonobese cilvēkiem. Turklāt, lietojot SPECT, tika ierosināts, ka sievietēm ar aptaukošanos ir mazināta striatāla dopamīna izdalīšanās, reaģējot uz amfetamīnu (van de Giessen et al., 2014). Tas var labi atspoguļot VS dopamīna izplūdi, kas novērota diabēta grauzējiem un personām ar narkomāniju, reaģējot uz psihostimulantiem (Volkow et al., 2009). Būs svarīgi noskaidrot, vai personām ar cukura diabētu ir vērojama arī striatāla dopamīna izdalīšanās, reaģējot uz pārtiku, pārtikas produktiem un / vai psihostimulantiem. Kopumā in vivo smadzeņu attēlveidošanas pētījumi ar cilvēkiem liecina, ka aptaukošanās un, iespējams, insulīna rezistence ir saistīta ar samazinātu dopamīna sintēzi, atbrīvošanos un endogēnu toni VS.

Lai gan mēs neatradām nekādu saikni starp IS un endogēno dopamīna līmeni mugurā, ir svarīgi uzsvērt, ka vairākos pētījumos ar dzīvniekiem ir ziņots par muguras striatāla dopamīna izmaiņām un neironu funkcionēšanu attiecībā uz insulīna rezistenci (Morris et al., 2011). Jāatzīmē, ka cilvēkiem dopamīna izdalīšanās, reaģējot uz pārtiku dorsālā strijā, ir konstatēta kā korelācija ar ēdienreizes patīkamību (Small et al., 2003). Varbūt, pirmkārt, samazināta IS ietekmē VS dopamīna darbību, un izmaiņas muguras striatāla dopamīnā darbojas tikai ar lielāku insulīna rezistenci. Iespējams, ka šis pētījums bija nepietiekams un / vai neparādīja pietiekami plašu IS diapazonu, lai noteiktu iedarbību uz muguras striatumu.

Šiem datiem ir nozīmīga ietekme uz tiem neiropsihiskiem traucējumiem, kuros insulīna rezistence var būt līdzsvara vai vienlaicīga. Piemēram, vairākas pierādījumu līnijas liecina par saikni starp insulīna rezistenci un Parkinsona slimības (Santiago un Potashkin) attīstību, Alcheimera slimību (Willette et al., 2014) un depresija (Pan et al., 2010). Saskaņā ar hipotēzi, ka insulīna rezistence var būt saistīta ar samazinātu striatāla dopamīnu, ir vilinoši spekulēt, ka zemākas IS var nodrošināt aizsargājošu ietekmi uz psihozēm personām ar šizofrēniju. Piemēram, ķīniešu pirmās epizodes, nekad neārstētas personas ar šizofrēniju, lielāka insulīna rezistence bija saistīta ar samazinātu pozitīvo simptomu smagumu (Chen et al., 2013). Ir labi pierādīts, ka personas ar šizofrēniju, kā arī viņu neskartie radinieki (Fernandez-Egea et al., 2008), visticamāk, ir metaboliskas anomālijas; tas ir konstatēts pirms antipsihotiskas lietošanas un pēc dzīvesveida paradumu kontroles (Kirkpatrick et al., 2012). Turklāt glikozes tolerances atšķirības var diferencēt šizofrēnijas personu apakšgrupas, ko raksturo dažādi simptomu smaguma pakāpes (Kirkpatrick et al., 2009). Šo atklājumu kontekstā kopā ar vēsturisko novērojumu, ka insulīna izraisītie komas var uzlabot psihiskos simptomus (West et al., 1955), ir vērts spekulēt, ka centrālā insulīna signalizācija uz dopamīna neironiem var būt nozīmīga šizofrēnijas patoloģijā un ārstēšanā (Lovestone et al., 2007). Nākamie PET pētījumi, kuros pēta psihopatoloģijas un insulīna rezistences mijiedarbību, centrālajā dopamīna līmenī noteikti ir pamatoti.

Noslēgumā, izmantojot PET un akūtu dopamīna izsīkuma problēmu, mēs pirmo reizi esam pierādījuši, ka IS aplēses ir saistītas ar endogēnā dopamīna līmeni D \ t_2/3R veseliem cilvēkiem VS. Turklāt veselīgu cilvēku akūtā endogēnā dopamīna samazināšana var mainīt aplēsto IS. Kopumā šie secinājumi ir svarīgs sākotnējais solis, lai noskaidrotu, kā vielmaiņas stāvoklis var saskarties ar tādām garīgām slimībām kā šizofrēnija.

Interešu deklarācija

Nakajima ziņo, ka saņēmuši stipendijas no Japānas Zinātnes veicināšanas biedrības un Inokashira slimnīcas izpētes fonda un runātāja honorāriem no GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer un Yoshitomiyakuhin pēdējo 3 gadu laikā. Graff-Guerrerro šobrīd saņem pētniecības atbalstu no šādām ārējām finansēšanas aģentūrām: Kanādas Veselības pētniecības institūti, ASV Nacionālais veselības institūts un Meksikas Instituto de Ciencia y Tecnologıa para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Viņš ir saņēmis arī profesionālo pakalpojumu kompensāciju no Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc un Lundbeck; dotāciju no Janssen; un runātāju kompensācija no Eli Lilly. Dr. Remingtons ir saņēmis pētniecības atbalstu, konsultāciju maksu vai runātāja honorārus no Kanādas Diabēta asociācijas, Kanādas Veselības pētniecības institūta, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurokrīnās bioloģijas, Novartis Canada, Research Hospital Fund – Canada Foundation un Ontario Šizofrēnijas biedrība. Pārējiem autoriem nav konkurējošu interešu atklāt.

Pateicības

Šo pētījumu finansēja Kanādas Veselības pētniecības institūti (MOP-114989) un ASV Nacionālais veselības institūts (RO1MH084886-01A2). Autori pateicas Narkomānijas un narkomānijas centra PET centra darbiniekiem par tehnisko palīdzību datu vākšanā. Viņi arī sirsnīgi pateicas Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar un Danielle Uy par viņu palīdzību.

Atsauces

1. ↵
   1. Anthony K,
   2. Reed LJ,
   3. Dunn JT,
   4. Bingham E,
   5. Hopkins D,
   6. Marsden PK,
   7. Amiel SA

   (2006) Insulīna izraisīto reakciju mazināšana smadzeņu tīklos, kas kontrolē apetīti un atalgojumu insulīna rezistenci: smadzeņu pamats traucējumu kontrolei pārtikas uzņemšanā metaboliskajā sindromā? Diabēts 55: 2986-2992.

   Kopsavilkums / bezmaksas teksts
2. ↵
   1. Arneric SP,
   2. Chow SA,
   3. Bhatnagar RK,
   4. Webb RL,
   5. Fischer LJ,
   6. Garš JP

   (1984) Pierādījumi, ka centrālie dopamīna receptori modulē simpātisku neironu darbību virsnieru medulī, lai mainītu glikoregulācijas mehānismus. Neirofarmakoloģija 23: 137-147.

   CrossRefMedlineZinātnes Web
3. ↵
   1. Bello NT,
   2. Hajnal A

   (2006) Glikozes līmeņa izmaiņas asinīs hiperinsulinēmijas ietekmē ietekmē dopamīnu. Physiol Behav 88: 138-145.

   CrossRefMedlineZinātnes Web
4. ↵
   1. Bitar M,
   2. Koulu M,
   3. Rapoport SI,
   4. Linnoila M

   (1986) Diabēta izraisīta smadzeņu monoamīna metabolisma izmaiņas žurkām. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

   Kopsavilkums / bezmaksas teksts
5. ↵
   1. Bradberry CW,
   2. Karasic DH
   3. Deutch AY
   4. Roth RH

   (1989) Reģionāli specifiskas izmaiņas mezotelencefālija dopamīna sintēzes diabēta žurkām: saistība ar prekursoru tirozīnu. J Neironu transm 78: 221-229.

   CrossRefMedlineZinātnes Web
6. ↵
   1. Caravaggio F,
   2. Nakajima S
   3. Borlido C,
   4. Remington G,
   5. Gerretsen P,
   6. Wilson A,
   7. Houle S,
   8. Menon M,
   9. Mamo D,
   10. Graff-Guerrero A

   (2014) Endogēnā dopamīna līmeņa noteikšana pie D2 un D3 receptoriem cilvēkiem, izmantojot agonistu radiotraceru [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

7. ↵
   1. Caravaggio F,
   2. Raitsin S
   3. Gerretsen P,
   4. Nakajima S
   5. Wilson A,
   6. Graff – Guerrero A

   (2015) Dopamīna d2 / 3 receptoru agonista ventrālā striatuma saistīšanās, bet ne antagonists paredz normālu ķermeņa masas indeksu. Biol Psihiatrija 77: 196-202.

   CrossRefMedlineZinātnes Web
8. ↵
   1. Castonguay TW,
   2. Dubuc PU

   (1989) Insulīna pašregulācija: ietekme uz ēdienreizes parametriem. Apetīte 12: 202.

9. ↵
   1. Chen CC,
   2. Yang JC

   (1991) Īstermiņa un ilgstoša cukura diabēta ietekme uz peles smadzeņu monoamīniem. Smadzenes Res 552: 175-179.

   CrossRefMedlineZinātnes Web
10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Korelācija starp ķermeņa masas indeksu un striatālā dopamīna transporteru pieejamību veseliem brīvprātīgajiem - SPECT pētījums. Neuroimage 40: 275-279.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
11. ↵
    1. Chen S
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Saistība starp insulīna rezistenci, dislipidēmiju un pozitīviem simptomiem Ķīnas antipsihotiskiem pacientiem, kuriem nav iepriekšējas epizodes ar šizofrēniju. Psihiatrijas Res 210: 825-829.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Eksperimentālā diabēta ietekme uz aromātisko un sazaroto ķēžu aminoskābju līmeni žurku asinīs un smadzenēs. Diabēts 32: 222-230.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Konkurence starp endogēno dopamīnu un radioligandiem specifiskai saistīšanai ar dopamīna receptoriem. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

    MedlineZinātnes Web
14. ↵
    1. Daws LC
    2. Avison MJ
    3. Robertsona SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Insulīna signalizācija un atkarība. Neirofarmakoloģija 61: 1123-1128.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM
    3. Feurer ID,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Dopamīna 2 receptoru saistīšanās potenciāla saikne ar tukšā dūšā neuroendokrīno hormonu un insulīna jutību cilvēka aptaukošanās gadījumā. Diabetes Care 35: 1105-1111.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Glikozes anomālijas šizofrēnijas cilvēku brāļiem un māsām. Schizophr Res 103: 110-113.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabēts izraisa atšķirīgas izmaiņas CNS noradrenerģiskajos un dopamīnerģiskajos neironos žurkām: molekulārais pētījums. Smadzenes Res 736: 54-60.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskina ĢD

    (2003) Insulīna un leptīna receptoru ekspresija žurka ventrālā tegmentālā apgabalā / materiāla nigrā (VTA / SN). Smadzenes Res 964: 107-115.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL
    3. Naleid AM,
    4. Davis C
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventrikulārais insulīns un leptīns samazina saharozes pašregulāciju žurkām. Physiol Behav 89: 611-616.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
20. ↵
    1. Galici R
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Francija CP

    (2003) Selektīvs amfetamīna pašregulācijas samazinājums un dopamīna transportera funkcijas regulēšana žurkām ar diabētu. Neuroendocrinology 77: 132-140.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt ir būtisks amfetamīna izraisītās cilvēka dopamīna transportera šūnu virsmas pārdales insulīna modulācijai. Mol Pharmacol 68: 102-109.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovarts N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) D2 / 3 agonista [11C] - (+) - PHNO un D2 / 3 antagonista [11C] racloprīda smadzeņu reģiona saistīšanās veseliem cilvēkiem. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R
    9. Saltarelli MD
    10. Kapur S

    (2010) [11C] (+) - PHNO saistīšanās ar cilvēkiem dopamīna D3 receptoru antagonista ABT-925 blokāde. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Jaunās terapijas 2 tipa cukura diabēta ārstēšanai: daļa 1. pramlintīds un bromokriptīns-QR. J Diabēts 5: 110-117.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Parametriska ligandu-receptoru saistīšanās noteikšana PET, izmantojot vienkāršotu atsauces reģiona modeli. Neuroimage 6: 279-287.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. KD zāle

    (2014) Striatāla dopamīna D2 tipa receptoru korelācijas modeļi ar cilvēka aptaukošanos un oportūnistisku ēšanas paradumu. Mol Psihiatrija 19: 1078-1084.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
27. ↵
    1. Innis RB,
    2. un citi.

    (2007) Konsensu nomenklatūra atgriezeniski saistošu radioligandu attēlošanai in vivo. J Cereb asins plūsmas metabs 27: 1533-1539.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
28. ↵
    1. Johnson PM
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopamīna D2 receptoriem, kas ir atkarīgi, piemēram, atalgojuma disfunkcija un kompulsīva ēšana aptaukošanās žurkām. Nat Neurosci 13: 635-641.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
29. ↵
    1. Jouhaneau J
    2. Le Magnen J

    (1980) Asins glikozes līmeņa uzvedība žurkām. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Glikozes tolerances atšķirības starp deficītu un nenoteiktu šizofrēniju. Schizophr Res 107: 122-127.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Vai nenormāli glikozes panesamība pacientiem ar nezināmu psihozi antipsihotiski neārstētu sliktu veselības paradumu dēļ? Schizophr Bull 38: 280-284.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Insulīna signalizācijas loma katecholamīnerģiskajos neironos enerģijas homeostāzes kontrolē. Šūnu metabs 13: 720-728.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Dopamīna izsīkums nigrostriatāla neironiem ģenētiski diabētiskā žurkā. Smadzenes Res 634: 155-158.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. NP,
    4. Aithal S,
    5. Baleed SR,
    6. Patil UN

    (2013) Bromokriptīns, dopamīna (d2) receptoru agonists, lieto atsevišķi un kombinācijā ar glipizīdu subterapeitiskās devās, lai uzlabotu hiperglikēmiju. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

    Medline
35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Sienas EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Dopamīna, 5-hidroksitriptamīna un dažu to skābju metabolītu koncentrācija ģenētiski diabētisko žurku smadzenēs. Neurochem Res 10: 611-616.

    CrossRefMedline
36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Striatāla tiramīna un dopamīna metabolisma koncentrācija cukura diabēta žurkām un insulīna ievadīšanas ietekme. Neuroendocrinology 43: 590-596.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insulīns izraisa ventrālo tegmentālo zonu dopamīna neironu ilgtermiņa depresiju caur endokannabinoīdiem. Nat Neurosci 16: 300-308.

    CrossRefMedline
38. ↵
    1. Lackovičs Z
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Ilgstoša cukura diabēta ietekme uz žurku un cilvēka smadzeņu monoamīniem. J Neirochem 54: 143-147.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Vienkāršots references audu modelis PET receptoru pētījumiem. Neuroimage 4: 153-158.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS
    12. Innis RB

    (1997) Attēla D2 receptoru noslogojums ar endogēnu dopamīnu cilvēkiem. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Intensīvs saldums pārsniedz kokaīna atlīdzību. PLoS One 2.

42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans MP

    (1998) Pareiza homeostāzes modeļa novērtēšana (HOMA) izmanto datorprogrammu. Diabetes Care 21: 2191-2192.

    BEZMAKSAS pilns teksts
43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Centrālo dopamīnerģisko sistēmu izmaiņas streptozotocīna izraisītās diabēta žurkām. Arch Pharm Res 17: 398-404.

    CrossRefMedline
44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Šizofrēnija kā GSK-3 disregulācijas traucējumi. Tendences Neurosci 30: 142-149.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R
    9. Kleber HD

    (2009) Zemāks endogēnā dopamīna līmenis pacientiem, kuriem ir atkarīga no kokaīna atkarība: D (2) / D (3) receptoru PET izmeklēšanas rezultāti pēc akūta dopamīna izsīkuma. Es esmu psihiatrija 166: 1170-1177.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Treacher DF,
    6. Turners RC

    (1985) Homeostāzes modeļa novērtējums: insulīna rezistence un beta šūnu funkcija no glikozes līmeņa plazmā un insulīna koncentrācijas cilvēkam. Diabetologia 28: 412-419.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
47. ↵
    1. Mawlawi O
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R
    11. Laruelle M

    (2001) Cilvēka mesolimbiskās dopamīna pārnese ar pozitronu emisijas tomogrāfiju: I. D (2) receptoru parametru mērījumu precizitāte un precizitāte vēdera strijā. J Cereb asins plūsmas metabs 21: 1034-1057.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Augsta tauku satura diēta izraisīja adipositāti pelēm, mērķtiecīgi pārtraucot dopamīna-3 receptoru gēnu. Behav Brain Res 151: 313-319.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insulīns vēdera apvalka zonā samazina hedonisku barošanu un nomāc dopamīna koncentrāciju, palielinot to uzņemšanu. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

    CrossRefMedline
50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Marks JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Nepārtraukta aptaukošanās un diabēta epidēmija ASV. JAMA 286: 1195-1200.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM
    8. Gerhardt GA,
    9. Geigera dators,
    10. Stanford JA

    (2011) Insulīna rezistence pasliktina nigrostriatāla dopamīna funkciju. Exp Neurol 231: 171-180.

    CrossRefMedline
52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabēts samazina limbisko ekstracelulāro dopamīnu žurkām. Neurosci Lett 202: 141-144.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
53. ↵
    1. Nirenberg MJ
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Dopamīna transportieris: dopamīnerģisko axonu salīdzinošā ultrastruktūra kodolskābes limbiskajos un motora nodalījumos. J Neurosci 17: 6899-6907.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarian A

    (2014) Pastiprināta nikotīna pašregulācija un nomāktas dopamīnerģiskās sistēmas žurku diabēta modelī. Addict Biol 19: 1006-1019.

    CrossRefMedline
55. ↵
    1. Owens WA
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Francija CP,
    8. Daws LC

    (2005) Dopamīna klīrensa un lokomotīves trūkumi hipoinsulinēmiskajās žurkās atmasko jaunu dopamīna pārvadātāju modulāciju ar amfetamīnu. J Neirochem 94: 1402-1410.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
56. ↵
    1. Owens WA
    2. Williams JM,
    3. Saunders C
    4. Avison MJ
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Dopamīna transportera funkcijas glābšana hipoinsulinēmiskajās žurkās ar D2 receptoru-ERK atkarīgo mehānismu. J Neurosci 32: 2637-2647.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Inaktīvās uzvedības maiņa ar kodoliem, ko izraisa normālas un streptozotocīnu izraisītas diabēta žurkas. Indijas J Exp Biol 40: 536-540.

    Medline
58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Vai dopamīns ir fizioloģiski nozīmīgs barošanas uzvedības starpnieks? Tendences Neurosci 30: 375-381.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Saule Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Divvirzienu saikne starp depresiju un 2 tipa cukura diabētu sievietēm. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
60. ↵
    1. Poters GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulīns ietekmē dopamīna pārplūdi kodolos un striatumā. Physiol Behav 65: 811-816.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C
    6. Gorini Amedei S
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Amfetamīna atvasinājumi un aptaukošanās. Apetīte 52: 405-409.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Cukura diabēta žurkām dopamīnerģiskā aktivitāte samazinās. Neurosci Lett 49: 301-306.

    CrossRefMedline
63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Glikozes koncentrācija smadzenēs un asinīs: regulēšana ar dopamīna receptoru apakštipiem. Smadzenes Res 546: 235-240.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
64. 1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Sistēmās balstītas pieejas, lai dekodētu molekulārās saiknes Parkinsona slimības un diabēta gadījumā. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969 – 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Insulīns modulē kokaīna jutīgu monoamīna transportera funkciju un impulsīvo uzvedību. J Neurosci 31: 1284-1291.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Cīņa pret diabētu. JAMA 311: 2267-2268.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Dopamīna D3 receptoru attēlošana cilvēka smadzenēs ar pozitronu emisijas tomogrāfiju, [11C] PHNO un selektīvu D3 receptoru antagonistu. Biol Psihiatrija 68: 392-399.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC
    6. Francija CP

    (2007) Pierādījumi par D2 receptoru mediāciju amfetamīna izraisītās lokomotīves un dopamīna transportera funkcijas normalizēšanā hipoinsulinēmijas žurkām. J Neirochem 101: 151-159.

    MedlineZinātnes Web
69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) [(11) C] - (+) - PHNO un [(11) C] racloprīda jutīguma pret akūtu amfetamīna iedarbību salīdzinājums ar cilvēkiem veseliem cilvēkiem. J Cereb asins plūsmas metabs 32: 127-136.

    CrossRefMedline
70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Amfetamīna iedarbība mainās atkarībā no dopamīna uzņemšanas ātruma striatāla apakšreģionos. J Neirochem 2: 12808.

71. ↵
    1. Mazs DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Barošanas izraisīta dopamīna izdalīšanās muguras striatumā korelē ar veselīgu brīvprātīgo veselību. Neuroimage 19: 1709-1715.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
72. ↵
    1. Studholme C,
    2. DL kalns,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Automātiskā magnētiskās rezonanses un pozitronu emisijas tomogrāfijas smadzeņu attēlu trīsdimensiju reģistrācija, izmantojot vokseļu līdzības pasākumu daudzfunkcionālo optimizāciju. Med Phys 24: 25-35.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM
    6. Pinborg LH

    (2013) Veseliem brīvprātīgajiem, izmantojot SPECT un [123I] PE2I, nav korelācijas starp ķermeņa masas indeksu un striatāla dopamīna transporteru pieejamību. Aptaukošanās 21: 1803-1806.

    MedlineZinātnes Web
74. ↵
    1. Trulson ME
    2. Himmel kompaktdisks

    (1983) Smadzeņu dopamīna sintēzes ātruma samazināšanās un palielināta [3H] spiroperidola saistīšanās ar streptozotocīna diabēta žurkām. J Neirochem 40: 1456-1459.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinsona M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Dopamīna receptoru attēlošana cilvēkiem ar [11C] - (+) - PHNO: D3 signāla un anatomijas atdalīšana. Neuroimage 54: 264-277.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
76. ↵
    1. Ustione A
    2. Virzulis DW

    (2012) Dopamīna sintēze un D3 receptoru aktivācija aizkuņģa dziedzera beta šūnās regulē insulīna sekrēciju un intracelulāros [Ca (2 +)] svārstības. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Nav saistību starp striatāla dopamīna transportera saistīšanu un ķermeņa masas indeksu: daudzcentru Eiropas pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem. Neuroimage 64: 61-67.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dopamīna D2 / 3 receptoru pieejamība un amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās aptaukošanās gadījumā. J Psychopharmacol 28: 866-873.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Vienkārša metode, kā izmērīt dopamīna neostriatāla dopamīna D2 receptoru sākumstāvokli in vivo veseliem cilvēkiem. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Ķīpu preses R,
    5. Telang F

    (2009) Dopamīna nozīme narkotiku lietošanā un atkarībā. Neirofarmakoloģija 1: 3-8.

81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Aptaukošanās atkarība. Biol Psihiatrija 73: 811-818.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Aptaukošanās un atkarība: neirobioloģiskā pārklāšanās. Obes Rev 14: 2-18.

    CrossRefMedline
83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsāls, diatamīns, ēdienreizes un veselības uztvere cilvēkiem. PLoS One 9.

84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) HOMA modelēšanas izmantošana un ļaunprātīga izmantošana. Diabetes Care 27: 1487-1495.

    Kopsavilkums / bezmaksas teksts
85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Smadzeņu dopamīns un aptaukošanās. Lancete 357: 354-357.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) ĶMI modulē kaloriju atkarīgās dopamīna izmaiņas glikozes uzņemšanas laikā. PLoS One 9.

87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ
    5. Figdor R
    6. Allen AM
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Insulīna receptoru lokalizācija un raksturojums žurku smadzenēs un hipofīzē, izmantojot in vitro autoradiogrāfiju un datorizētu densitometriju. endokrinoloģija 121: 1562-1570.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
88. ↵
    1. Rietumu FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Insulīna koma terapija šizofrēnijā; četrpadsmit gadu pēcpārbaude. Es esmu psihiatrija 111: 583-589.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) pārēšanās uzvedība un striatāla dopamīns ar 6- [F] -fluor-Lm-tirozīna PET. J Obes 909348: 4.

90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Craft S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S
    15. Bendlin BB

    (2014) Insulīna rezistence prognozē smadzeņu amiloida nogulsnēšanos vēlu pusmūža pieaugušajiem. Alcheimera dements 17: 02420– –02420.

91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA
    3. Turners GH,
    4. Saunders C
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD
    7. Francija CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC
    10. Avison MJ
    11. Galli A

    (2007) Hypoinsulinemia regulē amfetamīna izraisīto dopamīna reverso transportēšanu. PLoS Biol 5.

92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Radiotraceru sintēze no [(11) C] -jodometāna: ļoti vienkāršs aizturēto šķīdinātāju metode. Nucl Med Biol 27: 529-532.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovarts N

    (2005) [11C] - (+) - 4-propil-3,4,4a, 5,6,10b-heksahidro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oksazin-9-ol radiosintēze un novērtēšana kā potenciāls radioaktīvais līdzeklis in vivo attēlveidošanai dopamīna D2 augstas afinitātes stāvoklis ar pozitronu emisijas tomogrāfiju. J. Med. Chem 48: 4153-4160.

    CrossRefMedlineZinātnes Web
94. ↵
    1. Ziauddeen H
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Aptaukošanās un smadzenes: cik pārliecinošs ir atkarības modelis? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

    CrossRefMedline