Diabēta aprūpe. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Anotācija
MĒRĶIS:
Vidējā smadzeņu dopamīna (DA) neironus, kas ir saistīti ar atalgojumu un motivāciju, modulē hormoni, kas regulē uzturu (insulīnu, leptīnu un acilgrelīnu [AG]). Mēs pieņēmām, ka šie hormoni ir saistīti ar DA signālu deficītu aptaukošanās gadījumā.
PĒTNIECĪBAS DIZAINS UN METODES:
Mēs izvērtējām attiecības starp insulīna un leptīna tukšā dūšā un AG, BMI un insulīna jutības indeksu (S (I)) ar centrālā DA tipa 2 receptoru (D2R) pieejamību. Mēs izmērījām D2R pieejamību, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju un [(18) F] fallypride (radioligandu, kas konkurē ar endogēnu DA) mātītēm (n = 8) un aptaukošanās (n = 14). Tukšie hormoni tika savākti pirms skenēšanas un S (I) tika noteikts, izmantojot modificētu perorālo glikozes tolerances testu.
REZULTĀTI:
Parametra attēlu analīze atklāja saikni starp katru metabolisko pasākumu un D2R. Visplašākie konstatējumi bija negatīvas AG asociācijas ar klasteriem, kuros bija iesaistīti striatumi un zemākas laika spalvas. Reģionālās regresijas analīzēs konstatēja arī plašas negatīvas attiecības starp AG un D2R caudātos, putamenos, ventrālajā striatumā (VS), amygdalā un laicīgajos lobos. S (I) bija negatīvi saistīts ar D2R VS, bet insulīns nebija. Caudatā BMI un leptīns bija pozitīvi saistīti ar D2R pieejamību. Leptīna un AG asociāciju virziens ar D2R pieejamību atbilst to pretējai ietekmei uz DA līmeņiem (attiecīgi samazinās un palielinās). Pēc korekcijas BMI, AG saglabāja būtiskas attiecības VS. Mēs hipotētiski, ka palielināta D2R pieejamība aptaukošanās pacientiem atspoguļo relatīvi samazinātu DA līmeni, kas konkurē ar radioligandu.
Secinājumi:
Mūsu rezultāti liecina par saistību starp neuroendokrīno hormonu un DA smadzeņu signalizāciju aptaukošanās sievietēm.
Pārtikas uzņemšanas kontrole smadzenēs prasa kompleksu homeostatiskās un hedoniskās informācijas integrāciju, un tās traucējumi var izraisīt aptaukošanos (1). Enerģijas prasības, kas tiek pārnestas caur perifēriski sintezētiem neuroendokrīniem hormoniem, īpaši insulīnu, leptīnu un acilgrelīnu (AG), veicina homeostatiskos signālus hipotalāmā. Insulīna un leptīna jutības traucējumi veicina aptaukošanās stāvokļa saglabāšanu (2). Mesolimbiskā dopamīna (DA) ceļš, kas ir galvenais motivācijas un atalgojuma elements, ir būtisks arī pārtikas uzņemšanas hedoniskai kontrolei. Tiek pieņemts, ka samazināta dopamīnerģiskā neirotransmisija aptaukošanās gadījumā var veicināt pārmērīgu uztura uzņemšanu kā līdzekli, lai kompensētu samazinātu jutīgumu pret atalgojumu (1). Attēlveidošanas pētījumi liecina, ka DA izdalīšanās muguras striatumā ir saistīta ar uztura uzņemšanu (3) un ka aptaukošanās indivīdiem ir samazināts nervu aktivācija muguras striatumā, kad viņi lieto ļoti garšīgus ēdienus, salīdzinot ar liesajiem subjektiem.4). Ļoti aptaukošanās cilvēkiem (ĶMI> 40 kg / m2), DA tipa 2 receptoru (D2R) pieejamība muguras un vēdera strijā bija mazāka, salīdzinot ar liesās kontroles subjektiem, un bija līdzīga konstatējumiem, kas konstatēti cilvēku narkotiku lietotājiem (5).
Pārtikas uzņemšanā iesaistītie homeostatiskie un nomeostatiskie ceļi mijiedarbojas viens ar otru. Hipotalāmiskie un dopamīnerģiskie kodoli ir neuroanatomiski savstarpēji saistīti (6) un DA neironi ventrālā tegmentālā apgabalā (VTA) [projekts līdz ventrālai striatumai (grauzēju ekvivalents ir kodols accumbens)) un substia nigra (projekts līdz muguras striatum) ekspresē insulīna, leptīna (2) un AG (7). Insulīns un leptīns, kas pirms ēšanas ir zems un pēc tam palielinās ar uzturu, ir dominējošie anoreksijas signāli hipotalāmā. Tās arī mazina DA ceļu jutīgumu pret pārtikas atlīdzību (2), kas var atspoguļot insulīna spēju (\ t8) un leptīns (9), lai DA pārvadātājs sekmētu DA noņemšanu no sinaptiskā plaisa. Šīs darbības noved pie DA signālu samazināšanas. Turpretim AG stimulē VTA DA neironus un izraisa DA izdalīšanos kodolkrāsās (6). AG ir galvenais oreksigēns signāls un palielinās pirms ēšanas (10). Tas ir būtiski, lai saņemtu atalgojumu ne tikai no augsta tauku satura \ t11), bet arī ļaunprātīgas lietošanas \ t12). Šeit mēs hipotētiski, ka aptaukošanās gadījumā notiekošās izmaiņas insulīna jutības un insulīna, leptīna un AG līmeņos veicina cilvēka smadzeņu DA ceļu traucējumus.
Šim nolūkam mēs pētījām saistību starp neuroendokrīnajiem hormoniem (tukšā dūšā insulīns, leptīns un AG līmenis), perifēro insulīna jutību un ĶMI ar dopamīnerģisko toni 8 liesās un 14 aptaukošanās sievietēm. Dopamīnerģiskais tonis tika mērīts, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) ar [18F] fallypride, kas ir augstas afinitātes D2R radioligands ar labu jutību, lai kvantitatīvi noteiktu striatāla un ekstrastriaalos reģionus (ti, hipotalāmu) (13), kas arī ir jutīgs pret konkurenci ar endogēno DA, lai saistītu D2R (\ t14); tāpēc termins pieejamība izmanto, lai secinātu, ka radioligandas saistīšanās potenciāls ir mērāmsND) atspoguļo šo konkurenci.
PĒTĪJUMA PROJEKTS UN METODES
Protokola apstiprinājumu ieguva Vanderbiltas Universitātes Institucionālā pārskata padome, un visi dalībnieki sniedza rakstisku informētu piekrišanu. Pētījumā piedalījās 14 sievietes (12 labās rokas, 2 kreisās) ar aptaukošanos (ĶMI> 30 kg / m2) un 8 veselas, labās rokas, liesas mātītes (ĶMI <25 kg / m2). Skrīninga novērtējums ietvēra elektrokardiogrammu, laboratorijas testus, urīna zāļu pārbaudi un visaptverošu interviju un eksāmenu, ieskaitot svara anamnēzi, lai izslēgtu tos, kuriem ir sekundāru aptaukošanās cēloņu pazīmes vai simptomi (piemēram, ātri vai nesen parādījās aptaukošanās un striae). Pārbaudes laikā un pirms PET skenēšanas sievietēm, kas spēj reproduktīvā stāvoklī, tika veikta seruma grūtniecības pārbaude. Izslēgšanas kritēriji ietvēra diabētisko līdzekļu (piemēram, metformīna un tiazolidinonu) lietošanu; nozīmīgas slimības, piemēram, neiroloģiskas, nieru, aknu, sirds vai plaušu; grūtniecība vai zīdīšanas periods; iepriekšēja vai pašreizēja tabakas ļaunprātīga izmantošana; narkotiku lietošana; stipra alkohola lietošana; pašreizējā lielā kofeīna uzņemšana (> 16 oz kafijas dienā vai ekvivalents); centrālās darbības medikamentu (piemēram, antidepresantu, antipsihotisko un anoreksijas līdzekļu) lietošana pēdējo 6 mēnešu laikā; subjekti, kuri aktīvi cenšas zaudēt svaru vai pieņemas svarā, vai kuriem ķermeņa masas izmaiņas pēdējos 10 mēnešos bija par ≥12% vai kuri šobrīd vingroja vairāk nekā vidēji (piemēram,> 30 min, piecas reizes nedēļā staigāja vai līdzvērtīgi); psihiski traucējumi; un nozīmīgi depresijas simptomi vai nu intervijas laikā, vai ar Beka depresijas inventarizācijas II (BDI-II) rādītāju ≥20 (15).
Vispārējais izpētes protokols
Dalībniekiem tika veikta pamata magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI), lai reģistrētu PET attēlus. Divas dienas pirms un PET pētījuma dienā dalībniekiem tika lūgts atturēties no alkohola lietošanas un dzeršanas, kā arī ierobežot kafiju ≤8 oz dienā. PET skenēšanas dienā subjekti ēda brokastis un pēc tam nelielu maltīti tieši pirms 1000 h un ūdens tikai pēc tam. Aptuveni 30 līdz 60 min pirms PET skenēšanas sākuma tika ievākts asins paraugs tukšā dūšā. PET skenēšanu sāka aptuveni 1830 h un vēlāk pabeidza 3.5 h. Pēc skenēšanas dalībnieki tika baroti ar svara uzturēšanas vakariņām pirms 2300 h un pēc tam lūdza doties gulēt.
Perorālā glikozes tolerances tests
Sākot ar aptuveni 0730 h (laiks 0), indivīdi saņēma 75-g glikozes slodzi, ar asins paraugu ņemšanu, izmantojot arterializētu roku vēnu reizēm 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, XNUMX, un XNUMX min. Insulīna jutības indekss glikozes iznīcināšanai (S. \ TI) tika novērtēts no glikozes līmeņa plazmā un insulīna, kas iegūts modificētā glikozes tolerances testa (OGTT) laikā, izmantojot perorālo glikozes minimālo modeli (\ t16).
Neiromāksla
MRI strukturālie skenējumi smadzenēs tika iegūti reģistrācijai. Plānās T1 svērtās fotogrāfijas tika veiktas vai nu 1.5T (General Electric; 1.2 - 1.4-mm slāņa biezums, 1 × 1 mm plaknē), vai 3T MRI skeneris (Philips Intera Achieva; 1-mm šķēle) biezums 1 × 1 mm plaknes vokseļa izmērā). PET skenē ar D2/D3 receptoru radioliganda [18F] fallypride tika veikta ar General Electric Discovery STE skeneri ar trīsdimensiju emisijas iegūšanu un pārvades vājināšanas korekciju, kurai ir rekonstruēta 2.34 mm izšķirtspēja plaknē, ∼5 mm, un nodrošina 47 plaknes virs 30 cm aksiālais redzes lauks. Sērijas PET skenējumi tika iegūti 3.5-h periodā. Pirmā skenēšanas secība (70 min) tika uzsākta ar bolus injekciju 15 s perioda laikā, lai ievadītu 5.0 mCi [18F] fallypride (specifiskā aktivitāte> 2,000 Ci / mmol). Otrā un trešā skenēšanas secība sākās pēc 85 un 150 minūtēm, kas ilga attiecīgi 50 un 60 minūtes, ar 15 minūšu pārtraukumiem starp skenēšanas secībām.
Attēlveidošanas analīze
PET attēlveidošanas analīzes tika pabeigtas, kā iepriekš aprakstījis mūsu grupa (17). Tika izmantotas divas pieejas, lai identificētu smadzeņu zonas, kurām bija nozīmīgas saiknes ar DA D2R BPND un izvēlētie vielmaiņas pasākumi: 1) interešu reģiona (ROI) analīze un. \ t 2) parametru attēlu analīze. Daudzi ROI smadzenēs tika izvēlēti a priori, lai iegūtu augstu DA D2R blīvumu un atbilstību atalgojumam un / vai ēšanas paradumiem. ROI analīzei tika veiktas vienreizējas analīzes katram individuālam metaboliskam mērījumam un izmantotas daudzfaktoru regresijas analīzes, lai noteiktu attiecības, kas nav atkarīgas no ĶMI. Lai noteiktu nozīmīgas asociācijas uz vokseliem visā smadzenē, tika izmantota parametru attēla analīze, izmantojot katru atsevišķo metabolisko mērījumu. Tas ļauj noteikt attiecības jomās, kas nav atlasītas a priori.
Sērijveida PET skenēšanā tika reģistrēti viens otram un plāno šķērsgriezuma T1-MRI skenējumiem, un tie tika reģistrēti, izmantojot savstarpējas informācijas stingru ķermeņa algoritmu. Attēli tika pārorientēti uz priekšējo komisāru-atpaliekošo komisijas līniju. Reģionālās DA D2R BP aprēķināšanai tika izmantota atsauces reģiona metodeND (18) ar smadzeņu kā atsauces reģionu. ROI ietvēra labo un kreiso caudātu, putamen, ventrālo striatumu, amygdalu, materia nigra, temporālās daivas un mediālo talami, kas tika raksturoti smadzeņu MRI skenējumos un pārcelti uz reģistrētajiem PET skenējumiem. Mēs arī raksturojām hipotalāmu kā iepriekš detalizēti (13). Reģioniem, kas tika noteikti divpusēji, BPND no labās un kreisās puses reģioni tika analizēti, jo mūsu grupa ir parādījusi gan aptaukošanos (13) un nonobese subjekti ierobežoja sānu ietekmi (17).
DA D2R parametru attēli tika reģistrēti visos priekšmetos ar elastīgu deformācijas algoritmu (19). Kovarātu (BMI, insulīna jutības un insulīna, leptīna un AG līmeņu) korelācijas ar parametru DA D2R attēliem visos priekšmetos tika aprēķināti, pamatojoties uz vokseļa-voksela (4 × 4 × 4 mm vokseļi) ar Pearson produkta momenta korelāciju un nozīmīgums tika novērtēts ar divpusēju t testus. Korekcijas vairākiem salīdzinājumiem, kā to ierosināja Forman et al. (20) tika izmantoti, lai novērtētu nozīmīgu korelāciju kopu nozīmi. Klasteri tika iezīmēti ar ierobežojumu P <0.01 katram vokselim un P <0.01 par katru kopu ar minimālu kopas izmēru 21. Kopām ar <21 vokseļiem nozīmības līmenis bija P <0.05, ja vien nav pabeigta neliela tilpuma korekcija, ļaujot noteikt nozīmīguma līmeni P <0.01 (17). Lielos klasteros ziņots par vidējo korelācijas koeficientu.
Analīzes
Paraugi tika savākti plazmas glikozei, insulīnam, leptīnam un AG. 10-ml paraugu savāca mēģenēs, kas satur 10 µL / ml Ser proteāzes inhibitora Pefabloc SC (4-amidinofenilmetansulfonilfluorīds; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). AG plazma tika paskābināta ar 1 N sālsskābi (50 µL / ml plazma). Insulīna koncentrāciju plazmā noteica ar radioimmunoanalīzi ar 3% testu variācijas koeficientu (Linco Research, Inc., St Charles, MO). Leptīna un AG koncentrāciju noteica arī ar radioimmunoanalīzi (Linco Research, Inc.). Insulīns, leptīns un AG tika ievadīti divos eksemplāros. Glikozes līmeni plazmā mēra trīs reizes, izmantojot glikozes oksidāzes metodi, izmantojot Beckman glikozes analizatoru.
Statistikas metodes
students t testus izmantoja, lai salīdzinātu aprakstošos un vielmaiņas pasākumus starp liesās un aptaukošanās grupām. Kopsavilkuma dati tiek attēloti kā vidējais un SD un kā frekvences. Izpētīt individuālo vielmaiņas pasākumu attiecības ar DA D2R BPND, Pearson produkta momenta korelācijas koeficienti tika izmantoti, lai aprēķinātu parametrus DA D2R attēlus, pamatojoties uz vokseļa-voksela pamatiem, kā arī ar a priori izvēlētiem ROI. Lai noteiktu attiecības starp D2R BP, tika izmantota daudzfaktoru regresijaND ar OGTT SI un tukšā dūšā hormona līmenis pēc KMI kontroles. Tā kā iepriekšējā literatūrā ir konstatētas būtiskas attiecības starp BMI un DA D2R BPND (5,21), mēs centāmies noteikt, vai neatkarīga no ĶMI ir nozīmīga saikne starp tukšā dūšā neuroendokrīnajiem hormoniem vai insulīna jutību. Aprakstošai statistikai un starpgrupu salīdzinājumam statistiskā nozīmība tika novērtēta, izmantojot nordirectional testus 0.05 α līmenī. Astoņu reģionu ROI analīzei mēs noteicām ≤0.006 slieksni statistiskai nozīmībai, lai ņemtu vērā ģimenes kļūdas un samazinātu I veida kļūdu (viltus pozitīvus) iespējamību. Analīzes tika veiktas, izmantojot SPSS versiju 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
REZULTĀTI
Demogrāfiskie un vielmaiņas pasākumi
Pētījumā bija iekļautas 22 mātītes (6 black, 16 white), 8 liesās grupā (ĶMI = 23 ± 2 kg / m2) un 14 aptaukošanās grupā (ĶMI = 40 ± 5 kg / m2), kuri vecumā bija salīdzināmi (P = 0.904) un punktu skaits BDI-II (P = 0.430) (Tabula 1). Tukšās hormonālās vērtības bija pieejamas visiem pacientiem, bet OGTT jutība pret insulīnu bija pieejama visiem aptaukošanās un 12 aptaukošanās pacientiem. Vienam aptaukošanās slimniekam bija diētas kontrolēts 2 diabēts. Aptaukošanās pacienti bija mazāk jutīgi pret insulīnu nekā lean subjekti, ko mēra OGTT SI (P <0.001), un vienlaikus aptaukošanās cilvēkiem insulīna koncentrācija plazmā bija augstāka (P = 0.004). Lai gan aptaukošanās grupā vidējais glikozes līmenis tukšā dūšā bija augstāks, tie būtiski neatšķīrās no tiem, kas bija nabadzīgajā grupā (P = 0.064). Aptaukošanās dalībniekiem bija arī augstāks leptīna līmenis (\ tP <0.001) un zemākas AG koncentrācijas (P = 0.001), salīdzinot ar liesajiem dalībniekiem.
Parametriskās attēlveidošanas analīzes
Korelācijas starp D2R BPND un individuālie vielmaiņas pasākumi (ĶMI, insulīna jutība un tukšā dūša insulīns, leptīns un AG līmenis) tika noteikti, izmantojot parametrisko attēlu analīzes (Tabula 2). Lielākās korelācijas ar DA D2R BPND bija AG līmeņi. AG bija negatīvas attiecības ar divpusējām kopām (Fig. 1A-C), kas ietvēra ventrālo striatumu un paplašinājās ventrālā caudātā un putamenā. Arī AG līmeņi bija negatīvi saistīti ar lielām divpusējām kopām, katra no tām> 400 vokseliem, apakšējās īslaicīgajās daivās, kas divpusēji un divpusēji virzās uz salu garozas īslaicīgajiem stabiem un daļām un labajā amigdalā.
Korelācijas ar BMI un DA D2R BPND bija daudz ierobežotāki nekā tie, ko novēroja AG. Bija pozitīva saistība ar nelielu klasteri, kas iesaistīja divpusējo ventrālo caudātu (attiecīgi 20 un 26 vokseļi, pa kreisi un pa labi) (1A) un neliela laukuma kreisajā daiviņā (33 vokseļi) gar šķērssienu (1B). Insulīna jutība (2A un B) bija negatīva korelācija ar kopu kreisajā galvaskausa galā. Insulīna līmenis tukšā dūšā neietekmēja striatumu, bet bija pozitīvi saistīts ar klasteru, kura centrā bija kur atrodas muguras mediālais talamus (3A) un mazāku klasteru labajā salu garozā (3B). Leptīna līmenis bija pozitīvi korelēts ar DA D2R BPND hipotalāmā (4A un B), divpusējās zonas nodrošinājuma \ t4C), un kreisā ventrālā striatum un caudate (4D).
ROI analīze saistībām starp vielmaiņas pasākumiem un reģionālo DA D2R BPND
DA D2R BP reģionālās asociācijasND apstiprināja daudzus parametrisko attēlveidošanas analīžu rezultātus, kā aprakstīts. \ t Papildu tabula 1. Visplašākie konstatējumi atkal bija ar AG līmeņiem. AG līmeņiem bija ievērojamas negatīvas saiknes ar D2R BPND caudātā (r = −0.665, P = 0.001), putamen (r = −0.624, P = 0.002), \ tr = −0.842, P <0.001), amigdala (r = −0.569, P = 0.006), un laika šķiņķi (r = −0.578, P = 0.005). Reģionālās analīzes arī atbalstīja pozitīvas asociācijas ar abiem ĶMI (r = 0.603, P = 0.003) un leptīna līmenis (r = 0.629, P = 0.002) caudātā. Pozitīvā saistība ar ĶMI atklāj, ka aptaukošanās bija saistīta ar DA D2R BP palielināšanosND caudātā (attēlots kā. \ t 5). Insulīna jutīgumam bija negatīva saistība ar D2R BPND vēdera strijā (r = −0.613, P = 0.004). Insulīna līmenis nav saistīts ar kādu reģionālu D2R BPND.
Daudzfaktoru regresijas ar reģionālo DA D2R BPND
Pēc BMI korekcijas tikai AG līmeņi saglabāja nozīmīgas asociācijas ar reģionālo receptoru pieejamību (Tabula 3), bet regresijas ar insulīna jutību un insulīnu un leptīna līmeni bija nenozīmīgas (\ tPapildu tabula 2). Pielāgojoties BMI, AG līmenis saglabāja būtisku negatīvu korelāciju ar DA D2R BPND tikai vēdera strijā (P <0.001).
SECINĀJUMI
Mūsu rezultāti atklāj spēcīgas saiknes starp DA D2R pieejamību un vielmaiņas pasākumiem, tostarp neuroendokrīnajiem hormoniem, insulīna jutību un ĶMI, ko apstiprināja gan parametru attēlveidošanas analīzes, gan ROI analīze (17). Ievērojami konstatējumi ar ROI analīzi nebija tik plaši, kā tie, kas tika novēroti parametru attēlveidošanas analīzēs; tomēr tas nebija negaidīts, jo, interpretējot P- ROI analīžu vērtības sliekšņi. Kaut arī tika iegūtas korelācijas ar ĶMI un visiem metaboliskajiem parametriem, visstingrākās un visizplatītākās korelācijas bija ar AG līmeni.
Ventrālā striatumā insulīna jutība bija negatīva saistībā ar D2R pieejamību, bet insulīna koncentrācija tukšā dūšā nebija. Šie konstatējumi atbilst iepriekšējam ziņojumam, ka insulīna izraisīta neironu aktivitāte DA bagātajā vēderstrēmijā ir mazāka pacientiem ar insulīna rezistenci (22). Insulīna negatīvā ietekme uz atalgojumu ir zināms jau kādu laiku (2), bet jaunākie pētījumi liecina, ka insulīna otrais signālu signalizācija modulē DA transportera šūnu virsmas izpausmi (23). Savukārt, uzlabojot DA signālu, palielinās insulīna jutība aptaukošanās grauzējiem (24). Turklāt klīniskajos pētījumos ātri izdalās bromokriptīna, DA D2R agonista, uzlabota insulīna jutība un glikēmijas kontrole 2 tipa diabēta gadījumā.25). Mūsu dati apstiprina, ka saikne starp insulīna jutību un centrālo DA signalizāciju ir svarīga cilvēkiem; ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu šīs attiecības.
Gan badošanās leptīns, gan AG koncentrācija paredzēja D2R pieejamību dorsālā strijā, bet pretējos virzienos. Tas atbilst leptīna un AG pretējai iedarbībai uz DA signalizāciju. Konkrētāk, leptīns samazina VTA DA neironu šaušanu un kodola accumbens DA izdalīšanos (26), turpretim AG palielina VTA DA neironu šaušanu un DA kodola atbrīvošanu (27). Šajā pētījumā izmantotā DA D2R pieejamības rādītājs [18F] fallypride BPND ir jutīga pret ekstracelulāro DA līmeni; ekstracelulāro DA līmeņu palielināšanās vai samazināšanās izraisīs acīmredzamu BP samazinājumu vai palielināšanosND, attiecīgi (14). Tā kā leptīna un AG asociācijas virziens ar D2R BPND ir saskaņā ar šo hormonu ietekmi uz DA līmeņiem, mēs hipotētiski, ka asociācijas vada atšķirības ekstracelulārajos DA līmeņos, nevis atšķirības D2R līmeņu izteiksmē. Tas izskaidro D2R pieejamības palielināšanos, palielinot ĶMI, kā redzams šajā pētījumā. Iepriekšējos preklīniskajos pētījumos mēs parādījām, ka pieaugušiem aptaukošanās žurkām, salīdzinot ar liesās devās, bija augstāka striatāla D2R pieejamība, vērtējot ar PET un [11C] raclopīds (radioligands, kas ir jutīgs pret konkurenci ar endogēno DA) un samazināts D2R līmenis, novērtējot ar autoradiogrāfiju un [3H] spiperons (metode, kas nav jutīga pret konkurenci ar endogēno DA) \ t28). Tas tika interpretēts, lai norādītu, ka aptaukošanās žurkām konstatēja samazinātu DA izdalīšanos un tādējādi samazināja konkurenci par [11C] raclopīds, kas saistās ar D2R, kā rezultātā palielinās radioliganda striatāla saistīšanās. Tas atbilst mūsu pašreizējiem konstatējumiem. Ir nepieciešami papildu pētījumi, lai apstiprinātu samazinātu DA līmeni aptaukošanās gadījumā.
Pozitīvā saistība, ko mēs novērojām starp BMI un D2R pieejamību, iesaistot striatumu, ir pretējs iepriekšējiem konstatētajiem konstatējumiem (5,21). Mums ir aizdomas, ka tas ir saistīts ar attēlveidošanas apstākļiem, īpaši dienas laiku. Mūsu dalībnieki tika attēloti naktī pēc 8 h ātri, bet citi pabeidza attēlveidošanu galvenokārt no rīta ar relatīvi īsu ātrumu (vismaz 2 h) (5) vai pēc nakts ātruma (21). Dienas laiks tiek uzskatīts par būtisku, jo DA D2R mediēta neirotransmisija un DA klīrenss mainās ik dienas, tāpat kā ar atalgojumu saistītā uzvedība (29). DA neirotransmisijas neiroendokrīnie regulatori, ieskaitot insulīnu, leptīnu un AG, arī seko cirkadianiem, un apritē tiek mainīts to diennakts sekrēcija.30). Turklāt, atbalstot diennakts DA signālu ritma nozīmi, ātra atbrīvošanās bromokriptīna efektivitāte 2 diabēta ārstēšanai tiek uzskatīta par atkarīgu no tā rīta ievadīšanas, kas izraisa centrālo ritmu "atiestatīšanu". Ja zāles lieto no rīta, glikozes līmenis asinīs tiek samazināts visu dienu, neraugoties uz ātru zāļu klīrensu. Tomēr šī aģenta izstrādātāji secina, ka „papildu pētījumi ir nepieciešami”, lai saprastu cilvēka mehānismu (25). Galu galā mēs pieņēmām, ka vēlu dienas attēlojums veicināja mūsu rezultātus, atspoguļojot relatīvās DA līmeņu atšķirības starp aptaukošanās un liesās tēmas. Šie konstatējumi var būt specifiski tukšā dūšā. Interpretāciju, ka mūsu dati atspoguļo atšķirības ekstracelulārajos DA līmeņos, atbalsta leptīna un AG līmeņu asociāciju virziens ar D2R pieejamību. Zemie DA līmeņi ir ziņoti aptaukošanās dzīvnieku modeļos (28,31) un cilvēku narkomānijā (\ t32), vēl viens stāvoklis ar traucējumiem. Tāpēc mūsu mazinātās DA līmeņu interpretācija ar aptaukošanos atbilst pašreizējām hipotēzēm, ka aptaukošanās ir samazinātu DA signālu stāvoklis atlīdzības un motivācijas shēmās (1).
Tikai AG koncentrācijām bija būtiska saistība ar DA D2R pieejamību neatkarīgi no ĶMI, kas notika vēdera strijā. AG līmenis palielinās pirms ēšanas un ir svarīgs faktors ēdināšanas uzsākšanā, veicinot motivāciju meklēt pārtiku (10). Iepriekšējā cilvēka neirofotografēšana apstiprina, ka vēdera striatums ir īpaši svarīgs pārtikas sagaidīšanai un mazāk par faktisko uztura uzņemšanu (33). Mūsu dalībnieki tika uzņemti 8 h pirms attēlveidošanas un apzinājāmies, ka viņi ēdīs skenēšanas procedūras beigās. Aptaukošanās gadījumā AG līmenis ir samazinājies, un daži ir pieņēmuši, ka zems AG signālu pārsniegums aptaukošanās gadījumā ir piemērots samazinājums, lai samazinātu apetīti (34). Tomēr pierādījumi liecina, ka AG ir citas lomas papildus apetītes vadīšanai, jo tas ir ļoti svarīgs, lai atalgotu augstu tauku saturu pārtikā (11) un arī ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (12). Mūsu interpretācija, ka zemāki AG līmeņi rodas ar zemākiem endogēnajiem DA līmeņiem, atbilst AG atlīdzības lomai. Mēs hipotētiski, ka vismaz tukšā dūšā AG ir svarīga loma dopamīnerģiskā tonī un līdz ar to arī atalgojumā, kas var ietekmēt mainītu jutīgumu pret pārtikas atlīdzību.
Parametriskā attēla analīzē atklājās, ka AG saikne ar īslaicīgajām daivām ir specifiskāka attiecībā uz zemākiem laika liemeņiem un laika poliem. Tie ir evolucionāri attīstīti neocortex reģioni, kas piedalās dažādās kognitīvās funkcijās, tostarp atmiņas sensorās integrācijas jomā, kas iepriekš ir bijušas iesaistītas aptaukošanā (35) un narkotiku lietošana (36). Vājākā laika garoza ir saistīta ar vizuālo uztveri (37), bet arī piedalās piesātinājumā (38). Laika stabi ir iesaistīti dažādu stimulu emocionālās spilgtuma nodošanā (39). Ņemot vērā šīs funkcijas, šis reģions, iespējams, būs svarīgs, saskaroties ar pārmērīgu pārtikas produktu niansēm un ļoti garšīgu pārtiku. Tomēr pēc pielāgošanās ĶMI, asociācija laika lobās starp AG līmeņiem un D2R pieejamību vairs nebija nozīmīga. Lai pamatotu šo perspektīvu, ir vajadzīgi turpmāki pētījumi.
Mūsu pētījuma ierobežojumi ietver salīdzinoši nelielo izlases lielumu. Mēs pētījām tikai sievietes, savukārt citos ziņojumos bija gan vīrieši, gan sievietes (5,21). Tāpat mēs neesam diferencējuši, pamatojoties uz ēšanas paradumiem, par kuriem ziņots kā par DA signālierīcēm (40). Kā minēts iepriekš, mēs hipotētiski, ka mūsu konstatētie D2R pieejamības rādītāji atspoguļo relatīvos ekstracelulāro DA līmeņu samazinājumus aptaukošanās sievietēm tukšā dūšā vēlu dienas stāvoklī. Pētījumi, kas novērtē sinaptisko DA līmeni, ir nepieciešami, lai apstiprinātu mūsu rezultātus, kā arī pētījumi, kas ietver gan agrīnās, gan vēlās dienas DA signālu mērījumus.
Šeit mēs ziņojam par saikni starp DA D2R-mediēto signalizāciju striatumā un ĶMI, insulīna jutību un badošanās leptīnu un AG līmeni. Mēs interpretējam pozitīvo korelāciju ar ĶMI, lai atspoguļotu, ka tukšā dūšā sievietēm var būt samazināts dopamīnerģiskais tonis, un tas var būt specifisks vēlu dienai. Vislielākā saistība bija starp AG līmeņiem un DA D2R pieejamību ventrālā striatumā, kas liecina, ka tukšā dūšā AG līmenis ir īpaši svarīgs DA signālierīcēm. Šie secinājumi atbalsta aizvien pieaugošo AG lomu atalgojumā un motivācijā. Aptaukošanās ir izturīga pret vairumu pašlaik pieejamo terapiju, neskatoties uz to, ka indivīdiem ir liela vēlēšanās mainīt savu stāvokli. Labāka izpratne par neuroendokrīno hormonu mijiedarbību, kas regulē uztura uzņemšanu un smadzeņu DA neirotransmisiju, atvieglos aptaukošanās uzlaboto terapeitisko pieeju izstrādi.
Pateicības
Šo pētījumu atbalstīja Nacionālie veselības aprūpes institūti UL1-RR-024975 no Nacionālā pētniecības resursu centra (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 no Nacionālā diabēta un gremošanas un nieru slimību institūta (NIDDK; Vanderbilt Diabetes) Pētniecības un apmācības balva), DK-058404 no NIDDK (Vanderbilt gremošanas slimību izpētes centrs), P30-DK-56341 no Vašingtonas Universitātes uztura un aptaukošanās izpētes centra, K12-ES-015855 no Vides veselības zinātņu valsts institūta (Vanderbilt) Vides veselības zinātnieku zinātnieku programma) un DK-70860 no NIDDK uz NNA
Netika ziņots par iespējamiem ar šo pantu saistītiem interešu konfliktiem.
JPD ieguva finansējumu; tika izstrādāts, vadīts un uzraudzīts pētījums; iegūti, analizēti un interpretēti dati; rakstīja, kritiski pārskatīja un apstiprināja manuskriptu. RMK ieguva, analizēja un interpretēja datus un kritiski pārskatīja un apstiprināja manuskriptu. IDF veica statistisko analīzi un kritiski pārskatīja un apstiprināja manuskriptu. NDV interpretēja datus un kritiski pārskatīja un apstiprināja manuskriptu. BWP analizēja un interpretēja datus un kritiski pārskatīja un apstiprināja manuskriptu. MSA un RL sniedza tehnisko atbalstu un kritiski pārskatīja un apstiprināja manuskriptu. PM-S. iegūtie dati, sniedza administratīvu atbalstu un kritiski pārskatīja un apstiprināja manuskriptu. NNA ieguva finansējumu; tika izstrādāts, vadīts un uzraudzīts pētījums; analizēti un interpretēti dati; kritiski pārskatīja un apstiprināja manuskriptu. JPD un NNA garantē šo darbu, un tādējādi tiem bija pilnīga piekļuve visiem pētījuma datiem un uzņemas atbildību par datu integritāti un datu analīzes precizitāti.
Autori vēlētos pateikties Vanderbilt klīnisko pētījumu centra darbiniekiem un Marijai Bucklijai, RN, un Joan Kaiser, RN, Vanderbilt Universitātes Medicīnas skolai, Ķirurģijas katedrai par klīnisko atbalstu šim pētījumam.
Zemsvītras piezīmes
Klīniskās izpētes reg. Nē. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Šis raksts satur papildu datus tiešsaistē vietnē http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Slaids, kas apkopo šo rakstu, ir pieejams tiešsaistē.
Atsauces
;