Vēlēšanās ēst: salīdzinājumi un atšķirības starp pārtikas atlīdzības un narkomānijas mehānismiem (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

avots

Psihiatrijas katedra, Yale Universitātes Medicīnas skola, Ņūhavensa, Konektikuta, ASV.

Anotācija

Pieaugošais aptaukošanās temps ir veicinājis nekontrolētas pārtikas un narkotiku lietošanas salīdzinājumu; tomēr, izvērtējot ar pārtikas un narkotiku lietošanu saistīto darbību līdzvērtību, ir rūpīgi jāizprot pamatā esošās nervu shēmas, kas vada katru uzvedību. Lai gan ir bijis pievilcīgs aizņemties neirobioloģiskos jēdzienus no atkarības, lai izpētītu kompulsīvus pārtikas meklējumus, ir nepieciešams integrētāks modelis, lai saprastu, kā pārtika un zāles atšķiras no spējas vadīt uzvedību. Šajā pārskatā mēs izskatīsim kopīgas un atšķirīgas sistēmas un uzvedības reakcijas uz pārtiku un ļaunprātīgas izmantošanas narkotikām, lai noteiktu pētniecības jomas, kas risinātu nepilnības mūsu izpratnē un galu galā identificētu jaunus aptaukošanās ārstēšanas veidus. narkotiku atkarība.

IEVADS

Pēdējo desmitgažu laikā attīstītā pasaule ir piedzīvojusi aptaukošanās pieaugumu, jo vairāk nekā 30% no Amerikas Savienotajām Valstīm pašlaik uzskata par aptaukošanos, un daudz lielāka daļa tiek uzskatīta par lieku svaru (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Aptaukošanās ietekme uz veselību ir milzīga, un tas izraisa vairāk nekā 200,000 priekšlaicīgas nāves gadījumu tikai ASV. Lai gan tiek uzskatīts, ka aptaukošanās epidēmijai ir vairāki cēloņi, daudzi no tiem saplūst, lai iegūtu pārmērīgu uzņemšanu. Nespēja kontrolēt devu atgādina zāļu lietošanu, un salīdzinājums starp nekontrolētu pārtikas un narkotiku uzņemšanu ir kļuvis par dominējošu.1un nedaudz pretrunīgi2, aptaukošanās modeļu sastāvdaļa. Šajā pārskatā mēs izskatīsim sistēmas līmeņa un uzvedības reakcijas uz pārtiku un ļaunprātīgu narkotiku lietošanu. Mēs uzsvērsim atšķirības, kā arī kopīgās iezīmes starp mehānismiem, kas veicina uzturu un narkotiku meklēšanu, lai noteiktu pētniecības jomas, kas varētu aptvert nepilnības zināšanā par aptaukošanos un atkarību.

Pēc mūsu domām, aptaukošanās ir jāuzskata par uzvedības problēmu, jo daudzi cilvēki vēlas izmantot pašpārvaldi, lai uzturu un zaudētu svaru, bet nevar. Vēl nav saprastas atšķirības starp mehānismiem, kas saistīti ar uztura un atalgojuma fizioloģisko kontroli, un tiem, kas iesaistīti fizioloģiskajos patoloģiskajos apstākļos, kas izraisa ēšanas traucējumus un aptaukošanos. Dzīvnieku modeļos nav skaidra atšķirība starp „normālu” un “slimību”, un tā ir mazāk skaidra arī attiecībā uz sliekšņa ēšanas traucējumiem, kas nesasniedz klīnisko diagnozi. Tas ir gadījumā ar aptaukošanos (vai tas ir patoloģisks vai normāls pārēsties?) Un ēšanas traucējumiem, ja nav labi pieņemtu dzīvnieku modeli. Kaut arī kaloriju nepieciešamība nepārprotami izraisa pārtikas meklēšanu nepietiekamības apstākļos, pārmērīga ēšana, ja pārtika ir visuresoša, ir atkarīga no ļoti garšīgu ēdienu uzņemšanas un nepārtrauktas ēšanas pat tad, ja ir sasniegts vielmaiņas pieprasījums. Tieši šis ēšanas aspekts ir tieši salīdzināts ar narkomāniju; tomēr, lai saprastu, vai uzvedība ar pārtiku un narkotiku meklēšanu ir līdzvērtīga, ir svarīgi izmērīt pārtikas atlīdzību un kompulsīvo ēšanu tādos modeļos, kas ir piemēroti cilvēku ēdienam, un precīzāk definēt šīs uzvedības. Piemēram, pārtikas uzņemšanas uzvedības testi bieži tiek veikti dzīvniekiem, kas ir ierobežoti ar pārtiku, un tas, iespējams, neatspoguļo neironu mehānismus, kas ir būtiski svara apstākļos. Turklāt, novērtējot līdzvērtību ar uzturu un ar narkotikām saistītu uzvedību, ir rūpīgi jāizprot pamatā esošās neirālās ķēdes, kas vada katru uzvedību, lai noteiktu, vai uzvedības virsmas līdzība patiešām ir saistīta ar kopīgiem mehānismiem. Ir identificētas daudzas neironu sistēmu sastāvdaļas, kas veicina pārtikas uzņemšanu. Tie ietver molekulu identifikāciju, piemēram, oreksigēnās un anoreksijas peptīdus, kas veicina pārtikas meklēšanu dažādos apstākļos, kā arī neuroanatomisko pamatu dažiem šo uzvedību aspektiem (skatīts3-5). Lai gan ir bijis pievilcīgs aizņemties neirobioloģiskos jēdzienus no atkarības, lai izpētītu kompulsīvus pārtikas meklējumus, joprojām trūkst svarīgu stāsta gabalu, un, lai saprastu, kā pārtika un narkotikas atšķiras atkarībā no spējas vadīt uzvedību, ir nepieciešams integrētāks redzējums. .

Pārtikas un narkotiku meklēšanas starpposma salīdzinājumi

Lēmums ēst vai neēst un stratēģijas pārtikas iegūšanai ir galvenie izdzīvošanas elementi, un tāpēc tie ir ļoti jutīgi pret atlases spiedienu evolūcijas laikā. Narkotiku atkarība parasti tiek uzskatīta par šo dabisko atalgojuma ceļu nolaupīšanu, un šis viedoklis ir daudz informējis par pamatpētījumiem, kas salīdzina neironu substrātus pārtikas un narkotiku atlīdzībai. Mēs spekulējam, ka ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas nodarbojas tikai ar tādu ķēžu apakškopu, kas attīstījušās uzvedībai, kas saistīta ar dabisko atlīdzību meklēšanu izdzīvošanai. Tas nozīmē, ka pārtika ir attīstīta uzvedība, kas ietver daudzas integrētas ķermeņa sistēmas un smadzeņu ķēdes. Narkotiku atkarība ir arī sarežģīta, bet sākas ar farmakoloģisku notikumu, kas izraisa pakārtotus ceļus, kas nav attīstījušies, lai nosūtītu šo ķīmisko signālu.

Mesolimbiska dopamīna sistēma

Sākotnējā atkarību izraisošo zāļu darbības vieta galvenokārt ir mesolimbiskajās dopamīna ķēdēs6. Turpretī mesolimbisko ķēžu loma pārtikas uzņemšanā ir niansētāka. Mesolimbiskās shēmas ietekmē daudzas uzvedības, tostarp atalgojuma prognozes7, hedonia,8, pastiprināšana9, motivācija10un stimulējošu pievilcību11. Pretstatā ar narkomāniju saistītai rīcībai, kodols accumbens dopamīna izsīkums vien nemaina barošanu12. D1 un D2 dopamīna receptoru farmakoloģiskā bloķēšana kodolkrāsās ietekmē motora uzvedību, un tai ir maza ietekme uz barošanas modeļiem, bet nesamazina patērētās pārtikas daudzumu.13. Dzīvnieki, kuriem visā smadzenēs un ķermenī nav dopamīna, neēd14,15; tomēr ir grūti atšķirt ietekmi uz pārvietošanos no tiem, kas uzņemti un pastiprināti per se. Faktiski, ja pārtika tiek ievietota dzīvnieku dopamīna mutē, viņiem parādīsies normāla saharozes izvēle, kas liecina, ka dzīvniekiem var būt hedoniska atbildes reakcija uz pārtiku bez dopamīna.16.

hipotalāmu

Lai gan darbība mezolimbiskā dopamīna sistēmā ir svarīga, lai apbalvotu un pastiprinātu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku īpašības, kā arī veicina dažus pārtikas meklēšanas aspektus, galvenā atšķirība starp uztura meklēšanu un atkarību izraisošo zāļu uzņemšanu ir tā, ka hipotalāma kodoli saņem un integrē signālus, piemēram, kā leptīns un ghrelīns, no perifēro audu, un koordinē perifērās vielmaiņas nepieciešamību un pārtikas meklēšanu17. Tā kā VTA aktivācija pret NAc dopamīna signalizāciju ir nepieciešama zāļu pašpārvaldei, tieša NPY / AgRP neironu stimulācija hipotalāmā ir pietiekama, lai vadītu uzturu, pat ja nav dopamīna sistēmas aktivācijas18. Turklāt vēdera un zarnu vagāla atgriezeniskā saite būtiski ietekmē smadzeņu asinsrites aktivitāti un galu galā pārtikas uzņemšanu un vielmaiņu.19. Šo galveno signālu identificēšana un izpēte ir devusi lielu ieguldījumu mūsu izpratnē par pārtikas uzņemšanu un ir novedusi pie barošanas modeļiem, kas ietver gan nervu, gan visa ķermeņa fizioloģiju. Turpretī neironu narkotiku lietošanas modeļi bieži neņem vērā, kā smadzenes un ķermenis mijiedarbojas (lai gan pastāv daži izņēmumi, piemēram, kortikosterona ietekme uz atkarību).20). Tomēr šī joma ir pievērsta lielāka uzmanība narkotiku atkarības pētījumos. Patiešām, pētījumi par cilvēkiem, jo ​​īpaši smēķētāju pētījumi, liecina, ka interoceptīvi norādījumi ir būtiski, lai turpinātu lietot narkotikas21,22. Tāpat mēs zinām, ka perifērie vielmaiņas signāli var ietekmēt dopamīna sistēmas darbību un uzvedības reakciju gan uz pārtiku, gan par ļaunprātīgu izmantošanu.23,24.

Interesanti, ka hipotalāmu kodoli un jo īpaši sānu hipotalāms ietekmē arī ļaunprātīgi izmantoto narkotiku atalgojuma īpašības.25. Tas noved pie domām, ka mezolimbiskā ķēde mediē medikamentu pastiprināšanu, ko modulē dažas hipotalāmiskās sistēmas, bet hipotalāma mediē pārtikas meklēšanu un patēriņu, ko modulē dopamīnerģiskā sistēma.

Hipotalāma-perifēra komunikācija

Kopumā atšķirība starp narkotikām un pārtiku ir visizteiktākā, ja tiek ņemta vērā sensora un garšas atgriezeniskā saite. Jo īpaši zarnu radītie signāli ir kritiski noteicošie faktori gan uzvedības, gan metabolisma reakcijām uz pārtiku26. Tas ietver tiešus hormonālos signālus, piemēram, holecistokinīnu (CCK) un ghrelīnu, kā arī citas fiziskas un hormonālas sekas, ko vagāla nervi nodod smadzeņu šūnai. Pārtikas uzņemšanas ietekme pēc uztura ir svarīga arī ar pārtiku saistītās uzvedības regulatoriem, un pārtika pastiprinās, ja to ievada tieši kuņģī.27, kas liecina, ka gremošanas sistēma ir galvenais pārtikas devas modulācijas elements.

Atbilstoši hipotalāmu ķēdes galvenajai lomai pārtikas uzņemšanā, pārtikas meklējuma izbeigšanu var izraisīt arī specifiskas ķēdes aktivizēšana: domājams, ka POMC ekspresējošie neironi kaulā esošajā kodolā un pēc tam atbrīvojas no melanokortīna peptīdiem.18. Ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām nesenais darbs ir identificējis habenulu kā smadzeņu zonu, kas iesaistīta pretī nikotīnam28,29. Šī medikamenta atbildes reaktīvā sastāvdaļa var būt atbildīga par labi zināmu dzīvnieku parādību, saglabājot stabilu zāļu līmeni asinīs pašregulācijas paradigmās30. Interesanti, ka arī garšvielas var kļūt neaizskarošas un izraisīt mazāku atalgojuma jutīgumu, ja to lieto pirms zāļu pašpārvaldes31. Visbeidzot, narkotiku sātība var notikt arī caur perifērām homeostatiskām sistēmām, kas regulē sirdsdarbības ātrumu un asinsspiedienu, vai zarnu sistēmām, kas norāda uz kuņģa-zarnu trakta traucējumiem.32. Tas norāda uz nepieciešamību turpināt pētījumus par smadzeņu perifērijas mijiedarbību zāļu lietošanas regulēšanā. Jāatzīmē, ka paplašinātas narkotiku piekļuves apstākļos dzīvnieki palielinās narkotiku lietošanu un šis pašregulējums tiek pārtraukts33. Tas tiks apspriests tālāk tālāk.

Iespējams, ka pastāvīga spēcīga pretestība pret pārtiku, kas izraisa sliktu dūšu vai kuņģa sāpes, ir attīstījusies kā aizsardzība pret toksisko vielu lietošanu. Viens ceļš, kas, domājams, ir saistīts ar riebumu, ir projekcija no POMC neironiem loka kodolā uz parabrachiālo kodolu.34. Liels darbs ir saistīts arī ar amygdalu un smadzeņu stublāju ar kondicionētu garšas novēršanu (izvairīšanās no stimula, kas savienots ar kaitīgu degustantu)35. Cilvēka attēlveidošanas pētījumi liecina, ka nejaušība, visticamāk, ir saistīta arī ar smadzenēm, kā arī salu garozu36, sniedzot saprotamus pierādījumus tam, ka smadzeņu cilmes kodoli kodē informāciju par kaitīgu pārtikas produktu izvairīšanos. Sekas, kas saistītas ar īpašiem ceļiem, kas starpniecību rada riebumu, ir tas, ka saikne starp perifēriju, jo īpaši ar gremošanas sistēmu, un smadzeņu centri, kas veic pārtikas meklēšanu, nodrošina apgrūtinātu bremzēšanu uz pārtikas atlīdzību. Šis savienojums tika izmantots, lai nodrošinātu aizsardzību pret alkohola lietošanu, vienu atkarību izraisošo narkotiku, kas ir kaloriju, un ir saskaņā ar vienprātību starp ārstiem, ka disulfirāma (Antabuse) ietekme ir saistīta ar sliktu dūšu un citiem aversīviem simptomiem, ko tas izraisa, ja alkohols ir patērē37. Kaut arī antabuse traucējošā iedarbība var būt līdzīga ierastās reakcijas uz narkotiku pārojumiem pārtraukumiem pēc pāra sajaukšanas ar kaitīgu degustantu, tā var būt saistīta arī ar perorālajiem savienojumiem no gremošanas sistēmas, kas ir īpaši svarīgi alkohola lietošanai. Turpretim, tā kā vairums ļaunprātīgas lietošanas narkotiku netiek uzņemti, šis ceļš neietekmē citu zāļu meklēšanu vai lietošanu.

Pārtikas uztveres uztvere ir arī galvenie uzņemšanas, pārtikas atmiņas un ēdināšanas elementi38. Pārtikas redze un smarža rada priekšlaicīgu uzvedību un motivāciju ēst. Atkal, šķiet, ka narkotikas ir izvēlējušās ķēdes, kas attīstījušās, lai savienotu mūsu uzvedību ar vidi. Šīs jutīgās sastāvdaļas, kas paredzētas uzvedībai un patēriņam, arī ir ļoti svarīgas atkarībai no narkotiku lietošanas un recidīviem39. Ar narkotiku lietošanu saistītās norādes kļūst par sekundārām vai kondicionētām pastiprinātājām39. Tā kā šīs norādes ir ieguvušas stimulējošu vērtību, šķiet, ka līdzīgas neirālās ķēdes ir iesaistītas, ko parasti izraisa jutekļi, kas paredz pārtikas atlīdzību. Kā piemēru var minēt barošanas nosacītu pastiprināšanos, kurā ar ēšanu saistītais cue vēlāk var palielināt barības patēriņu noteiktā stāvoklī40. Šī paradigma ir atkarīga no amigdala-prefontālā-striatāla ķēdēm, kas ietekmē arī ar narkotiku lietošanu saistītos pastiprinātājus40 (Cue vadītas narkotiku lietošana tiks apspriesta sīkāk turpmāk).

Lai gan mēs esam uzsvēruši pārtikas uzņemšanas kontroli šeit, lai izdarītu analoģijas ar narkomāniju, ir skaidrs, ka vielmaiņas pielāgojumi arī būtiski ietekmē ķermeņa masu. Jāatzīmē, ka lielākā daļa manipulāciju, kas ietekmē pārtikas uzņemšanu vienā virzienā, ietekmē arī vielmaiņu papildinošā veidā. Piemēram, leptīns samazina pārtikas patēriņu, vienlaikus palielinot vielmaiņas ātrumu (samazināta efektivitāte), kā rezultātā samazinās svars41. Nav skaidrs līdzvērtīgs šim divējādajam darbības veidam narkomānijā, kur narkotiku lietošana vai meklēšana ir atbilstošs mērījums. Šī integrācija ar citām fizioloģiskām sistēmām var padarīt aptaukošanās izpēti sarežģītāku, jo ēšanas motivācija ir tikai viens no kopējā svara kontroles elementiem.

Dzemdes garozas

Pētījumi par narkomāniju ir iekļāvuši smadzeņu frontālos reģionus, kas nav pilnībā iekļauti dzīvnieku uzņemšanas modeļos. Prefrontālā garoza (PFC) var ietekmēt zāļu atjaunošanu, mijiedarbojoties ar mezolimbiskām un amygdala sistēmām.42. Šie modeļi parasti saskan ar viedokli, ka PFC ietekmē inhibējošo kontroli un izmaiņas limbiskā cortico-striatāla shēmā var būt gan atkarības faktors, gan atkarība no atkarības.43,44; tomēr grauzēju pētījumi liecina, ka PFC bojājumu ietekme uz uzturu ir neliela45. Jāatzīmē, ka PFC bojājumi var arī atstāt atkarību izraisošu uzvedību, piemēram, pašpārvaldi neskarts46, vienlaikus samazinot zāļu atjaunošanu47. Negatīvie dati, kas rāda, ka kortikālo bojājumu ietekme uz uzturu ir maza, ir pretēji galvenajam pētījumam, kurā pētīta prefrontālo u-opioīdu receptoru loma pārtikas uzņemšanā un lokomotoriskajā uzvedībā.48. U-opioīdu agonista infūzija PFC palielina saldo ēdienu uzņemšanu. Turklāt nesenie pētījumi ir identificējuši molekulāras izmaiņas garozā, reaģējot uz augļu taukiem, kas iegūti garozā, kas liecina, ka neironu plastiskums garozā var veicināt uztura izraisītas uzvedības izmaiņas49. Molekulārās un šūnu izmaiņas prefrontālajā garozā ir arī identificētas, reaģējot uz uzturu, piemēram, ļoti garšīgu pārtiku.50,51. Šie pētījumi liecina, ka PFC, iespējams, ir sarežģīta loma barošanas uzvedības modulēšanā, un ir pamatoti pieņemt, ka daži neironu komplekti var vadīt devu, bet citi var kavēt uzvedību. Turklāt turpmākais darbs varētu būt vērsts uz orbitofrontālās garozas (OFC) lomu impulsīvā vai neatlaidīgā uzvedībā, kas saistīta ar uzturu, jo visi kokaīns, saharoze un pārtika var uzturēt atbildes uz uzdevumiem, kas ir atkarīgi no OFC.

Attēlveidošanas pētījumi ar cilvēkiem ir saistīti arī ar frontālās kortikālās zonas reakciju uz pārtiku un kontroli pār uzņemšanu2. Piemēram, orbitofrontālā garoza reaģē uz garšas dzēriena smaržu un garšu, kad to lieto52. Piekrītot šiem datiem, pacienti ar frontotemporālu demenci pierāda palielinātu braukšanas spēju, kas liecina, ka kortikālās kontroles zudums var traucēt barības uzņemšanu veicinošām ķēdēm.53. Tas atbilst iepriekš aprakstītajiem grauzēju pētījumiem, kas liecina, ka cue vai konteksta sasaiste ar ēšanu ļoti motivētas (ar pārtiku ierobežotas) stāvokļa laikā novedīs pie tā, ka dzīvnieks vairāk ēdīs noteiktā stāvoklī, reaģējot uz to pašu cue vai kontekstu40.

Neiropeptīdi, kas iesaistīti pārtikas un narkotiku meklēšanā

Neiropeptīdu sistēmas, kas regulē uztura uzņemšanu un sāta sajūtu, var arī modificēt uzvedības reakcijas pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu. Tomēr šie neiropeptīdi izmanto mehānismus, kas saistīti ar uzvedību un ar narkotikām saistītu rīcību. Lai gan ir daži neiropeptīdi, kas modulē barošanu un narkotiku atlīdzību tādā pašā virzienā, ir vēl viena neiropeptīdu grupa, kas regulē pārtikas un zāļu uzņemšanu pretējos virzienos. Piemēram, neiropeptīdi galanīns54 un neiropeptīds Y (NPY)55 abas palielina pārtikas patēriņu, bet NPY signalizācija palielina kokaīna atalgojumu56 tā kā galanīna signalizācija samazina kokaīna atalgojumu57 (Tabula 1). Lai gan pastāv vienprātība, ka neiropeptīdi, kas palielina VTA dopamīna neironu šaušanu, palielina atbildes reakciju uz zālēm un pārtiku1ir nepārprotami papildu, sarežģītākas mijiedarbības, kas var atcelt šīs attiecības. Piemēram, MC4 aktivācija palielina kokaīna atlīdzību58, iespējams, palielinot dopamīna signalizāciju NAc, bet samazina barības devu, veicot darbības hipogalāma paraventriculārajā kodolā.59. Līdzīgi mehānismi ir saistīti arī ar nikotīna, kas darbojas ar nikotīnskābes acetilholīna receptoriem (nAChR), spēju pastiprināt saharozes pastiprināšanos ar nAChR palīdzību VTA.60 un samazināt pārtikas uzņemšanu, aktivizējot nAChR uz POMC neironiem hipotalāmā61.

1 TABULA 

Neiropeptīdu ietekme uz uztura un kokaīna atalgojumu

Ir svarīgi atzīmēt, ka apstākļi, kādos tiek novērtēta narkotiku atlīdzība vai narkotiku meklēšana un uzņemšana pārtikā, var veicināt dažas no šīm līdzībām un atšķirībām. Neiropeptīdu iedarbībā var būt atšķirības, lietojot ļoti garšīgus ēdienus un čūskas, vai piesātinātos apstākļos un aptaukošanās dzīvniekiem.75. Līdzīgi var būt atšķirības neiropeptīdu iedarbībā uz narkotiku meklējumiem starp dzīvniekiem, kas nav iepriekš ārstēti ar narkotikām vai kuri ir atkarīgi no narkotikām, vai arī tie tiek pārbaudīti dažādās paradigmās, piemēram, ar nosacījumu, ka priekšroka tiek dota nosacījumam un pašpārvalde.57,63. Tas uzsver, cik svarīgi ir pētīt pārtikas un narkotiku lietošanu, izmantojot paralēlus vai līdzvērtīgus uzvedības apstākļus.

Pārtikas un narkotiku meklēšanas uzvedība

Daudzējādā ziņā mums ir labāka izpratne par narkotiku lietošanas un meklējumu detalizēto neirālo un uzvedības bāzi, nekā mēs ēdienu uzņemšanu un meklēšanu. Atkarības pētījumi bieži ietver detalizētu pašpārvaldes un atjaunošanas (recidīva) analīzi, kas var rūpīgi modelēt cilvēka stāvokli; tomēr ir jāatzīmē, ka vairums uzvedības pētījumu, kas veikti ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām, piemēram, operantu pētījumi, ir veikti izsalkušos dzīvniekos. Tomēr ir daudz mazāka vienprātība par uzvedības modeļiem, kas vislabāk atspoguļo aptaukošanās faktorus. Tas nozīmē, ka uzvedības modeļi pārtikas meklējumos, piemēram, reaģējot uz progresīvu attiecību grafiku, var nebūt piemēroti cilvēku uztura meklējumiem.

Interesanti, ka narkotikas ir doma ļoti graujot, grauzēji, visticamāk, strādās ar saldu atalgojumu, piemēram, saharozi vai saharīnu, pat tad, ja pārtika netiek atņemta, nekā tas paredzēts kokaīnam.76. Tas var atspoguļot lielāku jutību pret ļoti garšīgu ēdienu meklējumiem, salīdzinot ar ļaunprātīgas lietošanas zālēm sākotnējā stāvoklī, pateicoties diferenciālai stimulējošo shēmu veicināšanai ar saldajiem garšvielām. Lai gan plašāka piekļuve kokaīnam palielina narkotiku pastiprinošo efektivitāti daudz vairāk nekā saldajiem garšvielām, grauzēji joprojām biežāk strādā ar saharozi vai saharīnu pēc ilgstošas ​​kokaīna iedarbības.76. Lai gan šo atšķirību neirobioloģiskie iemesli nav zināmi, viena iespēja ir tāda, ka evolucionārā priekšrocība, iegūstot saldu un kalorisku pārtiku, ir izraisījusi vairākus neironu mehānismus, kas veicina šo pārtikas atlīdzību meklēšanu, bet tikai šo mehānismu apakšgrupu pieņem darbā kokaīns. Tomēr tas ir spekulatīvs, un tas ir jāpārbauda sīkāk, izmantojot cilvēka attēlveidošanas pētījumus, kā arī dzīvnieku modeļus.

Atkārtota cukura ievadīšana iedzimtajā paradigmā palielina lokomotorisko reakciju uz akūtu amfetamīna ievadīšanu, tomēr viena uzvedības atšķirība starp periodisku cukura ievadīšanu un narkotiku lietošanu periodiski, ir tāda, ka nav ievērojamas lokomotoriskās sensibilizācijas. reakcija uz cukura lietošanu77. Tāpat daži pētījumi liecina par narkotiku lietošanas palielināšanos, bet ne saharozes uzņemšanu paplašinātās piekļuves paradigmā33, lai gan citi ir parādījuši vaniļas aromāta šķīduma eskalāciju un citos gadījumos saharīnu vai saharozi78. Tas liek domāt, ka ļaunprātīgas lietošanas narkotikas visticamāk var izraisīt neironu plastiskumu, kas laika gaitā palielina reakciju.

Nesenie darbi ir pielietojuši atjaunošanas modeļus no narkotiku atkarības pētījumiem par pārtikas uzņemšanu79. Tas ir apsveicams notikums, kas, iespējams, palīdzēs paplašināt ēšanas uzvedības izpēti ārpus modeļa „barības brīva barošana”, kā arī specifiskāku uzvedību ar labāku saskarsmi ar cilvēku ēšanas modeļiem. Tajā pašā laikā nav skaidrs, vai šis recidīva modelis uztver neirālās ķēdes, kas ir iesaistītas, kad cilvēki mēģina kontrolēt to uzturu. Daļa no problēmām, kas raksturīgas barošanas pētījumiem, atšķirībā no narkotiku pētījumiem, ir nespēja noņemt visu pārtiku no dzīvniekiem. Nespēja nodrošināt abstinences stāvokli ir tehnisks izaicinājums, un tas atspoguļo arī uztura sarežģītību cilvēku populācijās. Daudzi jaunākie pētījumi ir vērsti uz augstu tauku saturu vai cukura pārtiku kā “vielu”, bet, protams, cilvēki var gūt svaru uz dažādiem diētām, ņemot vērā pašreizējo augsto aptaukošanās līmeni.

Neskatoties uz šiem brīdinājumiem un atšķirībām pārtikas un zāļu uzņemšanas sākotnējā palielināšanā, palielinājās atbildes reakcija gan uz zālēm, gan ar saldu garšu, palielinot zāļu izdalīšanās laiku (alkas inkubācija).80. Šķiet, ka inkubācijas efekts attiecībā uz saharozi ir vājāks nekā kokaīnam, un saharozes pīķu atbildes reakcijas palielināšanās agrāk nekā izņemšana no kokaīna \ t80. Turklāt pēc tam, kad grauzēji ir iemācījušies pašam ievadīt kokaīnu vai saharozi, un atbildes reakcija ir izzudusi, daži pētījumi liecina, ka stress (neprognozējams kājiņas) var izraisīt reakcijas atjaunošanu kokaīnam, bet ne saharozi.81, lai gan citi pētījumi ir parādījuši, ka stress var izraisīt pārtiku82. Tas attiecas uz novērojumiem cilvēkiem, ka akūtu stresu var izraisīt ēšanas traucējumus83. Patiešām, grauzēju modeļos stress parasti izraisa anoreksiju un samazina pārtiku84-86.

Dažas no šīm uzvedības atšķirībām var atspoguļot atšķirības atbildēs uz vielām, kas tiek uzņemtas iekšķīgi, nevis ievadītas citos ceļos. Piemēram, grauzēji tuvosies un iekost sviru, kas tiek pasniegts kopā ar pārtiku, un slīpēs sviras, kas neparedzēti tiek uzrādītas ar ūdeni, bet šīs atbildes nav novērotas attiecībā uz kokaīnu, iespējams, tāpēc, ka nav nepieciešama fiziska reakcija, lai „uzņemt” intravenozi ievadītu zāļu \ t78.

Vēl viena atšķirība starp pārtikas uzņemšanu un parastu reakciju uz pārtiku saistītām norādēm ir tā, ka, lai gan dzīvnieki un cilvēki var kļūt par ierastiem viņu pārtikas meklējumos (viņi strādās par norādēm, kas paredz pārtikas pieejamību, pat ja pārtikas produkts ir savienots ar aģentu, kas izraisa kuņģa distresu, piemēram, litija hlorīdu), bet šīs pārtikas patēriņš samazināsies, lai gan dzīvnieki ir strādājuši tās piegādē87. Turklāt pāreja no mērķa uz ierastu atbildi notiek ātrāk par narkotikām, ieskaitot alkoholu, saistītām norādēm nekā pārtikai88. Patiešām, mērķtiecīga narkotiku meklēšanas uzvedība tiek uzskatīta par pastāvīgu pēc ilgstošas ​​pašpārvaldes42,89. Grauzēji uzrāda atbildes reakciju uz narkotiku lietošanu, kas šķiet nejutīga pret devalvāciju, kā parādīts, izmantojot „ķēdes” meklējošus kokaīna pastiprināšanas grafikus. Lai gan šajā pētījumā netika izmantots litija hlorīds, lai devainētu kokaīnu, ķēdes izraisītās narkotiku meklēšanas saiknes devalvācija, izmetot, netraucēja ierastu reakciju uz norādēm pēc ilgstošas ​​piekļuves kokaīnam.90. Nesenais darbs ar uzturu ir parādījis, ka augsta tauku satura diētu uzņemšana var izraisīt „kompulsīvu” devu, neraugoties uz negatīvajām sekām91, kas ir vēl viens veids, kā pārbaudīt ierasto uzvedību.

Kopumā norādes, kas saistītas ar ļaunprātīgu narkotiku pieejamību, izraisa vēl lielāku uzvedību nekā pārtikas pārī savienotas norādes pēc abstinences. Līdzīgi, ar narkotikām saistītā uzvedība, šķiet, ir vairāk pakļauta stresa izraisītajai atjaunošanai nekā ar pārtiku saistīta rīcība78. Protams, ar narkotikām saistītie kondicionētie stimuli ir gan ierobežoti, gan diskrēti, un tie ir cieši saistīti ar zāļu, kas ir spēcīgi, bez nosacījumiem, stimulējošiem efektiem. Turpretī ar pārtiku saistītās norādes ir multimodālas un mazāk svarīgas attiecībā uz to mijiedarbību. Tādējādi, šķiet, ka pārtika ir spēcīgāka uzvedības virzītājspēks sākumstāvoklī, bet ļaunprātīgas lietošanas narkotikas, šķiet, ir spējīgas pastiprināt uzvedības kontroli ar nosacītiem vides stimuliem. Kopumā ir ierosināts, ka norādes, kas paredz kokaīna pieejamību, ilgstoši veicina narkotiku meklēšanu nekā norādes, kas paredz, ka ir pieejami garšīgi garšvielas, piemēram, saharoze; tādējādi garšīgi ēdieni var sākties kā salīdzinoši spēcīgi pastiprinātāji, salīdzinot ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām, bet svarīgs faktors atkarības izraisīšanas uzvedības attīstībā var būt tas, ka kokaīns un citas narkotikas var radīt asociācijas, kas ilgst ilgāk nekā saiknes starp stimuliem, kas savienoti ar dabiskiem pastiprinātājiem, piemēram, pārtiku78.

Secinājumi un nākotnes darba mērķi

Narkotiku atkarības un kompulsīvas pārtikas devas salīdzinājumam, kas noved pie aptaukošanās, jāņem vērā, ka ir būtiska atšķirība “slimības stāvokļa” (ti, atkarības) modelēšanā salīdzinājumā ar sarežģītu fizioloģisku reakciju, kas var novest pie vēlākas somatiskās slimības. Ēdināšanas eksperimentu mērķis ir noteikt ķēdes, kas attīstījušās, reaģējot uz pārtikas trūkumu, un noteikt, kas notiek ar šīm ķēdēm pārtikas bagātības apstākļos. Pretēji tam, eksperimentu ar atkarību mērķis ir modelēt cilvēka traucējumus, kas izmanto noteiktas ķēdes, kas attīstījušās citam mērķim, un, cerams, lai ārstētu šo traucējumu. Tādējādi abstinences mērķis nav uztura uzņemšanas kontrole, bet atturība ir svarīgs narkomānijas izpētes mērķis.

Evolūcijas spiediens, kas noved pie izdzīvošanai būtiskas uzvedības, ir veidojis barošanas ķēdes, lai veicinātu nepārtrauktu uztura uzņemšanu, salīdzinot ar samazinātu barības patēriņu sāta piesātinājuma dēļ. Līdzīgi ķēdes, kas attīstījušās, lai aizsargātu pret toksisku vielu uzņemšanu un veicinātu riebumu, var dominēt pār hedoniskajiem ceļiem, kas izraisa narkotiku meklēšanu. Tomēr, apsverot atšķirības starp pārtikas un narkotiku atlīdzību, ir svarīgi atšķirt acīmredzamas atšķirības, kas balstītas uz esošajiem pētījumiem, no neizpētītajām kopīgajām pazīmēm. Protams, jāatzīmē arī tas, ka ļaunprātīgas narkotisko vielu akūtā toksiskā iedarbība atšķiras no garšīgu pārtikas produktu pārmērīga patēriņa ilgtermiņa sekām, kas izraisa aptaukošanos.

Pastāv gan pārtikas produktu uzņemšanas, gan pārtikas atlīdzības, gan aptaukošanās dzīvnieku modeļu priekšrocības un ierobežojumi. Daudzos aspektos pārtikas uzņemšanas dzīvnieku modeļi ir raksturīgi galvenajiem bioloģiskajiem un fizioloģiskajiem procesiem, kas regulē badu un sāta sajūtu. Turklāt šķiet, ka molekulārais un neirālais ceļš, kas izraisa pārtikas uzņemšanu, ir saglabājies pa sugām92; tomēr ir unikāls evolūcijas konteksts dažādās sugās ar atšķirīgu vides spiedienu, kas rada atšķirības starp grauzēju modeļiem un cilvēka stāvokli.

Viens kontroles līmenis, kas prasa turpmāku izpēti un var būt atšķirīgs attiecībā uz uzvedību, kas saistīta ar pārtikas un narkotiku lietošanu, ir kortikālās darbības iesaistīšana. Piemēram, PFC atsevišķu reģionu spēja regulēt subkortikālo motivācijas un hipotalāmu shēmu pašpārvaldi nav labi integrēta pašreizējos dzīvnieku uzņemšanas vai barības uzņemšanas modeļos. Tas ir būtisks ierobežojums, ņemot vērā datus, kas liecina, ka augšupvērsta kortikālā kontrole ir būtiska cilvēka uztura uzņemšanai un regulēšanai. Turklāt ir lieliski modeļi, kā integrēt visa ķermeņa sistēmas un smadzeņu ķēdes, kas veicina uztura uzņemšanu, bet ir daudz mazāk zināms par to, kā narkotiku ietekme uz perifērām sistēmām veicina atkarību. Visbeidzot, ir bijuši vairāki uzvedības pētījumi, kuros izmantoti tādi paši nosacījumi pārtikas pastiprinātāju un atkarību izraisošo zāļu iedarbības izpētei, taču ir veikti daudzi salīdzinājumi starp pētījumiem, kuros izmanto atšķirīgus parametrus un nosacījumus, lai izdarītu secinājumus par līdzību vai atšķirībām pārtikas vai pārtikas produktu jomā. ar narkotikām saistītās atbildes. Būs vajadzīgi salīdzinājumi, lai secinātu, ka pārtikas pastiprināšana ietver līdzvērtīgas ķēdes un molekulāros substrātus, lai radītu uzvedību, kas līdzinās narkomānijai. Daudzi zāļu pašpārvaldes pētījumi kā kontroles nosacījums jau ir lietojuši pārtiku vai saharozi. Šo esošo “kontroles” eksperimentu atkārtota analīze var sniegt vairāk informācijas par līdzību un atšķirībām starp pārtikas un narkotiku pastiprināšanu un atjaunošanu, lai gan var būt nepieciešami papildu naivi vai apkaunojoši apstākļi, lai noteiktu pielāgojumus pārtikas produktiem.

Visbeidzot, pārtikas “atkarībai” nav jābūt tādai pašai kā narkomānijai, kas ir būtiska veselības problēma. Turklāt daudzi aptaukošanās indivīdi var neparādīties atkarības pazīmēm93 jo, iespējams, ir daudz uzvedības ceļu, lai iegūtu svaru. Paralēļu identificēšana, kā arī atšķirības starp nekontrolētas pārtikas un narkotiku lietošanas fizioloģisko un uzvedības regulējumu nodrošinās lielākas iespējas iejaukties gan aptaukošanās, gan narkomānijas apkarošanā.

​ 

Skaitlis 1 

Teritorijas smadzenēs, kas izplata pārtiku un meklē narkotikas. Apgabali, kas ir visnozīmīgākie pārtikas uzņemšanai, ir attēloti gaišākos toņos, un tās vietas, kas ir visnozīmīgākās narkotiku atlīdzībai un meklēšanai, ir attēlotas tumšākos toņos. Lielākā daļa teritoriju ietekmē zināmu ietekmi ...

PIEPRASĪJUMI

Šo darbu atbalstīja NIH dotācijas DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 un DA014241 (MRP).

Literatūra norādīta

1. Kenny PJ. Bieži šūnu un molekulārie mehānismi aptaukošanās un narkomānijas jomā. Dabas apskati. Neirozinātne. 2011: 12: 638 – 651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Aptaukošanās un smadzenes: cik pārliecinošs ir atkarības modelis? Dabas apskati. Neirozinātne. 2012: 13: 279 – 286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Atšķiramu motivācijas procesu diskrēta neiroķīmiskā kodēšana: ieskats no kodola akceptēšanas uz barības kontroli. Psihofarmakoloģija (Berl) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Hipotalāmu barošanas shēmu peldošais projekts. Dabas apskati. Neirozinātne. 2004: 5: 662 – 667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Hipotalāmu barošanas neirotransmiteru loma. Neirons. 2003: 40: 1059 – 1061. [PubMed]
6. Koob GF. Ļaunprātīgas lietošanas narkotikas: atalgojuma ceļu anatomija, farmakoloģija un funkcija. Farmakoloģijas zinātnes tendences. 1992: 13: 177 – 184. [PubMed]
7. Schultz W. Uzvedības dopamīna signāli. Tendences neirozinātnēs. 2007: 30: 203 – 210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Pārtikas atlīdzības nozīmīgāka vājināšanās ar rentabliem pimozīda devām žurkām. Vai J Psihols. 1978: 32: 77 – 85. [PubMed]
9. Gudrs RA. Smadzeņu dopamīna loma pārtikas atlīdzībā un stiprināšanā. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006: 361: 1149 – 1158. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
10. Gudrs RA. Dopamīns, mācīšanās un motivācija. Dabas apskati. Neirozinātne. 2004: 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Debates par dopamīna lomu atlīdzībā: stimulējoša uzmanība. Psihofarmakoloģija. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Ventrolaterālā striatāla dopamīna izsīkumi mazina barošanu un pārtikas apstrādi žurkām. Farmakoloģija, bioķīmija un uzvedība. 1993: 44: 605 – 610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Selektīvās dopamīna D1 vai D2 receptoru blokādes sekas kodolkrāsu apakšreģionos uz norietīgu uzvedību un ar to saistīto motorisko aktivitāti. Uzvedības smadzeņu pētījumi. 2002: 137: 165 – 177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Vai dopamīns ir fizioloģiski nozīmīgs barošanas uzvedības starpnieks? Tendences neirozinātnēs. 2007: 30: 375 – 381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Dopamīna deficīta pelēm ir smaga hipoaktīva, adipiska un afagiska. Šūna. 1995: 83: 1197 – 1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Atlīdzība bez dopamīna. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2003: 23: 10827 – 10831. [PubMed]
17. Kellija AE, Baldo BA, Prats MĒS, Vils Dž. Kortikosteriatāla-hipotalāma shēmas un ēdiena motivācija: enerģijas, darbības un atlīdzības integrācija. Fizioloģija un uzvedība. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. AGRP neironi ir pietiekami, lai strauji un bez apmācības organizētu barošanas uzvedību. Dabas neirozinātne. 2011: 14: 351 – 355. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Kuņģa-zarnu trakta vēdera afferentu loma pārtikas uzņemšanas kontrolē: pašreizējās perspektīvas. Uzturs. 2000: 16: 866 – 873. [PubMed]
20. Goeders NE. Stress un kokaīna atkarība. Farmakoloģijas un eksperimentālās terapijas žurnāls. 2002: 301: 785 – 789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Vai smēķētāji paši administrē tīru nikotīnu? Pierādījumu pārskatīšana. Psihofarmakoloģija (Berl) 2004; 173: 18 – 26. [PubMed]
22. Pelēks MA, Critchley HD. Interoceptīvs pamats vēlēšanās. Neirons. 2007: 54: 183 – 186. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
23. Hommel JD, et al. Leptīna receptoru signalizācija vidus smadzeņu dopamīna neironos regulē barošanu. Neirons. 2006: 51: 801 – 810. [PubMed]
24. Fulton S, et al. Leptīna regulēšana mezoaccumbens dopamīna ceļā. Neirons. 2006: 51: 811 – 822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Sānu hipotalāma neiropeptīdi, kas saņem atlīdzību un atkarību no narkotikām. Zinātnes par dzīvību. 2003: 73: 759 – 768. [PubMed]
26. Havel PJ. Perifērijas signāli, kas nodod vielmaiņas informāciju smadzenēm: īstermiņa un ilgtermiņa regulējums pārtikas uzņemšanai un enerģijas homeostazei. Exp Biol Med (Maywood) 2001, 226: 963 – 977. [PubMed]
27. Ren X et al. Barības vielu izvēle, ja nav garšas receptoru signalizācijas. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2010: 30: 8012 – 8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Habenulārā alpha5 nikotīna receptoru apakšvienība signalizē par nikotīna uzņemšanu. Daba. 2011: 471: 597 – 601. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
29. Frahm S, et al. Mijiedarbību pret nikotīnu regulē beta4 un alpha5 nikotīna receptoru subvienību sabalansēta aktivitāte mediālā habenulā. Neirons. 2011: 70: 522 – 535. [PubMed]
30. Koobs GF. In: Psihofarmakoloģija: ceturtā progresa paaudze. Bloom FE, Kupfer DJ, redaktori. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002. gads.
31. Wheeler RA et al. Kokaīna pamati vada pretstatā atkarīgas konteksta pārmaiņas atalgojuma apstrādē un emocionālajā stāvoklī. Biol Psihiatrija. 2011: 69: 1067 – 1074. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Kokaīna ātrās darbības diferencēšana. Dabas apskati. Neirozinātne. 2011: 12: 479 – 484. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
34. Wu Q, Boyle MP, Palmiter RD. GABAergisko signālu zudums ar AgRP neironiem uz parabrachiālo kodolu noved pie bada. Šūna. 2009: 137: 1225 – 1234. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
35. Yamamoto T. Smadzeņu reģioni, kas atbild par kondicionētās garšas izpausmes izpausmi žurkām. Ķīmiskās sajūtas. 2007: 32: 105 – 109. [PubMed]
36. Stark R, et al. Erotiski un riebumu izraisoši attēli - smadzeņu hemodinamisko reakciju atšķirības. Bioloģiskā psiholoģija. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Alkoholisma ārstēšana ar disulfirāmu. Amerikas medicīnas žurnāls. 1990: 88: 647 – 655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Pārtikas produktu sensorās uztveres ietekme uz ēstgribu un uzturu: pārskats par pētījumiem ar cilvēkiem. Starptautiskais aptaukošanās un ar to saistīto vielmaiņas traucējumu žurnāls: Starptautiskās aptaukošanās izpētes asociācijas žurnāls. 2003: 27: 1152 – 1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Neierobežotu un kondicionētu zāļu iedarbības loma opiātu un stimulantu pašpārvaldē. Psiholoģiskais pārskats. 1984: 91: 251 – 268. [PubMed]
40. Seymour B. Ēdināšana: neironu ceļi, kas veicina barošanas nosacītu pastiprināšanos. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2006: 26: 1061 – 1062. diskusija 1062. [PubMed]
41. Singh, et al. Leptīna mediētas izmaiņas aknu mitohondriju metabolismā, struktūrā un olbaltumvielu līmeņos. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi. 2009: 106: 13100 – 13105. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Narkotiku atkarības neironu sistēmas: no darbībām līdz ieradumiem līdz piespiedu kārtai. Dabas neirozinātne. 2005: 8: 1481 – 1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulsivitāte, kompulsivitāte un lejupejoša kognitīvā kontrole. Neirons. 2011: 69: 680 – 694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitāte, ko izraisa frontostriatāla disfunkcija narkotiku lietošanā: ietekme uz uzvedību, kas saistīta ar atalgojuma stimuliem. Psihofarmakoloģija. 1999: 146: 373 – 390. [PubMed]
45. Davidson TL, et al. Hipokampusa un mediālās prefrontālās garozas ietekme uz enerģijas un ķermeņa masas regulēšanu. Hippocampus. 2009: 19: 235 – 252. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Orbitofrontālās garozas bojājumu ietekme uz kokaīna pašregulāciju. Neirozinātne. 2010: 165: 313 – 324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Nepārvaldāmā motivācija atkarībā: patoloģija prefrontāla-accumbens glutamāta transmisijā. Neirons. 2005: 45: 647 – 650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Hiperfagijas un ogļhidrātu devas inducēšana ar mu-opioīdu receptoru stimulāciju ierobežotos frontālās garozas apgabalos. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2011: 31: 3249 – 3260. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Hroniska augsta tauku satura diēta vada pēcdzemdību epigenetisko regulēšanu smadzenēs. Neiropsihofarmakoloģija. 2011: 36: 1199 – 1206. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
50. Guegan T, et al. Operatora uzvedība, lai iegūtu garšīgus ēdienus, maina ERK aktivitāti smadzeņu atalgojuma shēmā. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, et al. Operatora uzvedība, lai iegūtu garšīgus ēdienus, modificē neironu plastiskumu smadzeņu atlīdzības shēmā. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. Mazs DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Atsevišķi substrāti paredzamajai un patērējošai pārtikas ķīmijizturībai. Neirons. 2008: 57: 786 – 797. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
53. Piguet O. Ēšanas traucējumi uzvedības varianta frontotemporālā demencē. Molekulārā neirozinātnes žurnāls: MN. 2011: 45: 589 – 593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Barošanas stimulēšana ar galanīnu: šī peptīda iedarbības smadzenēs anatomiskā lokalizācija un uzvedības specifika. Peptīdi. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptīds Y, kas injicēts paraventriculārā hipotalāmā: spēcīgs barošanas uzvedības stimulators. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi. 1985: 82: 3940 – 3943. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptīds Y palielina kokaīna pašpārvaldi un kokaīna izraisītu hiperlokomotiju žurkām. Peptīdi. 2009: 30: 721 – 726. [PubMed]
57. Narasimhaia R, Kamens HM, Picciotto MR. Galanīna ietekme uz kokaīna izraisītu kondicionētu vietu izvēli un ERK signalizāciju pelēm. Psihofarmakoloģija. 2009: 204: 95 – 102. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
58. Hsu R et al. Melanokortīna transmisijas bloķēšana kavē kokaīna atlīdzību. Eiropas neirozinātnes žurnāls. 2005: 21: 2233 – 2242. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
59. Benoit SC, et al. Jauns selektīvs melanokortīna-4 receptoru agonists samazina barības devu žurkām un pelēm, neradot aversīvas sekas. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2000: 20: 3442 – 3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Lai iegūtu saharozes izraisīto signālu nosacītās pastiprinošās īpašības, ir nepieciešami nikotīniskie acetilholīna receptori. Psihofarmakoloģija. 2010: 212: 321 – 328. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
61. Mineur YS, et al. Nikotīns samazina pārtikas uzņemšanu, aktivizējot POMC neironus. Zinātne. 2011: 332: 1330 – 1332. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Sānu hipotalāma neiropeptīdi, kas saņem atlīdzību un atkarību no narkotikām. Zinātnes par dzīvību. 2003: 73: 759 – 768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Kokaīna izraisīta kustība un pašapkalpošanās 129 / OlaHsd pelēm, kurām nav galanīna. Uzvedības neirozinātne. 2010: 124: 828 – 838. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptin vājina akūtu pārtikas trūkuma izraisītu recidīvu uz heroīna meklēšanu. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2001, 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin ir nepieciešams konteksta virzītas kokaīna meklēšanai. Neirofarmakoloģija. 2010: 58: 179 – 184. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
66. Širaishi T, Oomura Y, Sasaki K, Veiners MJ. Leptīna un oreksīna-A ietekme uz pārtikas uzņemšanu un ar to saistīto hipotalāma neironu barošanu. Fizioloģija un uzvedība. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, et al. Oreksīnu ietekme uz uzturu: salīdzinājums ar Y neopeptīdu, melanīna koncentrējošo hormonu un galanīnu. J Endocrinol. 1999: 160: R7 – R12. [PubMed]
68. Chung S, et al. Melanīna koncentrējošā hormona sistēma modulē kokaīna atlīdzību. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi. 2009: 106: 6772 – 6777. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
69. Boules M, et al. Neirotenzīna receptoru agonists NT69L nomāc žurkām operāciju, kas pastiprināta ar saharozi. Smadzeņu pētniecība. 2007: 1127: 90 – 98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Neurotenzīna agonisti: iespējamās zāles psihostimulanta ļaunprātīgas lietošanas ārstēšanai. Zinātnes par dzīvību. 2003: 73: 679 – 690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. CART peptīdi kā CNS zāļu attīstības mērķi. Pašreizējie narkotiku lietošanas mērķi. CNS un neiroloģiski traucējumi. 2003: 2: 201 – 205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Ghrelin receptoru antagonisms mazina kokaīna un amfetamīna izraisīto lokomotorisko stimulāciju, dopamīna izdalīšanos un kondicionētu vietu izvēli. Psihofarmakoloģija. 2010: 211: 415 – 422. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
73. Abizaid A, et al. Samazinātas lokomotoriskās reakcijas uz kokaīnu ghrelin deficīta pelēm. Neirozinātne. 2011: 192: 500 – 506. [PubMed]
74. Abizaid A, et al. Ghrelin modulē vidus smadzeņu dopamīna neironu aktivitāti un sinaptisko ievades organizāciju, vienlaikus veicinot apetīti. Klīniskās izpētes žurnāls. 2006: 116: 3229 – 3239. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Augsta tauku satura uzņemšanu selektīvi pastiprina mu opioīdu receptoru stimulācija kodolā. Farmakoloģijas un eksperimentālās terapijas žurnāls. 1998: 285: 908 – 914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intensīvs saldums pārsniedz kokaīna atlīdzību. PloS viens. 2007: 2: e698. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Uzturs, kas veicina atkarību no cukura, izraisa uzvedības savstarpēju sensibilizāciju ar zemu amfetamīna devu. Neirozinātne. 2003: 122: 17 – 20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Pārskats par preklīniskajiem pētījumiem, kas pierāda, ka narkotiku un citu zāļu pastiprinātāji atšķirīgi ietekmē uzvedību. Pašreizējās narkotiku lietošanas pārskatīšanas. 2011: 4: 261 – 269. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
79. Pickens CL, et al. Fenfluramīna ietekme uz barības meklējumiem sievietēm un vīriešiem: ietekme uz atjaunošanas modeļa paredzamo derīgumu. Psihofarmakoloģija. 2012: 221: 341 – 353. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Kokaīna iejaukšanās pēc izņemšanas: preklīnisko datu pārskats. Neirofarmakoloģija. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Kokaīna, bet ne uz pārtiku vērstu uzvedību atjauno stress pēc izzušanas. Psihofarmakoloģija. 1997: 132: 289 – 295. [PubMed]
82. Nair SG, Grey SM, Ghitza UE. Pārtikas tipa loma yoimbine un granulu gruntēšanas izraisītā pārtikas atjaunošanas atjaunošanā. Physiol Behav. 2006: 88: 559 – 566. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
83. Troop NA, Treasure JL. Psihosociālie faktori ēšanas traucējumu sākumā: reakcija uz dzīves notikumiem un grūtībām. Britu medicīnas psiholoģijas žurnāls. 1997; 70 (Pt 4): 373 – 385. [PubMed]
84. Blanchard DC, et al. Redzama urbumu sistēma kā hroniskas sociālās stresa modelis: korelē uzvedības un neuroendokrīnās sistēmas. Psychoneuroendocrinology. 1995: 20: 117 – 134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Pēdējie sasniegumi hronisku antidepresantu iedarbības dzīvnieku modeļos: jaunums, ko izraisīja hipofagijas tests. Neirozinātnes un bioloģiskās uzvedības pārskati. 2005: 29: 771 – 783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Stresa izraisītu svara zudumu novēršana ar trešās kambara CRF receptoru antagonistu. Am J Physiol. 1999: 276: R1461 – R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulsivitāte, kompulsivitāte un ieradums: tiek pārskatīta orbitofrontālās garozas loma. Bioloģiskā psihiatrija. 2008: 63: 253 – 255. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Ierodoties ieradumā: kokaīna atkarības neirālo bāzi. Neirozinātnes un bioloģiskās uzvedības pārskati. 2010: 35: 212 – 219. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Kokaīna meklējuma paradumi ir atkarīgi no dopamīna atkarīgā sērijas savienojuma, kas savieno vēderu ar dorsālo striatumu. Neirons. 2008: 57: 432 – 441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Pēc ilgstošas ​​pieredzes ar žurkām pārejiet no mērķa uz ierasto kokaīna meklēšanu. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2010: 30: 15457 – 15463. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
91. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamīna D2 receptoriem, kas ir atkarīgi, piemēram, atalgojuma disfunkcija un kompulsīva ēšana aptaukošanās žurkām. Nature Neuroscience. 2010: 13: 635 – 641. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Saglabātie neiroķīmiskie ceļi, kas iesaistīti enerģijas homeostāzes hipotalāmajā kontrolē. Salīdzinošās neiroloģijas žurnāls. 2007: 505: 235 – 248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Pārtikas atkarība: atkarības diagnostisko kritēriju pārbaude. Žurnāls par atkarības medicīnu. 2009: 3: 1 – 7. [PubMed]