Hroniska iedarbība uz azartspēlēm līdzīgu grafiku, kas attiecas uz atalgojuma prognozēšanas stimuliem, var veicināt jutīgumu pret amfetamīnu žurkām (2014).

Front Behav Neurosci. 2014 Feb 11, 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.

Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.

Anotācija

Atkarību uzskata par smadzeņu slimību, ko izraisa hroniska narkotiku iedarbība. Smadzeņu dopamīna (DA) sistēmu sensibilizācija daļēji ietekmē šo efektu. Patoloģisko azartspēļu (PG) uzskata par uzvedības atkarību. Tādēļ PG var izraisīt hroniska azartspēļu iedarbība. Šāda iespēja būtu iespējama, nosakot DA sistēmu azartspēļu izraisītu sensibilizāciju. Azartspēļu atlīdzības izraisa DA atbrīvošanu. Viens no spēļu automāta spēles posmiem maina DA atbildi no atalgojuma saņemšanas līdz signālu sākumam (vērpšanas spolēm) par atlīdzību saskaņā ar laika atšķirības mācīšanās principiem. Tādējādi nosacītajiem stimuliem (CS) ir galvenā loma DA atbildēs uz azartspēlēm. Primātos DA atbilde uz CS ir spēcīgākā, ja atlīdzības varbūtība ir 50%. Saskaņā ar šo grafiku CS izraisa atlīdzības gaidas, bet nesniedz informāciju par to, vai tas notiks konkrētā izmēģinājumā. Azartspēļu laikā 50% grafikam būtu jāizvirza maksimālā DA izdalīšanās. Tas precīzi atbilst atalgojuma biežumam (46%) komerciālajā spēļu automātā. DA izdalīšanās var veicināt sensibilizāciju, īpaši attiecībā uz amfetamīnu. Hroniska iedarbība uz CS, kas prognozē atalgojuma 50% no laika, varētu atdarināt šo efektu. Šo hipotēzi pārbaudījām trīs pētījumos ar žurkām. Dzīvnieki saņēma 15 × 45 min ekspozīcijas CS, kas paredzēja atlīdzību ar varbūtību 0, 25, 50, 75 vai 100%. CS bija gaisma; atlīdzība bija 10% saharozes šķīdums. Pēc treniņiem žurkas saņēma sensibilizējošu shēmu ar piecām atsevišķām d-amfetamīna devām (1 mg / kg). Visbeidzot, viņi saņēma 0.5 vai 1 mg / kg amfetamīna iedarbību pirms 90 minūšu lokomotoriskās aktivitātes testa. Visos trīs pētījumos 50% grupai bija lielāka aktivitāte nekā pārējām grupām, reaģējot uz abām ekspozīcijas devām. Efektu izmēri bija pieticīgi, bet konsekventi, kā to atspoguļoja nozīmīga grupas x rangu asociācija (ϕ = 0.986, p = 0.025). Hroniska ekspozīcijas stimulējošu stimulu iedarbība uz azartspēlēm līdzīgu grafiku var veicināt jutīgumu pret amfetamīnu līdzīgi kā pašai amfetamīna iedarbībai.

atslēgvārdi: patoloģiskas azartspēles, sensibilizācija, amfetamīns, dopamīns, nenoteiktība

Ievads

Atkarība ir raksturota kā smadzeņu slimība, ko izraisa hroniska iedarbība uz narkotikām (Leshner, 1997). Tiek uzskatīts, ka neiroplastiskums ietekmē šādas iedarbības sekas (Nestler, 2001). Smadzeņu dopamīna (DA) sistēmu sensibilizācija ir neiroplastiskuma forma, kas saistīta ar hiperreaktivitāti pret medikamentu kondicionētajiem stimuliem (CS) un kompulsīvo zāļu meklēšanu (Robinson un Berridge, 2001). Sensibilizācija ir funkcionāli definēta, palielinot DA izdalīšanos, reaģējot uz CS, par atlīdzību un palielinot lokomotorisko reakciju uz farmakoloģisko DA izaicinājumu (Robinson un Berridge, 1993; Pierce un Kalivas, 1997; Vanderschuren un Kalivas, 2000). Lai gan sensibilizācija ir tikai viena no daudzām smadzeņu izmaiņām, kas saistītas ar atkarību (sal. Robbins un Everitt, 1999; Koob un Le Moal, 2008), ir ierosināts, ka izmaiņas presinaptiskā dopamīna izdalīšanā ir kopīgas neuroadaptācijas, kas saistītas ar atkarību izraisošu narkotiku meklēšanu (piemēram, recidīvs), jo zāles, kas izraisa lokomotorisku sensibilizāciju opiātam (piemēram, morfīnam) vai stimulējošai iedarbībai (piemēram, amfetamīns) , arī izraisa dzēšamās operanta reakcijas atjaunošanu heroīna vai kokaīna pašpārvaldes gadījumā - recidīva dzīvnieku modelis (Vanderschuren et al., 1999). Pierādījumi par to, ka stimulējošā sensibilizācija (palielināta narkotiku atlīdzības vērtība) ir visvairāk izteikta pēc sākotnējās atkarību izraisošo zāļu iedarbības, liecina arī, ka sensibilizācija var būt saistīta arī ar atkarības agrīnajiem posmiem (Vanderschuren un Pierce, 2010).

Patoloģiskās azartspēles (PG) ir aprakstītas kā uzvedības atkarība un nesen pārklasificētas uz to pašu kategoriju kā vielu atkarības traucējumi Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas 5th izdevumā (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Tas nozīmē, ka PG var izraisīt hroniska azartspēļu aktivitāte, ka kopēji mehānismi var ietekmēt azartspēļu un zāļu iedarbības ietekmi (Zack un Poulos, 2009; Leeman un Potenza, 2012); un ka smadzeņu DA ceļu sensibilizācija var būt svarīgs šī procesa elements.

Klīniskie pierādījumi netieši atbalsta šo iespēju: Izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) Boileau un kolēģi, konstatēja, ka vīriešu PG subjektiem ir ievērojami lielāka striatāla DA izdalīšanās, reaģējot uz amfetamīnu (0.4 mg / kg) nekā veseliem vīriešu dzimuma kontrolieriem (Boileau et al., 2013). Kopējās grupas atšķirības bija nozīmīgas asociētajā un somatosensorālajā striatumā. Limbiskajā striatumā, kas ietver kodolus, grupas neatšķīrās. Tomēr PG subjektiem DA izdalīšanās limbiskajā striatumā tieši saistīta ar PG simptomu smagumu. Šie rezultāti saskan ar smadzeņu DA trajektoriju sensibilizāciju PG, bet arī norāda uz dažām būtiskām atšķirībām no cilvēka atkarīgajiem cilvēkiem un klasiskā amfetamīna sensibilizācijas dzīvnieku modeļa. Atšķirībā no PG subjektiem un dzīvniekiem, kas pakļauti zemām amfetamīna devām (sal. Robinson et al. 1982) cilvēki, kuriem ir atkarība no vielas, pastāvīgi samazina DA izdalīšanos ar stimulējošu iedarbību (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), un pierādījumi no dzīvniekiem liecina, ka tas var atspoguļot DA funkcijas deficītu sākotnējās abstinences stadijās pēc vielu ļaunprātīgas izmantošanas (Mateo et al., 2005). Pētījumos, kuros dzīvniekiem tiek demonstrēta stimulējoša sensibilizācija, pastiprināta DA izdalīšanās parasti novērojama limbiskajā striatumā, nevis dorsālajā (asociatīvajā, somatosensorālajā) striatumā (Vezina, 2004). Tomēr, cue-inducēta (ti, kondicionēta) narkotiku meklēšana dzīvniekiem, kas atkārtoti pakļauti kokaīnam, ir saistīta ar pastiprinātu DA izdalīšanos dorsālā strijā, kas tiek uzskatīts par tādu, kas norāda uz biežāku motivētas uzvedības formu (Ito et al., 2002). Tādējādi vispārējais DA izdalīšanās pieaugums muguras reģionos PG subjektiem var būt saistīts ar ieradumu balstītu (neelastīgu, rutinizētu) atalgojuma meklēšanu, kas ietver “progresēšanu no vēdera uz vairākiem stiatuma dorālajiem domēniem” (Everitt un Robbins, 2005, p. 1481), bet atkarība no DA izdalīšanās limbiskajā striatumā šajos indivīdos var vairāk atbilst stimulējošai sensibilizācijai, ko parasti modelē dzīvnieki. PET konstatējumi nespēj atklāt, vai DA hiperreaktivitāte bija iepriekšēja šo PG subjektu iezīme - azartspēļu iedarbības sekas vai kāda cita procesa rezultāts. Lai risinātu šo jautājumu, ir jāparāda sensibilizācijas indukcija ar hronisku azartspēļu iedarbību cilvēkiem, kas pirms iedarbības ir normāli. Tas rada jautājumus par to, kādas azartspēļu pazīmes visticamāk izraisa sensibilizāciju.

Skinners atzīmēja, ka mainīgais pastiprināšanas grafiks bija pamats azartspēļu pievilcībai (vai vismaz tās noturībai) (Skinner, 1953). Derību uzvedība spēļu automātu spēlē labi atbilst instrumentālās kondicionēšanas pamatprincipiem, ko atspoguļo perspektīvā korelācija starp monetāro izmaksu un likmju lielumu pēc kārtas griezieniem (Tremblay et al., 2011). Tādējādi, šķiet, ka mainīgā attiecība operantai nodrošina ārēji derīgu spēļu automātu azartspēļu modeli.

Nesenie pētījumi ar dzīvniekiem sniedz spēcīgu sākotnējo atbalstu azartspēļu iedarbības cēloniskai ietekmei uz sensibilizāciju. Dziedātājs un kolēģi pārbaudīja fiksētās (FR55) vai mainīgās (VR1) saharīna pastiprināšanas ietekmi uz 20 20-h ikdienas seansiem operanta sviras spiediena paradigmā, kas sekoja lokomotoriskai reakcijai uz mazu devu (0.5 mg / kg) amfetamīnu veseliem vīriešiem ( Sprague Dawley) žurkām (Singer et al., 2012). Viņi apgalvoja, ka, ja azartspēles izraisa sensibilizāciju, žurkām, kas pakļautas mainīgajam grafikam, kas atdarina azartspēles, vajadzētu būt lielākai reakcijai pret amfetamīnu nekā žurkām, kas pakļautas noteiktam grafikam. Kā prognozēts, VR20 grupa parādīja 50% lielāku lokomotorisko reakciju uz amfetamīnu nekā FR20 grupā. Turpretī grupas pēc sālsūdens injekcijas parādīja līdzīgu kustību. Šie konstatējumi apstiprina, ka hroniska iedarbība uz mainīgu pastiprinājumu ir pietiekama, lai izraisītu hiperreaktivitāti pret DA izaicinājumu veseliem dzīvniekiem, kas randomizēti attiecīgajos grafikos.

No šī rezultāta izriet vairāki jautājumi: pirmkārt, cik lielā mērā uztveramā neparedzētā situācija - vai tās trūkums - starp operanta reakciju un tās iznākumu ir starp šīm sekām? Vai mācīšanās ziņā šī ietekme ir saistīta ar “atbildes reakcijas iznākumu”, vai arī līdzīgu efektu var redzēt, ja nav operanta reakcijas, ti, “stimula-iznākuma gaidas” Pavlovijas paradigmā (sal. Bolles, 1972)? Otrkārt, vai iepriekšējās notikuma (atbildes reakcijas vai stimula) un tā iznākuma pakāpe ir atkarīga no sensibilizācijas pakāpes?

Otrais jautājums attiecas uz nenoteiktības nozīmi sensibilizācijā. Piemēram, vai spēles, kuru iznākums ir patiešām nejaušs - pilnīgi neprognozējamas, ir lielākas iespējas izraisīt jutīgumu nekā spēles, kurās uzvaras izredzes ir skaidri definētas, bet nav nejaušības, pat ja absolūtā atlīdzības likme ir zema? Šajā pētījumā aplūkoti šie jautājumi.

Eksperimentālo dizainu informēja ar sēklinieku veiktu pētījumu par atalgojuma gaidīšanu un DA neironu reakciju pērtiķiem (Fiorillo et al., 2003). Šajā pētījumā iegūtie dzīvnieki saņēma sulas atlīdzību (ASV) saskaņā ar 0, 25, 50, 75 vai 100% mainīgo attiecību grafikiem. Grafiki tika apzīmēti ar 1 no 4 dažādiem CS (ikonas). 0% grafiks piegādāja atlīdzību tik bieži, cik 100% grafiks, bet izlaists CS. Galvenais atkarīgais pasākums bija DA neironu šaušanas ātrums intervālā starp CS sākšanos un ASV piegādi vai izlaišanu. Pētījumā konstatēts, ka DA atbilde palielinājās atkarībā no atlīdzības piegādes nenoteiktības. Tādējādi saskaņā ar 100% shēmu CS izraisīja nelielu aktivitāti, saskaņā ar 25 un 75% grafiku, CS izraisīja mērenu un līdzīgu aktivitātes līmeni, un saskaņā ar 50% shēmu CS izraisīja maksimālo aktivitāti. Katrā gadījumā šaušanas ātrums palielinājās CS-ASV intervāla laikā, ti, gaidot gaidīšanas ātrumu.

Šie konstatējumi liecina, ka DA aktivitāte ne tikai mainās atkarībā no tā, vai atlīdzība ir noteikta (fiksētā attiecība), vai nenoteikta (mainīga attiecība), bet arī mainās apgriezti proporcionāli informācijas apjomam par atlīdzības piegādi, ko nodod CS. 100% stāvoklī CS atsaucas uz atalgojuma gaidām un arī lieliski prognozē tā piegādi. 25 un 75% apstākļos CS izraisa gaidas un prognozē atlīdzības piegādi trīs no četrām reizēm. 50% nosacījumā CS atsaucas uz paredzamo ilgumu, bet nesniedz informāciju par atlīdzības piegādi tikai pēc nejaušības. Pamatojoties uz to rezultātiem, Fiorillo et al. secināja: „Šis nenoteiktības izraisītais dopamīna pieaugums var veicināt azartspēļu atalgojuma īpašības” (1901).

50% mainīgās atlīdzības ietekme vienā sesijā nedrīkst mainīties vairāku sesiju laikā, jo atlīdzības iespējamība katrā izmēģinājumā joprojām ir pilnīgi neparedzama. Tādējādi, apsverot apstākļus, kas maksimāli palielinātu DA neironu hronisku aktivāciju atkārtotu azartspēļu epizodēs, 50% grafikam vajadzētu radīt visizturīgāko, kā arī visstingrāko efektu. Tas ir ievērības cienīgs, ņemot vērā to, ka ilgtermiņa atlīdzības līmenis (izmaksa> 0), kas tika novērots tūkstošiem griezienu laikā komerciālā spēļu automātā, bija 45.8% (Tremblay et al. 2011). Tādējādi 50% mainīgā atlīdzība precīzi atspoguļo izmaksu grafiku, ko pārvalda faktiskās azartspēļu ierīces.

Šajā pētījumā tika izmantoti tādi paši kondicionēšanas grafiki kā Fiorillo et al. hroniskas iedarbības gadījumā starp grupām ar žurkām. Dzīvniekiem tika veiktas ~ 3 nedēļu ikdienas kondicionēšanas sesijas, kur CS (gaisma) tika savienota pārī ar ASV (neliels saharozes daudzums). Pēc apmācības posma dzīvnieki atpūtās, pirms novērtēja sensibilizāciju, ko indeksēja kustību reakcija uz amfetamīnu. Pamatojoties uz literatūru, tika prognozēts, ka žurkas, kas pakļautas dažādiem atlīdzības grafikiem, neatšķiras no lokomotoru bez narkotikām uzvedības, bet pēc amfetamīna radīs ievērojami atšķirīgu kustību līmeni, un 50% grupā bija lielāka kustību reakcija uz zālēm, salīdzinot ar pārējās grupas devu laikā, kas varētu būt sagaidāms, ja 50% dzīvnieku iepriekš būtu pakļauti papildu amfetamīna devām (ti, krusteniska sensibilizācija).

eksperiments 1

materiāli un metodes

Priekšmeti

Četras grupas (n = 8 / grupa) pieaugušajiem (300 – 350 g) žurkas Sprague-Dawley žurkas (Charles River, St. Constant, Quebec, Kanāda) tika novietotas atsevišķi caurspīdīgās polikarbonāta kastēs (20 × 43 × 22 cm) ar reverso 12: 12 gaiši-tumšs cikls. Viņi saņēma ad libitum piekļuvi pārtikai un ūdenim, kā arī eksperimentu veicēju ikdienas apstrādei 2 nedēļas pirms pētījuma. Katra grupa tika kondicionēta ar vienu no četriem mainīgajiem atalgojuma grafikiem: 0, 25, 50 vai 100%. 75% grupa šajā sākotnējā pētījumā tika izlaista, kā Fiorillo et al. (2003) konstatēja ekvivalentu post-CS DA izdalīšanu saskaņā ar 25 un 75% atalgojuma grafikiem tā, ka abi apstākļi izraisīja lielāku DA izdalīšanos nekā 100% CS-US stāvoklis, bet mazāk nekā 50% stāvoklis.

Aparatūra

Piekļuve saharozes prezentācijām un CS tika nodrošināta individuāli operanta kondicionēšanas kastēs (33 × 31 × 29 cm). Katra kaste bija aprīkota ar žurnālu, kas atrodas uz priekšējās sienas. Žurnāls žurnāla augšpusē kalpoja kā CS. Uz žurnāla grīdas var pacelt motorizētu, solenoidu kontrolētu šķidruma kastīti. Kameras notikumus kontrolēja Med Associates iekārtas un programmatūra, izmantojot iekšējo programmu, kas tika ierakstīta MED-PC. Lokomotoru testēšana tika veikta individuāli plexiglas būros (27 × 48 × 20 cm). Katrs būris bija aprīkots ar monitoringa sistēmu, kas sastāv no sešām foto staru kūļiem, lai noteiktu horizontālo kustību.

Procedūra

treniņš. Pētījums tika veikts saskaņā ar ētikas vadlīnijām, ko noteica Kanādas Dzīvnieku aprūpes padome. Pētījuma laikā žurkas bija ierobežotas ar 90% no ķermeņa masas un tika izmitinātas individuāli. Katrs žurks saņēma 15 dienas saharozes atalgojuma apmācību (10% ūdens šķīdums pie 0.06 ml uz vienu atalgojumu): 5 dienas pēc kārtas × 3 nedēļas ar brīvdienām. Pirms un pēc treniņa fāzes dzīvnieki tika turēti standarta čaulā; saharozes iedarbība bija ierobežota līdz piecpadsmit 40 min. Katra ikdienas sesija sastāvēja no 15 stimulēšanas prezentācijām (gaisma, CS), katra no tām atdalot ar 120 s starpposma intervālu. Gaisma atradās žurnāla augšējā panelī un palika uz 25 s, ar saharozi, kas bija pieejama pēdējo 5 s laikā. 0 grupas gadījumā katrs 140 s saharozes kasters tika palielināts (5 s), bet stimulēšanas gaisma netika izgaismota. Tas bija vienāds ar intervālu starp kastes prezentācijām grupā 0 un citām grupām (120 + 25 s). Katra ārstēšanas sesija ilga ~ 40 min. Vidēji 25 grupa saņēma saharozi reizi četrās CS prezentācijās; 50 grupa saņēma saharozi reizi divās CS prezentācijās, un 100 grupa saņēma saharozi pēc katras CS prezentācijas.

Testēšana. Divas nedēļas pēc pēdējās saharozes piekļuves (vai „kondicionēšanas”) sesijas tika novērtēta lokomotoriskā reakcija uz d-amfetamīnu (AMPH; ip). Žurkas saņēma trīs 2-h sesijas, lai pieradinātu pie lokomotīvju kastēm, kam sekoja sešas AMPH testa sesijas. AMPH testa dienas notika 1-wk intervālos. Testa dienās žurkām tika dota 30 min, lai pierastu pie kastēm, pēc tam saņēma vienu 0.5 mg / kg AMPH devu un pēc atsevišķām iknedēļas sesijām ar piecām 1.0 mg / kg devām (viena deva dienā) testēšanas dienās 1 ar 5 . Katrā sesijā pēc AMPH lokomotīves tika novērtēta 90 min.

Datu analītiskā pieeja

Statistiskās analīzes tika veiktas ar SPSS (v. 16 un v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Tūlītēja uzvedības reakcija uz CS tika novērtēta, nospiežot degunu uz atvērumu, kurā saharoze tika izsniegta. Tad vidējais deguna gliemežu skaits šajā intervālā (5 s vienā pētījumā) tika salīdzināts ar vidējo deguna gliemežu skaitu tādā pašā laika periodā (5 s), kas vidēji tika aprēķināts laikā, kad CS nebija. Grupas × Sēžu ANOVAs, kurās ir CS un klātbūtne, ir diskriminējošas atbildes reakcija uz nianses un neviennozīmīgu deguna loka reakciju saskaņā ar dažādiem grafikiem 15 saharozes treniņu laikā.

Ārstēšanas ietekme uz lokomotorisko atbildes reakciju tika novērtēta grupā × Seansa ANOVAs bez-pieraduma fāzē (trīs sesijas), pirms sensibilizācija 0.5 mg / kg AMPH izaicinājums (viena sesija) un piecu sesiju laikā 1 mg / kg AMPH paaugstināta jutība, ja grupām bija paredzama atšķirība, reaģējot uz atkārtotām AMPH devām. Grupas × sesijas ANOVAs arī novērtēja bezrecepšu lokomotoriskās atbildes reakcijas 30 min minūšu pirms injekcijas fāzes laikā no katras AMPH testa sesijas. Plānotajos salīdzinājumos tika novērtēta 50 grupas un 0 grupas vidējo rādītāju atšķirība (bez gaidīšanas kontroles) un 100 grupa (bez nenoteiktības kontroles), izmantojot t-testi (Howell, 1992), izmantojot MS kļūdu un df kļūdas nosacījumus attiecīgajam efektam (ti, grupas vai grupas × sesijas mijiedarbībai) no ANOVA (Winer, 1971). Polinomu tendenču analīze pārbaudīja pārmaiņu profilu sesiju laikā.

Lai noteiktu, vai 15 saharozes treniņu laikā CS reakcijas reakcijas CS klātbūtnē un klātbūtnē ir ietekmējušas lokomotoriskās atbildes reakciju uz AMPH vai mediētas grupas atšķirības AMPH atbildes reakcijā, pēc AMPH tika veiktas kovariācijas (ANCOVA) analīzes. lokomotoriskie dati, tostarp kopējais deguna gļotādas (summa 15 sesijām), kad CS nebija kovariāra. Nozīmīgs kovarianta efekts norādītu, ka ar narkotikām nesaistītas pieejas reakcijas mazina (ietekmēja) grupas vai sesijas ietekmi. Grupas vai sesijas ietekmes nozīmīguma samazināšanās nozīmīga kovariāta klātbūtnē liecinātu, ka pieejas reakcijas, kas ir starpnieka (sesijas) sekas (starp tām). Grupas vai sesijas seku nozīmīguma samazināšanās, ja nav būtiskas kovarianciālas sekas, vienkārši atspoguļotu statistikas jaudas zudumu, kas saistīts ar df pārdalīšanu no kļūdas termina uz kovariātu, un tas neietekmētu interpretāciju. grupas vai sesijas ietekme.

rezultāti

Deguna gļotādas saharozes kondicionēšanas sesiju laikā

CS klāt. Attēls Attēls1A1A rāda 25, 50 un 100 grupu vidējo degunu, kamēr CS bija klāt 15 saharozes kondicionēšanas sesijās (nazis nav kodēts grupai 0, kas nesaņēma CS). 3 grupa × 15 sesija ANOVA radīja būtiskas grupas galvenās sekas, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 un sesija, F(14, 294) = 14.00, p <0.001 kopā ar nozīmīgu grupas × sesijas mijiedarbību, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Attēls Attēls1A1A norāda, ka sesijas galvenais efekts atspoguļoja deguna pokes pieaugumu visās sesijās visās trīs grupās, un grupas galvenais efekts atspoguļoja lielākus kopējos rādītājus 100 grupā salīdzinājumā ar 25 grupu ar starpposma rādītājiem 50 grupā. Nozīmīga grupa × sesiju mijiedarbība kubiskā tendencē, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, norādīja uz strauju pieaugumu, kritumu un izlīdzināšanu degunā, kas notiek grupā 100, salīdzinot ar lineāro pieaugumu, salīdzinot ar sesijām grupā 50, un zemāku lineāro pieaugumu salīdzinājumā ar sesijām grupā 25.

Skaitlis 1 

Vidējās (SE) reakcijas reakcijas (deguna pokes) uz 15 saharozes treniņiem Sprague Dawley žurku grupās (n = 8 / grupa), kas pakļauts saharozes atlīdzībai (10% šķīdums), kas piegādāts saskaņā ar 0, 25, 50 vai 100% mainīgajiem grafikiem. Kondicionētais stimuls bija gaisma ...

CS nav. Attēls Attēls1B1B parāda vidējo deguna pokeju visām četrām grupām līdzvērtīgā ilgumā (5 s × 15 pētījumi), kas vidēji aprēķināti laikā, kad CS nebija. 4 grupa × 15 sesija ANOVA radīja būtiskas grupas galvenās sekas, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 un sesija F(14, 392) = 2.84, p <0.001 kopā ar nozīmīgu grupas × sesijas mijiedarbību, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Būtiska grupas × sesijas mijiedarbība kvadrātiskajai tendencei, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, bez mijiedarbības kubiskā tendencē, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, kas atspoguļo “inverted-U” profilu degunā par 0 sesiju sesijām, salīdzinot ar citu grupu sesiju profilu kopumā.

Hemituācija lokomotīvju kamerās

4 grupa × 3 sesija ANOVA radīja galveno sesijas efektu, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, un nav citu būtisku efektu, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Vidējie (SE) stara pārrāvumi 2 stundu laikā kustību motoros bija 1681 (123) 1. sesijā, 1525 (140) 2. sesijā un 1269 (96) 3. sesijā. Plānotie salīdzinājumi neatrada būtiskas atšķirības starp 50. grupu un grupu. 0 vai 100 grupa pirmajā vai pēdējā pieradināšanas sesijā, t(84) <1.69, p > 0.05. Tādējādi, ja nebija AMPH, atkārtota iedarbība uz testa kastēm bija saistīta ar konsekventu spontānās kustību aktivitātes samazināšanos četrās grupās (ti, sesijas efekts) un bez diferenciālas reakcijas kā saharozes apmācības grafika funkcija (nav mijiedarbības) .

Testa sesijas

Iepriekšējas sensibilizācijas ietekme 0.5 mg / kg AMPH izaicinājums.

Transportlīdzekļi pirms injekcijas. 4 grupas vienvirziena ANOVA ar lokomotorisko atbildes reakciju 30-min pirms pirms injekcijas fāzes nesniedza nozīmīgu ietekmi, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Plānotajos salīdzinājumos netika konstatēta būtiska atšķirība starp 50. un 0. vai 100. grupu, t(32) <0.87, p > 0.40. Tāpēc sākotnējās lokomotīvās atšķirības pirms injekcijas neuzrādīja grupas atšķirības kustību reakcijā uz AMPH. Vidējie (SE) staru pārrāvumi paraugam bija 559 (77).

Pēcdzemdību kustība pret nobeigumu bez narkotikām. ANOVA 4 grupas × 2 sesijā salīdzināja grupu kustību reakcijas pēdējā pieradināšanas sesijā un tūlīt pēc iepriekšējas sensibilizācijas 0.5 mg / kg AMPH izaicinājuma. Rezultāti pieradināšanas sesijai (120 minūtes) tika mērogoti, lai tie atbilstu AMPH testa sesijas ilgumam (90 minūtes) (neapstrādāta pieraduma rezultāts × 90/120). Analīze deva nozīmīgu galveno sesijas efektu, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. Sesijas efekts atspoguļoja vidējo (SE) staru kūļa pārtraukumu pieaugumu, reaģējot uz devu, no 952 (72) līdz 1859 (151). Plānotajos salīdzinājumos netika konstatētas būtiskas atšķirības starp 50. un 0. vai 100. grupu, reaģējot uz devu, t(56) <1.72, p > 0.10. Tomēr staru kūļa pārrāvuma punktu (M; SE) rangu secība sakrīt ar hipotēzi: 50. grupa (2205; 264)> grupa 0 (2025; 203)> grupa 100 (1909; 407)> grupa 25 (1296; 299) .

1 mg / kg AMPH iedarbība.

Transportlīdzekļi pirms injekcijas. 4 grupa × 5 sesijas ANOVA lokomotoriskās atbildes reakcijas laikā 30-min pirms injekcijas fāzes 1 mg / kg AMPH testa sesijās ieguva Sesijas galveno efektu, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Plānotajos salīdzinājumos netika konstatēta būtiska atšķirība starp 50. grupu un 0. vai 100. grupu pirmajā vai pēdējā testa sesijā, t(140) <0.84, p > 0.30. Tāpēc sākotnējās kustību atšķirības neņēma vērā grupas atšķirības kustību reakcijā uz AMPH. Vidējie (SE) staru pārrāvuma rādītāji pirms devas pieradināšanas fāzē 1. – 5. Sesijā bija: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Pēcdzemdību kustība. Attēls Attēls22 parāda četru 1 mg / kg AMPH (vienu reizi nedēļā) injekciju ietekmi uz lokomotoriskās aktivitātes rādītājiem četrās grupās. 4 grupa × 5 sesija ANOVA radīja galveno sesijas efektu, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, grupas marginālā galvenā ietekme, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, un nav būtiskas mijiedarbības, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

Skaitlis 2 

Vidējās (SE) lokomotoriskās atbildes reakcija (staru lūzumu skaits elektroniskajā masīvā uz 90 min) uz 1 mg / kg d-amfetamīna (ip) 5 nedēļas sesijās Sprague Dawley žurku grupās (n = 8 / grupa), kas iepriekš bija pakļauta 15 ikdienas kondicionēšanas sesijām ar saharozi ...

Plānotie salīdzinājumi atklāja, ka 50 grupas rādītāji būtiski atšķiras no 0 grupas, t(14) = 2.19, p = 0.037 un grupa 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [un nedaudz atšķiras no grupas 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Tādējādi 50 grupā lokomotoriskā reakcija uz 1 mg / kg AMPH ticami pārsniedza pārējo trīs grupu rādītājus visās piecās testa sesijās. Polinoma tendenču analīze atklāja ievērojamu kvadrātisko tendenci sesiju laikā, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, un nav citu būtisku tendenču, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Attēls Attēls22 rāda, ka šis rezultāts atspoguļo “apgriezto U” modeli sesijās.

Kontrole attiecībā uz deguna dūriena izmaiņām, reaģējot uz saharozes treniņiem

ANCOVA, kas sekoja lokomotoriskās atbildes reakcijai uz 1 mg / kg AMPH, ar degunu (CS klātbūtni), jo kovariāts trīs grupās, kas saņēma CS, radīja grupas minimālo galveno ietekmi, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, un nav būtisku ar kovariātu saistītu efektu, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Tādējādi noteiktā pieeja, kas reaģē apmācības laikā, neizskaidro būtiskas izmaiņas kustību reakcijā uz 1 mg / kg AMPH 25., 50. vai 100. grupā.

ANCOVA, kas sekoja lokomotoriskās atbildes reakcijai uz 1 mg / kg AMPH, ar deguna gliemežiem (CS nav) kā kovariantu, radīja būtisku kovariāta ietekmi, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, kas ir nozīmīgs grupas efekts, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, nenozīmīga sesija × Kovariate mijiedarbība, p = 0.080, un nav citu būtisku efektu, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Tādējādi neapmeklēta (bezšķirīga) pieeja, kas reaģē apmācības laikā, izskaidro ievērojamas kustību reakcijas variācijas līdz 1 mg / kg AMPH. Tomēr šīs variācijas nepārklājās ar grupu saistītām dispersijām, jo ​​kovariāta iekļaušana analīzē drīzāk palielināja, nekā samazināja grupas efekta nozīmīgumu.

diskusija

Dati par deguna krampjiem, kamēr CS bija klāt, liecina, ka grupas ieguva saikni starp CS un saharozes piegādi, ko apliecina palielināto reakciju skaits uz treniņiem. Reaģējot uz sesijām, kamēr CS bija klāt, tika ierosināts, ka 100 un 50% CS-US grafiki bija vienlīdz efektīvi, veicinot pieeju, savukārt 25% grafiks izraisīja mazāku cue izraisītās pieejas pieaugumu. Dati par deguna dūrienu, kamēr CS nebija, liek domāt, ka grupas, kas saņēma kādu no trim CS-saharozes treniņu grafikiem (grupa 25, 50, 100), ātri iemācījās mazināt deguna gliemežus, ja nav CS, bet dzīvnieki grupā 0 , kas nesaņēma CS, tikai pēc tam, kad bija veiktas plašas mācības, iemācījās ierobežot savu attieksmi.

Pieredzes dati rāda, ka grupas neatšķīrās pirms AMPH un ka atkārtota iedarbība uz testu kastēm bija saistīta ar samazinātu brīvu lokomotorisko atbildes reakciju. Tāpēc atšķirības starp grupām un pastiprināta reakcija uz atkārtotām AMPH devām nevar būt saistītas ar iepriekšējām atšķirībām lokomotoriskajā uzvedībā.

Iepriekšējas sensibilizācijas rezultāta rezultāti ar 0.5 mg / kg AMPH apstiprināja, ka zāles palielina lokomotorisko aktivitāti salīdzinājumā ar nezināmo zāļu lietošanas dienu. Saskaņā ar hipotēzi 50 grupa bija augstāka nekā 0 vai 100 (kā arī 25 grupa) vidējā atbildes reakcija uz devu, lai gan vidējās atšķirības starp grupām nebija nozīmīgas.

Sensibilizācijas sesijās starp grupām plānotie salīdzinājumi parādīja, ka iepriekšēja iedarbība uz 50% kondicionētas saharozes atlīdzības izraisīja ievērojamu lokomotoriskās reakcijas palielināšanos attiecībā uz 1.0 mg / kg amfetamīna devu salīdzinājumā ar pārējiem trim grafikiem. Šis efekts bija acīmredzams jau no pirmās devas un būtiski nemainījās atkārtotās devās. Tendences analīze parādīja divfāzu reakciju (pilnam paraugam) uz atkārtotām AMPH devām, palielinoties līdz trešajai devai un pēc tam samazinoties. Sekojošā ANCOVA ar deguna izspiešanu (CS nav) rezultāti, jo kovariāts apstiprināja, ka atšķirības četru grupu kustību reakcijās uz 1 mg / kg AMPH netika mediētas ar nepiemērotu pieeju, reaģējot saharozes apmācības sesiju laikā.

Grupas efekts sensibilizācijas sesiju laikā atbilst mūsu hipotēzei. Divfāzu sesijas efekts neatbilst paredzamajai turpinošajai lokomotoriskās atbildes reakcijai ar atkārtotām AMPH devām. Tas var būt saistīts ar dozēšanas intervālu. Lai risinātu šo problēmu, jālieto procedūra (alternatīvas dienas devas), kas liecina par pastāvīgu lokomotoriskās atbildes pastiprināšanos uz 1.0 mg / kg AMPH devām (ti, uzvedības sensibilizācija). AMPH sensibilizējošās shēmas ietekme uz turpmāko reakciju uz otru 0.5 mg / kg izaicinājumu vēl vairāk atbalstītu šīs iedarbības vispārīgumu. Sāls šķīduma iekļaušana pirms AMPH noteiks paredzamo vai ar injekciju saistīto (piemēram, stresa) ietekmi uz lokomotorisko reakciju uz AMPH. 75% kondicionētas saharozes grupas iekļaušana palīdzētu noskaidrot atalgojuma nenoteiktības un atalgojuma biežuma lomu 50 un 25 grupu reakciju modelim. Turklāt, lai ļautu novērtēt (ANCOVA), ka narkotiku lietošanas izraisītās pieejas reakcija uz kustību AMPH ietvaros (izmantojot deguna klātbūtni ar CS kā kovariantu), arī nazis tika kodēts grupai 0 laikā, kad CS bija klāt pārējās četrās grupās (ti, tā kā visu piecu grupu - tostarp 0 grupas, kas nesaņēma CS - deguna pokes), varētu iekļaut kovariācijas analīzē ar CS, kas ir kariārs. Šie precizējumi tika iekļauti eksperimentā 2.

eksperiments 2

materiāli un metodes

Eksperimenta 2 metodoloģija bija līdzīga eksperimenta 1 metodikai, bet tika pārskatīta, lai labāk tuvinātu shēmu, kas tika konstatēta, lai ticami izraisītu AMPH sensibilizāciju (Fletcher et al., 2005). Izmaiņas bija šādas: a) 75% CS-saharozes grupa (n = 8); b) saharozes apmācības laikā žurkas (izņemot 0 grupu) saņēma 20 CS (gaismas) prezentācijas (pretstatā 15 eksperimentā 1); (c) CS prezentācijas katrs atdalīja ar vidējo starpproduktu intervālu 90 s; diapazons: 30 – 180 s (salīdzinājumā ar 120 s eksperimentā 1), kas kompensē treniņu izmēģinājumu pieaugumu, lai katras apmācības ilgumu pielīdzinātu eksperimenta 1 ilgumam; (d) katra no trim pieradināšanas sesijām tika samazināta no 120 uz 90 min, lai atbilstu testa sesiju ilgumam; (e) Sāls šķīduma (ip, 1 ml / kg) iedarbība (90 min) tika pievienota (pēc saharozes apmācības 8), lai novērtētu injekcijas ietekmi uz kustību. per se (piemēram, cerības, stress); f) 1 mg / kg sensibilizācijas sesijas notika alternatīvās darba dienās (pēc apmācības dienas 12 – 21), nevis iknedēļas intervālos, kā eksperimentā 1; (g) 0.5 mg / kg (pēc 9 pēcreģistrācijas dienas) pievienojot 0.5 mg / kg, tika pievienota arī 28 mg / kg AMPH iedarbība (pēc saharozes apmācības diena 0). jutība pret devām; (h) deguna krampji, kamēr CS bija klāt, tika kodēti visām grupām (ieskaitot 5 grupu); (i) deguna gliemeži, kamēr CS nebija, tika reģistrēti tieši no XNUMX s intervāla tieši pirms CS sākuma, lai indeksētu priekšlaicīgu pieeju.

rezultāti

Deguna gļotādas saharozes kondicionēšanas sesiju laikā

5 grupa × 15 sesija × 2 fāze (CS klātbūtne, CS nav) ANOVA no deguna gliemežvada radīja būtisku grupas ietekmi, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, sesija F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 un fāze, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, kā arī būtiska trīsceļu mijiedarbība, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Paneļi (A, B) attēlā Attēls33 uzzīmējiet grupu vidējos deguna sitiena rādītājus attiecīgi CS pašreizējā un CS prombūtnes fāzē. Divu paneļu salīdzinājums atklāj, ka fāzes galvenais efekts atspoguļoja vairāk kopējo deguna reakciju, kad CS bija klāt vai nebija. Tāpēc atbildes uz atbildi notika ievērojami biežāk nekā priekšlaicīgas neatbildētas atbildes. Grupas un sesijas galvenās sekas netika viegli interpretētas augstākas kārtas mijiedarbības dēļ. Šis pēdējais rezultāts atspoguļoja rādītāju konverģenci piecām grupām salīdzinoši stabili zemā līmenī sesiju laikā, kad CS nebija (attēls (Attēls3B), 3B) kopā ar rezultātu atšķirībām augstā (75 grupa, 100 grupa), starpposma (50 grupa) un zemu (0 grupas, 25 grupas) pakāpes līmeni, reaģējot uz sesijām, kad CS bija klāt (attēls). (Attēls3A) .3A). No zemākās kārtas polinomu tendencēm (lineārā, kvadrātiskā, kubiskā) tikai trīsvirzienu mijiedarbība ar lineāro tendenci tuvojās nozīmībai, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, kas atspoguļo vispārēju monotonu pieaugumu deguna gāzēs pār sesijām 75 grupā un salīdzinoši straujāku stabilizāciju augstās, vidējās un zemās atbildes reakcijās citās grupās, kad CS bija klāt.

Skaitlis 3 

Vidējās (SE) reakcijas reakcijas (deguna pokes) uz 15 saharozes treniņiem Sprague Dawley žurku grupās (n = 8 / grupa), kas pakļauts saharozes atlīdzībai (10% šķīdums), kas piegādāts saskaņā ar 0, 25, 50, 75 vai 100% mainīgiem grafikiem. Kondicionētais stimuls bija a ...

Apmeklējums lokomotīvju kastēs

5 grupa × 3 sesija ANOVA bez narkotiku lokomotoriskām reakcijām izraisīja nozīmīgu Sesijas ietekmi, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Plānotie 50. grupas salīdzinājumi ar 0. un 100. grupu pirmajā un pēdējā pieradināšanas sesijā nedeva nozīmīgu efektu, tir <0.84, p > 0.40. Tāpēc vidējā lokomotoru reakcija bez narkotikām galvenajās grupās pirms testa neatšķīrās. Vidējais (SE) staru pārtraukumu skaits 90 minūtēs bija 2162 (118) 1. sesijā, 1470 (116) 2. sesijā un 1250 (98) 3. sesijā.

Testa sesijas

sāls. 5 grupa × 2 sesija ANOVA salīdzināja lokomotorisko atbildes reakciju uz galīgo pieradināšanas sesiju un sālsūdens izaicinājumu sesiju. ANOVA radīja galveno sesijas efektu, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Attēls Attēls44 attēlo grupas līdzekļus un parāda, ka sesijas efekts atspoguļoja lokomotoriskās atbildes reakcijas vispārējo samazināšanos no nobeiguma bez narkotiku pieradināšanas sesijas līdz sāls sēklai, kas neatšķiras pēc grupas. Tādējādi turpinājās lokomotorās atbildes reakcijas samazināšanās, kas novērota trijās pieradumu sesijās, turpinoties ceturtā testam bez narkotikām.

Skaitlis 4 

Vidējā (SE) lokomotoriskā atbildes reakcija (staru lūzumu skaits elektroniskajā masīvā uz 90 min) uz pēdējo no 3 neietilpstošām pieradināšanas sesijām un turpmākajai sesijai pēc sāls šķīduma injekcijas (ip, 1 ml / kg) Sprague Dawley grupās žurkām (n = 8 / grupa) ...

0.5 mg / kg AMPH iedarbība.

Transportlīdzekļi pirms injekcijas. 5 grupa × 2 seansa ANOVA pirms injekcijas (30-min) pirms un pēc sensibilizācijas 0.5 mg / kg AMPH testa dienas radīja nozīmīgu Sesijas ietekmi, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, un nav citu būtisku efektu, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Plānotajos salīdzinājumos pirmās sesijas laikā netika konstatētas būtiskas atšķirības starp 50. un 0. vai 100. grupu, t(70) <1.00, p > 0.30. Tomēr otrajā (pēc sensibilizācijas) sesijas 50. grupā (1203; 121) parādījās ievērojami vairāk staru kūļa pirmsinjekcijas (M; SE) nekā 100. grupā (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, bet neatšķīrās no 0 grupas (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Tāpēc sākotnējās kustību atšķirības neņēma vērā grupas atšķirības kustību reakcijā uz pirmo 0.5 mg / kg AMPH devu, bet, iespējams, veicināja atšķirības starp 50. un 100. grupu kustību reakcijā pret otro AMPH 0.5 mg / kg devu . Vidējais (SE) stara pārtraukums pirmsinjekcijas fāzē pirmajā un otrajā 0.5 mg / kg AMPH testa sesijā bija 757 (41) un 974 (59).

Pēcdzemdību kustība. 5 grupa × 2 sesijas ANOVA ar lokomotorisko atbildes reakciju uz 0.5 mg / kg AMPH pirms un pēc 5 devas sensibilizējošas shēmas izraisīja Sesijas galveno efektu, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Attēls Attēls55 parāda vidējo punktu skaitu katrai grupai un sesijai.

Skaitlis 5 

Vidējā (SE) lokomotoriskā atbildes reakcija (staru lūzumu skaits elektroniskajā blokā uz 90 min) uz 0.5 mg / kg d-amfetamīna atsevišķās sesijās pirms un pēc 5 sesijas sensibilizējošas shēmas d-amfetamīna (1.0 mg / kg; ip vienā sesijā) Sprague grupās ...

Attēlā redzams, ka sesijas efekts nozīmīgi palielināja vidējo vidējo (SE) staru sadalījumu uz 90 min 0.5 mg / kg 1, 3674 (216) devu 0.5, 2 (6123). Mijiedarbības vai grupas efekta trūkums liecināja, ka sensibilizācija AMPH grupās nemainījās. Neskatoties uz to, ka ANOVA grupā nav būtiskas ietekmes, attēla pārbaude atklāj, ka 275 grupai bija vislielākā atbilde gan uz pirmo, gan otro 50 mg / kg devu. Plānotais reakcijas uz pirmo 0.5 mg / kg devu salīdzinājums neliecināja par būtisku atšķirību starp 0.5 grupu un 50 grupu vai 0 grupu, ts(35) <0.48, p > 0.50. Tomēr, reaģējot uz otro (pēc sensibilizācijas) 0.5 mg / kg devu, 50. grupā bija ievērojami lielāka kustība nekā 0. grupā. t(35) = 2.00, p <0.05, kā arī 100. grupa, t(35) = 3.29, p <0.01.

Ņemot vērā nozīmīgo grupu atšķirības pirms injekcijas ar iepriekšējo 0.5 mg / kg AMPH sesiju, tika veikta turpmāka 5 grupas × 2 sesija ANCOVA ar lokomotorisko atbildes reakciju uz 0.5 mg / kg AMPH, kontrolējot iepriekšējo \ t otrās sesijas laikā. Šī analīze deva būtisku ietekmi uz kovariātu, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, galvenā sesijas ietekme F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, un nav citu būtisku efektu, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Svarīgi ir tas, ka plānotie salīdzinājumi, pamatojoties uz MS kļūdu un ANCOVA df kļūdu, apstiprināja, ka vidējā kustību reakcija uz otro AMPH 0.5 mg / kg devu 50. grupā saglabājās ievērojami lielāka nekā 100. grupa, t(34) = 3.09, p <0.01 un 0. grupa, t(34) = 1.88, p <0.05 (vienpusējs), kad tika kontrolēta pirmsinjekcijas variācija no 2. sesijas. Tādējādi 50. grupa uzrādīja ievērojami lielāku post-sensibilizācijas kustību reakciju uz 0.5 mg / kg AMPH nekā 100. grupa vai 0. grupa, un šīs grupas atšķirības nebija saistītas ar pirmsinjekcijas kustību testa dienās.

1.0 mg / kg AMPH iedarbība.

Transportlīdzekļi pirms injekcijas. 5 grupa × 5 30 min minūšu 1 minūšu XNUMX sekvences XNUMX mg / kg AMPH sensibilizācijas sesijās izraisīja Sesijas galveno ietekmi. F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Plānotajos salīdzinājumos pirmās sesijas laikā netika konstatēta būtiska atšķirība pirmsinjekcijas kustībā starp 50. un 0. vai 100. grupu t(175) <1.66, p > 0.10. Tomēr pēdējā sesijā 50. grupa (1167; 140) parādīja ievērojami vairāk gaismas pārtraukumu (M; SE) nekā 100. grupa (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, bet neatšķīrās no 0 grupas (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Tāpēc pirmsinjekcijas kustību atšķirības veicināja atšķirības starp 50. un 100. grupu kustību reakcijā uz pēdējo 1 mg / kg AMPH devu. Vidējie (SE) parauga stara pārrāvumi pirmsinjekcijas posmā no 1. līdz 5. sesijai bija: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Pēcdzemdību kustība. 5 grupa × 5 sesijas ANOVA atbildes uz 1 mg / kg AMPH radīja nozīmīgu Sesijas ietekmi, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, margināla grupas × mijiedarbība ar sesiju, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, un nav grupas galvenā efekta, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Polinomu tendenču analīze atklāja būtisku lineāru tendenci, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005 un kubiskā tendence, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, no 1. līdz 5. sesijai. Attēls Attēls66 parāda vidējo lokomotorisko punktu skaitu katrā grupā un sesijā.

Skaitlis 6 

Vidējās (SE) lokomotoriskās atbildes reakcija (staru lūzumu skaits elektroniskajā masīvā uz 90 min) uz 1 mg / kg d-amfetamīna (ip) 5 nedēļas sesijās Sprague Dawley žurku grupās (n = 8 / grupa), kas iepriekš bija pakļauta 15 ikdienas kondicionēšanas sesijām ar saharozi ...

Attēlā redzams, ka sesijas efekts atspoguļoja ievērojamu kopējo vidējo (SE) staru lūzumu pieaugumu pilnam paraugam no sesijas 1, 4624 (213) līdz 5, 5736 (272) sesijai, apstiprinot sensibilizāciju AMPH. Kubiskā tendence apzīmēja relatīvās maksimālās vērtības sesijās 1, 3 un 5, ar kritumiem uz sesijām 2 un 4, īpaši 0 un 50 grupām. Skaitlis arī atklāj, ka, neraugoties uz būtiskas mijiedarbības trūkumu, 25 grupa pakāpeniski parādīja lielāku lokomotorisko atbildes reakciju pār sesijām un ievērojami atšķīrās no pārējām grupām 4 un 5 sesijās (attiecīgi 9 un 22% lielāka par nākamo augstāko grupu). Plānotie salīdzinājumi atklāja, ka 50 grupa būtiski neatšķīrās no 0 vai 100 grupām, t(175) <0.89, p > 0.40 pirmajā vai pēdējā 1 mg / kg AMPH testa sesijā.

Kontrole attiecībā uz deguna dūriena izmaiņām, reaģējot uz saharozes treniņiem

Divas 5 grupas × 2 sesijas ANCOVA ar lokomotorisko atbildes reakciju uz 0.5 mg / kg AMPH pirms un pēc sensibilizēšanas shēmas, ieskaitot kopējo deguna gliemežus saharozes apmācības laikā ar CS klātbūtni un CS neesošu kā atsevišķus kovariārus, nenovēroja būtisku ietekmi uz kariāriem, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Tāpēc pieeja reakcijai apmācības laikā nenozīmēja grupu atšķirības, reaģējot uz 0.5 mg / kg AMPH.

Divas 5 grupas × 5 sesijas ANCOVA ar lokomotorisko atbildes reakciju uz 1 mg / kg sensibilizācijas sesijās ar kopējo degunu (CS klātbūtne, CS nav), jo atsevišķas kovariācijas radīja būtisku kovariāta ietekmi, kamēr CS bija klāt; F(4, 104) <1.04, p > 0.38 un kovariāta galvenā nelielā ietekme, kamēr CS nebija, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

diskusija

Šī pētījuma rezultāti neatbalstīja hipotēzi, ka 50 grupa demonstrētu lielāku lokomotorisko atbildes reakciju nekā citām grupām. 1 mg / kg AMPH dati apstiprināja sensibilizācijas rašanos, lietojot alternatīvo devu shēmu. Grupu grupā parādījās tendence paaugstināt sensibilizāciju pēdējo sesiju laikā 25 grupā, bez 50 grupas pierādījumiem. Turpretī 0.5 mg / kg devas rezultāti liecināja par lielāku jutības palielināšanos 50 grupā, vienlaicīgi apstiprinot ievērojamu vispārējo lokomotoriskās atbildes pieaugumu grupās pret otro pret pirmo 0.5 mg / kg AMPH devu. Sāls šķīduma nulles efekts apstiprināja, ka paredzamais vai ar injekciju saistīts stress neietekmēja AMPH iedarbību.

Deguna kniedes dati atkal parādīja vispārēju pieejas pieaugumu, reaģējot apmācības laikā, kad bija klātbūtne, bez atbilstoša pieauguma, kad CS nebija. Tāpēc dzīvnieki izrādīja saikni starp CS un saharozes atlīdzības perspektīvu. Grupu atšķirības deguna biezumā, kad bija klātbūtne, bija aptuveni atbilstoša atalgojuma saņemšanas biežumam atbilstoši attiecīgajiem grafikiem, grupām 75 un 100 bija vislielākās deguna grupas, 50 grupa, kas attēlo deguna pokes starpposmu skaitu un grupas 0 un 25 attēlo mazāko degunu. Šie rezultāti liecina, ka CS nāca kontrolēt pieeju, reaģējot uz kopējo atlīdzības varbūtību. Kaut arī spekulatīvs, viens no iespējamiem izskaidrojumiem par zemāku deguna dūšu skaitu ar CS, kas ir 50 grupā eksperimentā 2, salīdzinot ar eksperimentu 1, var būt starp-pētījuma intervāla saīsināšana, jo šķiet, ka ilgāki starpposma intervāli (eksperimenta 1) veicina impulsu tendences, un tas ir saistīts ar palielinātu DA apgrozījumu priekšējās cingulārās, prelimbiskās un infralimbiskās dzīslās (Dalley et al., 2002). Tāpēc 30% samazinājums pētījuma 2 (un 3) starplaiku intervālā var būt ietekmējis kortikālo DA līmeni un veicināts selektīvāks (ti, vadoties pēc relatīvās atalgojuma biežuma) pret impulsīvo (bez vadlīniju biežuma) pieejas 50 grupā, reaģējot uz eksperimentiem 2, salīdzinot ar eksperimentu 1.

Nenovērojamu ar kovāriem saistītu efektu trūkums attiecībā uz deguna gļotām CS pašreizējā stāvoklī ANCOVA liecina, ka metode, kas reaģē saharozes apmācības laikā, nenozīmē dažādu CS-saharozes grafiku ietekmi uz atbildēm uz AMPH. Neliela nozīmīga kovarianta ietekme uz CS trūkstošo stāvokli ANCOVA lokomotoriskās atbildes reakcijā uz 1 mg / kg AMPH liecina, ka tendence uz priekšlaicīgu bezrecepšu reakciju izskaidroja dažus AMPH lokomotoriskās iedarbības mainīgumus sensibilizācijas sesiju laikā.

Kopā pierādījumi liecina, ka terapijas vēstures ietekme var būt vairāk pamanāma ar 0.5 AMPH nekā 1 mg / kg AMPH, un ka protokols, kas rada sensibilizāciju, ja nav citu manipulāciju, var pasliktināt vai padarīt lieku iedarbību uz iespējamu sensibilizējoša uzvedības manipulācija (ti, hroniska mainīgā atlīdzība).

Uzvedības sensibilizācija pret AMPH ir stabila iedarbība laboratorijā. Tomēr ārpus laboratorijas tikai neliela daļa cilvēku, kas spēlēs hroniski, saasinās patoloģiskā līmenī. Kaut arī sensibilizācijas risks ir saistīts ar atkarības (vai narkotiku meklēšanas) risku, jo īpaši psihostimulantiem (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008) daudzi faktori, neņemot vērā sensibilizācijas risku, var izraisīt atkarību (piemēram, Verdejo-Garcia et al., \ t 2008; Conversano et al. 2012; Volkow et al., 2012). Tomēr iezīmes faktori, kas rada jutīgumu pret sensibilizāciju, var mijiedarboties ar kondicionēšanas vēsturi, lai akcentētu neprognozējamas atlīdzības (ti, 50% CS-US grafika) ietekmi uz DA sistēmas reaktivitāti. Lai izpētītu šo iespēju, eksperimentā 3 tika izmantota tāda pati procedūra kā 2 eksperimentam, bet Sprague Dawley celmu žurku vietā tika izmantots Lewis celms.

Sprague Dawley žurkām ir DA transporteru vidējais līmenis, zemāks līmenis nekā Wistar celmu žurkām (Zamudio et al., 2005), bet augstāks līmenis nekā Wistar-Kyoto žurkām (“depresīvs” līdzīgs celms) kodolā accumbens, amygdala, ventrālā tegmentāla zonā un materia nigra (Jiao et al., 2003). Šis profils var padarīt Sprague Dawley žurkas tikai vidēji jutīgas pret vides vai farmakoloģiskām DA funkcijas manipulācijām. Turpretī Lewis žurkām ir zems DA transportētāju, kā arī D2 un D3 DA receptoru līmenis kodolkrāsās un dorsālā striatumā, salīdzinot ar citiem celmiem (piemēram, F344) (Flores et al., 1998). Šīs morfoloģiskās atšķirības var veicināt Lūisa žurku atšķirīgo reakciju uz DA manipulācijām. Lūisa žurkām ir arī vairākas akcentētas atbildes uz eksperimentālām manipulācijām ar zālēm, salīdzinot ar citiem celmiem (piemēram, F344). Vissvarīgākais ir tas, ka Lūisa žurkām ir lielāka sensibilizācija pret metamfetamīnu, kam raksturīga zema reakcija uz sākotnējām devām, bet augstāka reakcija uz vēlākām devām (Camp et al. 1994). Lewis žurkām ir arī lielāka lokomotoriskā sensibilizācija pret dažādām kokaīna devām (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Pamatojoties uz šo ietekmi, mēs uzskatām, ka Lewis žurkas ļaus mums izpētīt, vai jutība pret sensibilizāciju pastiprina kondicionēšanas grafika ietekmi uz turpmāko reakciju uz AMPH.

eksperiments 3

materiāli un metodes

Metodika bija tāda pati kā eksperimentā 2, izņemot Lewis žurkām (200 – 225 g ierašanās brīdī, Charles River, Quebec, Kanāda).

rezultāti

Deguna gļotādas saharozes kondicionēšanas sesiju laikā

5 grupa × 15 sesija × 2 fāze (CS klātbūtne, CS nav) ANOVA no deguna gliemežvada radīja būtisku grupas ietekmi, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, sesija, F(14, 476) = 3.42, p <0.001 un fāze, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, kā arī nozīmīga trīspusēja mijiedarbība, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Paneļi (A, B) attēlā Attēls77 uzzīmējiet grupu vidējos deguna dūriena rādītājus attiecīgi CS pašreizējā un CS prombūtnes fāzē. Divu paneļu salīdzinājums atklāj, ka fāzes galvenais efekts atspoguļoja vairāk kopējo deguna reakciju, kad CS bija klāt vai nebija. Tāpēc atbildes uz atbildēm notika ievērojami biežāk nekā iepriekš nobriedušas atbildes. Grupas un sesijas galvenās sekas netika viegli interpretētas augstākas kārtas mijiedarbības dēļ. Trīsceļu mijiedarbība atspoguļoja piecu grupu rādītāju konverģenci relatīvi stabili zemā līmenī sesiju laikā, kad CS nebija. (B)] kopā ar punktu atšķirībām, kad CS bija sastopams salīdzinoši diskrētos profilos katrai grupai, kas bija paralēla to atalgojuma biežuma secībai: no augstākās (100 grupa) līdz zemākajai (25 grupa) [panelis (A)]. Būtiska bija tikai mijiedarbības lineārā tendence, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, kas atspoguļo vispārēju konsekventu deguna gāzu skaita palielināšanos pār sesijām 100 grupā, kad CS bija klāt, salīdzinot ar salīdzinoši nekonsekventu deguna pokeso profilu pārējo sesiju laikā pārējās grupās.

Skaitlis 7 

Vidējās (SE) pieejas reakcijas (deguna pokes) uz 15 saharozes treniņiem Lewis žurku grupās (n = 8 / grupa), kas pakļauts saharozes atlīdzībai (10% šķīdums), kas piegādāts saskaņā ar 0, 25, 50, 75 vai 100% mainīgiem grafikiem. Kondicionētais stimuls bija gaisma (120 ...

Apmeklējums lokomotīvju kastēs

5 grupa × 3 sesija ANOVA radīja galveno sesijas efektu, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Vidējo (SE) kustību rādītāju izliektais modelis parādījās no 1. sesijas 1076 (74) līdz 2. sesijai 644 (48) līdz 3. sesijai 762 (59). Plānotie 50. grupas salīdzinājumi ar 0 un 100. grupu pirmajā un pēdējā pieradināšanas sesijā atklāja ievērojami mazāk staru pārtraukumu 50. grupā (M = 911; SE = 109) pret grupu 0 (M = 1103; SE = 176) par pieradumu sesiju 1, t(105) = 2.02, p <0.05, bet nav atšķirības starp 50. un 100. grupu (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, šajā sesijā. 50. grupa pēdējās pieradināšanas sesijas laikā būtiski neatšķīrās nedz no 0., nedz no 100. grupas, t(105) <0.93, p > 0.30. Tāpēc vidējā lokomotoru reakcija bez narkotikām galvenajās grupās pirms testa nemainījās.

Testa sesijas

sāls. 5 grupa × 2 sesija ANOVA par lokomotoriskajām atbildēm galīgajā pieradumu sesijā un sāls testa sesija radīja nozīmīgu Sesijas ietekmi, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Attēls Attēls88 parāda grupu vidējos rādītājus abām sesijām un norāda, ka sesijas efekts atspoguļoja ievērojamu samazināšanos no pieraduma pie sāls testa. Tādējādi injekcijas saņemšana per se (piemēram, paredzamība, stress) nepalielināja lokomotorisko reakciju.

Skaitlis 8 

Vidējās (SE) lokomotoriskās atbildes reakcija (staru lūzumu skaits elektroniskajā masīvā uz 90 min) uz pēdējo no 3 neietilpstošo pieradumu sesijām un pēc tam sekojošā sesijā pēc sāls šķīduma injekcijas (ip, 1 ml / kg) Lewis žurku grupās (n = 8 / grupa) ...

0.5 mg / kg AMPH iedarbība.

Transportlīdzekļi pirms injekcijas. 5 grupa × 2 sesija ANOVA pirms injekcijas radīja nozīmīgu Sesijas ietekmi, F(1, 35) = 15.04, p <0.001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Plānotajos salīdzinājumos netika konstatēta būtiska atšķirība starp 50. un 0. vai 100. grupu katrā testa sesijā, t(70) <0.99, p > 0.30. Tāpēc sākotnējās lokomotīvās atšķirības pirms injekcijas neuzrādīja grupas atšķirības kustību reakcijā uz 0.5 mg / kg AMPH. Vidējie (SE) staru pārtraukumi pirmsinjekcijas fāzē pirmajā un otrajā (pēc sensibilizācijas) 0.5 mg / kg sesijās bija 325 (25) un 473 (36).

Pēcdzemdību kustība. 5 grupa × 2 sesija ANOVA ar lokomotorisko atbildes reakciju uz 0.5 mg / kg devām, kas ievadītas pirms un pēc hroniskas 1 mg / kg AMPH, izraisīja Sesijas galveno ietekmi. F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Attēls Attēls99 katrai grupai un sesijai attēlo vidējos lokomotoriskos rādītājus un parāda, ka Sesijas efekts atspoguļo palielināto kopējo reakciju uz otro 0.5 mg / kg devu, kas atbilst sensibilizācijai. Attēlā redzams arī, ka grupas 1 sesijas veica ļoti līdzīgi, bet 50 grupa parādīja lielāku lokomotorisko aktivitāti nekā pārējās 2 sesijas grupas. Plānotie salīdzinājumi, reaģējot uz pirmo 0.5 mg / kg devu, neatklāja būtiskas atšķirības starp 50 grupu un 0 grupu vai 100 grupu, t(35) <1.28, p > 0.20. Tomēr 50. grupā bija ievērojami lielāka kustību reakcija uz otro 0.5 mg / kg devu nekā 0. grupā, t(35) = 4.32, p <0.001 vai 100. grupa, t(35) = 2.24, p <0.05.

Skaitlis 9 

Vidējā (SE) lokomotoriskā atbildes reakcija (staru lūzumu skaits elektroniskajā blokā uz 90 min) uz 0.5 mg / kg d-amfetamīna atsevišķās sesijās pirms un pēc 5 sesijas sensibilizējošas shēmas d-amfetamīna (1.0 mg / kg; ip vienā sesijā) Lewis žurku grupās ...

1 mg / kg AMPH iedarbība.

Transportlīdzekļi pirms injekcijas. 5 grupa × 5 sesija ANNOVA 30-min pirms injekcijas iegūtie rezultāti par sensibilizācijas sesijām radīja Sesijas galveno efektu, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, un nav citu būtisku efektu, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Plānotie salīdzinājumi atklāja, ka stara pārrāvumi pirmsinjekcijas fāzē (M; SE) bija ievērojami mazāki 50. grupā (395; 62) nekā 100. grupā (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, bet ne 0. grupa, t(175) <1.83, p > 0.10, 1 mg / kg AMPH sesijā 1. Pēdējā 1 mg / kg AMPH sesijā plānotie salīdzinājumi arī atklāja, ka pirmsinjekcijas kustība 50. grupā (378; 60) bija ievērojami zemāka nekā 100. grupā (650; 75; ), t(175) = 6.17, p <0.001, bet ne 0 grupā, t(175) <1.84, p > 0.10. Tā kā šo grupu atšķirību virziens (kontroles grupa = 50. grupa) bija pretējs hipotēzētajam modelim, grupas atšķirības pēc injekcijas kustībā, kas sakrīt ar hipotēzi, nevar attiecināt uz sākotnējām atšķirībām pirms injekcijas. Vidējie (SE) staru kūļa pārtraukumi pirmsinjekcijas posmā no 1. līdz 5. sesijai bija: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Pēcdzemdību kustība. 5 grupa × 5 sesijas ANOVA atbildes uz 1 mg / kg devām deva nozīmīgu Sesijas ietekmi, F(4, 140) = 6.15, p <0.001, un nav citas nozīmīgas ietekmes, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Polinomu tendenču analīze atklāja būtisku lineāru tendenci, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004 un kubiskā tendence, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, pēdējais rezultāts norāda relatīvo maksimumu sesijās 3 un 5. Attēls Attēls1010 uzrāda šos punktus un parāda, ka, neraugoties uz nozīmīgas mijiedarbības trūkumu ANOVA grupā, 50 grupai, reaģējot uz galīgo 1 mg / kg devu, bija ievērojami lielāka lokomotīve nekā pārējām četrām grupām. Attiecīgi plānotie salīdzinājumi atklāja, ka 5 grupā 50 grupā bija ievērojami lielāki vidējie rādītāji nekā visās pārējās grupās, t(35) > 3.68, p <0.001.

Skaitlis 10 

Vidējā (SE) lokomotoriskā atbildes reakcija (staru lūzumu skaits elektroniskajā masīvā uz 90 min) uz 1 mg / kg d-amfetamīna (ip) 5 nedēļas sesijās Lewis žurku grupās (n = 8 / grupa), kas iepriekš bija pakļauta 15 ikdienas kondicionēšanas sesijām ar saharozes atlīdzību ...

Kontrole attiecībā uz deguna dūriena izmaiņām, reaģējot uz saharozes treniņiem

Divas 5 grupas × 2 sesijas ANCOVA ar lokomotorisko atbildes reakciju uz 0.5 mg / kg AMPH pirms un pēc sensibilizēšanas shēmas, ieskaitot kopējo deguna gliemežus saharozes apmācības laikā ar CS klātbūtni un CS neesošu kā atsevišķus kovariārus, nenovēroja būtisku ietekmi uz kariāriem, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Divi 5 grupas × 5 sesijas kustību reakcijas ANCOVA uz 1 mg / kg AMPH sensibilizācijas sesiju laikā ar kopējo deguna dūrienu (CS klāt, CS nav), jo atsevišķi kovariāti nesniedza nozīmīgu kovariāta efektu, kamēr CS bija vai nebija, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Tāpēc, reaģējot bez narkotikām, netika ņemtas vērā grupas atšķirības kustību reakcijās uz kādu no AMPH devām.

diskusija

Sensibilizācija attīstījās atkārtotas 1.0 mg / kg amfetamīna iedarbībai. Pieradināšanas un fizioloģiskā šķīduma dati apstiprina, ka šo efektu izraisīja ne jau esošās atšķirības, paredzamība vai ar stresu saistītas reakcijas uz injekciju. ANCOVA ar deguna izspiešanu apstiprina, ka šīs sekas nebija saistītas ar pieeju, kas saistīta ar narkotikām. Pats deguna dūriens liecināja, ka grupas ieguva saistību starp CS un saharozes atlīdzības perspektīvu. Grupas, kuras reaģēja uz degunu, reaģējot uz treniņa beigām, atbilda kopējam atlīdzības biežumam dažādos grafikos - no augstākā (100. grupa) līdz zemākajam (0. grupa), kā tas bija 2. eksperimentā. deguna dūriena līmenis šajā eksperimentā, salīdzinot ar 1. un 2. eksperimentu, var atspoguļot selektīvāku pieeju, reaģējot uz norādēm par atlīdzību Lūisa žurkām (Kosten et al., 2007).

0.5 mg / kg devas dati parādīja, ka sākotnējā lokomotoriskā reakcija uz AMPH Lewis žurkām (1. attēls) (Attēls9) 9) bija nedaudz nomākts, salīdzinot ar Sprague Dawley žurkām (eksperimenta 2; Attēls5), 5), bet atbildes reakcija uz otro devu Lewis žurkām bija ievērojama (gandrīz dubultā reakcija uz pirmo 0.5 mg / kg devu) pēc 5 sesijas AMPH režīma. Vispirms 50 grupai bija lielāka lokomotoriskā reakcija nekā visas grupas, izņemot 25 grupu, otro (ti, pēc sensibilizāciju) 0.5 mg / kg AMPH devu un lielāku lokomotorisko atbildes reakciju nekā visām citām grupām, ieskaitot 25 grupu, ar galīgo 1 mg / kg AMPH devu (galīgā sensibilizācija) .

Grupu klasifikāciju kopsavilkuma analīze eksperimentos

Lai noteiktu grupu atšķirību sensibilizācijā ticamību, netipiskā analīze izvērtēja nepastāvību starp vidējo lokomotorisko atbildes reakciju uz otro (pēc hronisko AMPH) 0.5 mg / kg devu un galīgo 1.0 mg / kg AMPH devu. no 3 eksperimentiem. Analīze radīja būtisku ietekmi, [var phi] = 0.986, p = 0.025, atspoguļojot faktu, ka 50 grupa pirmo reizi ieņēma visu, izņemot vienu, salīdzinājumu. 50 grupas augstākais rangs, salīdzinot ar visām pārējām grupām, atbildot uz otro (pēc hronisko AMPH) 0.5 mg / kg devu, ir parādīts attēlā. Attēls55 (eksperiments 2) un attēls Attēls99 (eksperiments 3). 50 grupas augstākā pakāpe salīdzinājumā ar citām grupām, reaģējot uz 1.0 mg / kg devu, ir parādīta attēlā. Attēls22 (eksperiments 1) un attēls Attēls1010 (eksperiments 3). Vienīgais izņēmums no šī modeļa bija reakcija uz galīgo 1.0 mg / kg devu Sprague-Dawley žurkām eksperimentā 2.

Vispārēja diskusija

Pašreizējā eksperimentu sērija pārbaudīja hipotēzi, ka hroniska iedarbība uz azartspēlēm līdzīgu grafiku var jutināt smadzeņu DA ceļus līdzīgi kā hroniska iedarbība uz narkotikām. Pierādījumi par šādu iedarbību liecinātu par to, ka neiroplastiskums, kas tiek uzskatīts par tādu, kas domāts, lai veicinātu narkomāniju, var būt saistīts ar hronisku neparedzamu atalgojuma grafiku iedarbību. Saskaņā ar literatūru par narkomāniju, lokomotorisko reakciju uz 0.5 un 1.0 mg / kg AMPH indeksētās DA sistēmas reaktivitāti, palielinot lokomotīvi, reaģējot uz vēlākām devām, kas funkcionāli nosaka sensibilizāciju (sal. Robinson un Berridge, 1993; Pierce un Kalivas, 1997; Vanderschuren un Kalivas, 2000).

Kopumā rezultāti atbilst mūsu hipotēzei. Tomēr tie arī norāda uz ievērojamu eksperimentālo efektu atšķirību procesuālo faktoru dēļ. Kondicionēšanas shēmas ietekme bija neliela, bet konsekventa, un 50 grupai bija lielāka reakcija nekā pārējām četrām grupām pēc abām devām pēc piecām devu shēmām. Lai gan kopumā Fgrupai raksturīgo efektu vērtības dispersijas analīzēs bieži vien nebija nozīmīgas, galvenās grupas atšķirības tika apstiprinātas ar pāris plānotajiem salīdzinājumiem. Šajā sakarā jāatzīmē, ka „pašreizējā domāšana tomēr ir šī vispārējā nozīme F ANOVA] nav nepieciešama. Pirmkārt, hipotēzes, kas pārbaudītas ar vispārējo testu un daudzkārtēju salīdzinājumu, ir diezgan atšķirīgas, ar diezgan atšķirīgu jaudas līmeni. Piemēram, kopumā F faktiski sadala atšķirības starp grupām pa grupām brīvības pakāpēs. Tas ietekmē vispārējo atšķaidījumu F situācijā, kad vairāki grupu līdzekļi ir vienādi viens ar otru, bet atšķiras no citiem vidējiem ”(Howell, 1992, p. 338). Šī ir tieši šī situācija, kas tika izmantota šajos eksperimentos, kur tika sagaidīts, ka 50 grupa atšķirsies no 0 grupas un 100 grupas grupām, bet 25 grupai vai 75 grupai nebija paredzama atšķirība starp šīm kontroles grupām.

Deguna kniedes dati apstiprināja, ka katrā eksperimentā dzīvnieki ieguva saikni starp CS un saharozes atlīdzības perspektīvu. Atbilstība deguna krampju biežumam dažādās grupās un vispārējais atalgojuma biežums atbilstoši to attiecīgajiem apmācības grafikiem liecina, ka vidējais saharozes līmenis ir atkarīgs no vadāmās pieejas bez narkotikām. Tomēr, nosakot, ka ANCOVAs nav atkarīga no deguna gļotādas starpniecības efekta, kas saistīts ar grupām saistītām lokomotoriskām reakcijām uz AMPH, tika norādīts, ka abas uzvedības pamatā ir atsevišķi procesi.

Dažos gadījumos kondicionēšanas grafika iedarbība bija acīmredzama, reaģējot uz pirmo AMPH devu; citos gadījumos tas parādījās tikai pēc atkārtotām devām. Grupu atšķirības lokomotoriskajā atbildē uz pirmo AMPH devu liecina, ka ar azartspēļu līdzīgu atalgojuma grafiku pakļaušana ir pietiekama, lai izraisītu sensibilizāciju. Grupu atšķirības lokomotīvēs pēc vairākām AMPH devām norāda uz izsmalcinātu efektu, ko var raksturot kā “jutību”, kas izpaužas tikai tad, ja to lieto kopā ar pastāvīgu primārās sensibilizējošās vielas iedarbību (ti, amfetamīnu).

Atšķirības reakcijas modelī eksperimentos liecina, ka ilgāks intervāls starp treniņu un sākotnējo AMPH izaicinājumu var palielināt iespēju noteikt ārstēšanas terapijas raksturīgo sensibilizējošo iedarbību. Tas savukārt liek domāt, ka nosacītās atlīdzības iedarbības sekas laika gaitā var inkubēties, kas ir arī parādība ar stimulantu sensibilizāciju (Grimm et al., 2006). Atbildes reakcija uz divām amfetamīna devām liecina, ka 0.5 mg / kg deva var būt efektīvāka, atklājot kondicionēšanas vēstures ietekmi. Tas savukārt liek domāt, ka pašreizējā apmācības protokola ietekme uz kondicionēšanu ir nedaudz smalka, un to var maskēt ar griestu ietekmi uz AMPH devām un apstākļiem, kas rada \ t De novo sensibilizācija.

Eksperimentā 3 bifāziskā atbildes reakcija uz 0.5 mg / kg devām un progresējoša pārākuma parādīšanās 50 grupā atbilst paredzamajam Lewis žurku profilam, reaģējot uz metamfetamīnu (Camp et al., 1994). Tas atbalsta šo secinājumu pamatotību un ierosina pārklāšanos starp faktoriem, kas mazina jutīgumu pret psihostimulējošo sensibilizāciju un azartspēļu līdzīgiem atalgojuma grafikiem.

Eksperimentos 50 grupas pēc sensitizācijas lokomotoriskās atbildes reakcija parasti pārsniedza citu grupu amfetamīna dažādās devās un dažādos dzīvnieku celmos. Tomēr lielais grupas iekšējais mainīgums un neliels grupas efektu lielums norāda uz citu faktoru ietekmi uz DA sistēmas reaktivitāti pret amfetamīnu pēc pakļaušanas dažādiem kondicionētu saharozes atlīdzības grafikiem. Lai gan DA neironu atbildes uz signālu atalgojumu var nodrošināt rupju azartspēļu modeli (Fiorillo et al., 2003), tāpat kā visi modeļi, parsimony dēļ tiek zaudēta informācija, ti, lai parādītu galveno procesu. Rezultātā CS-ASV apstākļu ietekme sākotnējā Fiorillo et al. pētījumā nav pilnībā vispārināta lokomotoriskā reakcija uz amfetamīnu. Ir nepieciešami turpmāki modeļa uzlabojumi, lai pilnībā aptvertu azartspēļu aspektus, kas ietekmē DA sistēmas darbību.

Kopumā šīs eksperimentu sērijas rezultāti sniedz provizorisku atbalstu hipotēzei, ka hroniska iedarbība uz azartspēlēm līdzīgiem grafikiem uzlabo smadzeņu DA sistēmas reaktivitāti pret psihostimulējošu izaicinājumu. Tādā veidā viņi paplašina Singer et al. (2012), kas pierādīja, ka, salīdzinot ar fiksētu grafiku, operatīvās paradigmas iepriekšēja pakļaušana mainīgā stiprinājuma grafikam uzlabo turpmāko lokomotorisko reakciju uz amfetamīnu. Konkrētāk, pašreizējie konstatējumi norāda uz nenoteiktību par atlīdzības piegādi kā kritisko faktoru, kas ir mainīgā atalgojuma ietekme. Efektu lielums operanta paradigmā bija ievērojami lielāks nekā šajos eksperimentos konstatētais efekts. Tas var atspoguļot lielāku hronisku iedarbību uz azartspēlēm līdzīgu aktivitāti (55 pret 15 dienām); tas var atspoguļot ietekmi, ko prasa operatīva reakcija, lai izceltu atlīdzību (ti, lomu aģentūrai), nevis pasīvu iedarbību, kā tas ir šajā pētījumā. Apmācības ilguma palielināšana pašreizējā paradigmā palīdzētu atrisināt šos jautājumus.

Mainīgo atalgojuma un nostiprināšanas grafiku derīgumu, kā azartspēļu modeļus, nevar iegūt no šiem eksperimentiem. Šim jautājumam varētu pievērsties turpmākajos pētījumos, kuros aplūkota kondicionēšanas vēstures ietekme uz riska uzņemšanās uzvedību grauzēju azartspēļu uzdevumos. Tāpat arī šeit konstatētajai uzvedības sensibilizācijai un paaugstināta striatāla DA reakcijai pret amfetamīnu, kas nesen konstatēts patoloģiskajos spēlmaņos, ir jāgaida turpmāka izmeklēšana (Boileau et al., 2013). Šo jautājumu varētu risināt ar mikro-dialīzi, un prognozes, kas balstītas uz cilvēku datiem, varētu būt, ka lielāka DA izdalīšanās 50 grupā “azartspēļu fenotips” būtu visprecīzāk novērota dorsālā (sensorimotorā) striatumā, nevis vēdera (limbiskā) striatumā. . 50% mainīgā CS + atalgojuma ekspozīcijas apstiprināšana šajās citās paradigmās atbalstītu tās lietderību kā godīgu PG eksperimentālo modeli.

Kaut arī daži azartspēļu veidi nepārprotami prasa instrumentālu atbildi (piemēram, spēļu automāti), citos azartspēļu veidos (piemēram, loterija) saikne starp darbību (biļetes iegāde, ti, likmes izdarīšana), norādes par atlīdzību (ti, , loterijas numuri) un pati atlīdzība (laimesta numurs un naudas izmaksa) ir daudz izkliedētāka. Neskatoties uz to, DA aktivizēšanās CS-ASV intervāla laikā var arī notikt. Tas var izskaidrot, kāpēc, paziņojot “laimējušo numuru”, uzmanība tiek pievērsta, kad katra atsevišķa loterijas bumba krīt pēc kārtas, lai izveidotu konkrēto ciparu secību laimētājā. Lai arī konkrēta cipara rašanās varbūtība ir matemātiski noteikta, katras atsevišķās loterijas bumbas iznākums ir binārs - sitiens (atbilst spēlētāja skaitlim) vai garām (neatbilst spēlētāja skaitlim), un rezultāts katrā konkrētajā izmēģinājumā nav zināms. Šāds scenārijs var labāk raksturot 50. grupas pieredzi šajos eksperimentos, kur atlīdzība tika piešķirta bez nosacījumiem, bet arī neprognozējami, un CS tikai norādīja atlīdzības potenciālu, neatklājot, vai tas notiks konkrētajā izmēģinājumā. Spēļu automāti ir vairāk saistīti ar PG nekā loterijas biļetes (Cox et al., 2000; Bakken et al. 2009), kas norāda uz instrumentālo faktoru (un neatliekamības) nozīmīgo lomu atalgojuma aspektiem šajā populācijā (Loba et al., 2001). Tomēr pašreizējos eksperimentos modelētais Pavlovijas process (CS + nenoteiktais atalgojums), šķiet, ir nepieciešams vai ne pietiekams azartspēļu pieredzes elements.

Līdz ar skaidras instrumentālās prasības trūkumu, vairākas citas dizaina iezīmes varēja veicināt salīdzinoši nelielu un mainīgu eksperimentālo efektu modeli. Grupas atšķīrās no kopējā saharozes iedarbības, kā arī starp CS un saharozes atlīdzību. Lai gan tas varēja veicināt starpgrupu mainīgumu, tas nevar viegli izskaidrot, kāpēc dzīvniekiem ar vislielāko saharozes iedarbību (100 grupa) bija mazāka jutība nekā 50 grupai. Turklāt 0 grupai nebija nekādu stimulu pirms saharozes iedarbības katrā pētījumā. Lai gan tas neļāva gaidīt cerību uz atalgojumu, tas nekontrolēja stimulu klātbūtni pirms atalgojuma saņemšanas, kas pastāvēja visās pārējās grupās. Lai risinātu šo jautājumu, turpmākajos pētījumos jāiekļauj stāvoklis, kad dzīvnieki saņem atalgojumu par katru izmēģinājumu pēc nejauša iedarbības nejauša iedarbība (ti, kuru klātbūtne nenozīmē atalgojuma potenciālu).

Vēl viens dizaina ierobežojums ir iespējamā papildinošā uzvedība, kas varētu ietekmēt mācību grafika ietekmi. Nenoteiktības dēļ dzīvnieki var attīstīties māņticīgi, lai uzlabotu uztveramo kontroli un mazinātu nenoteiktības izraisīto DA aktivāciju (sal. Harris et al., 2013). Tāpēc ir iespējams, ka nekontrolēti eksperimentālā dizaina aspekti ļāva dzīvniekiem kompensēt kondicionēšanas grafika ietekmi. Šāda iedarbība varētu veicināt relatīvi nelielu un mainīgu reakciju uz amfetamīnu 50 grupā pēc CS + saharozes apmācības. Turpmākajos pētījumos būtu jāreģistrē spontāna uzvedība, neņemot vērā degunu, apmācību laikā, lai pārbaudītu šo iespēju un kontrolētu to statistiski, ja tā parādās. Tā kā sagaidāms, ka šāda uzvedība novērsīs vai mazinās grafiku izraisītās nenoteiktības ietekmi, 50 grupā jāstiprina lokomotoriskā reakcija uz amfetamīnu, ja tā tiek kontrolēta (procesuāli vai statistiski). Tādēļ pašreizējais (nekontrolētais) dizains nodrošina konservatīvu testu par 50% CS + atlīdzības ietekmi uz amfetamīna sensibilizāciju.

Runājot par ārējo derīgumu, vīriešu kārtas žurku izmantošana ierobežo arī rezultātu vispārināmību. Skaidra „soda” stāvokļa trūkums atšķiras arī no azartspēlēm, kur bieži ir lieli naudas zaudējumi un kam ir būtiska motivējoša ietekme (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh un Khan, 2012). Spēja uzkrāt atlīdzību arī nav pieejama pašreizējā paradigmā, un ir konstatēts, ka spēļu automāta spēlē kumulatīvie laimesti mijiedarbojas ar DA manipulācijām cilvēkiem (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). Līdzīgi iespēja par Jackpot ir svarīga atšķirība starp pašreizējo modeli un faktiskajām azartspēlēm.

Neskatoties uz šiem ierobežojumiem, pašreizējie rezultāti liecina, ka 50% mainīgais CS + atalgojums var iesaistīt DA ceļus, kas saistīti ar azartspēļu pastiprinošajām sekām (Fiorillo et al., 2003; Anselme 2013). Atbildes reakcija uz AMPH pēc šī azartspēļu līdzīgā grafika ir savstarpēji jutīga, un tas atbilst DA būtiskajai lomai azartspēlēs un psihostimulantu zāļu iedarbībā (Zack un Poulos, 2009), un paplašina agrāk veiktos pētījumus par motivācijas pārspīlēšanu ar AMPH spēlēm patoloģiskajos spēlētājiem (Zack un Poulos, 2004). Šie rezultāti netieši norāda arī uz to, ka nelielas AMPH devas, kas neizraisa supra-fizioloģisku DA izdalīšanos, var labāk modelēt smadzeņu aktivitāti, reaģējot uz periodiskiem atlīdzības signāliem (ti, azartspēļu laikā), nekā iedarbība uz augstu (ti, līdzīgi). stimulējošu zāļu devas (sal. Vanderschuren un Pierce, 2010). Tiešo atbalstu šai korespondencei var iegūt, novērtējot DA izdalīšanos, reaģējot uz mainīgo 50% CS-US grafiku un dažādām AMPH devām, izmantojot mikrodialīzi.

No eksperimentālā viedokļa pašreizējais Pavlovijas modelis un iepriekšējais mainīgā stiprinājuma operatīvais modelis, šķiet, rada fenotipu, kas atgādina cilvēka patoloģisko spēlētāju. Tādējādi tie sniedz vērtīgu papildinājumu grauzēju azartspēļu uzdevumiem, kas modelē azartspēļu uzvedību (kā atkarīgu pasākumu), bet līdz šim ir nodarbinājuši tikai veselus dzīvniekus, kas ir līdzvērtīgi cilvēku sociālajiem spēlētājiem. Pamatojoties uz literatūru, dzīvnieki, kas hroniski pakļauti mainīgajam atalgojumam, šajos uzdevumos var atšķirties, jo īpaši, reaģējot uz DA-ergic narkotikām. Žurku azartspēļu fenotipu apvienošana ar azartspēļu uzdevumiem var ļaut sistemātiski attīstīt medikamentus PG ārstēšanai, kas, iespējams, nav pilnībā paveikts tikai ar veseliem dzīvniekiem. Turpmākiem eksperimentālā dizaina un apmācības shēmas uzlabojumiem, kā aprakstīts iepriekš, būtu jāuzlabo atbilstība starp šajā paradigmā apmācītiem dzīvniekiem un patoloģiskiem spēlētājiem.

No klīniski socioloģiskā viedokļa secinājums, ka 50% mainīgā CS + atlīdzība ir tuvu atalgojuma grafikam komerciālajā spēļu automātā (Tremblay et al., 2011), izmaiņas smadzeņu DA sistēmā uzticamā un ilgstošā veidā liecina, ka dažos gadījumos azartspēļu darbība, piemēram, ļaunprātīgas lietošanas narkotikas, var būt „patogēns”, kas var izraisīt atkarību. Tomēr nelielais efekta lielums un augsts mainīgums, reaģējot uz 50% CS + atlīdzību, liecina, ka, tāpat kā ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas, ar azartspēlēm līdzīgu atalgojuma grafiku tendence veicināt atkarību lielā mērā būs atkarīga no jau esošā spēlētāja riska profila. Tomēr, lai saglabātu augsta riska indivīdu pakļaušanu iespējamām nelabvēlīgām azartspēļu sekām, šķiet saprātīgi, ka politiku, kas tiek izmantota, lai novērstu ļaunprātīgu izmantošanu no narkotikām un mazinātu kaitējumu, varētu attiecināt arī uz azartspēlēm.

Interešu konflikta paziņojums

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Pateicības

Šo pētījumu finansēja Kanādas Dabas zinātņu un inženierzinātņu padomes dotācijas Paul J. Fletcher. Mēs patiesi pateicamies Djurdja Djordjevic kundzei par skaitļu sagatavošanu.

Atsauces

  1. Anselme P. (2013). Dopamīns, motivācija un azartspēļu līdzīgas uzvedības evolūcija. Behav. Brain Res. 256, 1 – 4 10.1016 / j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Cross Ref]
  2. APA (2013). Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, 5th Edn. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing
  3. Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Azartspēļu uzvedība un azartspēļu problēmas Norvēģijā 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333 – 339 10.1111 / j.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Cross Ref]
  4. Boileau I., Payer D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA, et al. (2013). In vivo pierādījumi par lielāku amfetamīna izraisītu dopamīna izdalīšanos patoloģiskās azartspēlēs: pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums ar [C] - (+) - PHNO. Mol. Psihiatrija [Epub pirms drukas]. 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Bolles RC (1972). Pastiprināšana, gaidīšana un mācīšanās. Psihols. 79, 394 – 409 10.1037 / h0033120 [Cross Ref]
  6. Camp DM, Browman KE, Robinson TE (1994). Metamfetamīna un kokaīna ietekme uz motoru uzvedību un ekstracelulāro dopamīnu Lewis vēdera strijā pret Fischer 344 žurkām. Brain Res. 668, 180 – 193 10.1016 / 0006-8993 (94) 90523-1 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Patoloģiskas azartspēles: sistemātisks bioķīmisko, neiro attēlveidošanas un neiropsiholoģisko rezultātu pārskats. Harv. Sv. Psihiatrija 20., 130–148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Problēma un iespējamās patoloģiskās azartspēles: apsvērumi no kopienas aptaujas. Var. J. Psihiatrija 45, 548 – 553 [PubMed]
  9. Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Trūkumi impulsa kontrolē, kas saistīti ar toniski paaugstinātu serotonergisko funkciju žurku prefronta garozā. Neiropsihofarmakoloģija 26, 716 – 728 10.1016 / S0893-133X (01) 00412-2 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Narkotiku atkarības neironu sistēmas: no darbībām līdz ieradumiem līdz piespiedu kārtai. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489 10.1038 / nn1579 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. (2003). Dopamīna neironu atalgojuma varbūtības un nenoteiktības diskrēta kodēšana. Zinātne 299, 1898 – 1902 10.1126 / science.1077349 [PubMed] [Cross Ref]
  12. Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Individuālās atšķirības, kas saistītas ar stimulējošu īpašību piešķiršanu ar atalgojumu saistītām norādēm: ietekme uz kokaīna sensibilizāciju. Behav. Brain Res. 186, 48 – 56 10.1016 / j.bbr.2007.07.022 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). Sensibilizācija pret amfetamīnu, bet ne PCP, kavē novirzīto uzmanību: D1 receptoru agonista maiņa, kas injicēta mediālā prefrontālā garozā. Psihofarmakoloģija (Berl.) 183, 190 – 200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Lewis un Fischer žurkām: dopamīna transportera un receptoru līmeņa salīdzinājums. Brain Res. 814, 34 – 40 10.1016 / S0006-8993 (98) 01011-7 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). Kopīgas smadzeņu neaizsargātības paver ceļu atkarībām, kas nav atkarīgas no narkotikām: atkarības griešana jaunā kopienā? Ann. NY Acad. Sci. 1187, 294 – 315 10.1111 / j.1749-6632.2009.05420.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Grimms JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). Laika atkarīga no kokaīna devas un reakcijas ietekmes uz saharozes tieksmi un kustību. Behav. Pharmacol. 17, 143 – 149 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  17. Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Kosten TA (2001). Diferenciālās uzvedības reakcijas pret kokaīnu ir saistītas ar mesolimbisko dopamīna proteīnu dinamiku Lewis un Fischer 344 žurkām. Synapse 41, 179 – 190 10.1002 / syn.1073 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). Žurnāla pieeja pārtikas signāla laikā ir atkarīga no Pavlovijas, nevis instrumentālās, kondicionēšanas. J. Exp. Psihols. Anim. Behav. Process. 39, 107 – 116 10.1037 / a0031315 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Howell DC (1992). Statistiskās metodes psiholoģijai. Boston, MA: Duxbury
  20. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopamīna izdalīšanās muguras striatumā kokaīna meklējuma laikā, ja tiek kontrolēts ar narkotikām saistīts cue. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
  21. Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Celmu atšķirības dopamīna transportieru vietu sadalījumā žurku smadzenēs. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrija 27, 913 – 919 10.1016 / S0278-5846 (03) 00150-7 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Koob GF, Le Moal M. (2008). Pārskatīšana. Neirobioloģiskie mehānismi pretinieku motivācijas procesiem atkarībā. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3113 – 3123 10.1098 / rstb.2008.0094 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  23. Kosten TA, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). Fischer un Lewis žurku celmiem ir atšķirīgs kokaīna efekts kondicionētās vietas preferencēs un uzvedības sensibilizācijā, bet ne lokomotoriskajā aktivitātē vai kondicionētā garšas novēršanā. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 137 – 144 [PubMed]
  24. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN (2007). Stingrības atšķirības kokaīna pašpārvaldes uzturēšanā un to saistību ar novitātes aktivitāšu reakcijām. Behav. Neurosci. 121, 380 – 388 10.1037 / 0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Leeman RF, Potenza MN (2012). Līdzības un atšķirības starp patoloģiskajām azartspēlēm un vielu lietošanas traucējumiem: koncentrēšanās uz impulsivitāti un kompulsivitāti. Psihofarmakoloģija (Berl.) 219, 469 – 490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  26. Leshner AI (1997). Atkarība ir smadzeņu slimība, un tas ir svarīgi. Zinātne 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). Standarta video loterijas termināļa (VLT) spēļu īpatnību manipulācijas: ietekme uz patoloģiskiem un patoloģiskiem spēlētājiem. J. Gambls. Stud. 17, 297 – 320 10.1023 / A: 1013639729908 [PubMed] [Cross Ref]
  28. Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās: ievērojami samazinājies atkarība no kokaīna un paredzama izvēle pašam lietot kokaīnu. Am. J. Psihiatrija 164, 622 – 629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Mateo Y., Lack CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Samazināta dopamīna termināla funkcija un nejutīgums pret kokaīnu pēc kokaīna lietošanas pašpārvaldes un atņemšanas. Neiropsihofarmakoloģija 30, 1455 – 1463 10.1038 / sj.npp.1300687 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Nestler EJ (2001). Atkarībā esošās ilgtermiņa plastiskuma molekulārā bāze. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128 10.1038 / 35053570 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Aktivitāte cilvēka atalgojuma jutīgajās smadzeņu zonās ir ļoti atkarīga no konteksta. Neuroimage 25, 1302 – 1309 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Amfetamīna tipa psihostimulantu uzvedības sensibilizācijas shēmas modelis. Brain Res. Brain Res. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Cross Ref]
  33. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Narkotiku atkarība: slikti ieradumi. Daba 398, 567 – 570 10.1038 / 19208 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Amfetamīna izraisītas rotācijas uzvedības ilgstoša veicināšana un striatāla dopamīna izdalīšanās, ko rada vienreizēja amfetamīna iedarbība: dzimuma atšķirības. Brain Res. 253, 231 – 241 10.1016 / 0006-8993 (82) 90690-4 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Robinson TE, Berridge KC (1993). Narkotiku iejaukšanās nervu pamats: atkarības teorētiskā teorija. Brain Res. Brain Res. 18, 247 – 291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Cross Ref]
  36. Robinson TE, Berridge KC (2001). Stimulējoša sensibilizācija un atkarība. Atkarība 96, 103 – 114 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  37. Singer BF, Scott-Railton J., Vezina P. (2012). Neparedzams saharīna pastiprinājums uzlabo lokomotoru, kas reaģē uz amfetamīnu. Behav. Brain Res. 226, 340 – 344 10.1016 / j.bbr.2011.09.003 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Singh V., Khan A. (2012). Lēmumu pieņemšana iowa azartspēļu uzdevuma atalgojuma un sodu variantos: pierādījumi par „prognozēšanu” vai „izstrādāšanu”? Priekšpuse. Neurosci. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  39. Skinner BF (1953). Zinātne un cilvēka uzvedība. Ņujorka, Ņujorka: Free Press
  40. Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2013). Modafinils palielina atalgojuma nozīmi spēļu automātu spēlē ar zemu un augstu impulsivitāti patoloģiskiem spēlētājiem. Neirofarmakoloģija 73, 66 – 74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
  41. Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). Haloperidols modificē spēļu automātu azartspēļu instrumentālos aspektus patoloģiskajos spēlētājiem un veselīgām kontrolēm. Atkarīgais. Biol. 16, 467 – 484 10.1111 / j.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Cross Ref]
  42. Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Izmaiņas dopamīnerģiskajā un glutamaterģiskajā transmisijā uzvedības sensibilizācijas inducēšanā un ekspresijā: kritisks preklīnisko pētījumu pārskats. Psihofarmakoloģija (Berl.) 151, 99 – 120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensibilizācijas procesi narkotiku atkarībā. Curr. Tops. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
  44. Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Dopamīnerģiskie mehānismi, kas veicina lokomotoriskās sensibilizācijas ilgtermiņa ekspresiju pēc iepriekšējas morfīna vai amfetamīna iedarbības. Psihofarmakoloģija (Berl.) 143, 244 – 253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Verdejo-Garsija A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Impulsivitāte kā vielu lietošanas traucējumu ievainojamības marķieris: augsta riska pētījumu, problēmu spēlētāju un ģenētisko asociāciju pētījumu rezultātu pārskatīšana. Neurosci. Biobehav. 32, 777 – 810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Vezina P. (2004). Vidējas smadzeņu dopamīna neironu reaktivitātes jutīgums un psihomotorisko stimulantu narkotiku pašpārvalde. Neurosci. Biobehav. 27, 827 – 839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  47. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Samazināta striatāla dopamīnerģiskā reakcija no detoksicētiem kokaīna atkarīgiem subjektiem. Daba 386, 830 – 833 10.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Atkarības shēmas cilvēka smadzenēs. Annu. Pharmacol. Toksikols. 52, 321 – 336 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Winer B., redaktors. (ed.). (1971). Statistikas principi eksperimentālajā projektēšanā. Ņujorka, Ņujorka: McGraw-Hill
  50. Zack M., Poulos CX (2004). Amfetamīns veicina motivāciju spēlēt un spēlēt ar azartspēlēm saistītos semantiskos tīklus problēmu spēlētājiem. Neiropsihofarmakoloģija 29, 195 – 207 10.1038 / sj.npp.1300333 [PubMed] [Cross Ref]
  51. Zack M., Poulos CX (2009). Dopamīna paralēlas lomas patoloģiskajās azartspēlēs un psihostimulantu atkarībā. Curr. 2, 11 – 25 10.2174 / 1874473710902010011PubMed] [Cross Ref]
  52. Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz F., Flores G. (2005). Dopamīna receptoru līmeņa un ar dopamīnu saistītās uzvedības atšķirības žurkām. Brain Res. Bullis. 65, 339 – 347 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009 [PubMed] [Cross Ref]