Dopamīna agonisti mazina Orbitofrontālās Cortex vērtības jutīgumu: Parkinsona slimības patoloģisko azartspēļu trigers? (2009)

Neiropsihofarmakoloģija. Autora manuskripts; pieejams PMC 2010 Dec 1.

Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:

Neiropsihofarmakoloģija. 2009 decembris; 34 (13): 2758 – 2766.
Publicēts tiešsaistē 2009. gada 9. septembrī. Doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Jānis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 un Antonio P Strafella1,2,3, *

Informācija par autoru ► Informācija par autortiesībām un licenci ►

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama bez maksas vietnē Neuropsychopharmacology

Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.

Anotācija

Patoloģisko azartspēļu neirobēnās uzvedības pamati nav labi saprotami. Varētu gūt ieskatu, izprotot farmakoloģisko ietekmi uz atlīdzības sistēmu pacientiem ar Parkinsona slimību (PD). Ārstēšana ar dopamīna agonistiem (DA) ir saistīta ar patoloģisku azartspēlēm PD pacientiem. Tomēr nav zināms, kā DA iesaistās šāda veida atkarības veidošanā. Mēs pārbaudījām hipotēzi, ka dopamīna receptoru tonizējošā stimulācija īpaši desensibilizē dopamīnerģisko atlīdzības sistēmu, novēršot dopamīnerģiskās transmisijas samazināšanos, kas notiek ar negatīvu atgriezenisko saiti. Izmantojot funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu, mēs pētījām PD pacientus trīs iespējamās atlīdzības uzdevuma sesijās pēc nejaušības principa: ārpus medikamentiem, pēc levodopas (LD) terapijas un pēc ekvivalentas DA (pramipeksola) devas. Katram izmēģinājumam tika aprēķināta atlīdzības prognozēšanas kļūdas vērtība, izmantojot iznākumu, likmi un varbūtību. Pramipeksols īpaši mainīja orbitofrontālās garozas (OFC) aktivitāti divos veidos, kas abi bija saistīti ar paaugstinātu risku uzņemties ārpus magnēta uzdevumu. Rezultāti, ko izraisīja aktivitātes, parasti bija augstāki, lietojot pramipeksolu, salīdzinot ar LD vai off medikamentiem. Turklāt tikai pramipeksols ievērojami samazināja izmēģinājumu savstarpējo korelāciju ar atalgojuma prognozēšanas kļūdu vērtībām. Turpmākā analīze liecināja, ka tas galvenokārt bija saistīts ar deaktivācijas mazināšanos pētījumos ar negatīvām kļūdām atalgojuma prognozēšanā. Mēs ierosinām, lai DA novērstu dopamīna pārnešanas pauzes un tādējādi pasliktinātu zaudēšanas negatīvo pastiprinošo efektu. Mūsu secinājumi liek domāt par to, vai patoloģiskās azartspēles daļēji var rasties, ja OFC nespēj vadīt uzvedību, saskaroties ar negatīvām sekām.

atslēgvārdi: fMRI, impulsu kontroles traucējumi, dopamīna agonists, atalgojums, atkarība, pastiprināšana

IEVADS

Azartspēles - nekaitīga spēle vairumam cilvēku - var kļūt par atkarību izraisošu un kaitīgu uzvedību patoloģiskajās azartspēlēs (PG). Līdzīgi kā atkarība no narkotikām, PG piemīt tolerances, atsaukšanas vai rūpes.American Psychiatric Association, 1994) un bieži tiek saukta par “uzvedības atkarību” (Potenza, 2008). Lai gan PG, kas ir līdzīgs narkomānijai, ir saistīts ar izmaiņām dopamīnerģiskajā atlīdzības sistēmā, vērtības atspoguļošanā un atgriezeniskās saites apstrādē (Reuters un citi, 2005; Steeves un citi, 2009; Volkowun citi, 2009), PG neiroloģiskās uzvedības pamatprincipi joprojām ir vāji saprotami. Ceļvedī PG izpratnei svarīgs orientieris var būt skaidrāk novērtēt farmakoloģisko ietekmi uz atlīdzības sistēmu pacientiem ar Parkinsona slimību (PD). Striatāla dopamīnerģiskās transmisijas zudums PD ir saistīts ar zemāku vidējo riska uzņemšanās praksi (Ragonese un citi, 2003; Tomer un Aharon-Peretz, 2004). Tomēr dopamīna aizstājterapijas uzsākšana ir saistīta ar PG attīstību.Seedat un citi, 2000; Vadītājs-Dunckley un citi, 2003). Lai gan līdz šim nav pieejami nepietiekami garengriezuma dati, lai ieteiktu konkrētu terapeitisko pieeju (skatīt pārskatīšanu) Galpern un Stacy, 2007), nesenie pētījumi liecina, ka PG attīstības risks ir īpaši palielināts, ja to ārstē ar dopamīna agonistiem (DA), salīdzinot ar ārstēšanu bez DA \ tVoon un citi, 2006; Pontone un citi, 2006; Weintraub un citi, 2008). Paradoksāli, bet pacientu populācijās devas efekts nav konstatēts, bet atsevišķam pacientam ar PG devas slieksnis var būt acīmredzams (Voon un citi, 2006;Weintraub un citi, 2008). Kaut arī cēloņsakarība vēl ir jānosaka, mēs pieņemam, ka, lai attīstītu PG, vispārējs farmakoloģisks ierosinātājs mijiedarbojas ar konkrētu pacienta īpašību. Šajā pētījumā galvenā uzmanība pievērsta potenciālam vispārīgam farmakoloģiskajam stimulam, pētot DA izraisītas anomālijas atalgojuma apstrādē PD pacientiem.

Atalgojuma apstrādes skaitļošanas modeļos atlīdzības prognozēšanas kļūda (RPE) ir atšķirība starp gaidāmo un faktiski iegūto atlīdzību (Sutton un Barto, 1998). Mesolimbisko neironu dopamīna izdalīšanās ievērojami atspoguļo RPE vērtības. Pozitīvas kļūdas atalgojuma prognozēšanā (ti, “labāk nekā gaidīts”) tiek nodotas ar dopamīna neironu šaušanas fāzu pārrāvumiem (Hollerman un citi, 1998; Waelti un citi, 2001). Un otrādi, negatīvas kļūdas atalgojuma prognozēšanā (ti, “sliktāk nekā paredzēts”) noved pie fāziskiem pārtraukumiem dopamīna neironu šaušanā (Schultz, 2002; Bavārijas un citi, 2007). Kā DA, atšķirībā no levodopas (LD), toniski stimulē dopamīna receptorus, mēs ierosinām, ka DA var novērst pauzes dopamīna transmisijā un tādējādi pasliktināt zaudēšanas negatīvo pastiprinošo efektu. Lai gan šī neirobilitārā iedarbība var ievērojami palielināt PG attīstības risku, trūkst tiešu pierādījumu par šīm attiecībām.

Šeit mēs pētījām PD pacientus bez dopamīna aizvietošanas terapijas (OFF) pēc LD un pēc DA ārstēšanas, kamēr viņi veica "ruletes" spēli funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas laikā (fMRI). Izmantojot līdzīgus uzdevumus, agrāk fMRI pētījumi veiksmīgi modelēja aktivitāti dopamīnerģiskajā atlīdzības sistēmā, izmantojot RPE vērtības kā regresoru (Knutsons un citi, 2001; Yacubian un citi, 2006). Mēs bijām ieinteresēti (i) vidējā aktivitāšu maiņa pēc atgriezeniskās saites un (ii) izmēģinājumu savstarpēja korelācija ar RPE vērtībām - kā vietējās atlīdzības apstrādes rādītājs. Izvairoties no traucējošām uzvedības sekām fMRI laikā, mēs novērtējām risku uzņemšanos bezsaistē.

Pamatojoties uz hipotēzi, ka DA novērš samazinātu dopamīnerģisko pārraidi ar negatīvām RPE vērtībām, mēs prognozējām, ka atšķirībā no OFF un LD, DAs salīdzinoši palielinātu vidējo atgriezenisko saiti izraisīto aktivāciju un desensibilizē atalgojuma sistēmu pret RPE. Mēs arī pieņēmām, ka atalgojuma desensibilizācija būtu saistīta ar paaugstinātu risku uzņemšanos bezsaistes uzdevumā.

MATERIĀLI UN METODES

Dalībnieki

Pētījumā tika iekļauti astoņi labās puses pacienti (vecums, vidējais ± SD: 56 ± 9 gadi) ar agrīnās stadijas PD (slimības ilgums, vidējais ± SD: 4 ± 3 gadi). To pretparkinsonisma līdzekļi bija LD (dienas deva, vidējais ± SD: 594 ± 290 mg) un pramipeksola kombinācija (dienas deva, vidējais ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Mēs izvēlējāmies pacientus bez atklātiem neiropsihiskiem traucējumiem (ieskaitot depresiju, demenci vai jebkuru impulsu kontroles traucējumu). Beck Depression Inventory II (vidējais ± SD: 7 ± 5), Monreālas kognitīvais novērtējums (vidējais ± SD: 27 ± 2) un Barratt impulsa skala-11 (vidējais ± SD: 71 ± 10) tika izmantoti, lai novērtētu slēpto depresija, kognitīvie traucējumi un individuālā impulsivitāte. Visi priekšmeti sniedza rakstisku informētu piekrišanu piedalīties. Pētījumu apstiprināja Universitātes Veselības tīkla Pētniecības ētikas komiteja Toronto.

Pacienti tika pētīti trīs sesijās dažādos vakaros (1 – 3 nedēļu intervāls). Pirms katras sesijas dopamīna aizvietošanas terapija tika saglabāta vismaz 12 h. Pretstatā, pēc LD (100mg LD + 25mg benserazīda) iekšķīgas lietošanas vai līdzvērtīgas DA devas (1mg pramipeksols), pacienti tika pētīti bez medikamentiem (OFF).1a attēls). Pacientiem tika veikts riska uzņemšanas uzdevums 37 ± 7 min pēc zāļu ievadīšanas, 21 ± 5 min vēlāk, Unified PD Rating Scale motora sadaļu novērtēja neirologs, kas specializējies kustību traucējumiem, un 13 ± 2 min vēlāk, varbūtējā finansiālā atlīdzība uzdevums tika veikts ar notikumu saistītā fMRI laikā.

Studiju plānojums. (a) Pēc antiparkinsonisma medikamentu lietošanas pārtraukšanas pacientiem ar Parkinsona slimību (PD) tika pētīta nejauša secība: bez medikamentiem (OFF), pēc levodopas (LD) terapijas un pēc ekvivalentas pramipeksola devas; ...

Riska uzņemšanas uzdevums

Balona analogā riska uzņemšanās uzdevums ir teorētisks individuāla riska uzvedības pasākums, kurā dalībnieki var uzvarēt vai zaudēt naudu (Balta un citi, 2008). Dalībnieki sūknē ekrānā uzrādīto balonu, noklikšķinot uz datora peles. Katram sūknim ekrāna skaitītājs palielinās par 5 centiem. Pēc neparedzama sūkņu skaita, balons var eksplodēt, kā rezultātā zaudē skaitītāju uzkrāto naudu. Uzskatīja, ka dalībnieki, kas emitēja vairāk sūkņu (vidēji koriģēti sūkņi), bija vairāk pakļauti riskamLejuez un citi, 2002). Mēs pārbaudījām zāļu iedarbību dispersijas analīzē (ANOVA), izmantojot STATISTICA for Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Iespējamās atalgojuma uzdevums

Šis datorizētais uzdevums atgādina ruletes spēli (Attēls 1b). Pēc braukšanas ap stacionārā ruletes riteņa apkārtmēru bumba palēninājās un apstājās 1 16 krāsas kabatās (katra 4: dzeltena, sarkana, zila, zaļa). Dalībniekam bija jānovērtē kabatas krāsa, kurā bumba varētu apstāties, izvēloties vienu no četrām iespējām: pusē no izmēģinājumiem viņam bija jāizvēlas četras viena uzvarētāju krāsas (uzvaras varbūtība, 0.25); otrajā pusē viņam bija jāizvēlas četri uzvarētāju krāsu tripleti (uzvaras varbūtība, 0.75). Konkrētā izmēģinājuma likme bija vai nu 1 vai 5 Kanādas dolāri. Datorprogramma radīja šo izmēģinājumu kategoriju pseido-randomizētu secību (trīs dažādas iepriekš ieprogrammētas secības tika izmantotas nejaušā secībā). Vienīgais dalībnieka izmēģinājuma lēmums bija izvēle izvēlēties. Ja bumba apstājās vienā no uzvarošajām krāsām krāsotajā kabatā, likme tika uzvarēta. Pretējā gadījumā tas tika zaudēts. Lai izslēgtu mainīgumu nejaušības dēļ, uzvarētāju un zaudējumu secība arī tika ieprogrammēta un iekļauta šīs sesijas skriptos (programma padarīja bumbu apstāšanos konkrētā kabatā). Sākotnējais atlikums bija $ 20. Izmēģinājuma pirmais rāmis iepazīstināja ar akciju (vai nu $ 1 monētu vai $ 5 rēķinu) un 2 s iespējām (Attēls 1b, tops). Lēmums bija jāpieņem šādās 3 s (norādīts ar atpakaļskaitīšanas joslu). Ja šajā laikā neviens taustiņš netika nospiests, programma nejauši izvēlējās vienu iespēju. Programma apstājās, ja tas notika trīs reizes pēc kārtas. Otrā izmēģinājuma rāmī bija ruletes ritenis (Attēls 1b, 2nd no augšas). Kamēr bumba skrēja (8 s), likme tika parādīta riteņa centrā; izvēlētā opcija un atlikums tika parādīti zem riteņa, un 0.5 s pēc tam, kad bumba apstājās, rezultāts tika parādīts (3 s) riteņa centrā (algebriskā zīme un daudzums; zaļā tinte uzvarēšanai; sarkana tinte zaudēšanai) un atlikums attiecīgi mainījies (Skaitļi 1b, 3rd no augšas). Galīgais atlikums tika izmaksāts skaidrā naudā.

Pacienti spēlēja spēli (Java 2 platformas standarta izdevums 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) fMRI valkājot video aizsargbrilles un norādot lēmumus, nospiežot pogas zem katras rokas novietotās atbildes kastes (kastes un aizsargbrilles, Resonance Technology, Los Angeles, CA, ASV). Ar iepriekš ieprogrammētu 280 izmēģinājumu secību $ atlikums nekad nav bijis zemāks par 0, un galīgais atlikums bija $ 8, $ 10 vai $ 12 (līdzsvarots sesiju laikā). Lai izvairītos no noguruma, mēs sadalām spēli deviņos braucienos, katrs ilgstot 9 min. Brīdinājums tika novērtēts, reģistrējot atbildes laikus un atbildes trūkumus.

RPE modelis

FMRI pētījumos par atlīdzības apstrādi tika izmantotas RPE vērtības, lai modelētu fMRI datus (O'Doherty un citi, 2003; Yacubian un citi, 2006), pieņemot lineāru saikni starp RPE vērtībām un lokālo asins un skābekļa līmeņa atkarību (BOLD) signālu smadzeņu atalgojuma apstrādes apgabalos. Izmantojot uzdevumu ar fiksētām, nepārprotamām varbūtībām un likmēm, mēs varam izteikt atalgojuma prognozēšanas vērtību kā likmes aritmētisko rezultātu un uzvaras varbūtību. RPE vērtība ir starpība starp iznākuma vērtību un atalgojuma prognozēšanas vērtību (iznākuma vērtības - atlīdzības prognozēšanas vērtība = iznākuma vērtība - (likme × varbūtība uzvarēt))Attēls 1c).

fMRI skenēšana un datu analīze

Izmantojot 3 T GE MRI skeneri, echo planar T2 * ar svaru ar BOLD kontrastu ieguva katru 2.23 s deviņos braucienos ar 245 sējumiem. Skata lauks bija paredzēts, lai aptvertu frontālās smadzenes, striatumu un vidus smadzenes. Apjomās bija 30 slīpi šķēles (3 mm, bez atstarpes), plaknes vokseļa izmēri bija 2mm × 2 mm. Attēli tika apstrādāti un analizēti, izmantojot SPM5 programmatūru (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Divi pirmie skenējumi katram braucienam tika izmesti, lai nodrošinātu vienmērīgu magnetizāciju. Atlikušie attēli tika pārorientēti uz pirmo attēlu un telpiski normalizēti ar standarta veidni (MNI 305). Normalizētie attēli tika telpiski izlīdzināti ar Gausa kodolu 8mm pie pilnas platuma pusperioda, lai samazinātu starpgrupu atšķirības anatomijā un ļautu piemērot Gausa izlases lauka teoriju.

Pirmās pakāpes analīzes tika veiktas atsevišķi katram subjektam un katram medikamenta stāvoklim, pamatojoties uz vispārējo lineāro modeli (Friston un citi, 1995). Vietējā relatīvā BOLD signāla maiņa tika modelēta, izmantojot atsevišķus regresorus katram no sekojošiem notikumiem: konta un opciju prezentācija; pogas nospiešana; bumbas sākums; iznākumu. Kā papildu kolonnu dizaina matricā vidējās koriģētās RPE vērtības tika ieviestas kā atsevišķs regresors, lai izskaidrotu BOLD signāla maiņu iznākuma laikā. Atsevišķi kontrastu attēli (katram subjektam, medikamenta stāvoklim un sesijai) lineārajiem kontrastiem, kas atspoguļo vienkāršas iznākuma izraisītās BOLD izmaiņas (viena notikuma regresorā) un šīs izmaiņas korelācija ar RPE vērtību (viens RPE regresorā) ievadīja atsevišķus atkārtotus pasākumus ANOVA ar faktori “subjekts” (8 līmeņi) un “medikamenti” (3 līmeņi; OFF, LD, DA), lai veiktu vietējā BOLD signāla izmaiņu vokseļu salīdzinājumu. Mēs uzskatījām statistisko slieksnip<0.05 (pēc nepatiesas atklāšanas līmeņa korekcijas) kā nozīmīgu (Genovese un citi, 2002).

Turklāt mēs pētījām iepriekšminētajās analīzēs novēroto ietekmi uz uzvedību. Jo īpaši mēs vēlējāmies noskaidrot, vai iespējamās DA sekas korelē ar paaugstinātu ārpus magnētisko risku uzņemšanos, veicot balonu analogo risku uzņemšanas uzdevumu. Lai to panāktu, mēs ieviesām atsevišķu punktu skaitu ārpusbiržas riska uzņemšanas uzdevumā (vidēji koriģēti sūkņi) kā aktivizācijas kovariātu abos ANOVAs (viens kovariāts katrā analīzē, mijiedarbība ar faktoru „zāles”).

REZULTĀTI

Motoru rādītāji un uzvedība

Kā paredzēts, vienotā PD reitinga skalas motoru rādītāji uzlabojās gan ar LD (19.6 ± 7.9), gan DA (21.5 ± 9.2), salīdzinot ar OFF (27.5 ± 9.9) (pārī) t-testi: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Medikamenti neietekmēja modrības rādītājus fMRI uzdevumā. Reakcijas laiki (vidējais ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) un reakcijas izlaidumi (vidējais ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) neatšķīrās starp nosacījumiem (atbildes laiks: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; atbildes izlaidumi: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Zāles arī būtiski neietekmēja riska uzņemšanās punktus balonu analogā riska uzņemšanas uzdevumā F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; vidējie regulētie sūkņi ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Atsauksmju izraisīta aktivizēšana

Rezultātu prezentācija per se izraisīja izmaiņas BOLD signālā vairākos tīklos. Pieaugums bija vērojams divpusējā vizuālā motora tīklā (vizuālā garoza: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; smadzenis: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; motora laukums: maksimums: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; vēdera premotora garoza: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Samazinājumi tika konstatēti priekšējā cingulārajā garozā pie korpusa zvīņa (x= 0,y= 39, z= 0 mm) un mediālā prefrontālā garoza (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Aplūkojot medikamentu iedarbību, nozīmīga ietekme uz atgriezenisko saiti izraisīto BOLD-signāla izmaiņu tika konstatēta tikai kreisajā sānu orbitofrontālajā garozā (OFC) (Tabula 1). T- rezultāti parādīja, ka vidējais BOLD signāls pēc rezultātiem bija augstāks DA stāvoklī nekā LD vai OFF stāvoklī (Tabula 1). Kovarsijas analīzē DA stāvoklis būtiski pastiprināja pozitīvu korelāciju starp vidējo koriģēto sūkņu skaitu un vienkāršo rezultātu izraisīto BOLD signālu izmaiņām kreisajā OFC (Tabula 1).

Pramipeksola (DA) ietekme uz atgriezenisko saiti izraisīto aktivāciju

Atlīdzības apstrāde

Mesolimbiskās dopamīnerģiskās sistēmas galvenajās mērķa zonās tika konstatēta spēcīga pozitīva korelācija ar izmēģinājuma RPE vērtībām.Attēls 2a un b; Tabula 2). Ventrālajā striatumā abas dopamīnerģiskās zāles (LD / DA) vienlīdz mazināja vietējo atlīdzību apstrādi, salīdzinot ar OFF (Attēls 3a un b; Tabula 2). OFC, tomēr tikai DA ievērojami samazināja vietējo atalgojuma apstrādi (Attēls 3c un d; Tabula 2). Kovariācijas analīze ar bezsaistes riska novērtēšanas rādītājiem parādīja, ka DA stāvoklis būtiski pastiprināja negatīvo korelāciju starp vidējo koriģēto sūkņu skaitu un vietējo atlīdzības apstrādi kreisajā OFC (Tabula 2).

Skaitlis 2

Atlīdzības apstrāde bez medikamentiem (OFF). (a) Piemērs saiknei starp vidējo BOLD reakciju iznākuma un atalgojuma prognozes kļūdas (RPE) vērtībās viena subjekta vēdera strijā. b) Grupas analīze: spēcīga pozitīva korelācija ...

Skaitlis 3

Dopamīnerģisko zāļu ietekme uz atlīdzības apstrādi. (a) Kontrastu aprēķini un regresijas 90% ticamības intervāls ar izmēģinājuma prēmijas prognozēšanas vērtībām (RPE) vēdera strijā (x= −9,y= 21, z= −6 mm). OFF, bez dopamīnerģiska ...

Dopamīnerģisko zāļu ietekme uz atalgojuma apstrādi

Ņemot vērā abus OFC konstatējumus kopā - palielināta vidējā atbilde pēc atgriezeniskās saites un atcelta korelācija ar RPE vērtībām - var secināt, ka DA saistītā OFC aktivizācijas pieauguma lielums ir atkarīgs no RPE vērtības. Pētījumos ar negatīvām RPE vērtībām DA varēja palielināt OFC aktivāciju lielāka mērā nekā pētījumos ar pozitīvu RPE vērtību. Lai apstiprinātu šo jēdzienu, mēs kategoriski pētījām vidējās iznākumu izraisītās atbildes attiecībā uz RPE vērtībām. Tomēr, tā kā abu salīdzinājumu vislielākās atšķirības koordinātas pilnībā nepārklājās (rezultāts izraisīja aktivāciju: z= −18; atlīdzības apstrāde: z= −3), mēs iegūstam vidējās vērtības no 10mm sfēras, kas centrēta starp abiem maksimumiem (x= −24, y= 42, z= −10). Salīdzinājumā ar OFF, DA īpaši palielināja orbitofrontālo aktivāciju izmēģinājumos ar negatīvu RPE vērtību (Skaitlis 4).

Skaitlis 4

Vidējā BOLD signāla maiņa kreisajā sānu orbitofrontālajā garozā (10mm sfēra, kas centrēta uz x= −24,y= 42, z= −10) attiecībā uz atalgojuma prognozēšanas vērtībām bez medikamentiem (OFF) un pēc pramipeksola (DA). Salīdzinājumā ar OFF, DA īpaši ...

DISKUSIJA

Mūsu pētījuma galvenais konstatējums ir tāds, ka tonizējošā dopamīnerģiskā stimulācija ar DA pacientiem PD pacientos īpaši samazināja atlīdzības apstrādi OFC sānos, salīdzinoši palielinot aktivitāti negatīvās atalgojuma prognozes kļūdās. Mēs zinām, ka tas ir pirmais empīriskais pierādījums tam, ka DA var mazināt atgriezenisko saiti balstītas mācīšanās negatīvo nostiprināšanos, novēršot fāzisko samazināšanos sinaptiskā aktivitātē, kas rodas ar atalgojuma prognozēšanas negatīvām kļūdām. Kritiski šis konstatējums bija specifisks medikamentam, jo tas netika novērots pēc LD ievadīšanas, kas, domājams, pastiprina dopamīnerģisko receptoru pulsējošo stimulāciju. Šis jēdziens piekrīt īpaši paaugstinātam PG attīstības riskam ar PD ārstētiem PD pacientiem (\ tVoon un citi, 2006; Pontone un citi, 2006; Weintraub un citi, 2008).

Mūsu novērojumi atbilst pašreizējiem teorētiskajiem modeļiem un empīriskiem datiem par dopamīna atkarīgo pastiprināšanas mācīšanos (atklāts un citi, 2004, 2007; Atdzesē un citi, 2006). Unmedicated PD pacientiem tika konstatēts, ka atgriezeniskā saikne balstās uz mācībām dažādos uzdevumos (atklāts un citi, 2004; Šohamijs un citi, 2004; Atdzesē un citi, 2006). Lai gan daži konstatējumi liecina, ka pacienti, kas nav ārstēti, var būt īpaši traucēti mācīties no pozitīvas atsauksmes (atklāts un citi, 2004; Atdzesē un citi, 2006), empīriski pierādījumi par dopamīna aizstājterapijas negatīvo ietekmi negatīvās atgriezeniskās saites mācībās šķiet konsekventāki (Atdzesē un citi, 2006; atklāts un citi, 2007). Atbilstoši Frank un kolēģu piedāvātajam skaitļošanas modelim, dopamīna faziskie pārrāvumi pēc negaidītiem ieguvumiem rada pozitīvu pastiprinošu efektu, stimulējot D1 receptorus (atklāts un citi, 2004). Pretēji tam, negaidītie sodi vai atteiktie atlīdzinājumi noved pie negatīva pastiprinājuma ar pārejošu D2 signalizācijas samazinājumu. Līdz ar to dopamīna receptoru tonizējošā stimulācija, tāpat kā DA medikamenti, varētu pastiprināt D1 mediēto ietekmi (piemēram, pozitīvs pastiprinājums). No otras puses, tas varētu novērst pauzes D2 signalizācijā un tādējādi negatīvi ietekmēt atgriezenisko saiti. Mūsu rezultāti norāda uz lielāku pēdējās iedarbības efektu, ko var izskaidrot ar pramipeksola selektivitāti D2 / D3 (Seeman, 2007). Faktiski rezultāts izraisīta aktivācija OFC bija augstāka ar DA, un palielinošā iedarbība, šķiet, bija lielāka negaidītiem zaudējumiem nekā negaidītiem ieguvumiem, tādējādi samazinot korelāciju ar RPE vērtībām. Tomēr fakts, ka mūsu paradigma atšķiras no tā, ko izmanto Frank un kolēģu pētījumi, ir svarīgs brīdinājums (atklāts un citi, 2004, 2007). Turklāt alternatīvs teorētisks apsvērums ir tāds, ka presinaptīvo autoreceptoru tonizējošā stimulācija var samazināt korelāciju ar RPE vērtībām, nomācot vidus smadzeņu dopamīnerģisko neironu aizdegšanos.

Mūsu rezultāti norāda uz atalgojuma apstrādes relatīvo saglabāšanu neapstrādātiem PD pacientiem, bet LD un DA samazināja atalgojuma apstrādi vēdera strijā un OFC. Tas apstiprina viedokli, ka ar dopamīna aizstājterapiju dopamīna līmeņa atjaunošana striatuma (dorsālā putamena) motoriskajā daļā var arī kaitēt vairāk kognitīvo (dorso-mediālo caudātu) un limbisko (ventrālo striatumu, kodolskābi) daļām (Swainson un citi, 2000; Atdzesē un citi, 2001; Atdzesē, 2006).

Vai neironu darbība pirms iznākuma ir ietekmējusi RPE vērtību neironu apstrādi dažādos medikamentu stāvokļos? Jauniem veseliem subjektiem patiešām varētu sagaidīt vēdera striatāla aktivitātes attiecību prognozēšanas un atalgojuma prognozēšanas vērtības ziņā. Tomēr jāatzīmē, ka šī ietekme ir daudz smalkāka nekā attiecības ar RPE (Yacubian un citi, 2006). Mūsu datu provizoriskajā analīzē mēs nevarējām atrast šādas attiecības nevienā no farmakoloģiskajiem apstākļiem (OFF, LD, DA). Faktiski, nevar uzskatīt, ka šī saistība saglabājas PD. Nesenais neirolizēšanas pētījums ar PD pacientiem pēc medikamentu lietošanas, vecāka gadagājuma cilvēku un jauniešu veselīgas kontroles liecināja, ka, lai gan RPE apstrāde šķiet samērā saglabājusies, PD pacienti un vecāka gadagājuma pacienti uzrāda ievērojami mazāku atalgojuma prognozes signālu (Schottun citi, 2007). Ņemot vērā šo attiecību nelielo raksturu jauniešiem, šo attiecību relatīvo zudumu gados vecākiem un PD pacientiem, kā arī šādas attiecības trūkumu mūsu pētījumā, pieņemam, ka iespējamā ietekme var būt tikai nenozīmīga.

Šim pētījumam var būt nozīmīga ietekme uz patoloģiskiem spēlētājiem bez PD.Reuters un citi (2005) konstatēja, ka atšķirība vēdera striatāla aktivācijā pēc pozitīvas vsPatoloģisko spēlētāju negatīvā finansiālā atgriezeniskā saite samazinājās salīdzinājumā ar veselīgu kontroli. Kā autori norādīja, tas vēl nav noskaidrots, cik lielā mērā šis konstatējums izriet no neskaidras atbildes uz ieguvumiem vai no paplašinātām atbildēm uz zaudējumiem. Mūsu secinājumi liek domāt par to, vai PG var būt saistīta ar sliktu OFC spēju vadīt uzvedību, saskaroties ar negatīvām sekām.

Kā izklāstīts ievadā, ir divi galvenie iemesli, kāpēc mūsu rezultāti ir salīdzināmi ar tiem, kas ir atkarīgi no narkomānijas. Pirmkārt, pašreizējie diagnostikas kritēriji PG un narkomānijas pārklāšanās \ tAmerican Psychiatric Association, 1994). Otrkārt, vairāki nesen veikti funkcionālās attēlveidošanas pētījumi par vielu atkarību ir uzsvēruši mezolimbisko dopamīnerģisko ceļu kritisko lomu (Garavan un citi, 2000; Volkow un citi, 2004; Goldstein un citi, 2007). Atkarībā no vērtības, kas tiek attiecināta uz noteiktiem notikumiem vai norādēm, šķiet, ir mainīta (Garavan un citi, 2000; Ahmed un citi, 2002; Grigson un Twining, 2002). Pastāv būtiski pierādījumi tam, ka OFC veic subjektīvu vērtību piešķiršanu un ir neatņemama adaptīvās lēmumu pieņemšanas sastāvdaļa (Tremblay un Schultz, 1999; Knutsons un citi, 2000;Breiter un citi, 2001; Elliott un citi, 2003; Valentin un citi, 2007). Nesenais aktivitātes pētījums ar kokaīna lietotājiem apstiprināja OFC sānu iesaistīšanos trūkstošo atgriezeniskās saites vērtību piešķiršanā (Goldstein un citi, 2007). Kontroles priekšmeti, kas augstu novērtēti, uzvar vairāk nekā zemu uzvaru, bet vairāk nekā puse no kokaīna atkarīgajiem subjektiem visus uzvarēja vienādi. Šis konstatējums būtiski korelēja ar augstām, nemodulētām aktivizācijām uz naudu sānu OFC. Mūsu rezultāti liecina, ka DA pacienti PD pacientiem novirza OFC sānu virzienā uz augstiem, nemodulētiem aktīviem pēc finanšu atgriezeniskās saites - secinājums, kas pārsteidzoši atgādina kokaīna narkomāniem.

Lai gan DA-mediēta ietekme uz sānu OFC funkciju bija saistīta ar relatīvām riska uzņemšanās izmaiņām bezsaistes uzdevumā, pramipeksola ievadīšana neietekmēja tiešu ietekmi uz uzvedību, atkārtojot agrākus konstatējumus jauniem veseliem brīvprātīgajiem (Hamidovičs un citi, 2008). Citiem vārdiem sakot, DA neironu ietekme var nebūt pietiekami spēcīga, lai faktiski izmainītu uzvedību katrā indivīdā. Bet kas notiek, ja šī farmakoloģiskā iedarbība mijiedarbojas ar individuālu ievainojamību? Samazināta striatāla D2 receptoru pieejamība ir iezīme, kas ir saistīta ar narkomāniju (Volkow un citi, 1997). Interesanti, ka nesen mēs atklājām, ka striatāla D2 receptoru pieejamība arī atšķir PD pacientus ar PG pacientiem ar PD, kuriem nav PG (Steevesun citi, 2009). Var spekulēt, ka indivīdiem ar samazinātu D2 receptoru blīvumu var pastiprināt DA ar D2 mediētu negatīvu atgriezenisko saiti mācīšanās traucējumus. Tomēr nevar izslēgt, ka individuālā neaizsargātība pret uzvedības atkarībām rodas arī no neirobilitātes mehānismiem, kas nav saistīti ar mesolimbisko dopamīnu. Ja nav ārēja uzdevuma (ti, brīvi svārstīgas smadzeņu aktivitātes), PD pacienti, kuriem pētījuma laikā bija smagi PG simptomi, parādīja smadzeņu perfūzijas palielināšanos dopamīnerģiskajās mesolimbiskajās struktūrās, bet arī insulā, hipokampā un amygdalā (Cilia un citi, 2008). Šajā jomā ir nepieciešami vairāki pētījumi, lai nošķirtu iezīmes, kas paredz neaizsargātību no patoloģiskas neiroloģiskas uzvedības modeļa, kas var attīstīties, kad PG nostiprinās kā uzvedība.

Rezumējot, mēs sniedzam dažus pierādījumus tam, ka frontālās dopamīna receptoru tonizējošā stimulācija var mazināt fizioloģisko (īpaši negatīvo) stiprinājuma vērtības piešķiršanu, novēršot kortikālās sinaptiskās aktivitātes samazināšanos, kas notiek ar negatīvu atgriezenisko saiti. Mūsu secinājumi izvirza jautājumu, vai PG daļēji var būt saistīts ar to, ka OFC spēja ietekmēt uzvedību, saskaroties ar negatīvām sekām.

Tomēr mūsu pētījumā ir vairāki ierobežojumi, kas var apstrīdēt mūsu secinājumu. Pirmkārt, ņemot vērā to, ka mūsu pētījuma rezultāti ir vispārējs farmakoloģisks mehānisms, tas var nebūt vienīgais PG izraisītājs neaizsargātiem pacientiem ar PD. Otrkārt, ar fMRI mēs izmērījām asins skābekļa izmaiņas. Lai gan tas var kalpot kā sinaptiskās aktivitātes indekss, šis pētījums tieši nepārbauda frontālās dopamīna receptorus (piemēram, izmantojot radioligandus, kas vērsti pret dopamīna receptoriem), un tāpēc mēs nevaram izdarīt konkrētu secinājumu par iesaistītajiem neirotransmiteriem. Treškārt, mēs pētījām neatkarīgu atgriezeniskās saites apstrādi. Lai gan mēs varējām netieši saistīt konstatējumus ar bezsaistes riska novērtēšanas rādītājiem, mēs nesagatavojām tiešākus pierādījumus par DA izraisītas sānu OFC disfunkcijas uzvedības nozīmi. Papildu ierobežojumi ir salīdzinoši nelielais izlases lielums un apļveida attiecību risks ar potenciāli neatkarīgiem pasākumiem (Kriegeskorte un citi, 2009). Turpmākie pētījumi var tieši izskaidrot frontālās dopamīnerģiskās transmisijas lomu negatīvās atgriezeniskās saites mācībās un novērtēt farmakoloģisko iejaukšanos DA vai specifisku deficītu patoloģiskajos spēlētājiem.

Pateicības

Pateicamies medicīnas attēlveidošanas nodaļas darbiniekiem (īpaši Adrian Crawley) un kustību traucējumu centram (īpaši Rosalind Chuang, MD un Thomas Steeves, MD) par Toronto Rietumu slimnīcu par palīdzību pētījuma veikšanā. Šo darbu daļēji atbalstīja Kanādas Veselības pētniecības institūtu (MOP-64423 uz APS) un Safra Foundation dotācija. APS atbalsta Kanādas Veselības pētniecības institūta jaunā pētnieka pētniecības balva.

Zemsvītras piezīmes

ATKLĀŠANA:

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

Ahmeds SH, Kenijs PJ, Koobs GF, Markou A. Neirobioloģiski pierādījumi par hedonisko alostāzi, kas saistīta ar kokaīna lietošanas eskalāciju. Nat Neurosci. 2002; 5: 625–626. [PubMed]
Amerikas Psihiatru asociācija. Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata. Amerikas Psihiatru asociācija; Vašingtona, DC: 1994.
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Vidējo smadzeņu dopamīna neironu tapu statistika nomodā esošajos primātos. J Neurofiziols. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Neironu reakciju uz gaidāmību un monetāro ieguvumu un zaudējumu pieredze funkcionālā attēlveidošana. Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M un citi. Funkcionālas novirzes, kas ir patoloģisko azartspēļu pamatā Parkinsona slimībā. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
Atdzesē R. Kognitīvo funkciju-dopamīnerģiskā modulācija L-DOPA ārstēšanai Parkinsona slimības gadījumā. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Apmācība pret Parkinsona slimību ir atkarīga no zāļu statusa un rezultātu valences. Neuropsychologia. 2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Pastiprināta vai traucēta kognitīvā funkcija Parkinsona slimības gadījumā kā dopamīnerģisko zāļu funkcija un uzdevumu izpilde. Smadzeņu garoza. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patoloģiskas azartspēles, kas saistītas ar dopamīna agonistu terapiju Parkinsona slimībā. Neiroloģija. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
Eljots R, Ņūmans JL, Longe OA, Deakins JF. Diferenciālās reakcijas modeļi striatumā un orbitofrontālā garozā uz cilvēku finansiālo atlīdzību: parametru funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
Frenks MJ, Samanta J, Moustafa AA, Šermans SJ. Turiet zirgus: impulsivitāte, dziļa smadzeņu stimulācija un zāles parkinsonismā. Zinātne. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
Frenks MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Ar burkānu vai nūju: kognitīvās pastiprināšanas mācīšanās parkinsonismā. Zinātne. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Raksturojot izsauktu hemodinamiku ar fMRI. Neiroattēls. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Impulsu kontroles traucējumu pārvaldība Parkinsona slimībā. Curr Treat Iespējas Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ un citi. Norādes par kokaīna vēlmi: neiroanatomiskā specifika narkotiku lietotājiem un narkotiku stimuliem. Am J psihiatrija. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Statistisko karšu slieksnis funkcionālajā neiro attēlveidošanā, izmantojot viltus atklāšanas ātrumu. Neiroattēls. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F un citi. Subjektīvā jutība pret monetārajiem gradientiem ir saistīta ar frontolimbisko aktivāciju, lai atalgotu kokaīna lietotājus. Narkotiku atkarība no alkohola. 2007; 87: 233–240. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Grigsons PS, Twining RC. Kokaīna izraisīta saharīna uzņemšanas nomākšana: zāļu izraisītas dabiskās atlīdzības devalvācijas modelis. Behav Neurosci. 2002; 116: 321–333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Zema vai mērena akūtu pramipeksola devu ietekme uz impulsivitāti un izziņu veseliem brīvprātīgajiem. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
Hollermans JR, Tremblay L, Schultz W. Atlīdzības sagaidīšanas ietekme uz uzvedību saistīto neironu aktivitāti primātu striatumā. J Neurophysiol. 1998; 80: 947–963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Atlīdzības paredzēšanas un iznākuma disociācija ar notikumu saistītu fMRI. Neiroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI smadzeņu aktivitātes vizualizācija naudas stimulēšanas kavēšanās uzdevuma laikā. Neiroattēls. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
Krīgeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Apļveida analīze sistēmu neirozinātnēs: dubultās iegremdēšanas draudi. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL un citi. Riska uzņemšanās uzvedības pasākuma novērtējums: Balona analoga riska uzdevums (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
O'Dohertijs JP, Dajans P, Fristons K, Kritlijs H, Dolans RJ. Laika atšķirību modeļi un ar atlīdzību saistīta mācīšanās cilvēka smadzenēs. Neirons. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
Potenza MN. Pārskatīšana. Patoloģisko azartspēļu un narkomānijas neirobioloģija: pārskats un jauni atklājumi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3181–3189. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Klīniskās pazīmes, kas saistītas ar impulsu kontroles traucējumiem Parkinsona slimībā. Neiroloģija. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D un citi. Kontroles gadījuma pētījums par cigarešu, alkohola un kafijas lietošanu pirms Parkinsona slimības. Neiroepidemioloģija. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patoloģiskās azartspēles ir saistītas ar samazinātu mezolimbu atlīdzības sistēmas aktivizēšanu. Nat Neurosci. 2005; 8: 147–148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ un citi. Novecošana un agrīnā stadijas Parkinsona slimība ietekmē atdalāmus mezolimbiskās atlīdzības apstrādes neironu mehānismus. Smadzenes. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
Šulcs V. Oficiāls darbs ar dopamīnu un atlīdzību. Neirons. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patoloģiska azartspēļu uzvedība: parādīšanās pēc Parkinsona slimības ārstēšanas ar dopamīnerģiskiem līdzekļiem. Depresijas trauksme. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Seeman P. Anti-Parkinsona terapeitiskā iedarbība korelē ar to afinitāti pie dopamīna D2 (augsti) receptoriem. Sinaps. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Cortico-striatal ieguldījums uz atgriezenisko saiti balstītā mācībā: datu apvienošana no neiro attēlveidošanas un neiropsiholoģijas. Smadzenes. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T et al. Palielināta vēdera striatāla dopamīna izdalīšanās Parkinsona slimības pacientiem ar patoloģiskām azartspēlēm: [11C] racloprīda PET pētījums. Smadzenes. 2009; 132: 1376–1385. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Satona RS, Barto AG. Mācības pastiprināšanai: ievads. MIT Press; Kembridža, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Varbūtības mācīšanās un atcelšanas deficīts pacientiem ar Parkinsona slimību vai frontālās vai temporālās daivas bojājumiem: dopamīnerģisko zāļu iespējamā negatīvā ietekme. Neiropsiholoģija. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Jaunuma meklēšana un kaitējuma novēršana Parkinsona slimībā: asimetriska dopamīna deficīta ietekme. J Neurol Neiroķirurģijas psihiatrija. 2004; 75: 972–975. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Relatīvās atlīdzības izvēle primātu orbitofrontālajā garozā. Daba. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
Valentīns VV, Dikinsons A, O'Dohertijs JP. Mērķtiecīgas mācīšanās neironu substrātu noteikšana cilvēka smadzenēs. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkova ND, Faulers JS, Vangs Dž. Atkarīgās cilvēka smadzenes, ņemot vērā attēlveidošanas pētījumus: smadzeņu shēmas un ārstēšanas stratēģijas. Neirofarmakoloģija. 2004; 47 (1. papildinājums): 3–13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Dopamīna loma narkomānijas un atkarības attēlveidošanā. Neirofarmakoloģija. 2009; 56 (1. papildinājums): 3. – 8.PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R un citi. Samazināta striatāla dopamīnerģiskā reakcija detoksicētiem no kokaīna atkarīgiem cilvēkiem. Daba. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S et al. Paredzamā azartspēļu un medikamentu asociācijas izplatība Parkinsona slimības gadījumā. Neiroloģija. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine atbildes atbilst formālās mācīšanās teorijas pamatpieņēmumiem. Daba. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. DOMINION pētījumu grupai. Domapinergiskās terapijas un impulsa kontroles traucējumi Parkinsona slimības laikā: vairāku 3,000 pacientu šķērsgriezuma pētījuma augšgalā. 12th starptautiskais Parkinsona slimības un kustību traucējumu kongress; Čikāga, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Balloon Analogue Risk Task (BART) testa klīniskās īpašības Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Nesadalāmas sistēmas ar ieguvumu un zaudējumiem saistītu vērtību prognozēšanai un prognozēšanas kļūdām cilvēka smadzenēs. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]