Dopamīns, laiks un impulsivitāte cilvēkiem (2010)

J Neurosci. 2010 Jūnijs 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Priede A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Autora informācija

Anotācija

Neregulāra dopamīna neirotransmisija ir saistīta ar impulsivitātes starpniecību dažādās uzvedības un traucējumu, tostarp atkarības, kompulsīvo azartspēļu, uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumu un dopamīna disregulācijas sindroma, dēļ. Tā kā esošās dopamīna funkcijas teorijas iezīmē mehānismus, kuru pamatā ir negatīva atalgojuma mācīšanās vai uzvedības traucējumi, tie nepiedāvā adekvātu patoloģisko hipersensitivitāti pret laika aizturi, kas veido būtisku uzvedības fenotipu, kas redzams šajos traucējumos. Šeit mēs sniedzam pierādījumus tam, ka dopamīna loma, kontrolējot attiecību starp nākotnes atalgojumu un to subjektīvo vērtību, var novērst šo skaidrojošo plaisu. Izmantojot intertemporālo izvēles uzdevumu, mēs parādām, ka farmakoloģiski uzlabojošā dopamīna aktivitāte palielina impulsivitāti, palielinot aizvien pieaugošās kavēšanās ietekmi uz atalgojuma vērtību (īslaicīgu diskontēšanu) un tās atbilstošo neironu pārstāvību striatumā. Tas noved pie stāvokļa, kad tiek pārmērīgi diskontētas laika ziņā attālinātas, salīdzinot ar agrākām atlīdzībām. Tādējādi mūsu atklājumi atklāj jaunu mehānismu, ar kuru dopamīns ietekmē cilvēka lēmumu pieņemšanu, kas var radīt uzvedības aberācijas, kas saistītas ar hiperfunkcionējošu dopamīna sistēmu.

Ievads

Raksturīgo pašpārvaldes zudumu un impulsivitātes, kas saistīta ar aberrālu dopamīna funkciju, piemēri ir tādi traucējumi kā atkarība, uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumi (ADHD) un dopamīna disregulācijas sindroms (Winstanley et al., 2006; Dagers un Robbinss, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Pēdējā dopamīna aizstājterapija Parkinsona slimības (PD) ārstēšanā dažiem pacientiem rada noslieci uz piespiedu uzvedību, kas izpaužas kā pārmērīga azartspēļu, iepirkšanās, ēšanas un cita veida tuvredzīga uzvedība. Tomēr plašais impulsivitātes fenotips, kas raksturo šo uzvedību, aizkavē atšķirīgu lēmumu pieņemšanas procesu daudzveidību, kurus var norobežot neirobioloģiski un farmakoloģiski (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Tie ietver priekšstatu motoru reakciju kavēšanas kavēšanu, atlīdzību pārmērīgu svēršanu saistībā ar zaudējumiem, nespēju palēnināt lēmumu pieņemšanas konfliktu, kā arī tieksmi izvēlēties mazāku - agrāk nekā lielākus - vēlāk.

Principā daži no iepriekšminētajiem deficītiem var būt saistīti ar dopamīnerģisko iedarbību, izmantojot dopamīna noteikto lomu atalgojuma apguvē (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagers un Robbinss, 2009). Tomēr laika (vai izvēles) impulsivitāte - priekšroka mazākiem - agrāk nekā lielākiem un vēlākiem - atalgojumiem, kas saistīti ar pārmērīgu nākotnes atlīdzību diskontēšanu (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) - ir daudz grūtāk ņemt vērā mācīšanās ziņā, lai gan tas joprojām ir svarīga dopamīnerģiskā impulsa spēja. Patiešām, starpposma izvēles laboratorijas testi liecina, ka narkomāniem un ADHD pacientu apakšgrupai, šķiet, ir ārkārtīgi augstas laika diskonta likmes, kas dod priekšroku mazākām un ātrākām atlīdzībām (Sagvolden un seržants, 1998; Bikselis un Marsčs, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Tas rada jautājumu par to, vai dopamīnam ir īpaša loma, aprēķinot, kā atlīdzības laika tuvums ir saistīts ar tā subjektīvo vērtību (ti, laika diskontēšanas likmi), neatkarīgi no tā, kā tas veicina iemaksas mācībās.

Lai noskaidrotu, vai dopamīns modulē laika atkarīgo kodēšanas vērtību, mēs dopamīna prekursoru l-dopa, dopamīna antagonistu haloperidolu un placebo ievadījām veseliem brīvprātīgajiem, kuri veica starpposma izvēles uzdevumu. Uzdevums prasīja priekšmetus, lai veiktu patiesu izvēli starp dažādām naudas summām, kas tiek piedāvātas dažādos laika periodos, galvenokārt iesaistot izvēli starp mazākiem un ātrākiem pret lielākiem un vēlākiem naudas atalgojumiem. Šādas izvēles ir labi raksturotas ar modeļiem, kas ietver gan laika diskontēšanas sekas, gan diskontējošās sekas, ko rada pieaugošas atlīdzības lielums (mazāka lietderība).Pine et al., 2009). Attiecīgi novēlotās atlīdzības diskontēto lietderību vai subjektīvo vērtību nosaka diskonta faktora (skaitlis starp nulli un vienu) un atlīdzības lietderības reizinājums. Ja dopamīns modulē indivīda izvēli šajā uzdevumā, tas var atspoguļot vai nu diskonta likmes, vai lietderības ieliekuma / izliekuma izmaiņas (sk. Materiāli un metodes) - atšķirību, kuru mēs šeit varējām pārbaudīt gan uzvedības, gan neirofizioloģiskajā līmenī, izmantojot funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošana (fMRI). Turklāt mēs novērtējām, vai dopamīnam bija kāda ietekme uz palēnināšanās ātrumu, ko izraisīja lēmumu konflikts (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) atšķirt globālu no diskrētām ietekmēm uz impulsivitāti.

Materiāli un metodes

Mēs izmantojām fMRI, bet priekšmeti izvēlējās starp divām sērijveidā piedāvātām atšķirīga lieluma opcijām (no £ 1 līdz £ 150) un kavēšanos (no 1 nedēļas līdz 1 gadam) (Fig. 1). Katrs priekšmets uzdevumu veica trīs atsevišķos gadījumos (saistībā ar trim narkotiku apstākļiem). Šīs izvēles bieži bija mazākas - agrāk salīdzinājumā ar lielākām - vēlākām iespējām. Viena no subjektu izvēlēm eksperimenta beigās (katrā eksperimentālajā sesijā) tika izvēlēta nejauši un tika apmaksāta par reālu (ti, noteiktā nākotnes datumā) ar bankas pārskaitījumu. Mēs izmantojām subjektu izvēli, lai novērtētu diskontēšanas apjomu gan pēc lieluma, gan laika. Mēs novērtējām modeli, kas apvienoja lietderības funkciju (pārveidojot lielumu par lietderību) ar standarta hiperboliskas diskonta funkciju. Vienkārši izsakoties, aizkavētās atlīdzības (ar diskontēto lietderību (subjektīvo vērtību) funkcija) (V) ir vienāds ar D × U kur D ir atlaižu koeficients starp 0 un 1 un U ir nediskontēta lietderība. D parasti ir atalgojuma aizkavēšanās hiperboliska funkcija un ietver diskonta likmes parametru (K), kas nosaka, cik ātri tiek devalvēts nākotnes atalgojums. U ir (parasti) atlīdzības lieluma ieliekta funkcija un ir atkarīga no atsevišķa parametra (r), kas nosaka funkcijas konkavitāti / izliekumu vai mazāku lietderības samazinājuma ātrumu guvumiem un līdz ar to lielākās vērtības momentāno vērtību attiecībā pret mazāko atalgojumu. Jo lielāks K or r, jo cilvēks, visticamāk, izvēlas ātrākos variantus, tāpēc jo induktīvāks ir indivīds (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). Saskaņā ar lietderības teoriju izvēli nosaka lietderības maksimizēšanas princips, ar kuru tiek izvēlēta opcija ar vislielāko diskontēto lietderību.

Skaitlis 1 

Uzdevumu dizains. Objektiem tika dota 220 intertemporālo bināro izvēļu kopa, galvenokārt starp mazākiem - agrāk un lielākiem - vēlākiem atalgojumiem, kas mainījās summās no £ 1-150 ar saistītām 1 – 52 nedēļu aizkavēm. Piezīme ...

Dalībnieki

Eksperimentā tika iekļauti četrpadsmit labās puses veselīgie brīvprātīgie (6 vīrieši; 8 sievietes; vidējais vecums, 21; diapazons, 18 – 30). Pacienti tika iepriekš novērtēti, lai izslēgtu tos, kuriem iepriekš bijusi neiroloģiska vai psihiska slimība. Visi priekšmeti sniedza informētu piekrišanu, un pētījumu apstiprināja Londonas Universitātes koledžas ētikas komiteja. Viens no priekšmetiem tika izslēgts no pētījuma pēc pirmās sesijas un netika iekļauts rezultātos. Vēl viens neizpildīja galīgo (placebo) sesiju skenerī, bet rezultātos tika iekļauti viņu uzvedības dati no visām sesijām un attēlveidošanas datiem no divām sesijām.

Procedūra un uzdevuma apraksts

Katrs temats tika pārbaudīts trīs atsevišķos gadījumos. Pēc ierašanās katrā reizē priekšmetiem tika dota norādījumu lapa, lai izlasītu, kā tiks īstenota narkotiku apzilšana. Tad viņi pabeidza vizuālo analogo skalu (Bond un Lader, 1974), kas noteica subjektīvus stāvokļus, piemēram, modrību, un pēc tam tiem tika piešķirta aploksne, kas satur divas tabletes, kas bija vai nu 1.5 mg haloperidola vai placebo. Pusotru stundu pēc pirmās tabletes lietošanas, pacientiem tika dota vēl viena aploksne, kurā bija divas tabletes, kas bija vai nu Madopar (satur 150 mg l-dopa), vai placebo. Placebo tabletes (C vitamīns vai multivitamīni) neatšķīrās no zālēm. Kopumā katrs subjekts saņēma vienu Madopar devu vienā reizē, vienu haloperidola devu citā, un vienā sesijā abi tablešu komplekti bija placebo. Katra zāļu stāvokļa secība attiecībā pret testēšanas sesiju bija līdzsvarota starp subjektiem un eksperimenta vadītājam nebija zināma, lai panāktu dubultmaskētu dizainu. Testēšana sākās 30 min pēc otrās tabletes lietošanas. Mērījumu mērķis bija panākt zāļu maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni pusceļā testēšanas laikā. Pēc testēšanas subjekti pabeidza citu (identisku) vizuālo analogo skalu. Divas pārbaudes sesijas nenotika vienas otras 1 nedēļā.

Uzvedības uzdevums galvenokārt bija aprakstīts Pine et al. (2009). Katrs pētījums sastāvēja no izvēles starp mazāku un ātrāku atalgojumu un lielāku - vēlāk atlīdzību. Izvēle tika iesniegta sērijveidā, trīs posmos (Fig. 1). Pirmie divi posmi sastāvēja no katra varianta detalizētas informācijas, proti, atalgojuma apmēra mārciņās un to saņemšanas aizkavēšanās mēnešu un nedēļu laikā. Pēc opciju prezentēšanas trešais ekrāns lika subjektam izvēlēties starp opciju 1 (pirmais variants) vai opciju 2, izmantojot pogu, izmantojot labo roku. 3 kavēšanās sekoja katrai no trim fāzēm. Izvēli var izdarīt tikai 3 s laikā pēc izvēles ekrāna. Pēc izvēles izdarīšanas izvēlētais variants tika iezīmēts zilā krāsā. Ja ir pietiekami daudz laika, tas varētu mainīt savu prātu. Pēc izvēles fāzes notika 1 – 4 sabrukuma aizkavēšanās, kam sekoja fiksācijas krusta noformēšana 1 s.

Eksperiments sastāvēja no kopējiem 200 pētījumiem. 1 variants bija mazāks un ātrāks atalgojums 50% no izmēģinājumiem. Turklāt mēs iekļāvām vēl citus 20 “nozvejas” izmēģinājumus, kuros viena no iespējām bija gan lielāka vērtība, gan agrāk nekā otra. Šie nozvejas izmēģinājumi notika aptuveni katrs desmitais izmēģinājums un ļāva mums noskaidrot, cik labi šie priekšmeti bija koncentrējušies uz uzdevumu, pieņemot, ka norma bija izvēlēties lielāku un ātrāku atlīdzību šajās izvēles. Katram priekšmetam tika dota tāda pati izvēle par katru testēšanas sesiju (ti, katrs zāļu stāvoklis), izņemot pirmos divus priekšmetus, kuriem pirmajā testēšanas sesijā tika dota cita izvēle. Opcijas vērtības tika izveidotas, izmantojot nejauši ģenerētus lielumus, kas svārstās no £ 1 līdz £ 150 vienībās £ 1 un aizkavēšanās, sākot no 1 nedēļas līdz 1 gadam vienību nedēļās (bet gan kā mēnešu un nedēļu skaits), atkal ar izlases sadalījums. Šo vērtību izlases raksturs palīdzēja ortogonalizēt lielumu un kavēšanos. Lai radītu izvēli starp mazākiem - agrāk un lielākiem un vēlākiem - atalgojumiem, mēs ieviesām ierobežojumu, ka lielāka apjoma opcijai vajadzētu aizkavēt vairāk nekā mazāku, un otrādi - nozvejas izmēģinājumiem. Objekti tika piešķirti vienam no diviem izvēles blokiem atkarībā no to atbildes prakses izmēģinājumos savā pirmajā sesijā. Tas tika darīts, lai saskaņotu piedāvātās izvēles ar subjekta impulsivitātes līmeni.

Maksājums tika veikts, izmantojot loteriju, lai izvēlētos vienu izmēģinājumu no katras pārbaudes sesijas. Lai ieviestu ekoloģisko derīgumu, mēs izmantojām maksājumu sistēmu, kas nodrošināja, ka visas izvēles tiks veiktas reāli, ar reālām sekām. Šim projektam izšķiroša nozīme bija nejaušai izvēlei par vienu no eksperimenta laikā izdarītajām izvēles iespējām, izvēloties šai izvēlei izvēlēto iespēju. Tas tika panākts ar bankas pārskaitījumu, kas tika veikts laikā, kas bija saistīts ar izvēlēto opciju. Maksājumu izvēle tika veikta, izmantojot manuālo loteriju pēc visu testu pabeigšanas. Loterijā bija 220 numurētas bumbiņas, no kurām katra no tām bija viena izmēģinājuma. Izvēlētā bumba atbilst atalgotajam izmēģinājumam par šo testēšanas sesiju. Izvēlētā izmēģinājuma objekta izvēlētās iespējas apmērs un aizkavēšanās tika noteikta un piešķirta, izmantojot bankas pārskaitījumu. Tādējādi maksājums, ko katrs saņemtais objekts tika noteikts, izmantojot loterijas kombināciju un izvēlētās izvēles - manipulācija, kas nodrošināja priekšmetus ar visām izvēlēm kā reālām. Maksājumu sistēma tika izstrādāta tā, lai vidēji katrs objekts saņemtu £ 75 par sesiju. Par dalību eksperimentā netika piešķirts neviens cits maksājums.

Pirms priekšmetu skenēšanas tika parādīts loterijas automāts un sniegts paskaidrojums par to, kā tiks īstenots bankas pārskaitījums, lai pārliecinātu viņus, ka maksājumu un atlases sistēma ir patiesa. Pēc īsas sešu izmēģinājumu prakses viņi tika iekļauti skenerī, kur viņi veica divas 110 izmēģinājumu sesijas, kas ilgst pavisam ~ 50 min.

Attēlveidošanas procedūra

Funkcionālā attēlveidošana tika veikta, izmantojot 3-tesla Siemens Allegra galvas MRI skeneri, lai iegūtu gradienta atbalss T2 * svērtos atbalss plaknes attēlus (EPI) ar asins skābekļa līmeņa atkarību (BOLD) kontrastu. Mēs izmantojām secību, kas paredzēta, lai optimizētu funkcionālo jutību orbitofrontālā garozā (Deichmann et al., 2003). Tas sastāvēja no slīpas ieguves slīpā virzienā pie 30 ° uz priekšējo cingulāro-aizmugurējo cingulējošo AC – PC līniju, kā arī uz sagatavošanas impulsa izmantošanu ar 1 ms ilgumu un –2 mT / m amplitūdu šķēles atlasē virzienā. Sērija ļāva iegūt 36 mm xNUMX mm biezumu un 3 mm izšķirtspēju 3 ar 2.34 s atkārtošanās laiku (TR). Priekšmetus skenerī ievietoja gaismas galvas pagalmā, lai ierobežotu galvas kustību iegādes laikā. Funkcionālie attēlveidošanas dati tika iegūti divās atsevišķās 610 sējuma sesijās. Pēc testēšanas sesijām katram priekšmetam tika iegūta arī T1 svērtā struktūra un lauka kartes.

Uzvedības analīze

Lai iegūtu vispārēju impulsīvās izvēles mērījumu, mēs aprēķinājām, cik ātrāk ir izvēlēti no 220 pētījumiem katrā zāļu stāvoklī katram subjektam. Izmēģinājumi, kuros atbilde netika veikta, tika izslēgti no šīs summas visās trīs zāļu lietošanas situācijās. Piemēram, ja viens no pētījuma dalībniekiem nav reaģējis uz 35 pētījuma laiku placebo stāvoklī, šis pētījums tika izslēgts no pārējiem diviem nosacījumiem attiecībā uz šo subjektu. Tas nodrošināja to, ka salīdzinājumi tika veikti katram izmēģinājumam atsevišķi (tā kā katrā izmēģinājuma sesijā tika veikts tāds pats izmēģinājumu klāsts), un jebkura zāļu ietekme uz šo pasākumu nebija saistīta ar katrā stāvoklī izdarīto izvēļu skaitu. Tika izmantoti atkārtoti ANOVA pasākumi, lai meklētu jebkādas atšķirības šajā vispārējā mērogā zāļu apstākļos.

Parametra novērtējums

Lai piešķirtu varbūtību, mēs ieviesām softmax lēmumu.PO1 1) katrai izvēles iespējai, ņemot vērā opcijas vērtību (VO1 1 opcijai), ar kuru

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi atspoguļo opcijas vērtību (ti, aizkavētu atlīdzību) saskaņā ar konkrētu opcijas novērtēšanas modeli (sk. turpmāk). The β parametrs norāda subjekta uzvedības stohastiskuma pakāpi (ti, jutīgumu pret katras opcijas vērtību).

Mēs izmantojām diskontētu lietderības modeļa opciju novērtēšanu, kuru mēs iepriekš ziņojām (Pine et al., 2009) kā precīzu atbilstību subjekta izvēlei šajā uzdevumā. Šis modelis norāda, ka ar atlaidi (V) ar atlīdzību parM) un ar kavēšanos (d) var izteikt šādi:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

kur

D=11+K⋅d

un

U=1-e(-r⋅M)r.

D var uzskatīt par diskonta faktoru - no aiztures atkarīgo faktoru (starp 0 un 1), ar kuru lietderība tiek diskontēta standarta hiperboliskā veidā (Mazur, 1987). Diskonta likmes parametrs K kvantificē indivīda tieksmi diskontēt nākotni tā, lai persona ar augstu K ātri devalvē atlīdzības, jo tās kļūst attālākas. U ir nediskontēts lietderība, un to regulē katra varianta apjoms un r- bezmaksas parametrs, kas regulē attiecību izliekumu. Jo lielāka vērtība r, jo vairāk ieliektas lietderības funkcijas, un kur r ir negatīva, lietderības funkcija ir izliekta. Jo lielāks r (virs nulles), jo lielāks ir robežlieluma samazināšanās ātrums un jo impulsīvāks ir indivīds. Ņemiet vērā, ka saskaņā ar tradicionālajiem starpposma izvēles vērtēšanas modeļiem, kuros nav ņemta vērā lieluma diskontēšana (Mazur, 1987), impulsivitāte, ko nosaka vēlme izvēlēties mazāku un ātrāku iespēju, ir tikai K un tāpēc abiem varētu būt perfekta sakarība. Līdz ar to K bieži tiek uzskatīts par šīs pazīmes mērogu. Tomēr, tā kā ir pierādīts, ka lieluma diskontēšana nosaka arī dzīvnieku un cilvēku izvēles iznākumu (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), mēs dodam priekšroku impulsivitātei ar izvēles uzvedību, jo laika diskonta likme nav pilnībā saistīta ar šo galveno pasākumu.

Lai aprēķinātu katra modeļa maksimālās varbūtības parametrus, kā arī piemērotību, tika izmantota maksimālā varbūtības novērtēšana. Katrs no parametriem (ieskaitot β) tika atļauts brīvi mainīties. Katram priekšmetam varbūtība tika aprēķināta katrai 220 opcijai, kas izvēlēta no 220 izvēles (ieskaitot nozvejas izmēģinājumus), izmantojot softmax formulu un īstenota ar optimizācijas funkcijām Matlab (MathWorks). Žurnāla varbūtība tika aprēķināta, izmantojot izmēģinājuma laikā izvēlētās iespējas varbūtību t (PO(t)) no Eq. 1 tāds, ka

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Lai pārbaudītu jebkādas diskonta likmes atšķirības, tika izmantoti atkārtoti ANOVA pasākumi.K) un lietderības ieliekumu (r) dažādos zāļu apstākļos.

Attēlveidošanas un reakcijas laika analīzēm tika veikts papildu novērtējums, saskaņā ar kuru visi katras priekšmeta izvēles varianti katrā grupā tika sagrupēti (kā viens subjekts) un modelēti kā kanonisks objekts, lai novērtētu kanonisko parametru vērtības (izmantojot iepriekš aprakstītā montāžas procedūra, parametra novērtējums). Tas tika veikts, lai samazinātu trokšņus, kas saistīti ar montāžas procedūru vienā objektā. Turklāt, analizējot fMRI datus, mēs negribējām veidot uzvedības atšķirības mūsu regresijas modeļos, jo mēs centāmies iegūt neatkarīgus pierādījumus par mūsu uzvedības konstatējumiem.

Attēlveidošanas analīze

Attēlu analīze tika veikta, izmantojot SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Katrai sesijai pirmie pieci attēli tika izmesti, lai ņemtu vērā T1 līdzsvarošanas efektus. Atlikušie attēli tika pārorientēti uz sesto tilpumu (lai koriģētu galvas kustības), nesalīdzināti, izmantojot lauka kartes, kas telpiski normalizētas ar Monreālas neiroloģiskā institūta (MNI) standarta smadzeņu veidni, un izlīdzināja telpiski ar trīsdimensiju Gausa kodolu 8 mm platums ar maksimālo pusi (FWHM) (un pārplānots, kā rezultātā iegūst 3 × 3 × 3 mm vokseļus). Zemfrekvences artefakti tika noņemti, izmantojot 1 / 128 Hz augstfrekvences filtru, un fMRI laika rindām raksturīgā laika autokorelācija tika koriģēta, izmantojot prewhitening, izmantojot AR (1) procesu.

Viena subjekta kontrasta kartes tika izveidotas, izmantojot parametru modulāciju vispārējā lineārā modeļa kontekstā. Mēs veicām analīzi, pārbaudot reģionālās BOLD atbildes reakciju, kas attiecināma uz dažādiem interesējošiem regresoriem: U, D, un V visām opcijām visos zāļu apstākļos. Tas ļāva mums noteikt reģionus, kas iesaistīti dažādu vērtību komponentu novērtēšanā un integrācijā (placebo stāvoklī), un meklēt jebkādas atšķirības šajās aktivācijās zāļu apstākļos.

U, D, un V katrai opcijai (divi katram izmēģinājumam) tika aprēķināti, izmantojot kanonisko parametru novērtējumus (K un r) saistībā ar mūsu diskontēto lietderības modeli un konvencēti ar kanonisko hemodinamisko atbildes funkciju (HRF) katras opcijas sākumā. Visi uzbrukumi tika modelēti kā stick funkcijas, un visi tajā pašā modelī esošie regresori bija ortogonalizēti (iepriekš norādītajos pasūtījumos) pirms SPM5 analīzes. Lai labotu kustības artefaktus, seši pārkārtošanas parametri tika modelēti kā regresori, kuriem nav interese par katru analīzi. Papildu analīzē mēs noņemām jebkādu potenciālu sajaukumu, kas saistīts ar regresoru ortogonalizāciju mūsu fMRI analīzē, īstenojot citu regresijas modeli, bet tagad noņemot ortogonalizācijas soli. Šeit regresoriem tika atļauts sacensties par dispersiju tādā veidā, ka šajā konservatīvākajā modelī tika noņemtas kopīgas dispersijas sastāvdaļas, atklājot tikai unikālus komponentus U, D, un V. Saskaņā ar šo modeli mēs atkal novērojām tādas pašas atšķirības D un V narkotiku lietošanas apstākļiem un nav atšķirību U, lai gan atšķirību apjoms tika samazināts.

Otrajā līmenī (grupas analīze) reģioni, kuros katrs no pirmajā līmenī norādītajiem regresoriem ir būtiski modulēti, tika identificēti, izmantojot nejaušās ietekmes analīzi. β attēlus no viena objekta kontrasta kartēm. Veicot kontrastu, kas attiecās uz atšķirībām l-dopa un placebo pētījumos, mēs iekļāvām impulsivitātes mērījuma izmaiņas (agrāk izraudzīto ātrumu atšķirība). Mēs ziņojam par rezultātiem reģionos, kur maksimālais vokseļu līmenis t vērtība atbilst p <0.005 (neizlabots), ar minimālo kopas lielumu pieci. Koordinātas tika pārveidotas no MNI masīva uz stereotaksisko masīvu Talairach un Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Strukturālie T1 attēli tika reģistrēti vidējiem funkcionālajiem EPI attēliem katram objektam un normalizēti, izmantojot parametrus, kas iegūti no EPI attēliem. Anatomisko lokalizāciju veica, pārklājot t kartēm uz normalizētu strukturālo attēlu, kas vidēji aprēķināts starp priekšmetiem un atsaucoties uz. \ t Mai et al. (2003).

Lēmuma latentuma dati

Lai pārbaudītu lēmumu konflikta (izvēles grūtības) ietekmi uz lēmuma latentumu, mēs aprēķinājām katra 220 izvēles grūtības pakāpi, aprēķinot atšķirību diskontētā lietderībā (ΔV) no abām iespējām. Šis pasākums tika aprēķināts, izmantojot diskontēto lietderības modeli un kanonisko parametru aplēses (tāda paša iemesla dēļ tie tika izmantoti fMRI analīzēs). Pēc tam tika veikta lineāra regresija, lai modelētu attiecību starp lēmuma izvēli katrai izvēlei un grūtības mērījumu. Parametra aprēķini (βs) tika izmantoti kā kopsavilkuma statistika un otrā līmeņa analīze tika veikta, izmantojot vienu paraugu t testu salīdzinot βs pret nulli. Tas tika veikts grupai atsevišķi katrā zāļu stāvoklī. Lai pārbaudītu atšķirības starp konfliktu un latentuma attiecībām starp zāļu nosacījumiem, mēs izmantojām pārī savienotus paraugus t testiem.

rezultāti

Vispirms mēs analizējām narkotiku manipulācijas ietekmi uz uzvedību, apsverot mazākas - agrāk izvēlētās - proporcijas attiecībā uz izvēlētajām lielākām un vēlākām opcijām, kas veidotas katrā stāvoklī. Šie dati atklāja, ka l-dopa stāvokļa gadījumā, salīdzinot ar placebo stāvokli, ir ievērojami palielinājies ātrāk izvēlēto iespēju skaits (vidējais 220 vs 136, p = 0.013) (Tabula 1, Fig. 2). Pārsteidzoši, ka šis modelis tika novērots visās tēmās, kurās varētu veikt šo salīdzinājumu. Šajā dispozīcijā nav būtiskas atšķirības starp haloperidola un placebo nosacījumiem. Ņemiet vērā, ka uzdevums sastāvēja no viena un tā paša izvēles masīva katrā stāvoklī.

Skaitlis 2 

Uzvedības salīdzinājumi un parametru aplēses placebo un l-dopa apstākļos. a, Objekti veica tieši tādus pašus (220) izvēli visās trīs ārstēšanas apstākļos, bet biežāk izvēlējās mazākus - agrāk nekā lielākus - vēlāk. ...
Tabula 1 

Uzvedības rezultātu kopsavilkums

Pēc tam mēs izmantojām maksimālās varbūtības novērtējumu, lai atrastu vislabākos parametrus (K un r) attiecībā uz diskontēto lietderības modeli katram priekšmetam katrā stāvoklī, lai noteiktu, vai konkrētais efekts uz kādu no šiem parametriem ietekmēja novēroto uzvedības impulsivitātes pieaugumu. Salīdzinot aplēstos parametrus, kas kontrolē diskonta likmi un lietderības ielokumu dažādos apstākļos, tika konstatēta īpaša l-dopa ietekme uz diskonta likmi, neietekmējot lietderību.Tabula 1, Fig. 2, un papildu tabula 1, Pieejams www.jneurosci.org as papildu materiāls). Tādējādi l-dopa laikā tika novērota lielāka diskonta likme salīdzinājumā ar placebo (\ tp = 0.01), kas noved pie lielākas nākotnes atalgojumu devalvācijas. Kā piemēru, izmantojot grupas kanonisko parametru novērtējumu, lai attēlotu atlaižu funkciju katram zāļu stāvoklim, var redzēt, ka placebo grupā prasīja ~ 35 nedēļu aizkavēšanos, lai £ 150 atlīdzība būtu pašreizējā (subjektīvā) vērtība. £ 100, tomēr saskaņā ar l-dopa to pašu devalvāciju notika ar tikai 15 nedēļu aizkavēšanos (Fig. 2). Canonical parametru aplēses, kas izmantotas attēlveidošanas analīzēm, bija 0.0293 K Un 0.0019 par r (visas vērtības K ziņojumi tiek aprēķināti no nedēļu laika vienībām).

Saskaņā ar Pine et al. (2009), parametru aplēses katram subjektam (dažādos apstākļos) bija lielākas par nulli, atklājot gan būtisku laika diskontēšanas ietekmi (p <0.001) un momentānās lietderības nelinearitāte (ieliekums) (p <0.05). Ņemiet vērā, ka atšķirībā no tradicionālajiem starplaiku izvēles modeļiem (Mazur, 1987), kur izvēles rezultāts ir tikai K, šeit izmantotais modelis nozīmē, ka ātrāk izvēlēto iespēju skaits ir atkarīgs arī no r parametru (skatiet Materiāli un metodes) (Pine et al., 2009) un līdz ar to K pati par sevi nav tīrs izvēles impulsivitātes mērs. Turklāt aplēsto parametru precizitāte ir atkarīga gan no subjektu reakciju stohastiskuma, gan konsekvences. Piemēram, 13. subjekta placebo pētījumā aprēķinātie parametri bija anomāli salīdzinājumā ar pārējiem datiem (papildu tabula 1, Pieejams www.jneurosci.org as papildu materiāls), norādot, ka šis temats šajā sesijā būtu bijis pretrunīgs. Salīdzinot dažādus priekšmetus, ņemiet vērā, ka ātrāku izvēļu skaits ir atkarīgs arī no izvēlētā objekta izvēles (viens no diviem).

Turklāt mēs pārbaudījām, vai lēmumu latentuma palēnināšanās bija acīmredzama, jo izvēle kļuva arvien grūtāka - sakarā ar opciju vērtību palielināšanos - un vai šajā pasākumā bija acīmredzamas grupas atšķirības. Mēs veicām regresiju, lai novērtētu saistību starp lēmuma latentumu un katras izvēles grūtībām, ko mēra ar diskontētās lietderības starpību (ΔV) starp divām izvēles iespējām, kas aprēķinātas, izmantojot aprēķinātās parametru vērtības. Placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) un haloperidolu (p <0.001) apstākļiem, subjektu lēmumu aizkavēšanās palielinājās kā ΔV tas bija mazāks, tas ir, jo atšķirība subjektīvajā vērtībā starp opcijām ir mazāka. Tomēr vispārējā starpība starp šo zāļu iedarbību netika novērota. Tas norāda, ka atšķirībā no izvēles rezultātiem, dopamīna manipulācijas neietekmēja laika, kas veltīts lēmuma izvērtēšanai, vai spēja „turēt zirgus”, un apstiprina ieteikumu, ka impulsivitāte nav vienota konstrukcija (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Šis novērojums atbilst iepriekšējam konstatējumam, ka dopamīna medikamentu statuss PD nebija saistīts ar lēmuma latentuma izmaiņām citā izvēles uzdevumā (Frank et al., 2007).

Subjektīvie efekti tika analizēti, salīdzinot pārmaiņas trijos faktoros, ko noteica Bond un Lader (1974)proti, modrība, apmierinātība un miers, salīdzinot ar rādītāju izmaiņām, kas novērotas placebo stāvoklī. Atšķirības tika konstatētas haloperidolā, salīdzinot ar placebo stāvokli, kad indivīdi bija mazāk brīdināti zem haloperidola (\ tp <0.05).

Lai noskaidrotu, cik pastiprināta impulsivitāte zem l-dopa tika attēlota neirālā līmenī, mēs izmantojām trīs (ortogonalizētus) parametriskos regresorus, U, D, un V, kas saistīts ar katras iespējas prezentāciju, kā to nosaka mūsu modelis, smadzeņu attēlveidošanas datiem. Regresori tika izveidoti katram priekšmetam, katrā stāvoklī, izmantojot kanonisko parametru vērtības, kas aprēķinātas pēc visu subjektu izvēles visās sesijās, pārbaudot nulles hipotēzi, ka smadzeņu darbība dažādos apstākļos neatšķiras.

Sākotnējā analīzē mēs pārbaudījām korelācijas attiecībā uz šiem trim regresoriem placebo stāvoklī, lai atkārtotu iepriekšējos konstatējumus (Pine et al., 2009). Mūsu rezultāti (papildu rezultāti, Pieejams www.jneurosci.org as papildu materiāls) bija saskanīgi ar iepriekš parādītajiem D, U, un V visi neatkarīgi ir saistīti ar aktivitāti caudāta kodolā (starp citiem reģioniem). Tas atbalsta hierarhisku, integrētu priekšstatu par opciju novērtēšanu, ja vērtības apakšdaļas ir nodalītas un pēc tam apvienotas, lai sniegtu kopējo vērtību, ko izmanto, lai vadītu izvēli.

Kritiskās fMRI analīzes bija vērstas uz galvenajām uzvedības atšķirībām opciju novērtēšanā l-dopa, salīdzinot ar placebo nosacījumiem. Salīdzinot neironu darbību U, D, un Vtika konstatētas ievērojamas atšķirības abiem D un V, secinājums, kas atbilst uzvedības rezultātam. Konkrēti, mēs novērojām pastiprinātu aktivitāti reģionos saistībā ar diskonta faktoru D l-dopa gadījumā, salīdzinot ar placebo \ tFig. 3a un papildu rezultāti, Pieejams www.jneurosci.org as papildu materiāls) un haloperidola iedarbība (tas ir, regresijas koeficienti placebo un haloperidola apstākļos būtiski neatšķīrās). Šajos reģionos bija striatums, insula, subgenual cingulate un sānu orbitofrontālās sporas. Šie rezultāti liecina, ka šo reģionu aktivitātes raksturīgais samazinājums, jo atlīdzība kļūst aizkavētāka (vai palielinās, kad tie kļūst īsāki).McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable un Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (Skatīt arī papildu rezultāti placebo grupā www.jneurosci.org as papildu materiāls) ir daudz izteiktāka l-dopā, salīdzinot ar placebo nosacījumiem, tādā veidā, kas ir līdzīgs uzvedības konstatējumam, kur l-dopa dod priekšroku ātrākai atalgojumam, palielinot diskonta likmi, tādējādi padarot ātrāku atlīdzību par pievilcīgāku salīdzinājumā ar vēlākiem ieguvumiem. Turklāt, tā kā aplēstajā vidē nebija būtiskas atšķirības r šajos izmēģinājumos, mēs novērojām, ka. \ t U aktivitāte starp l-dopa un placebo pētījumiem, norādot, ka l-dopa neietekmēja atalgojuma lietderības kodējumu.

Skaitlis 3 

Atšķirības starp neirālo aktivitāti starp l-dopa un placebo nosacījumiem, reaģējot uz subjektīvo vērtību un diskonta faktoru (statistiskās parametru kartes un parametru aplēses). a, Reģioni, kas ir saistīti ar diskonta koeficientu (D) (ti, tuvums) ...

Iepriekšējie pētījumi (Kable un Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), kā arī tikai placebo grupas analīze, cita starpā, iesaistot striatālu reģionus, lai kodētu diskontētu lietderību (V). Salīdzinot ar Vl-dopā novēroja samazinātu aktivitātes pakāpi, insulu un sānu zemākus frontālos reģionus, salīdzinot ar placebo \ tFig. 3b un papildu rezultāti, Pieejams www.jneurosci.org as papildu materiāls). Šis rezultāts norāda, ka atalgojumam ar noteiktu lielumu un aizkavēšanos samazinātu aktivitāti reģionos, kas kodē subjektīvo vērtību (diskontētā lietderība), izraisīja l-dopa. Šis samazinājums bija saistīts ar pastiprinātu laika diskontēšanu, kā rezultātā palielinājās mazākas - agrāk (impulsīvas) - izvēles iespējas šajā stāvoklī salīdzinājumā ar placebo.

Tā kā fMRI dati izmantoja vienu un to pašu kanonisko parametru kopu (visos apstākļos, pārbaudot nulles hipotēzi, ka tie visi ir vienādi), šie secinājumi atbilst uzvedības rezultātiem, saskaņā ar kuriem diskonta likmes palielināšana l-dopa rezultātā samazina likmi. D, kas noved pie atbilstoša samazinājuma V un līdz ar to lielāka relatīva priekšroka ātrākai atlīdzībai. Ņemiet vērā, ka, ja dopamīns kodē tikai diskontētu lietderību, varētu paredzēt pretējo rezultātu ar lielāku aktivitāti l-dopa stāvoklī.

Uzvedības rezultātu pārbaude (Tabula 1, Fig. 2) atklāja, ka impulsivitātes palielināšanās pēc l-dopa dažos gadījumos tika izteikta vairāk nekā citos. Pamatojoties uz to, mēs veicām iepriekšējo kontrastu analīzi par kovariantiem, aprēķinot atšķirību punktu skaitu, kas tika iegūts ātrāk par placebo un l-dopa pētījumos izvēlētajām opcijām. Jo lielāks šis rādītājs, jo lielāks ir impulsivitātes (diskonta likmes) pieaugums, ko izraisa l-dopa. Atjaunojot šo daudzumu kā kovariantu kontrastu salīdzināšanā D l-dopa mīnus placebo apstākļos (Fig. 3a), konstatējām būtisku korelāciju ar aktivitāti amygdalā (divpusēji) (Fig. 4). Tā kā atšķirību izvēles punktu skaits dažādos mācību priekšmetos var būt daļēji ietekmēts ar to, ka priekšmeti tika piešķirti vienai no divām iespējamām izvēles kopām, un lai palielinātu jaudu (lai varētu iekļaut vairāk priekšmetu), mēs atkārtojām šo analīzi, šoreiz izmantojot aplēstās atšķirības K no placebo līdz l-dopa pētījumiem. Šīs analīzes rezultāts (skat. \ T papildu rezultāti, Pieejams www.jneurosci.org as papildu materiāls) atkal parādīja spēcīgu pozitīvu korelāciju starp amygdala aktivitāti un pieauguma pakāpi. \ t K no placebo līdz l-dopa pētījumiem. Šie rezultāti liecina, ka indivīda subjektīvā jutība pret impulsivitāti l-dopa ietekmē tiek modulēta ar amygdala reakcijas pakāpi atalgojuma laikā.

Skaitlis 4 

Intersubjekta variabilitāte impulsivitātes pieaugumā pēc l-dopa. a, Statistiskā parametru karte, kurā ir norādītas teritorijas, kas izsaka vispārēju jutīgumu pret diskonta faktoru (l-dopa mīnus placebo apstākļos) un kas apvienotas ar pakāpi, līdz kurai ...

diskusija

Esošās dopamīna teorijas koncentrējas uz tās lomu atalgojuma mācīšanā, kur domājams, ka dopamīns ir starp prognozes kļūdu signāls, ko izmanto, lai atjauninātu to valstu un darbību vērtības, kas ļauj prognozēt un kontrolēt lēmumu pieņemšanu. Šie modeļi tika izmantoti, lai ilustrētu, kā nenormāla dopamīna apstrāde var izraisīt impulsīvu un atkarību izraisošu uzvedību, pamatojoties uz pieredzi (ti, mācoties).Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagers un Robbinss, 2009). Šeit tika skaidri pārbaudīts atsevišķs impulsivitātes aspekts, kas balstīts uz atlīdzību un to lietderības laika atkarību neatkarīgi no atgriezeniskās saites un mācīšanās. Starpposma izvēlei lēmumu pieņēmējiem ir jāizvēlas starp atalgojumu ar atšķirīgu apmēru un kavēšanos. Tas tiek panākts, diskontējot nākotnes lietderības summu vērtību (saskaņā ar to aizkavēšanos), lai salīdzinātu to pašreizējās vērtības. Šajā kontekstā dopamīns varētu potenciāli palielināt impulsīvo izvēli divos atšķirīgos veidos (Pine et al., 2009), kā rezultātā: pieauguma robežas samazināšanās rezultātā gūtā peļņa (kas samazinātu subjektīvo momentāno lielumu lielākam apjomam, salīdzinot ar mazāka apjoma atlīdzību), vai arī pastiprinot nākotnes atalgojuma diskontēšanu. Mūsu rezultāti liecina, ka dopamīns selektīvi ietekmē diskonta likmi, būtiski neietekmējot lietderības funkciju. Turklāt šos uzvedības rezultātus neatkarīgi atbalstīja fMRI dati, jo galvenā atšķirība, ko izraisīja l-dopa, bija neironu reakciju modulācija reģionos, kas saistīti ar atalgojuma diskontēšanu, un līdz ar to arī to vispārējo subjektīvo vērtību, neradot nekādas sekas. atlīdzību faktiskā lietderība. Rezumējot, šis pētījums sniedz pierādījumus tam, ka dopamīns kontrolē, kā atlīdzības piešķiršanas laiks ir iekļauts tās galīgās vērtības veidošanā. Tas liecina par jaunu mehānismu, ar kura palīdzību dopamīns kontrolē cilvēka izvēli un attiecīgi īpašības, piemēram, impulsivitāti.

Mūsu rezultāti liek domāt, ka impulsivitāte nav vienota konstrukcija, turklāt dažādus impulsivitātes apakštipus var atdalīt farmakoloģiski un neirobioloģiski (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Dopamīna ietekme bija novērojama tikai impulsīvā izvēlē, ko mēra pēc izvēles rezultātiem / preferencēm, bet neietekmēja apspriedi - „turot zirgus” (Frank et al., 2007) - tas notiek, kad opcijas tiek cieši novērtētas, izraisot lēmumu konfliktu (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) arī saistībā ar refleksiju vai sagatavošanās impulsivitāti (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Neviens cilvēka pētījums vēl nav parādījis dopamīna tieksmi pastiprināt impulsivitāti laikā. Iepriekšējās dopamīna manipulācijas ar grauzējiem ir parādījušas nekonsekventu ietekmi starplaika izvēlē. Dažas no tām liecina, ka dopamīna līmeņa paaugstināšanās noved pie impulsīvas izvēles samazināšanās vai ka dopamīna pavājināšanās izraisa pieaugumu (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), bet citi pierāda pretēju, no devas atkarīgu efektu vai neietekmē \ tLogue et al., 1992; Charrier un Thiébot, 1996; Evenden un Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Šādas neatbilstības var veicināt vairāki faktori, proti, vai manipulācija notiek pirms mācīšanās vai pēcapmācības, vai kavēšanās laikā tiek izmantots bižele, presynaptiskā pret postynaptiskā zāļu iedarbība, izmantotā paradigma, lietotā narkotika / mērķa receptoru lietošana, serotonīna iesaistīšanās un jo īpaši zāļu devu. Cilvēka pētījumi par laika starplaiku izvēli ir novērojuši pašpārvaldes pieaugumu (de Wit et al., 2002) vai nav ietekmes (Acheson un de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) pastiprinot dopamīna funkciju. Lielāko daļu no šiem pētījumiem sarežģī to lietošana, lietojot monoaminergiskus stimulantus, piemēram, amfetamīnu vai metilfenidātu, kas bieži tiek uzskatīts par impulsivitātes mazināšanos. Šos pētījumus var sajaukt vienlaicīga serotonīna izdalīšanās (\ tKuczenski un Segal, 1997), kas ir saistīts arī ar starptemorālās izvēles modulāciju. Konkrētāk, ir pierādīts, ka serotonīna funkcijas uzlabošana var samazināt impulsivitāti starplaikā, vai otrādi (Wogar et al., 1993; Richards un Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) un ka serotonīnerģisko neironu iznīcināšana var bloķēt amfetamīna iedarbību (\ tWinstanley et al., 2003). Turklāt tiek uzskatīts, ka, pamatojoties uz plašiem pierādījumiem, mērenas amfetamīna devas samazina dopamīna neirotransmisiju, izmantojot presinaptīvo efektu, kas daudzos iepriekšējos pētījumos var izskaidrot tā devas atkarīgo iedarbību, kā arī tā terapeitisko efektivitāti (mērenās devās). domājams hiperdopaminergisks ADHD (Seeman un Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa iepriekš nav izmantota impulsīvas izvēles ietekmēšanai, un, iespējams, tā piedāvā pārliecinošākus un tiešākus pierādījumus par dopamīna lomu. Lai gan l-dopa var izraisīt noradrenalīna līmeņa paaugstināšanos un tā precīzs darbības veids nav labi saprotams, netiek uzskatīts, ka noradrenalīnam ir liela nozīme starplaiku izvēles regulēšanā (van Gaalen et al., 2006). Turklāt ir iespējams, ka l-dopa varēja radīt subjektīvus efektus, ko neizmantoja subjektīvās skalas.

Iespējams, ka mūsu nespēja atrast atbilstošu impulsivitātes samazinājumu salīdzinājumā ar placebo, domājot par iespējamo dopamīnerģisko antagonistu haloperidolu, atspoguļo vairākus faktorus. Tie ietver haloperidola nespecifiskos un plaši izplatītos farmakoloģiskos efektus vai devas - daži pētījumi liecina, ka haloperidols var paradoksāli palielināt dopamīnu nelielās devās, pateicoties presinaptiskai iedarbībai uz D2 autoreceptoru (Frenks un O'Reilijs, 2006). Turklāt subjektīvā iedarbība, ko izraisījusi narkotika, ieskaitot modrības samazināšanos, var būt padarījusi trokšņainākus datus. Turpmākajos pētījumos jāizmanto specifiskāki dopamīna antagonisti, lai novērtētu, vai dopamīna funkcijas samazināšana var samazināt cilvēka impulsivitāti.

Ir zināms, ka dopamīnam ir dominējoša ietekme uz primitīvām atalgojuma uzvedībām, piemēram, pieeju un pilnību (Parkinsona et al., 2002). Šādas sekas saskan ar plašu lomu stimulējošu īpašību veidošanā (Berridge, 2007; Robinsons un Berridge, 2008) un ir grūtāk ņemt vērā mācīšanās ziņā. Ar dopamīnu saistītu beznosacījumu un kondicionētu reakciju starpniecība ir saistīta ar Pavlovijas impulsa jēdzienu, kur atbildes, kas saistītas ar primārajām, iedzimtajām vērtībām, veido vienkāršu, evolucionāli noteiktu darbību kopumu, kas darbojas kopā ar citiem kontroles mehānismiem, piemēram, ieradumiem. un mērķtiecīga darbība (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Svarīgi, ka šie „Pavlovu vārdi un darbības” ir raksturīgi atkarīgi no telpiskā un laika tuvuma atlīdzībai, un tādā veidā nodrošina vienu iespējamo mehānismu, ar kura palīdzību dopamīns varētu kontrolēt acīmredzamo laika diskontēšanas likmi. Ja šāds process veicina dopamīna izraisītu impulsivitāti, tad tas liek domāt, ka šī iedzimta (Pavlovijas) reakcijas sistēma darbojas daudz plašākā kontekstā, nekā pašlaik novērtēts, jo šī uzdevuma priekšrocības ir sekundārie ieguvumi, kas rodas vismaz 1 nedēļu. Šis skaidrojums ir pretrunā idejai par sistēmas selektīvu dopamīnerģisku uzlabošanu (kas atrodas limbiskajos apgabalos), kas tikai novērtē īstermiņa atlīdzības (McClure et al., 2004). Šādu duelu sistēmas kontu būtu grūti saskaņot ar iepriekšējiem pētījumiem (Kable un Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), kas liek domāt, ka limbiskajos apgabalos vērtības tiek atalgotas visos kavējumos.

Šāds konts rada svarīgus jautājumus par amygdala atkarīgo jutību pret dopamīna izraisīto impulsivitāti, ko mēs novērojām mūsu datiem. Šeit, amygdala aktivitāte, atbildot uz D apvienots ar pakāpi, kādā uzvedība kļuva impulsīvāka pēc l-dopa. Pavlovijas – instrumentālās pārneses (PIT) gadījumā parādība ir atkarīga no savienojamības starp amygdala un striatum (Cardinal et al., 2002; Seymour un Dolan, 2008), un kuru izpausmes ir zināmas ar dopamīna \ tDickinson et al., 2000; Lex un Hauber, 2008), apetitīvas Pavlovijas vērtības palielina atbildes uz atlīdzību. Konkrēti, individuālā uzņēmība pret šo ietekmi ir saistīta ar amygdala aktivitāti (Talmi et al., 2008), kas liecina, ka amygdala varētu modulēt to, cik lielā mērā primārās kondicionētās un beznosacījumu atlīdzības vērtības ietekmē instrumentālo (ieradumu balstītu un mērķtiecīgu) izvēli. Ja tas tā ir, tad tā paredz, ka vienlaicīga un neatkarīga atalgojuma norādījumu prezentācija starpteritorijas izvēles laikā var izraisīt pastiprinātu laika impulsivitāti, izmantojot amygdala atkarīgu mehānismu. Mēs atzīmējam pierādījumus, ka bazolateriālie amygdala bojājumi palielina izvēles impulsivitāti grauzējiem (Winstanley et al., 2004b), novērojums ir pretējs tam, ko mēs sagaidām, pamatojoties uz pašreizējiem datiem. Pretstatā tam, ir ziņots, ka amygdala aktivitāte korelē ar laika diskontēšanas lielumu fMRI pētījumā (Hoffman et al., 2008). Šie jautājumi ir pamats turpmākiem pētījumiem, kas var sistemātiski pārbaudīt šīs atšķirīgās prognozes cilvēkiem.

Visbeidzot, šie rezultāti runā plašākā klīniskā kontekstā un sniedz skaidrojumu, kāpēc dopamīna disregulācijas sindromā, atkarībā un ADHD novēro impulsīvo un riskantu uzvedību, kas visi ir saistīti ar hiperdopamīnerģiskiem stāvokļiem, ko izraisa striatāla dopamīna plūdi vai sensibilizācija (Solanto, 1998, 2002; Seeman un Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinsons un Berridge, 2008; Dagers un Robbinss, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Atbalstot šo darbu, Voon et al. (2009) atklāja, ka dopamīna zāļu statuss PD pacientiem ar impulsu kontroles traucējumiem bija saistīts ar paaugstinātu laika diskonta likmi. Noslēgumā šeit sniegtie rezultāti parāda dopamīna spēju uzlabot cilvēku impulsivitāti un piedāvā jaunu ieskatu par tā lomu impulsīvas izvēles modulēšanā īslaicīgas diskontēšanas kontekstā. Šie atklājumi liecina, ka cilvēki var būt uzņēmīgi pret īslaicīgiem paaugstinātas impulsivitātes periodiem, kad lēmumu pieņemšanas laikā ir faktori, kas palielina dopamīna aktivitāti, piemēram, atlīdzības maņu īpašības.

Papildmateriāls

Pateicības

Šis darbs tika finansēts ar Wellcome Trust programmas grantu RJD, un AP atbalstīja Medicīnas pētniecības padomes studentship. Mēs pateicamies K. Fristonam, J. Roiseram un V. Curranam par palīdzību plānošanā un analīzē, kā arī par pārdomām.

Atsauces

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropions uzlabo uzmanību, bet neietekmē impulsīvu uzvedību veseliem jauniem pieaugušajiem. Exp Clin Psychopharmacol. 2008: 16: 113 – 123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Īpaša atlīdzība: uzvedības teorija par impulsivitāti un impulsu kontroli. Psychol Bull. 1975: 82: 463 – 496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Debates par dopamīna lomu atlīdzībā: stimulējoša uzmanība. Psihofarmakoloģija. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Ceļā uz uzvedības ekonomisko izpratni par atkarību no narkotikām: kavēšanās diskontēšanas procesi. Atkarība. 2001: 96: 73 – 86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Narkotiku atkarības uzvedība un neiroekonomika: konkurējoši neironu sistēmas un laika diskontēšanas procesi. Narkotiku atkarība no alkohola. 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidāts samazina impulsīvo uzvedību jaunajiem Wistar žurkām, bet ne pieaugušajiem Wistar, SHR un WKY žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Analogu skalu izmantošana subjektīvu jūtu novērtēšanā. Br J Med. Psihols. 1974: 47: 211 – 218.
  8. Botvinick MM. Konfliktu uzraudzība un lēmumu pieņemšana: divu perspektīvu saskaņošana ar priekšējo cingulāciju. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007: 7: 356 – 366. [PubMed]
  9. Cardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. D-amfetamīna, hlordiazepoksīda, alfa-flupentiksola un uzvedības manipulāciju ietekme uz signālu un neparedzētu aizkavēto pastiprinājumu izvēli žurkām. Psihofarmakoloģija. 2000: 152: 362 – 375. [PubMed]
  10. Kardināls RN, Parkinsons JA, Hall J, Everitt BJ. Emocija un motivācija: amygdala, vēdera striatuma un prefrontālās garozas loma. Neurosci Biobehav Rev. 2002: 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. Cardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbīnkortikosta sistēmas un aizkavēta pastiprināšana. Ann NY Acad Sci. 2004: 1021: 33 – 50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Psihotropo zāļu ietekme uz žurkām, reaģējot uz operanta paradigmu, kas ietver izvēli starp aizkavētiem pastiprinātājiem. Pharmacol Biochem Behav. 1996: 54: 149 – 157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Pārdomu impulsivitāte pašreizējos un bijušajos vielu lietotājos. Biol Psihiatrija. 2006: 60: 515 – 522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Personība, atkarība, dopamīns: ieskats Parkinsona slimībā. Neirons. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Impulsa neirobēnās uzvedības mehānismi: fronto-striatāla sistēmas un funkcionālā neiroķīmija. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 90: 250 – 260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Vērtības nepareiza uzvedība un gribas disciplīna. Neironu tīkls. 2006: 19: 1153 – 1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimizēts EPI orbitofrontālās garozas fMRI pētījumiem. Neuroimage. 2003: 19: 430 – 441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akūta d-amfetamīna lietošana samazina impulsivitāti veseliem brīvprātīgajiem. Neiropsihofarmakoloģija. 2002: 27: 813 – 825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Pavlovijas un instrumentālās mācīšanās disociācija dopamīna agonistiem. Behav Neurosci. 2000: 114: 468 – 483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Impulsivitātes šķirnes. Psihofarmakoloģija. 1999: 146: 348 – 361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Impulsu uzvedības farmakoloģija žurkām: zāļu ietekme uz atbildes reakciju ar dažādiem pastiprinājuma aizkavējumiem. Psihofarmakoloģija. 1996: 128: 161 – 170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopamīnerģisks un glutamatergisks regulējums attiecībā uz lēmumu pieņemšanu un kavēšanos. Neiropsihofarmakoloģija. 2008: 33: 1966 – 1979. [PubMed]
  23. Frenks MJ, O'Reilly RC. Striatāla dopamīna funkcijas mehānisms cilvēka izziņā: psihofarmakoloģiskie pētījumi ar kabergolīnu un haloperidolu. Uzvedies Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Turiet zirgus: impulsivitāte, dziļa smadzeņu stimulācija un medikamenti parkinsonismā. Zinātne. 2007: 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Mazu līdz vidēji smagu pramipeksola devu ietekme uz impulsivitāti un izziņas veseliem brīvprātīgajiem. J Clin Psychopharmacol. 2008: 28: 45 – 51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Celmu un D-amfetamīna ietekme uz impulsiju (aizkavējoša diskontēšana) inbred pelēm. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradsha CM, Szabadi E. teorija un metode “impulsīvās izvēles” uzvedības kvantitatīvajā analīzē: ietekme uz psihofarmakoloģiju. Psihofarmakoloģija. 1999: 146: 362 – 372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikālā aktivācija kavēšanās laikā diskontējot abstinenciālos atkarīgos indivīdos. Psihofarmakoloģija. 2008: 201: 183 – 193. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Impulsa mērīšana pelēm, izmantojot jaunu operanta aizkavēto pastiprinājuma uzdevumu: uzvedības manipulāciju un d-amfetamīna iedarbība. Psihofarmakoloģija (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Subjektīvās vērtības neirālā korelācija laikā starplaikā. Nat Neurosci. 2007: 10: 1625 – 1633. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Metilfenidāta ietekme uz ekstracelulāro dopamīnu, serotonīnu un norepinefrīnu: salīdzinājums ar amfetamīnu. J Neurochem. 1997: 68: 2032 – 2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamīna D1 un D2 receptorus kodolā un korpusā, kas pārklājas ar Pavlovijas instrumentālo pārnesi. Uzziniet Mem. 2008: 15: 483 – 491. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokains samazina pašpārvaldi žurkām: provizorisks ziņojums. Psihofarmakoloģija. 1992: 109: 245 – 247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Cilvēka smadzeņu atlants. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Pielāgojoša procedūra, lai izpētītu aizkavēto stiprinājumu. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redaktori. Kvantitatīvas uzvedības analīzes. V. Aizkavēšanās un iejaukšanās ietekme uz pastiprinājuma vērtību. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. lpp. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Atsevišķas neironu sistēmas novērtē tūlītēju un aizkavētu naudas atlīdzību. Zinātne. 2004: 306: 503 – 507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Centrālās 5-hidroksitriptamīna izsīkuma ietekme uz laika izvēli: kvantitatīva analīze. Psihofarmakoloģija (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Salivans SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamīna disregulācijas sindroms: pārskats par tā epidemioloģiju, mehānismiem un vadību. CNS narkotikas. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardināls RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerstona KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopamīna izsīkums pasliktina gan apetitīvās Pavlovijas pieejas uzvedību, gan ietekmi uz to: ietekme uz mesoaccumbens dopamīna funkciju. Behav Brain Res. 2002: 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Nelielas lietderības kodēšana cilvēka smadzenēs laika gaitā. J Neurosci. 2009: 29: 9575 – 9581. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Lēmumu konflikta funkcionālā attēlveidošana. J Neurosci. 2008: 28: 3468 – 3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Deksfenfluramīns un 8-OHDPAT modulē impulsivitāti atalgojuma kavēšanās paradigmā: ietekme uz atbilstību alkohola patēriņam. Behav Pharmacol. 1996: 7: 395 – 399. [PubMed]
  43. Redish AD. Atkarība kā skaitļošanas process ir pagājis. Zinātne. 2004: 306: 1944 – 1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotonīna izsīkums palielina impulsu uzvedību žurkām. Soc Neurosci Abstr. 1995: 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Metamfetamīna ietekme uz koriģējošo daudzumu procedūru, impulsīvās uzvedības modelis žurkām. Psihofarmakoloģija. 1999: 146: 432 – 439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Iniciatīvas stimulējošā sensibilizācijas teorija: daži aktuāli jautājumi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3137 – 3146. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  47. Sagvolden T, seržants JA. Uzmanību deficīta / hiperaktivitātes traucējumi - no smadzeņu disfunkcijām līdz uzvedībai. Behav Brain Res. 1998: 94: 1 – 10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Pret hiperaktivitātes medikamenti: metilfēnu un amfetamīnu. Mol Psihiatrija. 1998: 3: 386 – 396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metilfenidāts paaugstina atpūtas dopamīnu, kas pazemina dopamīna impulsu izraisīto atbrīvojumu - hipotēzi. Behav Brain Res. 2002: 130: 79 – 83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, lēmumu pieņemšana un amygdala. Neirons. 2008: 58: 662 – 671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistic mācīšanās. Front Behav Neurosci. 2009: 3: 23. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  52. Solanto MV. Stimulējošu zāļu iedarbības neiropsihofarmakoloģiskie mehānismi uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumos: pārskatīšana un integrācija. Behav Brain Res. 1998: 94: 127 – 152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamīna disfunkcija AD / HD: klīniskās un pamata neiroloģijas pētījumu integrēšana. Behav Brain Res. 2002: 130: 65 – 71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoffs H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Ekoloģiskā derīguma un atbildes reakcijas inhibīcijas kā impulsivitātes rādītāji AD / HD: papildinājums NIMH multimodālās AD / HD ārstēšanas pētījums. J Abnorm Child Psychol. 2001: 29: 215 – 228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Cilvēka smadzeņu kopplāniskais stereotaksiskais atlants. Thieme Publishing Group; Štutgarte: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Cilvēka Pavlovijas instrumentālā pārnešana. J Neurosci. 2008: 28: 360 – 368. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Prognozēšana par tūlītēju un nākotnes atlīdzību atšķirīgi pieņem darbā koru-basālo gangliju cilpas. Nat Neurosci. 2004: 7: 887 – 893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Dopamīnerģiskās neirotransmisijas kritiskā iesaistīšana impulsīvā lēmumu pieņemšanā. Biol Psihiatrija. 2006: 60: 66 – 73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsīvā izvēle un reakcija ar dopamīna agonistu saistīto impulsu kontroles uzvedību. Psihofarmakoloģija (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Dopamīnerģisko zāļu ietekme uz aizkavētu atalgojumu kā impulsīvas uzvedības mēru žurkām. Psihofarmakoloģija. 2000: 150: 90 – 101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Globālais 5-HT izsīkums mazina amfetamīna spēju samazināt impulsīvo izvēli par kavēšanās diskontēšanas uzdevumu žurkām. Psihofarmakoloģija. 2003: 170: 320 – 331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Frakcionējoša impulsivitāte: centrālā 5-HT izsīkuma kontrastējošā ietekme uz dažādiem impulsīvās uzvedības rādītājiem. Neiropsihofarmakoloģija. 2004a: 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Kontrastējošās basolaterālās amygdalas un orbitofrontālās garozas lomas impulsīvā izvēlē. J Neurosci. 2004b; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Impulsivitātes uzvedības modeļi saistībā ar ADHD: tulkošana starp klīniskajiem un preklīniskajiem pētījumiem. Clin Psychol Rev. 2006: 26: 379 – 395. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Augšējo 5-hidroksitriptaminergo ceļu bojājumu ietekme uz aizkavēto pastiprinātāju izvēli. Psihofarmakoloģija. 1993: 113: 239 – 243. [PubMed]