Riska uzņemšanās un patoloģiska azartspēļu uzvedība Hantingtonas slimībā (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeters¹ un Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Nīderlande
• ²Organisma dzīvnieku fizioloģijas katedra, Radboudas Universitātes Nijmegen, Nijmegen, Nīderlande

Huntingtona slimība (HD) ir ģenētiska, neirodeģeneratīva slimība, kas īpaši skar netiešā ceļa striatāla neironus, kā rezultātā pakāpeniski samazinās muskuļu koordinācija un tiek zaudēta emocionālā un kognitīvā kontrole. Interesanti, ka nosliece uz patoloģiskām azartspēlēm un citām atkarībām ietver traucējumus tādās pašās cortico-striatāla ķēdēs, kuras skar HD, un uzrāda līdzīgus ar traucējumiem saistītus simptomus, tostarp mainītu jutīgumu pret sodiem un atlīdzībām, impulsivitāti un nespēju apsvērt ilgtermiņa priekšrocības īstermiņa atlīdzības. Gan HD pacienti, gan patoloģiskie spēlētāji arī uzrāda līdzīgus veiktspējas trūkumus attiecībā uz riskantiem lēmumu pieņemšanas uzdevumiem, piemēram, Iowa azartspēļu uzdevumu (IGT). Šīs līdzības liecina, ka HD pacienti ir iespējama riska grupa azartspēļu problēmām. Tomēr šādas problēmas ir novērotas tikai HD pacientiem. Šajā pārskatā mēs cenšamies raksturot patoloģisko azartspēļu risku HD, kā arī galvenos neirobioloģiskos mehānismus. Īpaši, ņemot vērā viegli pieejamo interneta azartspēļu iespēju pieaugumu, ir svarīgi saprast šos riskus un attiecīgi nodrošināt atbilstošu pacientu atbalstu. Pamatojoties uz neiropatoloģiskiem un uzvedības rezultātiem, mēs ierosinām, ka HD pacientiem nav tendences meklēt riskus un sākt azartspēles, bet viņiem ir lielāka iespēja izveidot atkarību, kad viņi iesaistīsies azartspēļu aktivitātēs. Tādēļ interneta un azartspēļu iespēju un ar to saistīto atkarību pašreizējā un turpmākā attīstība ir jāuzrauga uzmanīgi, īpaši neaizsargātām grupām, piemēram, HD pacientiem.

Ievads

Huntingtona slimība (HD) ir ģenētiska neirodeģeneratīva slimība, kas mantojama autosomāli dominējošā veidā. Slimību raksturo progresējoši mehāniskie, kognitīvie un uzvedības simptomi, kas parasti parādās starp 30 un 50 gadiem, un izraisa priekšlaicīgu nāvi 10 – 20 gados pēc slimības sākuma. HD izraisa mutācija Huntingtin gēnā (HTT), kas noved pie proteīnu agregācijas, vairāku šūnu procesu regulēšanas un galu galā šūnu nāves. Neironu deģenerācija sākotnēji notiek selektīvi striatumā (caudāta kodolā un putamenā), kur tā ietekmē cortico-striatāla ceļus, kas kalpo motora un kognitīvo funkciju kontrolei (Reiner et al., 2011; Vonsattel et al., 2011). Dzinēju līmenī šis deģeneratīvais process tiek izteikts kā neorganizētas kustības (korea), bet kognitīvajā / uzvedības līmenī pacientiem parādās „izpildvaras disfunkcijas sindroms”, kas cita starpā ietver impulsivitāti, sliktu riska novērtējumu un nespēju apturēt sliktu gaitu darbība (Hamilton et al., 2003; Duff et al., 2010b). Līdzīgi uzvedības un kognitīvie simptomi tiek novēroti atkarību izraisošajā uzvedībā, kas saistīta ar vielām vai darbībām (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono et al., 2008). Tādēļ var sagaidīt, ka HD pacientiem ir risks saslimt ar atkarībām. Lēmumu pieņemšanas paradigmas laboratorijas iestatījumos patiešām liecina par riskantu lēmumu pieņemšanas trūkumu progresīviem HD pacientiem (piemēram, Stout et al., 2001), un patoloģiska azartspēles ir novērojamas šajā pacientu grupā (De Marchi et al., 1998). Tomēr šie konstatējumi ir reti, un pārsteidzoši maz pētījumu ir tieši pārbaudījuši, piemēram, uzvedības disinficēšanas simptomus un sekas HD.

Šajā pārskatā mēs apgalvosim, ka HD pacienti var būt riska grupa problemātisku azartspēļu veidošanai. Pirmkārt, problemātiskajām azartspēlēm ir raksturīgas tēmas, kuras nespēj pārtraukt azartspēles, neraugoties uz finansiālām, personīgām vai profesionālām problēmām. Pamatojoties uz neirobioloģiskiem traucējumiem un uzvedības simptomiem, HD pacientu spēja pārtraukt azartspēļu uzvedību šķiet mazāka vai nepastāv. Otrkārt, pateicoties liberālākai attieksmei pret azartspēlēm un pieaugošām legālās un nelegālās interneta azartspēļu iespējām (skat. Griffiths, 2003), mēs varam sagaidīt, ka nākamo gadu laikā azartspēļu problēmu rašanās palielināsies. Lielāka pieejamība var īpaši apdraudēt neaizsargātas grupas, piemēram, HD pacientus, kuri iepriekš nav bijuši pakļauti šādiem riskiem.

Kopumā mainīgajiem ārējiem apstākļiem un ārstēšanas metodēm var būt negaidītas un nevēlamas sekas uz pacienta uzvedību, īpaši sarežģītu neiroloģisku slimību gadījumā. Šādas sekas ir viegli pamestas, ja uzvedības simptomi netiek regulāri pārvērtēti. To vislabāk ilustrē Parkinsona slimības gadījums, kad zāļu terapijas uzsākšana ar dopamīna agonistiem izraisīja impulsu kontroles traucējumus, piemēram, kompulsīvas azartspēles, iepirkšanās, ēšanas un hiperseksualitātes, ko izraisīja mesolimbiskās dopamīnerģiskās sistēmas pārmērīga stimulēšana (Dodd et al., 2005; Witjas et al., 2012; Weintraub et al., 2013). Tomēr šīs blakusparādības netika atpazītas tikai pēc gadiem pēc dopamīna agonistu terapijas ieviešanas kombinācijā ar sabiedriskām pārmaiņām, kas saistītas ar iepirkšanās iespējām, pārtikas patēriņu, seksualitāti, internetu un azartspēlēm. Šis piemērs parāda, ka riska faktoru atkārtota novērtēšana ir svarīga, lai spētu nodrošināt efektīvu ārstēšanu un norādījumus pacientiem, kas saskaras ar mainīgu vidi.

Šeit mēs izpētīsim HD slimības profilu saistībā ar atkarību, azartspēļu problēmām un lēmumu pieņemšanas trūkumiem. Sadaļā HD: neiropātija, simptomi un progresēšanaHD simptomu progresēšana tiks apspriesta saistībā ar traucējumiem cortico-striatāla ķēdēs, kas saistītas ar uzdevumu mācīšanos, jutīgumu pret sodu un kognitīvo / impulsu kontroli. Sadaļā Riska uzņemšanās un patoloģiskā azartspēļu uzvedība HDHD pacientu neirobioloģiskais profils tiks apspriests saistībā ar azartspēlēm un vispāratzītiem riska uzņemšanās un lēmumu pieņemšanas testiem, piemēram, Iowa azartspēļu uzdevums (IGT) un Kembridžas azartspēļu uzdevums (CGT). Sadaļā diskusija, mēs apspriedīsim, kā azartspēļu risku raksturojums var novest pie ieteikumiem HD pacientiem un viņu aprūpētājiem par to, kā risināt šo problēmu un kādas situācijas vislabāk izvairīties. Mēs arī cenšamies identificēt vēl neatrisinātus jautājumus, kas var būt izejas punkts nākotnes pētījumiem par azartspēļu problēmu rašanos HD pacientiem.

HD: neiropātija, simptomi un progresēšana

Neirobioloģisko slimību mehānismi

HD izraisa nestabila CAG (trinukleotīda, citozīna-adenīna-guanīna) atkārtošanās HTT gēna kodējošajā reģionā, kas noved pie mutanta huntingtīna proteīna (Htt) ražošanas ar paplašinātu poliglutamīna (polyQ) stiepi (MacDonald et al., 1993). Trinukleotīdu atkārtojumu skaits ir apgriezti korelēts ar slimības sākuma vecumu (Snell et al., 1993; Stine et al., 1993). Lielākajai daļai HD pacientu ir 40 – 55 atkārtojumi, kas izraisa tipisku traucējumu rašanos pieaugušajiem, bet vairāk nekā 70 atkārtošanās izraisa nepilngadīgo slimības sākumu. Indivīdi ar mazāk nekā 35 CAG atkārtojumiem HTT gēnā neizstrādās HD. Lai gan precīzs HD patoģenēzes mehānisms paliek nezināms un to nevar detalizēti apspriest, tie ietver proteīnu agregātu veidošanos, paplašinot HTI, kā arī Htt mutanta mijiedarbību ar daudziem proteīniem, kas ir iesaistīti enerģijas metabolismā, proteīnā un vezikulā. transportēšana un gēnu transkripcijas regulēšana (Li un Li, 2004; Jones un Hughes, 2011). Rezultātā šo šūnu procesu atcelšana galu galā noved pie neironu deģenerācijas, izmantojot mehānismus, kas ietver eksitotoksicitāti un apoptozi.

Neironu deģenerācija sākotnēji aprobežojas ar bazālo gangliju, kur vidēji smadzeņu nervi striatumā (caudāta kodols un putamen) ir īpaši ietekmēti (Vonsattel un DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004). Striatum saņem galveno nervu (glutamaterģisko) ievadi no kortikālo zonu, kamēr tā saņem dopamīnerģisko ievadi no materia nigra. Striatum ir divi galvenie inhibējošie (GABA-ergic) rezultāti: tiešs un netiešs ceļš (attēls 1A). Tiešā ceļa projekta striatāla neironi uz iekšējo globus pallidus (GPi), kam savukārt ir inhibējošās projekcijas uz talamu. Talamus izraisa galvenos stimulējošos ievadus garozā. Tātad tiešā striatāla ceļa aktivācija kavē GPi aktivitāti, kas savukārt traucē talamokortikālo aktivitāti, tādējādi veicinot kustību un kognitīvās funkcijas. No otras puses, netiešā striatāla ceļš sākas ar ārējo GP (GPe), kas savukārt nosūta inhibējošās projekcijas uz subthalamic kodolu (STN). STN nosūta aizraujošas prognozes uz GPi. Līdz ar to netiešās striatāla ceļa aktivēšana tādējādi traucē STN, ļaujot tai aktivizēt GPi, kas savukārt inhibē talamokortikālo aktivitāti, nomāc kustības un kognitīvās funkcijas. Adaptīva uzvedība izriet no (delikāta) darbības līdzsvara tiešā un netiešā ceļā. Netiešā ceļā patoloģija ir galvenais faktors HD un traucē līdzsvaru striatāla kontrolē, kā rezultātā tiek zaudēta motora darbības un uzvedības inhibējošā kontrole (attēls 1B; Albin et al., 1989; Aleksandrs un griezējs, 1990).

 

Attēls 1. (A) Vienkāršota shēma kortiko-bazālo gangliju tīklu (kortikālo, striatālo, pallīdo un talamisko zonu) organizēšanai, kas parāda tiešos un netiešos ceļus normālos smadzenēs. (B) Specifiskā netiešā ceļa (X) deģenerācija HD noved pie kortikālo funkciju inhibējošās kontroles samazināšanās. GPe: ārējā globus pallidus; GPi: iekšējais globus pallidus; STN: subthalamic kodols. Sarkana: inhibējošie (GABA) ceļi, zils: eksitējošie (glutamāta) ceļi.

Cortico-basal gangliju ķēdes, kas ietver saikni starp kortikālo zonu, striatāla zonām, palodzes zonām un talamisko zonu, tiek organizētas paralēli, ievērojot uzvedības organizēšanas dažādās funkcijas. Ir daudz lielisku pārskatu par šo ķēžu anatomiju un funkciju (piemēram, Alexander et al., 1986, 1990; Aleksandrs un griezējs, 1990; Yin un Knowlton, 2006; Verny et al., 2007; Yin et al., 2008; Habers un Knutsons, 2010; Sesack un Grace, 2010), mēs tikai izceļam dažus jautājumus, kas veicina mūsu pārskatīšanu. Pirmkārt, pastāv aptuveni dorsāla un ventrāla topogrāfiskā organizācija gan kortikālajā, gan striatālajos apgabalos. Tādējādi dorsālās prefrontālās zonas ir saistītas ar muguras striatāla zonām, bet vairāk vēdera prefrontālās zonas ir saistītas ar vairāk vēdera striju zonām (ieskaitot kodolu accumbens). Otrkārt, var aprakstīt kopumā trīs funkcionāli atšķirīgas shēmas. Sensora motora ķēde ietver sensorimotor striatum (putamen) un sensoru motora korpusus, kas saistīti ar motora uzvedību. Asociatīvā / kognitīvā kontroles ķēde ietver dorsolaterālo prefrontālo garozu, priekšējo cingulāro garozu un asociēto striatumu (caudāta kodolu). Šī ķēde ir īpaši svarīga izpildvaras darbībai, ti, tā ir iesaistīta kognitīvajā kontrolē, plānošanā un darba atmiņā. Turklāt tā ir iesaistīta ilgtermiņa adaptīvās uzvedības veicināšanā, pastiprinot vai apturot (sodot) instrumentālo uzvedību, ti, uzvedības darbību secības, kas apgūtas mijiedarbībā ar vidi (Kravitz et al., 2012; Paton un Louie, 2012). Limbiskā ķēde ietver orbitofrontālo garozu, ventromediju prefrontālo garozu, amygdalu un limbisko striatumu (nucleus accumbens). Šī ķēde ir īpaši svarīga stimulu afektīvās vērtības novērtēšanai, kas liecina par gaidāmo atalgojumu vai sodu par gaidāmo stimulu, izvēli vai notikumu, emocionālo kontroli un adaptīvo (emocionālo) mācīšanos (O'Doherty et al., 2001; Rushworth et al., 2007; van den Bos et al., 2013b, 2014).

Patoloģija HD tiek novērota gan putamen, gan caudate kodolā (Vonsattel un DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel et al., 2011; Hadzi et al., 2012). Turklāt abās konstrukcijās atrofija seko raksturīgam modelim, sākot no muguras un kaudāliem reģioniem un virzoties uz vēdera un rostraliem reģioniem, kad slimība progresē (Vonsattel un DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008). Tomēr dažos pētījumos ir novērota arī agrīna atrofija kodolos accumbens un globus pallidus.van den Bogaard et al., 2011; Sánchez-Castañeda et al., 2013). Lai gan traucējumi sensoru ķēdē (putamen) var būt saistīti ar motora simptomiem, asociācijas / kognitīvās kontroles ķēdes traucējumi (caudāta kodols) var būt saistīti ar izpildvaras disfunkciju un izraisīt deficītu, piemēram, darba atmiņā agrīnajiem HD pacientiem (Lawrence et al., 1996; Bonelli un Cummings, 2007; Wolf et al., 2007). Traucējumi limbiskajā ķēdē, piemēram, agrīnās atrofijas dēļ kodolos, var būt saistīti ar apātiju un depresiju (Bonelli un Cummings, 2007; Unschuld et al., 2012). Progresīvā atrofija striatālā var izraisīt cortico-striatāla ķēžu secīgu disfunkciju. Piemēram, vēdera caudāta kodols ir arī daļa no orbitofrontālās ķēdes, ko ietekmē slimības progresēšana. Šīs ķēdes disfunkcija ir saistīta ar uzvedības traucējumiem (Bonelli un Cummings, 2007). Visbeidzot, deģenerācija var izplatīties uz citām smadzeņu zonām, tostarp citām bazālo gangliju daļām (palodīniem un talamām), hipokampam, amygdala un kortikālo zonu slimības vēlīnajos posmos.

Kopumā HD raksturo specifiska netiešā ceļa stadijas neironu deģenerācija. Kad slimība progresē, striatuma atrofija izplatās pa caudal-rostral un dorsal-ventral gradientu, kas izraisa cortico-striatāla ķēžu secīgu traucējumu. Iegūtais inhibējošās kontroles zudums šajās shēmās ir tieši saistīts ar motoru, kognitīvo un uzvedības simptomu progresēšanu HD, kā aprakstīts tālāk.

HD simptomi

HD raksturo dažādi progresējoši motori, kognitīvie un uzvedības simptomi. Pirmie simptomi parasti rodas vidējā vecumā, vidēji sākoties 40, lai gan neliela daļa pacientu cieš no HD, kas sākas ar nepilngadīgajiem, kas sākas pirms 20 vecuma. Tā kā HD nepilngadīgo simptomi un progresēšana nedaudz atšķiras no traucējumiem, kas sākas ar pieaugušajiem, šajā pārskatā mēs pievērsīsimies pēdējai pacientu grupai. Viens no pirmajiem simptomiem, kas parādās HD, ir horeja (nejauša kustības traucējumi), un klīniskā diagnoze parasti tiek veikta pēc kustību novirzes (Shannon, 2011). Tomēr daži pētījumi ziņo par smalkām kognitīvām un emocionālām pārmaiņām pirms motorisko simptomu rašanās, un precīzu HD simptomu rašanās kārtību turpina apspriest. Tomēr ir pieejamas vairākas visaptverošas HD klīnisko izpausmju atsauksmes (Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Motoru simptomi

Motoru simptomi sāk parādīties HD agrīnajā stadijā, un parasti tie ir pirmie simptomi, kas jāievēro laboratorijas apstākļos un HD pacientu pirmās pakāpes radiniekiem (de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 1999, 2001). Šķiet, ka motora traucējumi sākas kā disfunkcija kļūdas atgriezeniskās saites kontrolē (Smith et al., 2000), kas atbilst kortiko-striatāla motora ķēdes lomai sensorimotoru apguvē un kontrolē (Graybiel et al., 1994). Pirmās motoro anomāliju pazīmes bieži vien ir smalkas piespiedu kustības, piemēram, sejas muskuļi, pirksti un pirksti („raustīšanās”), hiperrefleksija un pārspīlētas brīvprātīgas kustības (Young et al., 1986; Shannon, 2011), kas agrīnā HD pacientiem izraisa nemieru un neveiklību. Šīs neparastās kustības ir smalkas un bieži vien pamanāmas, bet pakāpeniski pasliktinās un izplatās visos pārējos muskuļos. Citi agrīnie motora simptomi ir lēni vai aizkavēti sabadiskie acu kustības (Peltsch et al., 2008) un disartrija (Ramig, 1986; Young et al., 1986). Disartrija, motoru runas traucējumi, rada grūtības ar vārdu artikulāciju un slīpēšanu, kas padara runu arvien grūtāk saprotamu. Lielākā daļa pacientu ar disfāgiju (rīšanas grūtības) novēroja slimības vidusposmu, un pakāpeniski pasliktinās, kamēr pacienti vairs nevarēs ēst bez slimības un bieži vien ir nepieciešama barošanas caurule vēlu stadijā (Heemskerk un Roos, 2011). Citi ne-horeiskie motora simptomi, kas parasti parādās vidusposma slimības laikā, ietver sarežģītu gaitas traucējumu, posturālo nestabilitāti un distoniju (nevēlamas muskuļu kontrakcijas, kas izraisa lēnas atkārtošanās un nenormālas pozas), ko bieži pavada bieži (Kollers un Trimble, 1985; Tian et al., 1992; Louis et al., 1999; Grimbergen et al., 2008). Dažkārt tiek novērota stingrība un bradikinezija (kustības lēnums un refleksi), bet pārsvarā tie ir tikai gadījumi, kad sākas HD (Bittenbender un Quadfasel, 1962; Hansotia et al., 1968). Šie mehāniskie simptomi atbilst sensoru (un asociācijas / kognitīvās kontroles) cortico-striatāla ķēžu disfunkcijai, ko parasti ietekmē HD.

Uzvedības un psihiskie simptomi

Uzvedības traucējumi HD var būt sarežģīti un grūti klasificējami, un to rašanās un sākums ir ļoti mainīgs starp indivīdiem. Turklāt dažkārt var būt grūti atšķirt uzvedības traucējumus no parastas pārvarēšanas ar nomācošu slimību (Caine un Shoulson, 1983). Pētījumu skaits, kas raksturo uzvedības simptomus HD, ir ierobežots, un tādēļ ir relatīvi maz ieskatu par to izplatību slimībā (van Duijn et al., 2007). Visbiežāk un konsekventi ziņotie uzvedības un emocionālie simptomi HD ir aizkaitināmība, apātija un depresija, kas sastopama aptuveni 50% (Caine un Shoulson, 1983; Folstein un Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van Duijn et al., 2007, 2014; Tabrizi et al., 2009). Gan uzbudināmība, gan apātija dažkārt tiek novērota iepriekš izteiktu HD pacientu vidū.Tabrizi et al., 2009; van Duijn et al., 2014), kā arī ziņots par depresiju agrīnā klīniskajā stadijā (\ tShiwach, 1994; Julien et al., 2007; Epping et al., 2013). Šie afektīvie simptomi ir viens no pirmajiem nemotoriskajiem simptomiem, ko pamana pirmās pakāpes radinieki (Kirkwood et al., 2001). Tipiski apātijas simptomi, kas slimības gaitā pakāpeniski pasliktinās, ietver enerģijas, motivācijas un iniciatīvas trūkumu, samazinātu neatlaidību un darba kvalitāti, pasliktināšanos, sliktu pašapkalpošanos un emocionālo blurēšanu (Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001). Depresijas simptomi ir bijuši saistīti ar pastiprinātu aktivitāti ventromedial prefrontālā garozā (Unschuld et al., 2012). Kairināmība ir saistīta ar orbitofrontālās ķēdes disfunkciju, kas samazina emocionālo reakciju kontroli amigdalā (Klöppel et al., 2010).

Citi retāk novēroti psihiskie simptomi un traucējumi HD ir trauksme, obsesīvi kompulsīvi traucējumi, mānija, šizofrēnijas līdzīgi psihiski simptomi, piemēram, paranoja, halucinācijas un murgi (Caine un Shoulson, 1983; Folstein un Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van Duijn et al., 2007). Šie simptomi parasti nenotiek tikai slimības vidū vai vēlīnā stadijā, lai gan ir ziņots, ka tie ir bijuši preklīniskos HD pacientiem (Duff et al., 2007). Obsesīvi-kompulsīvi traucējumi ir saistīti ar orbitofrontālās garozas bojājumiem un priekšējo cingulāro garozu, bet šizofrēnija, slimība, kas saistīta ar trūkumiem organizēšanā, plānošanā un uzmanībā, ir saistīta ar dorsolaterālo prefronta garozas disfunkciju (Tekin un Cummings, 2002).

Tiek ierosināts, ka vairums HD psihisko simptomu ir daļa no plašas, slikti definētas „frontālās daivas sindroma” vai „izpildvaras disfunkcijas sindroma”, kas ietver tādus simptomus kā apātija, aizkaitināmība, disinhibēšana, impulsivitāte, obsesīvums un neatlaidība (Lyketsos et al., 2004; Rosenblatt, 2007), kas visi bieži novēroja HD pacientiem (\ tHamilton et al., 2003; Duff et al., 2010b). Kopumā literatūrā norādīts, ka uzvedības simptomu parādīšanās un progresēšana HD ir neviendabīga, ar afektīviem traucējumiem visbiežāk un agrīnā sākumā, bet trauksme, obsesīvi kompulsīvi traucējumi un psihiskie simptomi ir retāk sastopami un parasti rodas vēlāk slimības laikā. . Šie psihiskie simptomi ir saistīti ar limbisko un asociatīvo / kognitīvo kontroles cortiko-striatīvu ķēžu disfunkciju, kuras parasti ietekmē HD.

Kognitīvie simptomi

Kognitīvā samazināšanās ir vēl viens svarīgs HD patoloģijas aspekts. Daudzi pētījumi ir īpaši vērsti uz kognitīvo simptomu rašanos HD preklīniskajos un agrīnajos klīniskajos posmos, cerot atklāt agrīnos klīniskos šīs slimības biomarkerus (aplūkots iepriekš). Papp et al., 2011; Dumas et al., 2013). Kopumā rezultāti liecina, ka līdz 5 – 10 gadiem pirms motorisko simptomu rašanās var novērot smalkas kognitīvas izmaiņas, izmantojot pietiekami jutīgas metodes. Vienā pētījumā pat konstatēts, ka HD pirmsklīniskajos un agrīnajos klīniskajos posmos aptuveni 40% pacientu jau atbilst viegliem kognitīviem traucējumiem (traucējumi, kas saistīti ar ierobežotu atmiņas zudumu, neatbilst demences diagnozes kritērijiem); Duff et al., 2010a). Tomēr ne visi pētījumi apstiprina šos konstatējumus (\ tBlackmore et al., 1995; Giordani et al., 1995; de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 2001). Kopumā literatūrā ir vienisprātis, ka informācijas apstrāde un psihomotorais ātrums ir īpaši ietekmēts šajā agrīnā stadijā (Rothlind et al., 1993; Kirkwood et al., 1999; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008). Citi bieži novēroti agrīnie kognitīvie traucējumi ietver problēmas, kas saistītas ar uzmanību, (darba) atmiņu un vizuālu darbību (Jason et al., 1988; Rothlind et al., 1993; Foroud et al., 1995; Lawrence et al., 1996; Hahn-Barma et al., 1998; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008; Tabrizi et al., 2009; Papp et al., 2011; Stout et al., 2011). Pacientiem ar agrīnām slimībām novērota kognitīvā neelastība (Jason et al., 1988), kurā stadijā īpaši traucē ārpusdimensiju maiņas, kamēr apgāšanās mācības joprojām ir neskartas (Lawrence et al., 1996). Tādējādi pacienti joprojām spēj pārvērtēt stimulēšanas vērtību un apgūt jaunas stimulēšanas un atlīdzības neparedzētas situācijas tajā pašā dimensijā (piemēram, formā vai krāsā), taču tām ir problēmas, novirzot uzmanību uz citu dimensiju (piemēram, no krāsas uz formu), kā to prasa jaunais uzdevuma noteikums, lai iegūtu atlīdzību. Vēlākos slimības posmos kognitīvā neelastība un neatlaidība arī izraisa traucējumu maiņu mācīšanās HD pacientiem (Josiassen et al., 1983; Lange et al., 1995). Šī simptomu progresēšana atbilst konkrētai dorsolaterālās prefrontālās ķēdes disfunkcijai slimības sākumā, jo ekstra-dimensiju kopas maiņu mediē dorsolaterālā prefrontālā garoza, bet apgrieztā mācīšanās ir atkarīga no orbitofrontālās garozas (Dias et al., 1996; McAlonan un Brown, 2003). Citi agrīnie traucējumi ietver neorganizētu uzvedību, plānotu plānošanu, sliktu vērtējumu un samazinātu uzvedības un emocionālo kontroli (Watkins et al., 2000; Paradiso et al., 2008; Duff et al., 2010b). Dezinfekcija ir novērota agrīniem HD pacientiem, kuru darbība ir traucēta, veicot uzdevumus, kas prasa nomākt spēcīgu, bet nepiemērotu reakciju (Holl et al., 2013). Visbeidzot, vairākos pētījumos konstatēts, ka preklīniskie HD pacienti tiek traucēti, atzīstot tādas negatīvas emocijas kā dusmas, riebums, bailes un skumjas. Emocionālā atzīšana pakāpeniski samazinās un var izplatīties uz problēmām, kas saistītas ar neitrālām emocijām slimības agrīnajos klīniskajos posmos (Johnson et al., 2007; Tabrizi et al., 2009; Labuschagne et al., 2013). Šis fenotips ir saistīts ar orbitofrontālās garozas disfunkciju, kas iesaistīta emocionālās un atalgojuma informācijas apstrādē (Henley et al., 2008; Ille et al., 2011).

Pētījumos ar HD dzīvnieku modeļiem ir līdzīgi kognitīvi traucējumi, salīdzinot ar tiem, kas novēroti pacientiem. Lai gan ne visi pētījumi atklāj spēcīgus izziņas trūkumus (Fielding et al., 2012), konstatējumi ar žurku un peles modeļiem HD ietver trauksmi, pastiprinātu reakciju uz negatīviem emocionāliem stimuliem un traucējumiem apgāšanās mācībās un stratēģijas maiņu (Faure et al., 2011; Abada et al., 2013). Viens pētījums atklāja specifisku agrīno deficītu reversās mācīšanās laikā pirms motoru simptomu parādīšanās žurkas HD modelī (Fink et al., 2012). Interesanti, ka HD dzīvniekiem ir paaugstināta reakcija uz negatīviem emocionāliem stimuliem, savukārt cilvēka pacientiem ir negatīvas emociju pazemināšanās. Pašlaik nav skaidrs, vai tas atspoguļo administrēto uzdevumu atšķirības (emociju atpazīšana) pret uzvedības reakcijas uz apdraudošiem stimuliem), ar sugām saistītas atšķirības patoloģijas iznākumā vai fundamentāla atšķirība starp žurku modeli un cilvēka stāvokli. Kopumā pētījumi gan cilvēka pacientiem, gan HD dzīvnieku modeļos liecina, ka jau agrīnā HD laikā var būt traucēta plaša kognitīvo funkciju klāsts. Agrīnās novirzes galvenokārt ietver uzmanības trūkumu, atmiņu, kognitīvo elastību un emocionālo atpazīstamību. Šajā agrīnajā stadijā pacientiem bieži ir zināma izpratne par pašiem (samazinās) kognitīvajām spējām (Hoth et al., 2007). Laika gaitā kognitīvie simptomi pakāpeniski pasliktinās, galu galā izraisot smagu subkortālo demenci slimības vēlīnā stadijā. Lai gan simptomu rašanās parasti ir saistīta ar secīgu asociācijas / kognitīvās kontroles un limbisko cortico-striatāla shēmu traucējumiem, specifiskās funkcijas, kas saistītas ar limbisko ķēdi, jau var ietekmēt arī agrīnā stadijā.

Secinājumi

Motoru, uzvedības un kognitīvie simptomi HD ir plaši pētīti pagātnē, un tie joprojām ir interese par šiem simptomiem, ņemot vērā šo simptomu dažādību un dažādību pacientiem. Kopumā uzvedības un kognitīvie simptomi ir saistīti ar trim frontālās uzvedības kategorijām: apātiju, izpildvaras disfunkciju un disinhibīciju. Šo simptomu kombinācija dažkārt tiek saukta par „izpildvaras disfunkcijas sindromu”. Visi šie simptomi ir saistīti ar deficītu cortico-striatāla ķēdēs, kas ietver orbitofrontālo garozu, dorsolaterālo prefronālo garozu un priekšējo cingulāro garozu. Kā minēts iepriekš, neiropatoloģiskie pētījumi novēroja pakāpenisku striatuma deģenerāciju dorsālā un ventrālā virzienā HD pacientiem. Lai gan uzvedības un kognitīvie novērojumi daļēji vienojas ar progresējošu kortikosstriatru ķēžu traucējumu, simptomātiskie konstatējumi, šķiet, ir vairāk difūzāki nekā gaidīts, pamatojoties uz patoloģiskiem novērojumiem. Uzvedības un kognitīvo simptomu parādīšanās un progresēšana HD ir ļoti neviendabīga, kas norāda, ka bojājumi striatālajiem reģioniem var būt daudz mainīgāki un izplatītāki HD agrīnajos posmos nekā iepriekš. Šo viedokli apstiprina vairāku strukturālo attēlveidošanas pētījumu pierādījumi (Thieben et al., 2002; Rosas et al., 2005; van den Bogaard et al., 2011).

Riska uzņemšanās un patoloģiskā azartspēļu uzvedība HD

Patoloģiskā azartspēles

Lai gan daudzi cilvēki spēj spēlēt spēļu atpūtai, dažiem cilvēkiem tas var kļūt par atklātu problēmu, jo tie rada patoloģiskas šīs uzvedības formas. Patoloģiskās azartspēles raksturo pārmērīga spēja spēlēt, neskatoties uz skaidru negatīvu finansiālu, personisku un profesionālu seku. Nesen tā tika klasificēta kā atkarība no DSM-V, jo tā gan līdzinās diagnostikas kritērijiem, gan neiropātijai (van Holst et al., 2010; Clark un Goudriaan, 2012). Patoloģiskās azartspēles būs pirmā un vienīgā “uzvedības atkarība”, kas atzīta kategorijā “Atkarība un ar to saistīti traucējumi ”. Tomēr jāatzīmē, ka pastāv atšķirības starp atkarību no psihoaktīvām vielām un atkarību no azartspēlēm. Pirmkārt, psihoaktīvo vielu gandarījumu apmierināšana ir tās vielas patēriņš, kuras iedarbība ir zināma, bet, lai apmierinātu alkas pēc azartspēlēm, var būt nenoteikts iznākums, jo naudu var uzvarēt vai nē, ja vien tā nav pati azartspēļu darbība. kā aizraujošu darbību. Tādējādi patoloģiskā azartspēle šajā ziņā var būt neviendabīgāka, kā arī nenoteiktāks rezultāts nekā vielu lietošana. Jāatzīmē, ka iznākumu mainīgums, ieskaitot gan uzvaras, gan zaudējumus, var būt ļoti svarīgs azartspēļu atkarības attīstībai, jo tas rada mainīgu neregulāru pastiprinājuma modeli, kas ir visspēcīgākais instrumentālās / klasiskās kondicionēšanas veids.Sharpe, 2002; Fiorillo et al., 2003). Otrkārt, psihoaktīvās vielas var spēcīgāk mainīt smadzeņu un perifērās nervu sistēmas darbību nekā azartspēles, jo to tiešā farmakoloģiskā aktivitāte ir vairākās neirotransmiteru sistēmās, tādējādi paātrinot atkarību izraisošus procesus, padarot vielu ļaunprātīgu izmantošanu spēcīgāku atkarības formu.

Azartspēļu pamatā esošie neirobioloģiskie mehānismi ir sarežģīti un ietver daudzus dažādus smadzeņu reģionus un neirotransmiteru sistēmas (pārskatītas 2006. \ T Raylu un Oei, 2002; Goudriaan et al., 2004; Potenza, 2013). Prognozēšana uz atkarību ir saistīta ar samazinātu dopamīna D2 receptoru līmeni striatumā, kas darbojas atgriezeniskās saites kontūrā, lai kavētu turpmāku dopamīna izdalīšanos. No tā izrietošā dopamīnerģisko ceļu hiperaktivitāte palielina jutīgumu pret atalgojumu, motivāciju un pozitīvu atkarības uzvedības pastiprināšanu (Volkow et al., 2002; Di Chiara un Bassareo, 2007). Konkrētas motivācijas izmaiņas, kas rodas, attīstoties patoloģiskām azartspēlēm, ietver paaugstinātu motivāciju spēlēt (van Holst et al., 2012) un pastiprināta uzmanība ar azartspēlēm saistītajiem stimuliem (Brevers et al., 2011a,b). Turklāt patoloģiskajiem spēlētājiem kopumā ir pazemināta kognitīvā kontrole pār uzvedību, par ko liecina atbildes reakcijas inhibēšanas uzdevumu samazināšanās, paaugstināta impulsa spēja un tūlītēja aizkavēta atlīdzība par neurokognitīviem uzdevumiem (Goudriaan et al., 2004; Brevers et al., 2012a; van den Bos et al., 2013a).

Patoloģiskie azartspēļu spēlētāji slikti salīdzina ar oficiāliem ar atalgojumu saistītiem riskantu lēmumu pieņemšanas uzdevumiem (piemēram, Cavedini et al., 2002; Brand et al., 2005; Brevers et al., 2012b; pārskatīšana: Brevers et al., 2013). Šis sliktais sniegums nav atkarīgs no tā, vai uzdevumos ir ietverti skaidri un stabili noteikumi par uzvarām un zaudējumiem, piemēram, „Spēlēt kauliņu” (Brand et al., 2005) vai vai priekšmetiem ir jāmācās, izmantojot izmēģinājuma un kļūdas, kuru izvēle ilgtermiņā ir izdevīga, piemēram, IGT (Cavedini et al., 2002; Brevers et al., 2012b; sk. \ t HD pacientu lēmumu pieņemšana par laboratorijas uzdevumiem sīkāku informāciju par šo uzdevumu). Tomēr azartspēļu smaguma pakāpe bija drīzāk saistīta ar rezultātiem, kas saistīti ar lēmumu pieņemšanas uzdevumiem, kuros iznākuma varbūtība nav zināma (IGT), nevis ar uzdevumiem ar skaidri noteiktiem noteikumiem (Brevers et al., 2012b). Šis novērojums ir interesants, ņemot vērā to, ka normālos priekšmetos IGT otrā puse, kad priekšmeti ir iemācījušies uzdevumu neparedzētus apstākļus, ir līdzīgs uzdevumiem ar skaidri noteiktiem noteikumiem. Līdz ar to šie dati liecina, ka patoloģisku azartspēļu traucējumu gadījumā lēmumu pieņemšanā var rasties gan samazināta izpildvaras kontrole, kas ir saistīta ar skaidrākiem noteikumiem, gan traucēta atlīdzības un soda (emocionālā) apstrāde, kas ir vairāk saistīta ar tiesas un kļūda, mācoties, novērtējot iespēju ilgtermiņa vērtību (van den Bos et al., 2013a, 2014). Turklāt tas liek domāt, ka traucējumi pēdējos var būt atkarīgs no azartspēļu uzvedības palielināšanās.

No šiem pētījumiem ir skaidrs, ka neirobioloģiska nosliece uz patoloģisku azartspēļu uzvedību rada traucējumus gan asociācijas / kognitīvās kontroles ķēdē, gan limbiskajā ķēdē (van den Bos et al., 2013a). Rezultātā patoloģiskiem spēlētājiem ir pazemināta kognitīvā kontrole, paaugstināta impulsivitāte un paaugstināta jutība pret atalgojumu, kas visi ir uzvedības traucējumu aspekti.Iacono et al., 2008). Tomēr iespēja, ka indivīds attīstās atkarībā no tās dzīves, ir atkarīgs arī no daudziem citiem aspektiem, piemēram, agrīnās dzīves pieredzes un vides riskiem.

Patoloģiskā azartspēles HD: epidemioloģiskie pierādījumi

Pieaugot interneta piedāvātajām iespējām, pēdējos gados ir pieaugušas gan legālās, gan nelegālās tiešsaistes azartspēļu iespējas. Šīs viegli pieejamās un bieži vien nekontrolētās azartspēļu darbības var apdraudēt ikvienu, kam ir lielāka jutība pret azartspēļu atkarību, bet citādi nevar iesaistīties šādās darbībās (Griffiths, 2003). HD pacienti ir viena no grupām, kurām interneta azartspēles var radīt šādu risku, jo uzvedības traucējumi - kopīga slimības pazīme - ir svarīgs faktors atkarību attīstībā (Iacono et al., 2008). Patiešām, kā minēts iepriekš, HD slimniekiem jau agrīnā slimības stadijā ir vairākas disinhibēšanas pazīmes, piemēram, uzbudināmība, reakcijas inhibēšanas traucējumi un pazemināta emocionālā atpazīšana. Citi simptomi, kas novēroti HD, un var ietekmēt pacienta spēju pieņemt racionālus lēmumus, ir kognitīvā neelastība, neatlaidība, slikta spriešana un samazināta pašapziņa. Bez šīm simptomātiskajām līdzībām starp HD pacientiem un patoloģiskiem spēlētājiem abās grupās ir strukturālas un funkcionālas novirzes līdzīgās cortico-striatāla ķēdēs.

Ņemot vērā šīs līdzības starp patoloģiskajiem spēlētājiem un HD pacientiem, mēs varam sagaidīt azartspēļu problēmu biežuma palielināšanos HD pacientiem, salīdzinot ar parasto populāciju. Tomēr tikai viens pētījums līdz šim ir ziņojis par patoloģisku azartspēļu gadījumiem itāļu ģimenē ar HD (De Marchi et al., 1998). Šai ģimenei divas personas tika diagnosticētas ar patoloģisku azartspēlēm visā 18 vecumā, kas bija krietni pirms HD klīnisko pazīmju rašanās. Citi epidemioloģiskie pētījumi par šo jautājumu nav ziņoti, lai gan ir pierādīts, ka lēmumu pieņemšana, riska uzņemšanās un slikts novērtējums rada risku HD pacientiem, kuri risina svarīgus lēmumus par dzīvību un finanšu jautājumiem (Klitzman et al., 2007; Shannon, 2011). Līdzīgi, pašreizējā literatūrā par HD patoloģiju trūkst ziņojumi par tādiem jautājumiem kā vielu lietošana un atkarība no interneta. Šobrīd nav skaidrs, vai ziņojumi par azartspēļu problēmām HD literatūrā ir saistīti ar to, ka nav pievērsta uzmanība šai parādībai, vai patiešām nav patoloģisku azartspēļu izplatības HD pacientiem. Vairāki iemesli var izskaidrot, kāpēc šādas problēmas nav ziņotas biežāk. Pirmkārt, pat ja patoloģisko azartspēļu biežums HD ir palielinājies, tas, visticamāk, ietekmēs tikai nelielu daļu pacientu. Kopā ar faktu, ka pati HD skartā populācija ir ierobežota, tas var izraisīt azartspēļu problēmu nepamanīšanu kā konkrētu problēmu šajā pacientu grupā. Otrkārt, azartspēļu problēmu trūkums HD var būt saistīts ar pacientu nespēju vai nevēlēšanos pamest māju sakarā ar mehāniskiem traucējumiem un bieži novērotām apātijas un depresijas pazīmēm. Pirms interneta azartspēļu ierašanās tas varēja turēt HD pacientus no tādām publiskām azartspēļu vietām kā kazino. Visbeidzot, pusaudža vecums šķiet jutīgs periods azartspēļu problēmu attīstībai (van den Bos et al., 2013a), bet lielākā daļa HD pacientu nesāk ar disinhibēšanu saistītus simptomus tikai vēlāk. Tomēr, pieaugot ar internetu saistītajām pusaudžu aktivitātēm, viņi var iegūt tādus izklaides veidus kā tiešsaistes azartspēles, kas kļūst par problēmu, kad HD simptomi izpaužas vēlāk dzīvē. Tādējādi, lai gan vide, kurā pret slimību jutīgie HD pacienti paši iepriekš nav veicinājuši šādu uzvedību, ir skaidrs, ka lielāka pieejamība un azartspēļu iespēju pieejamība no mājām var mainīt saistīto problēmu izplatību HD populācijā. .

HD pacientu lēmumu pieņemšana par laboratorijas uzdevumiem

Laboratorijas uzdevumi parasti tiek izmantoti, lai novērtētu kognitīvās un uzvedības novirzes neiroloģiskajos traucējumos. Lai gūtu priekšstatu par procesiem un traucējumiem, kas saistīti ar lēmumu pieņemšanu un riska uzņemšanos, ir izstrādāti vairāki uzdevumi, tostarp IGT (Bechara et al., 1994) un CGT (Rogers et al., 1999). IGT dalībniekiem tiek piedāvātas četras kāršu kartes. Viņiem tiek uzdots izvēlēties kartes no šiem klājiem, ar kuriem viņi var uzvarēt vai zaudēt naudu; uzdevuma mērķis ir uzvarēt pēc iespējas vairāk naudas. Klāji atšķiras viena no otras attiecībā uz uzvaru un zaudējumu biežumu un apjomu. Divi no tiem ir „slikti” klāji, kas ilgtermiņā izraisa vispārējus zaudējumus, un divi ir “labi” klāji, kas rada vispārēju ieguvumu. Dalībniekiem netiek dota šāda informācija, un viņiem ir jāapzinās, kuri klāji eksperimentu laikā ir visizdevīgākie. Normāli, veselīgi, dalībnieki veiksmīgi apgūst uzdevuma noteikumus pēc noteikta paraugu ņemšanas apjoma un beidzot dod priekšroku abiem „labajiem” klājiem. Neskatoties uz to, pastāv ievērojamas individuālas atšķirības attiecībā uz veiktspēju pat veseliem dalībniekiem, tostarp, piemēram, skaidras dzimumatšķirības (van den Bos et al., 2013b). CGT dalībniekiem tiek parādīta rinda 10 kastes ar divām dažādām krāsām, un tām ir jāpieņem varbūtības lēmums, kurā krāsu kaste ir marķēta. Pēc tam viņiem ir jāspēlē kredītpunkti par viņu uzticību šim lēmumam. Šajā uzdevumā dalībniekam eksperimenta laikā tiek sniegta visa būtiskā informācija, un izmēģinājumi ir neatkarīgi, tādējādi samazinot darba atmiņu un mācīšanās prasības. Abi azartspēļu uzdevumi ir labi noskaidroti, un IGT tiek pieņemts kā derīga reālās dzīves lēmumu pieņemšana (Buelow un Suhr, 2009), bet CGT ir īpaši noderīga lēmumu pieņemšanai ārpus mācīšanās konteksta.

HD pacienti ir pārbaudīti gan ar Iova, gan Kembridžas azartspēļu uzdevumu. Pētījumā ar starpposma pacientiem \ t Stout et al. (2001) konstatēja, ka IGT veiktspēja tika samazināta, salīdzinot ar parastajiem cilvēkiem. Izpildes atšķirība kļuva redzama uzdevuma otrajā daļā; Ja cilvēki parasti sāk parādīt labus klājus, HD pacienti turpināja bieži izvēlēties no sliktiem klājiem. Tas liek domāt, ka HD pacienti vai nu nezināja, kuri klāji bija izdevīgi, vai arī turpināja izvēlēties kartes no sliktiem klājiem, neskatoties uz šīm zināšanām. Autori atzīmēja, ka vairāki HD dalībnieki norādīja, ka daži klāji bija neizdevīgi, bet joprojām turpināja atlasīt kartes no šiem klājiem, liekot domāt, ka HD pacienti var apgūt uzdevuma noteikumus, bet nespēj izpildīt izdevīgu atlases modeli un pretoties reaģējot uz individuāliem sodiem un atlīdzībām. Tomēr tika konstatēts, ka samazināta veiktspēja ir saistīta ar atmiņas un konceptualizācijas traucējumiem, kā rezultātā autori spekulē, ka HD pacientiem var būt grūtības mācīties vai atcerēties ilgtermiņa sekas, izvēloties kartes no konkrēta klāja. HD pacienti arī ieguva augstāku disinhibīcijas līmeni, nekā veselīgas kontroles, taču šis pasākums nebija saistīts ar uzdevumu izpildi. Turpinot tos pašus datus, Stout un kolēģi salīdzināja trīs kognitīvo lēmumu modeļus, lai izskaidrotu HD pacientu darbības deficītu, un konstatēja, ka to vislabāk var izskaidrot ar trūkumiem darba atmiņā, kā arī par neapdomības un impulsivitātes palielināšanos (Busemeyer un Stout, 2002). HD pacientu darbības traucējumi uz IGT var būt saistīti arī ar šo pacientu zaudējumu mazināšanos, kas tika konstatēta, mērot ādas vadītspējas reakcijas IGT laikā (Campbell et al., 2004). Šis konstatējums saskan ar negatīvu emociju atpazīšanu HD pacientiem (Johnson et al., 2007; Ille et al., 2011), un ierosina, ka tie var būt mazāk jutīgi pret lieliem sodiem, un tāpēc mazāk ticams, ka tie atgriezīsies no sliktiem karšu klājiem. Jo īpaši IGT otrajā daļā ir prasība novērst nelabvēlīgus rīcības virzienus, reaģējot uz sodiem, vienlaikus stiprinot rentablas darbības (de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014).

Ierobežots skaits citu pētījumu ir pārbaudījuši riskantu lēmumu pieņemšanu HD agrīnajā stadijā, bet neuzskatīja, ka šiem pacientiem ir grūtības ar IGT vai CGT (Watkins et al., 2000; Holl et al., 2013). Tādējādi izrādās, ka lēmumu pieĦemšanas traucējumi un azartspēĜu problēmu risks nenotiek līdz slimības starpposmiem. Tomēr šajos pētījumos tika konstatēti traucējumi uzdevumos, kas bija nepieciešami, lai sākumā HD pacientiem plānotu un nomāktu spēcīgu reakciju. Tādējādi šķiet, ka HD pacienti vispirms izstrādā izsmalcinātas problēmas ar inhibēšanu, plānošanu, emocionālu atpazīšanu un darba atmiņu. Dažiem pacientiem tas jau var izraisīt problēmas ar spriedumu un lēmumu pieņemšanu slimības sākumposmā, bet vairumam HD pacientu nav problēmu ar riskantu lēmumu pieņemšanas uzdevumu izpildi, kamēr tie nesasniedz slimības starpposmu.

Lēmumu pieņemšanas neirobioloģiskie mehānismi HD

Neirobioloģiskie ceļi, kas veido normālus lēmumu pieņemšanas procesus IGT

IGT lēmumu pieņemšanas procesu pamatā esošie neirobioloģiskie mehānismi ir labi izpētīti un aprakstīti (skatīt, piemēram, Bechara et al., 2000; Doya, 2008; de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014). Šā uzdevuma normālai izpildei ir nepieciešama mijiedarbība starp limbisko un asociatīvo / kognitīvo kontroles cortiko-striatīvu ķēdēm. Tiek uzskatīts, ka aktivitāte limbiskajā ķēdē ir dominējoša IGT pirmajā fāzē, kuras laikā tā ir iesaistīta pētnieciskajā uzvedībā, reaģē uz atlīdzību un sodiem, kā arī apgūstot īstermiņa un ilgtermiņa iznākumu afektīvās vērtības. uzdevumsManes et al., 2002; Clark un Manes, 2004; Fellows un Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2014). No otras puses, asociācijas / kognitīvās kontroles ķēde ir svarīgāka IGT otrajā daļā, kad ir nepieciešams nomākt impulsīvās atbildes uz atlīdzību un sodiem par ilgtermiņa labumu, nostiprināt izdevīgus uzvedības modeļus un novērst nelabvēlīgus modeļus (Manes et al., 2002; Clark un Manes, 2004; Fellows un Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2014).

Neirobioloģiskās novirzes IGT lēmumu pieņemšanas procesos HD

Tā kā IGT lēmumu pieņemšanas procesi ir saistīti ar limbisko un asociatīvo / kognitīvo kontroles cortico-striatāla ķēžu mijiedarbību, nav pārsteidzoši, ka HD uzdevums ir traucēts veikt šo uzdevumu. Viens no Stout un kolēģu novērojumiem ir tāds, ka HD pacientu zaudējumu ietekme uz lēmumu pieņemšanu ir samazināta.Campbell et al., 2004). Tas atbilst konstatējumiem, ka šie pacienti tiek traucēti negatīvu emociju atpazīšanā, un to var izskaidrot ar traucējumiem orbitofrontālajā garozā (Ille et al., 2011). Orbitofrontālā garoza ir svarīga emocionālai apstrādei un ir aktivizēta normālos priekšmetos, reaģējot uz sodiem un atlīdzību lēmumu pieņemšanas uzdevumā (O'Doherty et al., 2001). Vēl viens konstatējums Stout et al. (2001) ir tas, ka HD pacientu veiktspēja IGT ir saistīta ar samazinātu konceptualizāciju un ilgtermiņa atmiņas pasākumiem Mattis Dementia Rating Scale. Nespēja mācīties vai atcerēties, kuri klāji ir izdevīgi ilgtermiņā, var būt saistīti ar mazāku asociācijas / kognitīvās kontroles ķēdes aktivitāti, kas nepieciešama ilgtermiņa plānošanai un impulsu kontrolei (Manes et al., 2002; Clark un Manes, 2004; Fellows un Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010). Tas saskan arī ar konkrētiem netiešā ceļa trūkumiem HD, jo nesenais pētījums rāda, ka netiešais ceļš ir svarīgs, lai pastiprinātu mācīšanās uzdevumu veiktu jutīgumu pret sodu (Kravitz et al., 2012; Paton un Louie, 2012). Nejutīgumu pret lēmuma sekām nākotnē var izraisīt arī ventromedial prefrontālā garozas disfunkcija, jo līdzīga nejutība tiek novērota pacientiem, kas bojā šo prefronālo zonu (Bechara et al., 1994). Tādējādi HD pacientu samazināto veiktspēju uz IGT var izraisīt disfunkciju kombinācija cortico-striatāla ķēdēs, kas ietver orbitofrontālo garozu, ventromedial prefrontālo garozu un dorsolaterālo prefrontālo garozu. Tas noved pie samazinātas atbildes reakcijas uz sodu pirmā uzdevuma fāzē un nespēja uzzināt, kuri klāji ir ilgtermiņa izdevīgi, attiecīgi plāno un nomāc impulsu reakcijas IGT otrajā posmā.

diskusija

HD un patoloģiskā azartspēles: kādi ir riski?

Tipisko HD, emocionālo un kognitīvo simptomu tipu izraisa progresējoša striatāla atrofija, kas ietekmē dažādas cortico-striatāla ķēdes. Lai gan uzvedības un kognitīvo simptomu parādīšanās un progresēšana ir ļoti neviendabīga, motoru un kognitīvās ķēdes parasti ietekmē slimības sākumā, bet limbiskā ķēde tiek ietekmēta vēlāk. Interesanti, ka neirobioloģiska predispozīcija pret patoloģiskām azartspēlēm un citām atkarībām ietver traucējumus tajās pašās cortico-striatāla ķēdēs, kuras ietekmē HD. Neskatoties uz šīm pārsteidzošajām līdzībām, medicīnas literatūrā HD nav bijis saistīts ar patoloģiskām azartspēlēm vai citām atkarību izraisošām uzvedībām. Tikai viens pētījums līdz šim ir aprakstījis ģimeni, kurā vairākās HD skartajās ģimenes locekļos radās azartspēļu problēmas (De Marchi et al., 1998). Mēs spekulējam, ka pacientu motoriskie simptomi, kā arī viņu vecums un sociālā vide līdz šim varēja liegt viņiem attīstīties patoloģiskām azartspēlēm, neskatoties uz to, ka viņi ir vairāk pakļauti šādām problēmām. No otras puses, sagaidāms, ka bieži diagnosticētā depresija palielinās impulsivitāti un azartspēļu problēmu risku, pamatojoties uz korelācijas pētījumiem (Clarke, 2006). Vēl viens izskaidrojums par to, ka trūkst novērojumu par azartspēļu problēmām HD, var būt saistīts ar atšķirībām pamatā esošajā neiropatoloģijā. Kognitīvie traucējumi patoloģisko spēlētāju un HD pacientu vidū ir ļoti līdzīgi, taču emocionālās izmaiņas ir atšķirīgas. Patoloģiskie spēlētāji galvenokārt uzrāda paaugstinātu jutīgumu pret atlīdzību, mudinot viņus sākt un turpināt azartspēles. HD, no otras puses, ir saistīta ar samazinātu jutīgumu pret sodiem un negatīvām emocijām. Šī atšķirība var būt svarīgs iemesls, kāpēc HD pacientiem nav tendences sākt azartspēles vai iesaistīties citās atalgojošās, atkarību izraisošajās darbībās.

Tomēr HD pacientu limbiskā cortico-striatāla ķēdes traucējumi joprojām var veicināt riskantu lēmumu pieņemšanu situācijās ar neskaidru iznākumu, kā parādīts IGT (Doya, 2008). Turklāt samazināta jutīguma pret sodu kombinācija, nespēja aizkavēt impulsīvas reakcijas uz tūlītēju atlīdzību un nespēja attiecīgi apsvērt ilgtermiņa aizkavētās atlīdzības un nodrošināt labvēlīgus uzvedības modeļus ļauj HD pacientiem attīstīt azartspēļu problēmas, ja tās saskaras ar situācija, kas veicina šādu rīcību. Raksturīgas HD pacientu problēmas ar stratēģijas maiņu un kognitīvās neelastības un neatlaidības simptomiem var veicināt patoloģiskās uzvedības attīstību šajās situācijās. Tādējādi mēs ierosinām, lai HD pacientiem nebūtu lielāka tendence sākt azartspēļu vai citu atkarību izraisošu uzvedību, kas raksturīga viņu neiropatoloģijai, bet ka viņiem ir palielināts risks saslimt ar atkarību, kad viņi iesaistīsies azartspēlēs. Saskaņā ar šo ideju ir novērots, ka frontālās bojājumu pacienti kļūst impulsīvi un bieži pieņem sliktus lēmumus, bet ka viņiem nav paaugstināta riska uzņemšanās (Millers, 1992; Bechara et al., 2000). Tas liek domāt, ka lēmumu pieĦemšanas traucējumi un riska uzņemšanās vai uzvedības uzvedība ne vienmēr notiek kopā, un ka dažādām limbisko un asociācijas / kognitīvo kontroles ķēžu traucējumu kombinācijām var būt dažāda ietekme uz riskantu lēmumu pieĦemšanu un azartspēĜu uzvedību. Mūsu hipotēze arī izskaidro, kāpēc HD pacientiem nav novērota sliktāka CGT iedarbība. Tā kā visa informācija par uzvaru un zaudējumu izredzes un vērtībām šajā uzdevumā ir pieejama priekšā, HD pacienti var neizstrādāt nelabvēlīgas stratēģijas, jo viņi aktīvi neprasa risku. Tomēr tas būtu jāpārbauda progresīvākiem slimniekiem.

Ja HD pacientiem patiešām ir paaugstināts patoloģisku azartspēļu uzvedības risks, ja to prezentēs ar atbilstošu situāciju, viegli pieejamo interneta azartspēļu iespēju pieaugums var radīt īpašu risku šai pacientu grupai. Pat ja viņi aktīvi neizpēta šīs situācijas, HD pacienti tagad daudz biežāk sastopas ar azartspēļu iespējām nekā agrāk. Tas jo īpaši attiecas uz pacientiem, kuri savu simptomu dēļ lielāko daļu laika pavada mājās, kur internets var būt svarīgs līdzeklis, lai tās aizņemtu. Tāpēc lielāka varbūtība iesaistīties azartspēļu darbībā var radīt nesamērīgu ar to saistīto problēmu pieaugumu HD populācijā. Mēs iesakām, ka uzraugiem ir jāapzinās šie iespējamie riski un vēlams mēģināt novērst HD pacientu iesaistīšanos (tiešsaistes) azartspēļu aktivitātēs. Turklāt mēs apgalvojam, ka ārstiem regulāri jāpārbauda ar azartspēlēm saistīto problēmu risks un izplatība HD populācijā, lai spētu nodrošināt atbilstošu ārstēšanu un norādījumus pacientiem un aprūpētājiem.

Turpmākie norādījumi

Papildus epidemioloģiskajiem pētījumiem, lai novērtētu patoloģisko azartspēļu un citu atkarību izplatību HD, var ierosināt vairākas pētniecības līnijas, lai palielinātu mūsu izpratni par šajā dokumentā aplūkotajiem jautājumiem. Pirmkārt, būtu interesanti tieši saistīt IGT veiktspējas deficītus ar traucējumiem kortikos-striatāla darbībā HD pacientiem. Šim nolūkam HD pacientu smadzeņu aktivācijas modeļus var pētīt ar funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu, veicot IGT, un salīdzinot ar aktivitāti normālos indivīdos. Paredzams, ka pacientiem ar IGT lēmumu pieņemšanas laikā striatumā, dorsolaterālā prefronta garozā un orbitofrontālā garozā samazināsies aktivitāte.

Lai izpētītu uzvedības un neirobioloģiskos aspektus attiecībā uz azartspēļu uzvedību HD sīkāk, var izmantot pašlaik pieejamos grauzēju slimību modeļus. Uzvedības līmenī var sagaidīt, ka šie dzīvnieki, salīdzinot ar cilvēka pacientiem, uzrādīs mazāku IGT veiktspēju. Ir pieejamas IGT grauzēju versijas (pārskatīšana: de Visser et al., 2011) un dažādu neironu struktūru iesaistīšana šajos modeļos ir labi raksturota (de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013a, 2014). Tāpēc šādi eksperimenti ir iespējami, un tos var apvienot ar padziļinātu HD neironu izmaiņu analīzi, izmantojot dažādus paņēmienus. Turklāt, pateicoties ekoloģiski derīgākām pētniecības metodēm un instrumentiem, lai novērtētu patoloģiskas uzvedības attīstību, patoloģiskās azartspēles attīstības risku var pētīt gan cilvēku, gan dzīvnieku (daļēji) dabiskos apstākļos (van den Bos et al., 2013a). Šie pētījumi, kas saistīti ar azartspēļu izraisītiem simptomiem un pamatā esošu neiropatoloģiju, gan cilvēka, gan HD dzīvnieku modeļos, sniegs mums labāku izpratni par riskiem, kas saistīti ar azartspēlēm, un, iespējams, citu atkarību izraisošu uzvedību HD, un uzlabos mūsu spēju nodrošināt atbilstošu ārstēšanu un norādījumus.

Interešu konflikta paziņojums

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Atsauces

Rediģēja:

Patrick Anselme, Ljēžas Universitāte, Beļģija

Pārskatīja:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Beļģija
Bryan F. Singer, Mičiganas Universitāte, ASV