Glutamatergiskās sistēmas mērķēšana uz patoloģisko azartspēļu ārstēšanu: pašreizējie pierādījumi un nākotnes perspektīvas (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Publicēts tiešsaistē 2014 Jun 12. doi:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.

Iet uz:

Anotācija

Patoloģisko azartspēļu vai azartspēļu traucējumu DSM-5 definēja kā uzvedības atkarību. Līdz šim tās patofizioloģija nav pilnībā saprotama, un attiecībā uz azartspēļu traucējumiem FDA nav apstiprināta. Glutamāts ir galvenais nervu sistēmas stimulējošais neirotransmiters, un tas nesen ir bijis iesaistīts atkarību izraisoša uzvedības patofizioloģijā. Šajā rakstā mēs pārskatām pašreizējo literatūru par zāļu klasi, kas darbojas kā modulējošā glutamāta sistēma PG. Kopā ir iekļauti 19 pētījumi saskaņā ar iekļaušanas un izslēgšanas kritērijiem. Tiks parādīts klīniskais pētījums un gadījumu sērija, izmantojot glutamaterģiskās zāles (N-acetilcisteīnu, memantīnu, amantadīnu, topiramātu, acamprosātu, baklofēnu, gabapentīnu, pregabalīnu un modafinilu), lai noskaidrotu spēļu uzvedības efektivitāti un ar to saistītos klīniskos aspektus (alkas, izņemšanas un kognitīvie simptomi) pacientiem ar PG. Rezultāti tika apspriesti, lai iegūtu lielāku ieskatu PG patofizioloģijā un ārstēšanā. Visbeidzot, šķiet, ka manipulācija ar glutamaterģisko neirotransmisiju ir daudzsološa, izstrādājot uzlabotus terapeitiskos līdzekļus azartspēļu traucējumu ārstēšanai. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi. Visbeidzot, mēs ierosinām turpmākos virzienus un uzdevumus šajā pētniecības jomā.

1. fons

Patoloģiskās azartspēles (PG) raksturo pastāvīga un nepareiza azartspēļu uzvedība, kurā indivīdi iesaistās biežās un atkārtotajās azartspēļu epizodēs, neraugoties uz nopietnām nelabvēlīgām sekām [1]. Azartspēļu traucējumi ietekmē 0.2 – 5.3% pieaugušo visā pasaulē; šo uzvedības traucējumu postošās sekas bieži izraisa nopietnu kaitējumu pacientu un viņu ģimeņu dzīvībai. Līdz šim PG nav apstiprināta FDA ārstēšana, neraugoties uz gandrīz desmitgades intensīviem pētījumiem, un efektīvas ārstēšanas stratēģijas joprojām ir ļoti sarežģītas. Nesen PG ir iekļauts diagnostikas un atkarības traucējumu kategorijā diagnostikas un statistiskās rokasgrāmatas par garīgajiem traucējumiem (DSM-V) 5th izdevumā.

Glutamāts (Glu) ir galvenais nervu sistēmas nervu ierosinātājs. Nesen tika ierosināts, ka atkarība var tikt uztverta kā traucēta spēja inhibēt zāļu meklējumus, reaģējot uz vides apstākļiem, sakarā ar Glu homeostāzes izmaiņām, kombinētas sensibilizētas dopamīna (DA) un N-metil-d- aktivācijas. aspartāta (NMDA) glutamatergiskie receptori [2]. Glu izlaišanas bloķēšana ir novērsusi, ka dzīvnieki, kā arī pacienti ar vielu lietošanas traucējumiem meklē narkotiku meklēšanu [3, 4]. Klīniskās un bioloģiskās līdzības starp PG un narkomāniju [5] liecina, ka PG pacienti var gūt labumu no zālēm, ko lieto narkomānijas ārstēšanai, un ka narkomānijas patofizioloģiskie modeļi var būt svarīgi arī PG.

Šajā rakstā aplūkota pašreizējā literatūra par narkotikām, kas modulē glutamaterģisko neirotransmisiju PG. Mēs arī izskaidrojam pašreizējās hipotēzes par PG neirobioloģiju, koncentrējoties uz glutamatergisko neirotransmisiju un tās mijiedarbību ar citiem neirotransmiteriem. Tiks parādīti klīniskie pētījumi un gadījumu sērijas, izmantojot glutamaterģiskās zāles, lai noskaidrotu spēļu uzvedības efektivitāti un ar to saistītās klīniskās dimensijas (alkas, izņemšanas un izziņas simptomus) PG pacientiem. Rezultāti tiks apspriesti, lai iegūtu vairāk ieskatu PG patofizioloģijā un ārstēšanā. Visbeidzot, mēs ierosinām turpmākos virzienus un uzdevumus šajā pētniecības jomā.

2. Metodes

Šajā pārskatīšanā atsevišķi piedalījās divi recenzenti, izmantojot to pašu bibliogrāfiskās meklēšanas un datu ieguves protokolu. Bibliogrāfiskā meklēšana sastāvēja no datorizētas Medline, Scopus un Google Scholar datu bāzes pārbaudes 2014 janvārī. Tika pārskatīti tikai pēdējo desmit gadu laikā publicētie angļu valodas pētījumi. Mēs izmantojām šādus vaicājumus: “gambl *” kopā ar “glutamātu” un ar glutamatergisko neirotransmisijas modulējošo vielu, tostarp N-acetilcisteīna, memantīna, amantadīna, acamprosāta, topiramāta, lamotrigīna, baklofēna, gabapentīna, pregabalīna, modafinila, riluzola, dizocilpīns, LY354740, D-cikloserīns, metadons un dekstrometorfāns. Sākotnēji meklēšanas rezultāts bija 99. Tad mēs ar roku meklējām atbilstošas ​​atsauces uz katru rakstu, ieskaitot agrākus pētījumus par šo tēmu.

99 potenciālie raksti tika iekļauti 19 (Skaitlis 1) saskaņā ar šādiem kritērijiem: a) mērķa problēma ir PG; b) ir pieejams kopsavilkums; c) publikācija ir oriģināls papīrs, izņemot pārskatus; d) pētījums ir neirobioloģisks vai klīnisks pētījums par PG subjektiem.

Skaitlis 1 

Bibliogrāfiskais process.

Tabula 1 rāda attiecīgos datus no pētījumā iekļautajiem pantiem: lietotā narkotika, devas, pētījuma dizains, parauga lielums un mērķa populācija, metodes, izziņas rezultāts un galvenais konstatējums par azartspēlēm.

Tabula 1 

Klīniskie pētījumi un gadījumu sērija, izmantojot glutamatergiskos medikamentus patoloģisku azartspēļu ārstēšanai.

3. Glutamatergiskā transmisija atkarību izraisošos apstākļos: atbilstība patoloģiskajai azartspēlēm

Glu ir visbiežāk sastopamais neirotransmiters nervu sistēmā CNS, un tā darbību regulē divu veidu receptori: ionotropiskie (iGlu) un metabotropiskie (mGlu) receptori. Jonotropie receptori ir jonu kanāli, kas pēc Glu saistīšanās palielina nātrija un kālija katjonu pieplūdumu, izraisot membrānas depolarizāciju [19]. Tie ir sadalīti trīs apakštipos: N-metil-D-aspartāts (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazola-propionskābe (AMPA) un kaināts. Metabotropie receptori ir G proteīnu piesaistītie receptori, un tie ir iedalīti trīs grupās (I, II un III), pamatojoties uz secību homoloģiju, signālu pārneses mehānismu un to farmakoloģisko selektivitāti [20]. Metabotropie receptori atrodas galvenokārt limbiskajos un frontālajos apgabalos, kas ir īpaši iesaistīti atkarības mehānismos. Konkrēti, man šķiet, ka I grupas receptoriem ir svarīga loma narkotiku pastiprinošās iedarbības regulēšanā, bet II tipa receptoriem ir saistība ar sinaptiskām izmaiņām, kas rodas ilgstošas ​​iedarbības dēļ ar narkotikām un atcelšanas sindromiem [21]. Pēc jebkādas vielas ļaunprātīgas izmantošanas limbiskā sistēmā un prefronta garozā notiek pastiprināta glutamatergiskā transmisija, kas, pirmkārt un galvenokārt, ir atbildīga par lielāku DA izdalīšanos, kā arī no DA atkarīgiem efektiem. Jo īpaši, lai gan tādas parādības kā sensibilizācija, alkas, recidīvs un pastiprinājums ir saistītas ar izmaiņām gan dopamīnerģiskajās, gan glutamaterģiskajās sistēmās, specifisks konteksts un nosacītā uzvedība, kas saistīta ar vielu lietošanu, galvenokārt ir atkarīga no glutamaterģiskajiem mehānismiem [22]. Kopumā glutamatergiskā-dopamīnerģiskā sistēma (kodolā accumbens) ir atbildīga par “zāļu meklēšanu”, bet recidīvs ir saistīts tikai ar glutamatergisko sistēmu [23]. Ekstracelulāro glutamāta līmeņu samazināšana limbiskajās zonās, šķiet, ir cieši saistīta ar psihostimulantu atcelšanas sindromu; metabotropiskie glutamāta receptoru agonisti, šķiet, spēj samazināt alkas un novērst recidīvu, izmantojot kompensācijas mehānismu. Arī metabotropo receptoru antagonisti kavē kokaīna, nikotīna un alkohola uzvedību, un NMDA antagonisti ir potenciālie kandidāti opiātu, alkohola un nomierinošu abstinences sindromu ārstēšanai [24].

Tiek uzskatīts, ka PG modulē galvenokārt smadzeņu DA un Glu, lai gan konstatējumi ir kontrastējoši. DA ir saistīta ar uzvedību, pastiprināšanu un atkarību. Narkotiku atkarības gadījumā dati apstiprina hipodopamīnerģiska stāvokļa esamību gan presinaptiskā, gan postinaptiskā līmenī [25]. Kamēr DA atbrīvošana var pastiprināt mācīšanos [26, 27], Glu var būt iesaistīts ilgstošos neuroadaptācijās kortikosztriatūras shēmā, kas atspoguļo iespējamo nervu substrātu, kas ilgstoši ir neaizsargāts pret recidīvu [2]. Glu ir iesaistīts mācībās un atmiņā un var aktivizēt dažāda veida Glu receptorus, tostarp NMDA receptorus, kas ekspresēti smadzeņu reģionos, kas ietver atlīdzības shēmas [2]. Glu līmenis kodola accumbens vidū ir atkarīgs no atalgojuma meklējumiem [2]. Patoloģiskie spēlētāji ziņo par euforiskām jūtām azartspēļu epizožu laikā, kas ir salīdzināmas ar „augsto” vielu lietošanu, tādējādi padarot tās vairāk pakļautas spēļu turpināšanai. Turklāt provizoriskie ziņojumi liecināja, ka, reaģējot uz stimuliem, kurus parasti uzskata par atalgojošiem, samazinās hedoniskā kapacitāte [28]. Turpinot azartspēles, nostiprinās uzvedības spilgtums un izraisa reakcijas reakciju, kas var izraisīt tieksmes parādības un, iespējams, vēl vairāk pastiprināt DA neirotransmisiju. Visbeidzot, turpinot spēlēt azartspēles un pēc tam mainot DA neirotransmisiju, var rasties neiroadaptācija mesolimbiskā-prefrontālā glutamaterģiskā ceļā [29]. Hroniska narkotiku lietošana ir saistīta ar glutamatergiskās neirotransmisijas neiroadaptāciju vēdera strijā un limbālā garozā [30]. Turklāt ir konstatēts, ka cue ekspozīcija ir atkarīga no spēcīgām glutamatergisko neironu projekcijām no prefronta garozas līdz kodola accumbens [31]. Atkārtoti uzvedība, kam seko atlīdzība, palielina ekstracelulāro Glu līmeni [32]. Vienā pētījumā PG pacientiem tika paaugstināts cerebrospinālā šķidruma (CSF) līmenis glutamīnam un aspartīnskābei, kas abas saistās ar NMDA receptoriem, salīdzinot ar kontroles subjektiem [33]. Glu homeostāzes nelīdzsvarotība izraisa neiroplastiskuma izmaiņas, kas mazina komunikāciju starp prefrontālo garozu un kodolu accumbens, tādējādi veicinot iesaistīšanos atalgojuma meklēšanā, piemēram, PG [34].

4. Glutamaterģiskās ārstēšanas stratēģijas patoloģiskajā azartspēlēs

Glutamatergiskās neirotransmisijas manipulācija ir salīdzinoši jauns, bet daudzsološs veids, kā attīstīt uzlabotus terapeitiskus līdzekļus narkotiku un uzvedības atkarību ārstēšanai [10, 35]. Ir uzkrāti būtiski pierādījumi, kas liecina, ka ligandi, kas iedarbojas uz glutamatergisko transmisiju, var būt noderīgi arī narkomānijas ārstēšanai, kā arī dažādas uzvedības atkarības, piemēram, patoloģiskas azartspēles. Pieaugošie pierādījumi liecina, ka glutamatergiskā sistēma ir centrāla neirobioloģijā un garastāvokļa traucējumu ārstēšanā [36] un ka tas varētu būt vērtīgs mērķis PG ar līdzīgiem apstākļiem [37].

4.1. N-acetilcisteīns

N-acetilcisteīns (NAC), cisteīna prodrugs un aminoskābe, var paaugstināt Glu koncentrācijas ekstracelulāro līmeni kodolkrāsās un ir pierādījis sākotnējo efektivitāti, ārstējot vielu atkarības [38, 39]. NAC var stimulēt inhibējošos metabotropiskos Glu receptorus, iespējams, izraisot glutamāta sinaptiskā izdalīšanās samazināšanos. Pētījumi ar žurku populācijām liecina, ka NAC efektīvi samazina atalgojuma meklējumus [40] un provizoriskie dati PG ir iepriecinoši.

Tika konstatēts, ka NAC ir efektīvs spēļu samazināšanas spēju un uzvedības mazināšanā (mazāks rādītājs Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, kas pārveidots PG (PG-YBOCS)), nelielā klīniskā pētījumā [14]. Divdesmit septiņi PG pacienti (12 sievietes) tika ārstēti 8 nedēļas ar NAC (vidējā deva bija 1476.9 ± 311.3 mg / dienā). Respondenti tika randomizēti 6 nedēļu dubultmaskētā terapijas pārtraukšanas pētījumā (NAC vs placebo). Ievērojami augstāks pacientu skaits, kas ārstēti ar NAC, pētījuma beigās joprojām atbilst atbildes kritērijiem (83.3% NAC pret 28.6% placebo grupā). Turklāt nesenais RCT apstiprināja uzvedības terapijas NAC palielināšanas efektivitāti PG ārstēšanā.15]. Pētījums tika veikts ar 28 pacientiem, kuriem bija atkarīga atkarība no nikotīna un PG. Viņi saņēma uzvedības terapiju un tika randomizēti, lai palielinātu ar NAC (līdz 3,000 mg / dienā) vai placebo dubultmaskētā pētījumā. Nākamajā 3 mēneša laikā NAC, salīdzinot ar placebo, radīja ievērojamu papildu ieguvumu attiecībā uz azartspēļu smaguma pasākumiem (PG-YBOCS).

Vairāki jautājumi joprojām nav atrisināti. Optimāla NAC deva PG joprojām nav zināma. Augmentācijas-RCT lietotā deva bija ievērojami augstāka nekā iepriekšējā pētījumā. Saskaņā ar preklīniskajiem datiem žurkām zemākas NAC koncentrācijas inhibē Glu pārraidi kodolā, bet augstākas koncentrācijas pret šo efektu [41]. Ņemot vērā NAC glutamaterģiskās īpašības un glutamāta lomu mācībās un atmiņā atkarības procesos [42], tā lietošana ir ierosināta pacientiem, kuri ziņo par alkas spēlēt, un tiem, kas arī ir pakļauti uz psihosociālu iejaukšanos.

4.2. Memantīns

Memantīns, nekonkurētspējīgs NMDA receptoru antagonists ar neiroprotektīvām īpašībām, ir apstiprināts Alcheimera slimībai un arvien vairāk tiek pētīts dažādu psihisku traucējumu gadījumā [43]. PG pacientiem memantīns samazināja PG-YBOCS rādītājus un azartspēļu laiku, kā arī uzlaboja neirokognitīvo funkciju, kas saistīta ar kognitīvo elastību [11]. Divdesmit deviņi pacienti tika uzņemti 10 nedēļas atklātā pētījumā. Pēc memantīna terapijas (10 – 30 mg / dienā) PG-YBOCS rādītāji un azartspēļu ilgums ievērojami samazinājās. Turklāt subjekti, kuriem tika veikta pirms un pēc ārstēšanas kognitīvs novērtējums, izmantojot stop-signāla uzdevumu un intradimensional / extradimensional (IDED), noteica maiņas uzdevumu, lai novērtētu attiecīgi impulsivitāti un kognitīvo elastību. Pētījuma beigās tika konstatēts ievērojams IDED veiktspējas uzlabojums, iespējams, pateicoties glutamatergiskās transmisijas memantīna modulācijai PFC [44]. Tomēr joprojām nav skaidrs, cik lielā mērā memantīns ietekmē azartspēļu uzvedību, ietekmējot impulsivitāti vai kompulsivitāti.45].

Klīniskā gadījumu izpēte ziņo par memantīna efektivitāti, ārstējot 23 gadus vecu pacientu ar obsesīvu-kompulsīvu traucējumu, ķermeņa dismorfisku traucējumu un smagu PG [12]. Klīniskā atbildes reakcija tika novērota pēc 8 nedēļas ilgas memantīna terapijas, vairāk kontrolējot azartspēles un mazinot paredzamo spriedzi un ierosmi.

Memantīns, šķiet, samazina Glu uzbudināmību un uzlabo impulsīvo lēmumu pieņemšanu. Turklāt tas parāda solījumu ārstēt kognitīvos un kompulsīvos simptomus PG pacientiem [11, 45].

4.3. Amantadīns

Amantadīns, antiglutamaterģisks līdzeklis ar papildu iedarbību uz dopamīnerģisko neirotransmisiju, ir novērtēts, ārstējot PG un citu piespiedu uzvedību personām ar Parkinsona slimību [9, 46]. Ir ziņots par pretrunīgiem datiem par amantadīna lietošanu Parkinsona slimības pacientiem [47]. Tika konstatēts, ka tas ir drošs un efektīvs 17 pacientiem ar PG, samazinot vai apturot azartspēļu aicinājumus un uzvedību [9]. Šķērsgriezuma pētījumā amantadīns bija saistīts ar PG un citiem impulsu kontroles traucējumiem [48].

Turklāt gadījumu izpēte liecina par iespējamu PG pacientu ārstēšanu [8]. Ievērojams uzlabojums attiecībā uz azartspēļu simptomiem liecina, ka vienlaicīga glutamatergisko un dopamīnerģisko sistēmu farmakoloģiskā modulācija var samazināt azartspēļu skaitu PG, iespējams, mainot uz uzvedību balstītas neiroplastiskuma izmaiņas [2].

4.4. Topiramāts

Topiramāts ir glutamaterģisks antagonists un pro-GABAergisks līdzeklis, kas ievērojami samazina impulsīvo uzvedību un kompulsivitāti. Tas ir pārbaudīts un konstatēts, ka tas ir efektīvs salīdzinājumā ar placebo tādos traucējumos, kuros impulsivitāte un alkas ir galvenās iezīmes, piemēram, atkarība no alkohola, atkarība no kokaīna, bulīmija nervozitāte un ēšanas traucējumi. Turklāt nesen tika ierosināts, ka topiramāts ir arī AMPA receptoru antagonists, Glu receptoru apakštips, kas mediē recidīvu līdzīgu uzvedību un ir saistīts arī ar neuroadaptīvām izmaiņām, ko rada arī ļaunprātīgas lietošanas zāles [49].

14 nedēļu, randomizētu, dubultmaskētu, placebo kontrolētu pētījumu pētīja topiramātu PG [17]. Lai gan attiecībā uz primārajiem iznākuma rādītājiem (PG-YBOCS obsesiju izmaiņu izmaiņām) netika novērotas būtiskas atšķirības starp placebo grupu un topiramātu ārstēto grupu, topiramāts samazināja impulsivitāti (īpaši motora un neplansējošo impulsivitāti), mērot ar Barratt impulsivitāte (BIS). Autori norāda, ka topiramāts varētu būt noderīgs PG apakšgrupās, kam raksturīgs augsts impulsivitātes līmenis. Dannon et al. [16] salīdzināja topiramāta efektivitāti ar fluvoksamīnu PG ārstēšanā 12 nedēļas laikā, salīdzinot ar aklām. Lai gan autori secina, ka gan topiramāta, gan fluvoksamīna monoterapijas var būt efektīvas PG ārstēšanā, fluvoksamīna PG-CGI uzlabojums nav sasniedzis statistiski nozīmīgu. Topiramāta grupā tika ziņots arī par mazāku pārtraukšanas gadījumu skaitu.

Turklāt pacientam ar bipolāriem traucējumiem un komorbidālu PG, Nicolato et al. [18] ziņoja, ka pēc topiramāta pievienošanas standarta litija ārstēšanai tika saņemta pilnīga azartspēļu tieksme un uzvedība.

4.5. Acamprosāts

Acamprosāts (kalcija acetilhomotaurināts) ir taurīna atvasinājums un nespecifisks GABA agonists, kas veicina līdzsvaru starp stimulējošiem un inhibējošiem neirotransmiteriem (Glu un GABA). Tas īpaši saistās ar GABAB receptoriem un, šķiet, bloķē Glu receptorus un inhibē hiperaktīvo glutamatergisko signālu [50]. Lai gan ir uzkrāti pierādījumi, kas liecina, ka acamprosāts traucē Glu sistēmu, antagonizējot NMDA receptoru aktivitāti [51], tā darbības mehānisms joprojām ir neskaidrs. Nesenie rezultāti liecina par kalcija mediētu ceļu iesaistīšanos [52]. Šīs neatbilstības, iespējams, ir saistītas ar tādiem faktoriem kā pārbaudītais smadzeņu reģions, NMDA receptoru apakšvienības sastāvs, neironu ierosmes stāvoklis un dažādu endogēnu NMDA receptoru neiromodulatoru, piemēram, poliamīnu klātbūtne [50, 53]. FDA ir apstiprinājusi Acamprosate alkohola atkarību. Atjaunot nelīdzsvarotību starp aizraujošām un inhibējošām neirotransmisijām, ko izraisa hroniska alkohola iedarbība53], ir konstatēts, ka tas palielina nepārtraukto alkohola atturēšanās ātrumu un divkāršo abu atturēšanās dienu no alkohola [54].

Ir ziņots par kontrastējošiem rezultātiem par tā lietošanu PG ārstēšanā [55]. 8 nedēļā atklātā pētījumā pēc 2 nedēļas novērošanas acamprosāts ievērojami uzlaboja PG-YBOCS un azartspēļu smaguma novērtējuma skalu (G-SAS), gan CGI skalas, gan azartspēļu epizodes skaitu [6]. Divdesmit seši pacienti saņēma zāles (1,998 mg / dienā). Galvenais efektivitātes rādītājs bija PG-YBOCS. Sekundārie efektivitātes pasākumi ietvēra G-SAS, klīnisko globālo seansu (CGI) uzlabošanas un smaguma pakāpes, pacienta pašnovērtēto globālo vērtējumu, Hamiltona depresijas novērtējuma skalu (HDRS), Sheehan invaliditātes skalu (SDS) un laika skalu. atpakaļ (TLFB).

Turpretī paralēlā pētījumā netika apstiprināta tās efektivitāte azartspēļu uzvedībā [7]. Šajā atklātajā pētījumā 8 patoloģiskie spēlētāji, kas ārstēti ar acamprosātu 999 mg dienā, katru mēnesi tika novērtēti 6 mēnešu laikā, lai novērtētu recidīvu. Neviens no pacientiem nesasniedza 6 abstinences mēnešus, ko definēja kā azartspēļu uzvedības trūkumu mēnesī pirms novērošanas vizītes. VAS rādītāji sākumā, pēc 1 mēneša, un recidīvā statistiski nozīmīgas atšķirības nebija. Netika izmantotas apstiprinātas skalas, lai noteiktu acamprosāta efektivitāti azartspēļu aicinājumos un alkās.

4.6. Baklofēns

Baklofēns (beta- (4-hlorfenil) -GABA) ir GABAB receptoru agonists, kas konstatēja, ka tas nomāc gan alkohola lietošanas uzvedību žurkām, gan alkohola lietošanu ikdienas alkohola lietošanas laikā. Inhibējot multiveikulāro izdalīšanos no presinaptiskā termināla, tas samazina sinaptisko Glu signalizāciju [56] un kavē NMDA receptoru Ca2 + caurlaidību. Žurkām tas arī nomāc alkohola stimulētu dopamīna izdalīšanos kodola akumbola korpusā [57].

Atklātā pētījumā [7] 9 pacienti, kuri saņēma baklofēnu, tika novērtēti katru mēnesi, lai novērtētu ilgstošas ​​uzlabošanās (ti, abstinences) un recidīva rādītājus. Neviens no pacientiem nesasniedza 6 abstinences mēnešus, ko definēja kā azartspēļu uzvedības trūkumu mēnesī pirms novērošanas vizītes; tikai viens pacients, kas saņēma baklofēnu, sasniedza 4 abstinences mēnešus. VAS rādītāji sākumā, pēc 1 mēneša, un recidīvā statistiski nozīmīgas atšķirības nebija.

4.7. Gabapentīns un Pregabalīns

Pretkrampju līdzekļiem, piemēram, gabapentīnam un pregabalīnam, ir vairāki iedarbības mehānismi, tostarp presinaptīvo spriegumu izraisošo Na + un Ca2 + kanālu inhibīcija, tādējādi kavējot neirotransmiteru, tostarp glutamāta, recidīvu. Gabapentīns modulē gan GABAergisko, gan glutamatergisko neirotransmisiju. Vairāki autori ir izpētījuši gabapentīna lietošanu vielu lietošanas traucējumos. Gabapentīns novērš GABA deficītu un Glu pārmērību, kas domāta, lai pamatotu alkohola lietošanu un agrīnu atturēšanos. Tas samazina alkohola patēriņu un tieksmi, tādējādi atvieglojot atturēšanos [58]. Pregabalīns ir GABA strukturāls analogs, līdzīgs gabapentīnam. Tas arī samazina ierosinātāja neirotransmitera izdalīšanos un postinaptisko uzbudināmību. FDA ir apstiprinājusi pregabalīnu par daļēju epilepsiju, neiropātijas sāpēm un ģeneralizētu trauksmi. Turklāt pregabalīns ir plaši pētīts ar alkohola un benzodiazepīna atkarību [59]. 6 mēneša izmēģinājuma izmēģinājums sākotnēji pētīja to lietošanas iespējamo lietderību PG pacientiem (6 pacienti saņēma pregabalīnu; 4 pacienti saņēma gabapentīnu), samazinot azartspēļu tieksmi, ko mēra ar G-SAS [10]. Arī pregabalīns tika lietots, lai ārstētu ar citalopramu saistītu azartspēļu sākumu [60]. Turpmākajos pētījumos būtu jāizpēta gabapentīna un pregabalīna lietošana PG ārstēšanā, ņemot vērā, ka šī viela, šķiet, ir vērsta tieši uz impulsivitātes, trauksmes un alkas centrālajām iezīmēm.

4.8. Modafinils

Modafinils ir netipisks stimulants, kas sākotnēji tika izstrādāts, lai uzlabotu modrību un modrību narkolepsijas ārstēšanā un dažkārt noteikts kā ārpuskārtas terapija uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumiem (ADHD). Lai gan tās darbības mehānismi nav pilnībā saprotami, šķiet, ka modafinils nedarbojas kā monoamīna atbrīvotājs, kā tas ir amfetamīna stimulatoru gadījumā. Drīzāk modafinils var darboties, stimulējot α-adrenoceptori, nomācot GABA izdalīšanos, vāji inhibējot dopamīna transporteri vai stimulējot hipotalāmu oreksīnu saturošus neironus [61, 62]. Lai gan lielākā daļa pētījumu liecina par dopamīnerģisku pamatu stimulējošai iedarbībai [63ir pierādīts, ka modafinils paaugstina glutamāta ekstracelulāro līmeni daudzos smadzeņu reģionos, ieskaitot dorsālo striatumu, hipokampu un diencephalonu, neietekmējot glutamāta sintēzi [35, 64]. Vairāki klīniskie ziņojumi ir parādījuši, ka modafinils demonstrē iespējamo efektivitāti kokaīna atkarības ārstēšanā [62].

Zack un Poulos [13], placebo kontrolētā dubultmaskētā pētījumā mēģināja noteikt, vai modafinils (vidējā 200 mg / dienā) samazina spēļu automātu spēļu pastiprinošo ietekmi PG subjektiem, un, ja šī iedarbība ir spēcīgāka augstās un zemās impulsivitātes indivīdiem (N = 20). Bet lieluma un zemas impulsivitātes dalībniekiem, kas lietoja modafinilu, likmju apmērs vienmērīgi samazinājās. Augsti impulsīvi dalībnieki modafinils samazināja vēlmi spēlēt, spēlēt spēļu vārdus, aizkavēt un riskantu lēmumu pieņemšanā. Zemu impulsivitātes dalībnieku vidū modafinils palielināja šo rādītāju rādītājus. Rezultāti parādīja, ka modafinilam bija divvirzienu ietekme abās grupās. Tāds pats pacientu paraugs tika atkārtoti novērtēts perspektīvā pētījumā, klīniskie rezultāti norādīja, ka modafinils var atturēt patoloģiskos spēlētājus no zaudējumu zaudēšanas, bet arī mudina viņus turpināt derību, nevis atmest, kamēr viņi ir priekšā [65]. Tika ziņots arī par skaidru laika saikni starp modafinila terapiju un patoloģisku azartspēlēm 39 gadus vecam pacientam, kam anamnēzē ir narkolepsija un ar to saistīta katapleksija [66].

5. Diskusija

Ir būtiski pierādījumi tam, ka farmakoloģiskā ārstēšana, kas vērsta uz glutamatergisko transmisiju, ir potenciāli noderīga narkomānijas ārstēšanā. Ņemot vērā, ka neirobioloģiskie konstatējumi liecina, ka PG un narkomānijai ir kopīgi etiopatoloģiski ceļi [5, 45], narkotikas, kas vērstas uz glutamatergisko transmisiju, varētu būt noderīgas arī uzvedības atkarību ārstēšanai (ti, PG).

Šķiet, ka dati apstiprina glutamatergiskās sistēmas mērķtiecīgu izmantošanu PG ārstēšanai, jo īpaši, rīkojoties pēc tieksmes un palielinot ārstēšanas saglabāšanu [10, 15]. Glutamatergiskie medikamenti faktiski var sniegt dažas priekšrocības, novēršot recidīvu [4]. Nesen tika ierosināts, ka atkarība var tikt uztverta kā traucēta spēja inhibēt zāļu meklējumus, reaģējot uz vides apstākļiem, sakarā ar Glu homeostāzes izmaiņām, kombinējot sensibilizētu DA un NMDA glutamaterģisko receptoru aktivāciju [2]. Glutamaterģiskās zāles var regulēt kompleksās mijiedarbības starp glutamaterģiskajām un dopamīnerģiskajām sistēmām, kas vienlaicīgi darbojas abās sistēmās, tādā veidā, kas ir labāk jāizpēta.

Apsvērtie pētījumi nav viendabīgi attiecībā uz kritērijiem, ko izmanto, lai novērtētu PG farmakoloģisko ārstēšanas efektivitāti. Faktiski daži pētījumi uzskata, ka azartspēļu uzvedība nav galvenais iznākums, vienlaikus ignorējot svarīgus klīniskos aspektus, tostarp alkas un atcelšanas simptomus. Interesanti, ka pētījumi par glutamaterģiskajām zālēm uzsver, cik svarīgi ir norādīt klīnisko uzmanību uz kognitīvo simptomu atklāšanu un ārstēšanu [29]. Patoloģiskie spēlētāji izrāda lēmumu pieņemšanas modeli, kas atkārtoti ignorē ilgtermiņa negatīvās sekas, lai iegūtu tūlītēju apmierinājumu vai atbrīvojumu no neērtām valstīm, kas saistītas ar viņu atkarību. Dažādi kognitīvie un emocionālie procesi ietekmē lēmumu pieņemšanu [11]. Šīs izmaiņas (ti, kognitīvā neelastība) var veicināt devas izvēli PG pacientiem un traucējumu saglabāšanai, ko netieši apstiprina iespējamā kognitīvās terapijas efektivitāte, kas vērsta uz neracionālas azartspēļu izziņas mainīšanu [67]. Šīs klīniskās dimensijas mērķēšana uz glutamatergiskās sistēmas farmakoloģisko modulāciju varētu būt noderīga ārstēšanas perspektīva un nepieciešama turpmāka izpēte.

Zāles, kas uzlabo lēmumu pieņemšanu un izpildfunkciju spējas, ir mazāk pazīstamas, jo ir sarežģītas šīs funkcijas, kas ietver dažādus apakšprocesus (ti, atalgojumu, soda jutīgumu un impulsivitāti). Tomēr var apgalvot, ka aģenti, kas vērsti uz šiem apakšprocesiem, var uzlabot arī lēmumu pieņemšanu. Turklāt kognitīvajiem pastiprinātājiem, piemēram, modafinilam, var būt arī labvēlīga iedarbība, īpaši augsta impulsa līmeņa pacientiem [13].

6. Nākotnes perspektīvas

Šķiet, ka dati apstiprina glutamatergiskās sistēmas mērķauditorijas noteikšanu PG ārstēšanai, jo īpaši iedarbojoties uz tieksmi un kognitīvām domēnām (impulsivitāte un kognitīvā neelastība). Lai gan empīriski apstiprinātām PG ārstēšanas metodēm ir atšķirīga atbalsta pakāpe, maz ir zināms par to darbības mehānismiem vai to, kā īpašas terapijas var labāk darboties konkrētām personām. Ir veikti vairāki pētījumi, lai pārbaudītu opioīdu antagonistu efektivitāti slimības ārstēšanā, un hipotēze, ka ģenētiska predispozīcija vai alkohola ģimene ir regulējusi reakciju pret opioīdu antagonistiem visās diagnostikas grupās [68]. Tāpat arī turpmākajos pētījumos jāizpēta PG pacientu bioloģiskās un psiholoģiskās iezīmes, kurām ir piemērota glutamatergiskā ārstēšana. Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām, mēs iesakām klīniskās jomas un komorbiditātes problēmas, kas var palīdzēt ārstiem izvēlēties piemērotas glutamatergiskās ārstēšanas stratēģijas (Skaitlis 2). Šis modelis var sniegt pamatu un pamatojumu, lai vadītu farmakoterapiju izvēli dažās PG pacientu grupās. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai apstiprinātu piedāvāto ārstēšanas algoritmu.

Skaitlis 2 

Klīniskās jomas un komorbiditātes problēmas, izvēloties glutamatergiskās ārstēšanas stratēģijas patoloģisku azartspēļu ārstēšanai.

Pēc kokaīna lietošanas novērota bojāta kodolu accumbens kodola Glu homeostāze. Pazeminātas homeostāzes pazīme ir lielākās Glu transportiera, GLT-1, izteiksmes un funkcijas samazināšanās [69]. Turpmākajos pētījumos jāizpēta tās loma PG un to zāļu potenciālā lietderība, kas darbojas, lai modulētu Glu neirotransmiteru transporteru ekspresiju, izmantojot gēnu aktivāciju (ti, ceftriaksonu) [70].

Bez Glu un DA, citi faktori, piemēram, smadzeņu radītie neirotrofiskie faktori (BDNF), var būt iesaistīti glutamaterģisko līdzekļu iedarbībā PG [71]. Ir pierādīts, ka dažādos psihopatoloģiskos apstākļos vides notikumi modulē neirotrofiskos faktorus [72] un to loma ir apstiprināta PG patofizioloģijā [73]. Turpmākajos pētījumos būtu jāapzinās glutamatergiskās modulācijas iespējamā loma neirotrofīnu līmeņos PG pacientiem.

Turpmākajos pētījumos varētu gūt labumu no placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, lai izklāstītu glutamatergisko zāļu patiesās priekšrocības PG ārstēšanai. Turklāt nākotnes pētījumi varētu gūt labumu no farmakoloģiskām problēmām kombinācijā ar neirotogrāfijas paņēmieniem, lai apgaismotu Glu lomu PG patofizioloģijā. Jauniem neirobioloģiskiem PG pētījumiem jāietver saskaņotas kontroles, jāatspoguļo līdzsvara problēmas un jānošķir azartspēļu preferences. Tāpēc ir sagaidāms, ka pētījumi konkrētās apakšgrupās sniegs lielāku ieskatu šo traucējumu patofizioloģijā šajās grupās un, iespējams, novedīs pie pielāgotākas un efektīvākas terapijas. Turpmākajos pētījumos jākoncentrējas arī uz funkcionālajiem savienojumiem starp dopamīnerģiskajām un glutamaterģiskajām sistēmām, lai izskaidrotu sarežģītos neirobioloģiskos mehānismus, kas ir pamatā nepareizas azartspēļu uzvedības attīstībai.

Saīsinājumi

PG:Patoloģiskas azartspēles
Glu:Glutamāts
DA:Dopamīns
NMDA:N-metil-d-aspartāts
AMPA:α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propionskābe
GABA:Gamma-aminoskābe
CSF:Cerebrospinālais šķidrums
NAC:N-acetilcisteīns
RCT:Randomizēts kontrolēts pētījums
PG-YBOCS:Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modificēts PG
G-SAS:Azartspēļu smaguma novērtējuma skala.
 

Interešu konflikts

Autori paziņo, ka attiecībā uz šī dokumenta publicēšanu nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Azartspēļu traucējumi. Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Glutamāta homeostāzes hipotēze par atkarību. Daba Atsauksmes Neirozinātne. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamaterģiskās stratēģijas etanola detoksikācijai: salīdzinājums ar placebo un diazepāmu. Alkoholisms: Klīniskā un eksperimentālā. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate atbalsta abstinenci, naltreksons novērš pārmērīgu alkohola lietošanu: pierādījumi, kas iegūti no metaanalīzes, kurā nav ziņots. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Patoloģisko azartspēļu un narkomānijas neirobioloģija: pārskats un jauni atklājumi. Royal Society B filozofiskie darījumi: bioloģiskās zinātnes. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Atklāts acamprosāta pētījums patoloģisku azartspēļu ārstēšanā. Klīniskās psihiatrijas Annals. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate un baklofēns nebija efektīvi ārstējot patoloģiskas azartspēles: sākotnējo neredzīgo salīdzināšanas pētījumu. Psihiatrijas robežas. 2011; 2, raksts 33 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, et al. Amantadīns patoloģisku azartspēļu ārstēšanā: gadījuma ziņojums. Psihiatrijas robežas. 2012; 3, raksts 102 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patoloģiskas azartspēles Parkinsona slimībā samazina amantadīns. Hronika Neiroloģijas. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. 2876-Glutamatergic stratēģijas patoloģisku azartspēļu ārstēšanā: izmēģinājuma pētījums. Eiropas psihiatrija. 2013; 28 (papildinājums 1): 1 lapas.
11. GED JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantīnam ir solījums samazināt azartspēļu smaguma pakāpi un kognitīvo neelastību patoloģiskajās azartspēlēs: izmēģinājuma pētījums. Psihofarmakoloģija. 2010;212(4):603–612. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psihofarmakoloģiskā ārstēšana obsesīvi-kompulsīviem traucējumiem, kas ir līdzīgi ķermeņa dismorfiskajam traucējumam un patoloģiskiem azartspēļu traucējumiem. Neiropsihiatrijas un klīnisko neiroloģiju žurnāls. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Netipiskā stimulatora modafinila ietekme uz īsu azartspēļu epizodi patoloģiskajos spēlētājiem ar augstu pretestību. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetilcisteīns, glutamātu modulējošs līdzeklis, patoloģisku azartspēļu ārstēšanā: izmēģinājuma pētījums. Bioloģiskā Psihiatrija. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. Randomizēts, placebo kontrolēts pētījums par N-acetilcisteīna plus iztēles desensibilizāciju no atkarīgiem no nikotīna spēlētājiem. Klīniskās psihiatrijas žurnāls. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramāts pret fluvoksamīnu patoloģisku azartspēļu ārstēšanā: randomizēts, neredzīgo salīdzināšanas pētījums. Klīniskā neiropofarmakoloģija. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlīne HA, Braun A, Simeon D, et al. Dubultakls, placebo kontrolēts topiramāta pētījums patoloģiskām azartspēlēm. Bioloģiskās psihiatrijas pasaules žurnāls. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Litija un topiramāta asociācija komorbido patoloģisko azartspēļu un bipolāru traucējumu ārstēšanā. Austrālijas un Jaunzēlandes psihiatrijas žurnāls. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Glutamāta receptoru jonu kanāli. Farmakoloģiskās atsauksmes. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Metabotropo glutamāta receptoru farmakoloģija un funkcijas. Farmakoloģijas un toksikoloģijas gada pārskats. 1997: 37: 205 – 237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Atkarības augšup un lejupslīde: metabotropo glutamāta receptoru loma. Farmakoloģijas zinātnes tendences. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamatergiskie mehānismi atkarībā. Molecular Psychiatry. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Kokaīna sensibilizācija un tieksme: atšķirīgas dopamīna un glutamāta lomas kodolkrāsās. Žurnāls par atkarību izraisošām slimībām. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Jauni farmakoterapeitiskie mērķi narkomānijas ārstēšanai. Eiropas Farmakoloģijas Vēstnesis. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Dopamīna hipotēze par narkomāniju: hipodopamīnerģisks stāvoklis. Neirobioloģijas starptautiskais pārskats. 2005: 63: 101 – 154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinsons TE. Kāda ir dopamīna nozīme atlīdzībā: hedoniskā ietekme, atalgojuma mācīšanās vai stimulējošā pievilcība? Brain Research Recenzijas. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Cik liela ir dopamīna ietekme uz patoloģiskām azartspēlēm vai azartspēļu traucējumiem? Funkcijas uzvedības neurozinātnēs. 2013; 7, raksts 206 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A un citi. Anhedonija Parkinsona slimības pacientiem ar un bez patoloģiskām azartspēlēm: gadījuma kontroles pētījums. Psihiatrijas pētījumi. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holsts RJ, van den Brinks V, Veltman DJ, Goudriaan AE. Kāpēc spēlētāji nespēj uzvarēt: pārskats par kognitīvajiem un neirolizējošajiem konstatējumiem patoloģiskajās azartspēlēs. Neirozinātnes un uzvedības pārskati. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontālā glutamāta izdalīšanās kodola accumbens kodolā ietekmē medikamentu izraisošās uzvedības atjaunošanu. Žurnāls neiroloģiju. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Heroīna meklējumos ir nepieciešama glutamāta izdalīšanās kodolā. Žurnāls neiroloģiju. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Kokaīna izraisītās narkotiku meklēšanas uzvedības atjaunošanas shēmas. Žurnāls neiroloģiju. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Cerebrospinālā šķidruma aminoskābes patoloģiskajos spēlētājiem un veselīgām kontrolēm. Neiropsihobioloģija. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Jaunas zāles narkotiku atkarībai, kas slēpjas glutamaterģiskajā neiroplastikā. Molecular Psychiatry. 2011;16(10):974–986. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergiskie medikamenti narkotiku un uzvedības atkarību ārstēšanai. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2012;100(4):801–810. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Jaunie glutamatergiskie līdzekļi, kas paredzēti smagai depresijai un bipolāriem traucējumiem. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2012;100(4):678–687. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Bipolārie traucējumi un azartspēļu traucējumi: līdzšinējie pierādījumi un ietekme uz farmakoloģisko ārstēšanu. Žurnāls afektīvo traucējumu. Presē.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neiroadaptācijas cistīna-glutamāta apmaiņā pamato kokaīna recidīvu. Daba neiroloģiju. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Cistīna / glutamāta apmaiņa regulē metabotropisko glutamāta receptoru presinaptisko eksitējošās transmisijas inhibīciju un neaizsargātību pret kokaīna meklēšanu. Žurnāls neiroloģiju. 2005;25(27):6389–6393. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, RW ezers, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetilcisteīna izraisīta kokaīna izraisītas atjaunošanas blokāde. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals. 2003: 1003: 349 – 351. [PubMed]
41. Kupčiks YM, Moussawi K, Tang XC, et al. N-acetilcisteīna ietekme uz kodoliem ir saistīta ar neirotransmisiju un recidīvu pret kokaīnu. Bioloģiskā Psihiatrija. 2012;71(11):978–986. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Narkotiku atkarība kā iestudēta neiroplastiskuma patoloģija. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. Memantīna loma citu psihiatrisko traucējumu ārstēšanā, izņemot demences: pašreizējo preklīnisko un klīnisko pierādījumu pārskats. CNS narkotikas. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. 1H-MR spektroskopijas pētījums par glutamāta un glutamīna (Glx) koncentrāciju izmaiņām frontālās spektros pēc memantīna ievadīšanas. Dzemdes kakls. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Līdzības un atšķirības starp patoloģiskajām azartspēlēm un vielu lietošanas traucējumiem: koncentrēšanās uz impulsivitāti un kompulsivitāti. Psihofarmakoloģija. 2012;219(2):469–490. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Parkinsona slimības punda vadība: atklāts perspektīvais pētījums. Neiroloģijas žurnāls. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Pārvietošanās traucējumu sabiedrības pierādījumiem balstīta medicīnas pārskata atjaunināšana: ārstēšana par Parkinsona slimības nemotoriskiem simptomiem. kustību traucējumi. 2011;26(3):S42–S80. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, et al. Amantadīna lietošana, kas saistīta ar impulsu kontroles traucējumiem Parkinsona slimībā šķērsgriezuma pētījumā. Hronika Neiroloģijas. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Narkotiku atkarības un alkoholisma glutamatergiskie substrāti. Bioķīmiskā farmakoloģija. 2008;75(1):218–265. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Acamprosāta neiroprotektīvie un abstinences veicinošie efekti: darbības mehānisma izskaidrošana. CNS narkotikas. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J, et al. Anti-craving savienojums acamprosate darbojas kā vājš NMDA receptoru antagonists, bet modulē NMDA-receptoru apakšvienības ekspresiju, kas ir līdzīga memantīnam un MK-801. Neirofarmakoloģija. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagels R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Acamprosāts izraisa anti-recidīva ietekmi ar kalciju. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: kā, kur un kam tas darbojas? Darbības mehānisms, ārstēšanas mērķi un individualizēta terapija. Pašreizējais farmaceitisks dizains. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosāts alkohola atkarības ārstēšanai. Klīniskā terapija. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Azartspēles acamprosate: gadījuma ziņojums. Klīniskās psihiatrijas žurnāls. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB receptoru modulācija sinaptiskā funkcijā. Pašreizējais atzinums neirobioloģijā. 2011;21(2):339–344. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. GABAB receptoru sistēmas loma alkoholismā un stresā: koncentrēties uz klīniskajiem pētījumiem un ārstēšanas perspektīvām. Alkohols. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentīns samazina alkohola patēriņu un alkas: randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums. Klīniskās psihiatrijas žurnāls. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalīns klīniskajā psihiatrijā un atkarībā: plusi un mīnusi. Ekspertu atzinums par izmeklēšanas narkotikām. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopramu saistītās azartspēles: gadījuma ziņojums. Žurnāls par azartspēļu pētījumiem. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Modafinila sistemātisks pārskats: iespējamie klīniskie lietojumi un darbības mehānismi. Klīniskās psihiatrijas žurnāls. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinils: noderīgs medikaments kokaīna atkarībai? Pārskats par neirofarmakoloģiskajiem, eksperimentālajiem un klīniskajiem pētījumiem. Pašreizējās narkotiku lietošanas pārskatīšanas. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Modafinila ietekme uz dopamīna un dopamīna transportētājiem vīriešu smadzeņu smadzeņu klīniskajās sekās. Journal of American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Modafinila antinarkoleptiskais līdzeklis palielina glutamāta izdalīšanos talamiskās zonās un hipokampā. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil palielina atalgojuma nozīmi spēļu automātu spēlē ar zemu un augstu impulsivitāti patoloģiskiem spēlētājiem. Neirofarmakoloģija. 2013: 73: 66 – 74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patoloģiska azartspēle, kas saistīta ar modafinilu. Neiropsihiatrijas un klīnisko neiroloģiju žurnāls. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Grupas terapija patoloģiskiem spēlētājiem: izziņas pieeja. Uzvedības pētniecība un terapija. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Prognozējot atbildes reakciju pret opiātu antagonistiem un placebo, ārstējot patoloģiskas azartspēles. Psihofarmakoloģija. 2008;200(4):521–527. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, et al. Epilepsija un smadzeņu traumas saasināšanās pelēm, kurām trūkst glutamāta transportiera GLT-1. Zinātne. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaksons, beta-laktāma antibiotika, samazina etanola patēriņu žurkām, kas izvēlas alkoholu. Alkohols un alkoholisms. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Smadzeņu radītais neirotrofiskais faktors veicina memantīna alkohola pašpārvaldes nomākumu. Atkarības bioloģija. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F et al. BDNF seruma līmenis pacientiem, kuriem attīstās vai nav pēc traumatiska stresa traucējumi pēc traumas iedarbības. Smadzenes un izziņas. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F et al. Uzlabots BDNF seruma līmenis pacientiem ar smagu patoloģisku azartspēlēm. Atkarības bioloģija. 2013;18(4):749–751. [PubMed]