Atšķirīgas ķēdes, kas ir pamatā pārtikas atlīdzībai un grelīna uzņemšanas ietekmei: dopamīnerģiska VTA-accumbens projekcija ir starpniecība grelīna ietekmei uz pārtikas atlīdzību, bet ne pārtikas uzņemšanu (2013)

Atslēgvārdi

• ghrelin;
• Pārtikas motivācija;
• Pārtikas patēriņš;
• Pārēšanās;
• Operatora kondicionēšana;
• Dopamīns;
• D1;
• D2

1. Ievads

Cirkulējošais hormons ghrelin un nervu shēmas, caur kurām tā darbojas, ir labi izpētītas aptaukošanās un apetītes kontroles kontekstā (Skibicka un Dickson, 2011), ko motivē arī šīs slimības teritorijas terapeitiskās iespējas (\ tCardona Cano et al., 2012). Ghrelin ir unikāls cirkulējošo zarnu peptīdu vidū, jo tas palielina uztura uzņemšanu (Wren et al., 2000, Inui, 2001, Shintani et al., 2001 un Kojima un Kangawa, 2002) CNS efekts, ko mediē īpašie receptori, GHS-R1A (Salome et al., 2009 un Skibicka et al., 2011) jo īpaši tādās, kas atrodas smadzeņu apgabalos, kas iesaistīti „homeostatiskā barošanā” (ti, barošana, kas saistīta ar enerģijas deficītu), hipotalāmu unMelis et al., 2002, Faulconbridge et al., 2003 un Olszewski et al., 2003). Tomēr nesen ir parādījusies ghrelin loma ārpus šiem homeostatiskajiem reģioniem. GHS-R1A ir arī mezolimbiskās atalgojuma sistēmas galvenajos mezglos tādās jomās kā ventrālā tegmentāla zona (VTA) un kodols accumbens (NAc) (Zigmans u.c., 2006. gads un Skibicka et al., 2011) teritorijas, kas saistītas ar motivētu uzvedību, kas ir saistīta arī ar “hedonisku barošanu” (ti, pārtika, kas saistīta ar atalgojuma īpašībām). Ghrelin spēj vadīt pārtiku no abām šīm vietām, un šī ietekme, iespējams, ir saistīta ar tās rīcību, lai palielinātu pārtikas produktu stimulējošo un motivējošo vērtību (Naleid et al., 2005, Abizaid un citi, 2006. gads un Skibicka et al., 2011). Tādējādi pilnībā satiesām žurkām vai pelēm perifēriski vai centrāli (ieskaitot tieši VTA) lietoto ghrelīnu izraisa lielāku pārtikas patēriņu un arī pārtikas atlīdzības uzvedību (Naleid et al., 2005, Perello et al., 2010, Skibicka et al., 2011 un Skibicka et al., 2012b), kas atspoguļojas, piemēram, palielinot sviru, lai panāktu cukura atlīdzību progresīvā proporcijā operanta grafikā. Šī darbība atspoguļo ghrelin jaunās lomas lomu mezolimbiskās atalgojuma sistēmā, lai uzlabotu atalgojuma uzvedību ne tikai attiecībā uz pārtiku, bet arī par alkoholu un ļaunprātīgu izmantošanu (Diksons et al., 2011). Svarīgi, ka šī ghrelīna ietekme uz pārtikas motivāciju pārspēj sātīguma signālus, jo ghrelin izraisa pārtikas atlīdzības uzvedību satiesos dzīvniekos līdz tādam līmenim, kas ir salīdzināms ar to, kas konstatēts pārtikā nabadzīgajām žurkām. Turklāt fakts, ka ghrelin signāla bloķēšana ne tikai sistemātiski, bet arī selektīvi VTA ietvaros (Skibicka et al., 2011), rezultātā tiek panākta spēcīga pārtikas atlīdzības uzvedības apspiešana, kas uzsver ghrelin signāla nozīmi un nepieciešamību pārtikas atlīdzībā.

Ghrelin darbība VTA līmenī ir pietiekama, lai vadītu pārtikas uzņemšanu un motivētu uzvedību, sekas, kas, šķiet, prasa signalizāciju, izmantojot GHS-R1A (Abizaid un citi, 2006. gads un Skibicka et al., 2011). Pārsteidzoši, ka Ghrelin atalgojumu veicinošo darbību shēma VTA joprojām lielā mērā nav atrisināta. VTA ietvaros grelīns iesaistās opioīdu, NPY un GABAergic signalizācijā (Abizaid un citi, 2006. gads un Skibicka et al., 2012a). Neskatoties uz to, VTA dopamīna neironi, kas iepriekš parādīja ghrelīna receptoru ekspresiju (Abizaid un citi, 2006. gads), var būt galīgais VTA mērķis grelīna ietekmei uz pārtikas atlīdzību. Patīkami / atalgojoši ēdieni iesaista VTA dopamīna neironus un dopamīna signālu noteiktās CNS zonās, piemēram, NAc, tādējādi stimulējot pārtikas atalgojuma uzvedību (Hernandezs un Hoebels, 1988 un Džozefs un Hodges, 1990). Tomēr jāatzīmē, ka, lai gan dopamīna izdalīšanās ir cieši saistīta ar pārtikas produktu motivētu uzvedību, ir nepieciešama arī pamata barošana kā pelēm, kuras nespēj sintezēt dopamīnu no bada (Cannon et al., 2004. gads). Funkcionālu saikni starp grelīnu un dopamīnu ierosina grelīna ietekme uz VTA dopamīna neironu aktivitāti, kā arī fakts, ka grelīna ietekmei uz pārtiku ir nepieciešami neskarti VTA dopamīnerģiski neironi (Abizaid un citi, 2006. gads un Veinbergs et al., 2011). Tomēr VTA dopamīna neironu projekts nonāk vairākās vietās, un tas paliek pilnīgi neizpētīts, vai dopamīna signalizācija NAc ir nepieciešama GHrelin iedarbībai uz VTA balstītu uzvedību. Turklāt ghrelīns ir iesaistīts citu uzvedības, nevis uztura vai motivācijas, proti, novatorisma meklējumos, kas ir saistīti arī ar dopamīna izdalīšanos NAc (Bardo et al., 1996. gads un Hanssons un citi, 2012).

Šajā pētījumā mēs pārbaudījām hipotēzi, ka ghrelin ietekme uz pārtikas motivētu uzvedību un / vai pārtikas uzņemšanu VTA līmenī prasa dopamīna receptoru signalizāciju NAc. Lai to panāktu, VTA ghrelin izraisītā uztura uzņemšana un pārtikas motivēta uzvedība tika novērtēta pakāpeniskā sviras nospiešanas procesā, lai panāktu saharozes paradigmu kopā ar vienlaicīgu NAc dopamīna signalizācijas blokādi. Atsevišķos pētījumos pārbaudījām dopamīna 1 (D1) līdzīgo receptoru un dopamīna 2 receptoru (D2) individuālo ieguldījumu. Turklāt, lai izpētītu endogēno ghrelīna ietekmi uz NAc dopamīna signālu, mēs noskaidrojām, vai šiem dopamīna receptoriem ir nozīme bada vadītajā pārtikas atlīdzības uzvedības uzlabošanā. Visbeidzot, lai novērtētu endogēnās paaugstinātās ghrelīna molekulārās sekas NAc dopamīna signalizācijā, mēs noteicām bada / pārtikas trūkuma ietekmi uz NAc dopamīna receptoru un fermentu mRNS ekspresiju.

2. materiāli un metodes

Dzīvnieki: Pieaugušas Sprague-Dawley žurku tēviņi (200–250 g, Čārlzas upe, Vācija) tika turēti 12 stundu gaišā / tumšā ciklā (gaismas iedegas plkst. 6 no rīta) ar regulāru chow un pieejamu ūdeni ad libitum mājās. Visas dzīvnieku procedūras tika veiktas ar ētisku atļauju un saskaņā ar Gēteborgas Universitātes Dzīvnieku kopšanas un lietošanas komitejas pamatnostādnēm.

Ķirurģija: Visām uzvedības pētījumu žurkām tika implantēta vadošā kanula (26 gabarīts; Plastics One, Roanoke, VA), mērķējot uz VTA un NAc apvalku nākamajām vienpusējām, ipsilaterālajām injekcijām. Tika izmantota ketamīna anestēzija. Kanulas ievietoja 1.5 mm virs mērķa vietas, un mikroinjekcijām tika izmantots inžektors, kas stiepjas 1.5 mm attālumā no vadošajām kanulēm. Lai mērķētu uz VTA, tika izvēlētas šādas koordinātas Skibicka u.c. (2011): ± 0.75 no viduslīnijas, 5.7 mm aizmugurē pret bregmu un 6.5 mm ventrāli no galvaskausa virsmas, ar inžektoru ar 8.0 mm ventrālu un galvaskausu. NAc apvalkam tika izmantotas šādas koordinātas (modificētas no Quarta et al. (2009): ± 0.75 no viduslīnijas, 1.7 mm priekšā bregmai un 6.0 mm vēderā līdz galvaskausam, ar inžektoru vērstu 7.5 mm vēderā). Kannulas piestiprināja pie galvaskausa ar zobu akrila cementu un juvelieru skrūvēm un aizvēra ar obturatoru, kā aprakstīts iepriekš (Skibicka et al., 2009). Visām žurkām gan VTA, gan NAc mikroinjekcijas vieta tika pārbaudīta pēc nāves, ar indijas tintes mikroinjekciju tajā pašā mikroinjekcijas tilpumā (0.5 μl), kas tika izmantots visā pētījumā. Tikai tēmas ar pareizu izvietojumu (2. attēls) tika iekļauti datu analīzē.

2.1. Operatora kondicionēšanas procedūra

Operantu kondicionēšanas eksperimenti notika žurku operantu kondicionēšanas kamerās (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Med-Associates, Džordžija, VT, ASV). Operantu kondicionēšanai izmantotā apmācības procedūra tika pielāgota iepriekšējos pētījumos (la Fleur et al., 2007 un Hanssons un citi, 2012). Lai atvieglotu operanta apmācību attiecībā uz saharozi, visām žurkām tika piemēroti maigi pārtikas ierobežojumi, kuru laikā to sākotnējais ķermeņa svars pakāpeniski tika samazināts līdz 90% vienas nedēļas laikā. Pirms ievietošanas operantu kastēs žurkām mājas būra vidē vismaz divas reizes pakļāva saharozes granulas (45 mg saharozes granulas; test Diet, Ričmonda, IN, ASV). Pēc tam žurkas iemācījās piespiest saharozes granulas ar fiksētu FR1 grafiku ar 2 sesijām dienā. FR1, vienu reizi nospiežot aktīvo sviru, tika piegādāta viena saharozes granula. Visas FR sesijas ilga 30 minūtes vai līdz brīdim, kad žurkas nopelnīja 50 granulas, atkarībā no tā, kas notika vispirms. Lielākā daļa žurku 50 granulu vienā sesijā kritēriju sasniedza pēc 5–7 dienām. Neaktīvās sviras nospiešana tika reģistrēta, taču tai nebija ieprogrammētu seku. Pēc FR1 grafika sesijām sekoja FR3 un FR5 (ti, attiecīgi 3 un 5 preses uz granulu). Pēc FR5 grafika sekoja progresīvās attiecības (PR) grafiks, kurā atlīdzības izmaksas pakāpeniski palielinājās par katru nākamo atlīdzību, lai noteiktu darba apjomu, kuru žurka ir gatava ieguldīt, lai iegūtu atlīdzību. Atbildes reakcijas prasība palielinājās atbilstoši šādam vienādojumam: atbildes reakcijas koeficients = (5e (0.2 × infūzijas skaits)) - 5, izmantojot šādas sērijas: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. PR sesija beidzās, kad žurka 60 minūšu laikā nespēja nopelnīt atlīdzību. Atbildēšana tika uzskatīta par stabilu, ja vienā sesijā nopelnīto pārtikas granulu skaits trīs sesijās pēc kārtas neatšķīrās vairāk kā par 15%. Vairumā gadījumu reakcija stabilizējās 5 sesiju laikā. Tās žurkas, kuras šajā laikā nebija sasniegušas nepieciešamos kritērijus, tika apmācītas papildu sesijās. PR tests tika veikts 1 sesijas dienā. Žurkas pēc tam tika pārvietotas uz viņu mājas sprostiem, lai mērītu chow devu. Apmācības beigās un pirms operācijas un testēšanas žurkām bija ad libitum piekļuve normālai čaui.

2.2. Narkotikas

Acilētu žurku grelīnu (Tocris, Bristole, Lielbritānija) VTA ievadīja 1.0 μg devā ar mākslīgo cerebrospinālo šķidrumu (aCSF) kā nesēju (un kontroli). Iepriekš tika pierādīts, ka 1.0 μg grelīna deva palielina operanta reakciju uz cukuru un izraisa oreksigēnu reakciju, piegādājot to VTA (Naleid et al., 2005 un Skibicka et al., 2011). D1 līdzīgā receptora antagonists SCH-23390 tika ievadīts NAc 0.3 μg devā (Tocris), kā nesējs bija aCSF (kontrole). Pārtikas trūkuma pētījumā deva tika palielināta līdz 0.5 μg sākotnējās 0.3 μg devas ietekmes trūkuma dēļ. SCH-23390 ir spēcīgs un selektīvs D1 līdzīgu dopamīna receptoru antagonists ar> 1000 reižu afinitāti pret D1 līdzīgiem pret D2 līdzīgiem dopamīna receptoriem (Barnett et al., 1986). Tam ir līdzīga afinitāte pret D1 un D5 receptoriem (Barnett et al., 1992), tāpēc visā pētījumā mēs atsauksies uz tā spēju bloķēt D1 līdzīgos receptorus, termins aptver gan D1, gan D5 receptorus. Sākotnējā 0.3 μg SCH-23390 deva tika izvēlēta, pamatojoties uz (Grimm et al., 2011). Tika pierādīts, ka šī NAc apvalkā ievadītā deva ir efektīva, samazinot sviras nospiešanu, lai norāde būtu iepriekš savienota ar saharozes šķīduma piegādi, neietekmējot neaktīvās sviras darbību. Dopamīna D2 receptoru antagonistu, etikloprīda hidrohlorīdu (Tocris), ievadīja NAc ar aCSF kā nesēju (kontrole). Sākotnējā izvēlētā etikloprīda deva (1.0 μg) tika balstīta uz (Laviolette et al., 2008), bet pārtikas trūkuma pētījumā tā tika palielināta līdz 1.5 μg. Visas zāles tika piegādātas 0.5 μl tilpuma aCSF.

2.3. Eksperimentālais dizains

Visas žurkas saņēma NAc un VTA injekcijas gaismas cikla sākumā, otro injekciju - 10 minūtes pirms operanta testēšanas sākuma. Visus apstākļus atdalīja vismaz 48 stundas un tie darbojās līdzsvarotā veidā tā, ka katra žurka saņēma visus četrus nosacījumus: vispirms nesēju vai dopamīna receptoru antagonistu uz NAc un pēc 10 minūtēm - nesēju vai grelīnu uz VTA. Katrai žurkai tika mērķēti ipsilaterālie VTA un NAc. Sīkāka informācija par katru eksperimentu ir ilustrēta arī 1. attēls.

2.3.1. D1 līdzīga receptoru blokādes ietekme uz ghrelin izraisītu pārtikas atlīdzību un čau uzņemšanu

Atbildes tika pārbaudītas pēc mērķa VTA un NAc (n = 12–14) zāļu piegāde pēc četriem nosacījumiem: 1) kontroles stāvoklis (nesēja šķīdumi NAc un VTA), 2) NAc nesējs + VTA 1.0 μg grelīna, 3) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA transportlīdzeklis, 4 ) NAc 0.3 μg SCH-23390 + VTA 1.0 μg grelīna. Testēšana tika veikta piesātinātā stāvoklī (pēc barošanas tumšā cikla perioda). Eksperimentālajās dienās žurkas pēc 120 minūšu ilgas operanta pārbaudes tika atgrieztas savos mājas sprostos, un mājas būra vidē 1 stundas laikā mēra chow uzņemšanu (kā 1. attēls). Šis laika punkts atbilst trešajai stundai pēc VTA ghrelīna injekcijas, kura laikā paredzams, ka oreksigēna atbildes reakcija turpināsies, pamatojoties uz iepriekšējiem pētījumiem par ghrelīna iedarbības laiku, ko ievada centrāli vai perifērā ( Wren et al., 2000 un Faulconbridge et al., 2003) un mūsu iepriekšējie pētījumi, kuros izmantota līdzīga eksperimentālā uzstādīšana.

2.3.2. D2 receptoru blokādes ietekme uz ghrelin izraisītu pārtikas atlīdzību un čau uzņemšanu

Atbildes tika pārbaudītas pēc mērķa VTA un NAc (n = 7) zāļu piegāde četros apstākļos: 1) kontroles stāvoklis (nesēja šķīdumi NAc un VTA), 2) NAc nesējs + VTA 1.0 μg grelīna, 3) NAc 1 μg etikloprīda hidrohlorīda + VTA nesējs, 4) NAc 1 μg etikloprīda hidrohlorīda + VTA 1.0 μg grelīna. Testēšana tika veikta piesātinātā stāvoklī (pēc barošanas tumšā cikla perioda). Žurkas pēc 120 minūšu ilgas operantu pārbaudes tika atgrieztas savos mājas sprostos, un mājas būra vidē 1 stundas laikā tika mērīta govju uzņemšana (kā 1. attēls), jo pēc novēlotas čau granulu ievietošanas (pēc 2 h) joprojām pastāv grelīna mediēta oreksigēna iedarbība.

2.3.3. D1 līdzīgu un D2 receptoru blokādes (atsevišķas vai kombinētas) ietekme uz ghrelin inducētu čau uzņemšanu atsevišķi

Lai apstiprinātu, ka iepriekšējos eksperimentos iegūtos rezultātus par chow uzņemšanu neapgrūtināja iepriekšēja saharozes iedarbība operanta paradigmā vai 2 stundu laika aizkave, atsevišķā pētījumā mēs izpētījām NAc divi dopamīna receptoru antagonisti atsevišķi vai kombinācijā ar VTA grelīna izraisītu 2 un 3 stundu barības uzņemšanu piesātinātām žurkām (n = 10–11; kā 2. grafikā, 1. attēls). Šajā gadījumā žurkas pirms pakauša mērīšanas netika pakļautas operanta kondicionēšanas paradigmai. Tādējādi ēdiena uzņemšana tika mērīta pēc mērķtiecīgas VTA un NAc zāļu ievadīšanas pēc četriem nosacījumiem šādi: 1) kontroles stāvoklis (nesēja šķīdumi NAc un VTA), 2) NAc nesējs + VTA 1.0 μg grelīna, 3) NAc dopamīna receptoru antagonists + VTA nesējs, 4) NAc dopamīna receptoru antagonists + VTA 1.0 μg grelīna. Vispirms mēs izpētījām abus dopamīna receptoru antagonistus atsevišķi tā, ka 3. un 4. apstākļos viena žurku grupa saņēma 0.3 μg SCH-23390, bet otra grupa - 1 μg etikloprīda hidrohlorīda. Pēc 3 dienu atlabšanas apmēram puse no žurkām no katras grupas tika atkārtoti pārbaudītas, šoreiz ar divu antagonistu kombināciju 3. un 4. apstākļos. Katrā no šiem 3 eksperimentiem starp ārstēšanas veidiem tika izmantots līdzsvarots dizains, tāpat kā iepriekš (visi žurkas katrā eksperimentā saņēma visus nosacījumus, lai salīdzinātu efektu). Kanulu stāvoklis pēc nāves tika pārbaudīts tāpat kā iepriekš. Parādītie dati ietver tikai žurkas ar apstiprinātu injekcijas vietu, lai sasniegtu VTA un NAc.

2.3.4. D1 līdzīga un D2 receptoru blokādes ietekme uz pārtikas trūkumu izraisītu pārtikas atalgojumu un čau uzņemšanu

Dopamīna receptoru antagonisti tika pārbaudīti dažādos 2 eksperimentos. Pirmajā eksperimentā atbildes tika pārbaudītas pēc mērķtiecīgas NAc (n = 20) vai nu nesēja, vai D1 veida receptoru antagonista (0.5 μg SCH-23390) ievadīšana. Testēšana tika veikta tukšā dūšā (pēc tam, kad ēdiens bija ierobežots tumšā cikla perioda laikā). Otrajā eksperimentā atbildes tika pārbaudītas pēc mērķtiecīga NAc (n = 7) vai nu nesēja, vai 1.5 μg NAc etikloprīda hidrohlorīda ievadīšana. Testēšana tika veikta tukšā dūšā (pēc tam, kad ēdiens bija ierobežots tumšā cikla laikā; kā parādīts 3. grafikā, 1. attēls).

2.3.5. Pārtikas trūkuma izraisītas izmaiņas dopamīna saistītā gēnu ekspresijā NAc

Pārtikas atņemšanas izraisītas pārmaiņas galveno dopamīnu saistīto gēnu gēnu ekspresijā [dopamīna receptori D1A, D2, D3, D5, katechol-O-metiltransferāze (COMT) un monoamīnoksidāzes A (MAO)] tika mērītas NAc.

2.3.6. RNS izolācija un mRNS ekspresija

Smadzenes ātri tika noņemtas un NAc tika sadalīts, izmantojot smadzeņu matricu, sasaldēts šķidrā slāpeklī un uzglabāts -80 ° C temperatūrā, lai vēlāk noteiktu mRNS ekspresiju. Atsevišķus smadzeņu paraugus homogenizēja Qiazol (Qiagen, Hilden, Vācija), izmantojot audu lizatoru (Qiagen). Kopējā RNS tika ekstrahēta, izmantojot RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) ar papildu DNSse apstrādi (Qiagen). RNS kvalitāte un daudzums tika novērtēti ar spektrofotometriskiem mērījumiem (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, ASV). CDNS sintēzei tika izmantots iScript cDNS sintēzes komplekts (BioRad). Reālā laika RT PCR tika veikta, izmantojot TaqMan^® zondes un gruntskrāsu komplekti mērķa gēniem, kas izvēlēti no tiešsaistes kataloga (Applied Biosystems). Gēnu izteiksmes vērtības tika aprēķinātas, pamatojoties uz C_t metode ( Livak un Schmittgen, 2001), kur ad libitum barotai grupai tika piešķirts kalibrators. Kā atsauces gēnu tika izmantota gliceraldehīda-3-fosfāta dehidrogenāze (GAPDH).

2.3.7. Statistiskā analīze

Visi uzvedības parametri tika analizēti ar atkārtotu mērījumu analīzi (ANOVA), kam sekoja post hoc Tukey HSD tests pēc vajadzības vai studenta t pārbauda tikai divus nosacījumus. Visas statistiskās analīzes tika veiktas, izmantojot GraphPad programmatūru. Atšķirības tika uzskatītas par nozīmīgām p <0.05.

3. Rezultāti

3.1. D1 līdzīga receptoru blokādes (NAc) ietekme uz VTA ghrelin izraisīto pārtikas atlīdzību un čau uzņemšanu

Lai noteiktu, vai aktivitāte pie D1 līdzīgiem receptoriem ir nepieciešama VTA ghrelin izraisītā pārtikas atlīdzības uzvedības palielināšanai, tika pārbaudīta pirmapstrādes ar D1 līdzīgu antagonistu (SCH-23390) ietekme uz ghrelin izraisīto operantu reakciju uz saharozi. Post hoc Tukey tests pēc vienvirziena ANOVA (F_(3,33) = 11.1, p <0.0005; F_(3,33) = 3.7, p <0.01; F_(3,39) = 3.6, p <0.05 atlīdzībām, attiecīgi aktīvā svira un čau) atklāja nozīmīgu grelīna efektu, lai palielinātu nopelnīto atlīdzību skaitu (p <0.0005; 3. attēlsA), aktīvo sviru skaits (p <0.05; 3. attēlsB) un chow uzņemšana (p <0.05; 3. attēlsC). Ar SCH-23390 pirmapstrādi skaidri tika bloķēti ar uzvedību saistītie parametri, nopelnītie ieguvumi un aktīvās sviras preses. 3. attēlsA, B). Aktivitāte ar neaktīvo sviru bija neliela un būtiski neatšķīrās starp dažādām ārstēšanas grupām ( 3. attēlsB) norādot, ka ārstēšana nerada nenoteiktas, mērķtiecīgas, mērķa izmaiņas aktivitātē. SCH-23390 pirmapstrāde (ghrelin), kas tika mikroinstalēta VTA, pēc ghrelīna novērošanas netika mainīta. 3. attēlsC). Šie dati parāda, ka dopamīnam un D1 līdzīgajiem receptoriem NAc apvalkā ir lejpus grelīna un tie ir nepieciešami, lai VTA ievadītais grelīns iedarbotos uz pārtikas atalgojuma uzvedību. Tomēr tie nav būtiski, lai grelīns spētu palielināt chow uzņemšanu. NAc ārstēšanai ar SCH-23390 nebija nekādas ietekmes per se vai nu par operantu reakciju uz pārtikas vai chow uzņemšanu ( 3. attēls).

3.2. D2 blokādes (NAc) ietekme uz VTA ghrelin izraisīto pārtikas atlīdzību un čau uzņemšanu

Lai noteiktu, vai D2s aktivitāte ir nepieciešama, lai izpaustu VTA ghrelīna izraisīto pārtikas atlīdzības uzvedības paaugstināšanos, tika pārbaudīta iepriekšējas apstrādes ietekme uz selektīvu D2 antagonistu (etikloprīda hidrohlorīdu) uz ghrelin izraisītu saharozes operanta uzvedības palielināšanos. Viens veids, kā ANOVA parādīja nozīmīgu zāļu terapijas ietekmi (F_(3,18) = 9.5, p <0.0005; F_(3,18) = 8.1, p <0.001; F_(3,39) = 3.8, p <0.05 par atlīdzību, attiecīgi aktīvo sviru un čau). Post hoc Tukey tests liecināja par ievērojamu nopelnīto atlīdzību pieaugumu (p <0.01; 4. attēlsA) un aktīvās sviras preses (p <0.01; 4. attēlsB) pēc ghrelin terapijas, kas tika bloķēta ar etikloprīda pirmapstrādi. Aktivitāte ar neaktīvo sviru bija neliela un būtiski neatšķīrās starp dažādām ārstēšanas grupām ( 4. attēlsB). Atšķirībā no operanta atbildes reakcijas, etikloprīda pirmapstrāde nemainīja ghrelin izraisīto čau devas palielināšanos (p <0.05; 4. attēlsC). Šajā kombinētajā pētījumā mijiedarbība tika apstiprināta ar divvirzienu ANOVA starp pirmapstrādi × grelīna iegūto atlīdzību: F_(1,24) = 4.8, p <0.05; aktīvās sviras nospiešana: F_(1,24) = 4.7, p <0.05, bet ne chow uzņemšana. Tādējādi grelīns var izmantot D2 receptorus, lai izraisītu izmaiņas ar atlīdzību saistītā uzvedībā, bet ne patēriņa patēriņu.

3.3. D1 līdzīga un / vai D2 receptoru blokādes (NAc) ietekme uz VTA ghrelin izraisīto čau devu

Lai turpinātu apstiprināt divu dopamīna antagonistu ietekmes trūkumu uz govs barošanu, mēs atkārtojām pētījumu, šoreiz žurkām, kuras nekad nav pakļautas operanta kondicionēšanas paradigmai. Šis apstiprināšanas pētījums tika pagarināts, iekļaujot trešo testu, kurā mēs izpētījām D1 līdzīgo un D2 receptoru antagonistu kopīgas piegādes ietekmi uz NAc uz VTA ghrelin vadītu pārtikas devu. 2 stundas pēc injekcijas VTA grelīns ievērojami palielināja čau uzņemšanu (vienā virzienā ANOVA: F_(3,30) = 6.4, p <0.005 un F_(3,27) = 9.0, p <0.0005 attiecīgi D1 un D2 receptoru pētījumam), un to neietekmēja iepriekšēja apstrāde vai nu ar D1 līdzīgu ( 5. attēlsA) vai D2 receptoru antagonistu (\ t 5. attēlsB). Pēdējā pārbaudē, pētot divu dopamīna receptoru antagonistu kopējo iedarbību, līdz 3 h laika punktam mēs nevarējām atklāt nozīmīgu VTA ghrelin iedarbību, iespējams, atspoguļojot šajā pētījumā nepieciešamās trīskāršās parenhīmas injekcijas ietekmi. Vienā veidā ANOVA norādīja uz ievērojamu ārstēšanas efektu (F_(3,30) = 9.6, p <0.0005). Pārtikas uzņemšana pēc VTA grelīna piegādes sasniedza nozīmīgumu 3 stundu laikā, tomēr tas atkal netika nomākts, vienlaikus lietojot dopamīna receptoru antagonistus NAc ( 5. attēlsC). Ņemiet vērā, ka abu dopamīna receptoru antagonistu lietošana NAc nebija efektīva per se par pārtikas uzņemšanu.

3.4. D1 līdzīga un D2 receptoru blokādes ietekme uz pārtikas trūkumu izraisītu pārtikas atalgojumu un čau uzņemšanu

Pārtikas trūkums palielina gan operanta reakciju, gan 1 h chow uzņemšanu; žurkas izsalkuši piespieda aktīvo sviru gandrīz divreiz vairāk un 1 h mērīšanas punktā trīs līdz sešas reizes vairāk chow (salīdziniet transportlīdzekļa stāvokli Att. 3 un 4). D1 līdzīgo receptoru blokāde NAc korpusā ievērojami samazināja pārtikas trūkuma izraisīto pārtikas atlīdzības uzvedības paaugstināšanos, vērtējot kā gūto pārtikas ieguvumu samazinājumu (p <0.01; 6. attēlsA) un aktīvās sviras preses samazinājums (p <0.01; 6. attēlsB). Šī ārstēšana būtiski neietekmēja barības atņemšanu, ko izraisīja chow uzņemšana ( 6. attēlsC). D2 antagonista infūzija NAc korpusā ievērojami samazināja pārtikas trūkuma izraisīto pārtikas atlīdzības uzvedības paaugstināšanos, novērtējot to, ka tiek samazināts pārtikas ieguvums (p <0.01; 7. attēlsA). Lai gan katrs žurks samazināja aktīvo sviru, nospiežot pēc D2 blokādes NAc, sekas radīja tendenci (p = 0.08; 7. attēlsB) iespējams, sviras nospiešanas lielās sākotnējās mainības dēļ (standarta kļūda = 86 transportlīdzeklim un 41 narkotiku apstākļiem, aktīvās sviras nospiešanas diapazons transportlīdzeklim no 57 līdz 707 presēm). Izņemot no datu kopas žurkas ar vislielāko atbildes reakciju, rezultāts ir p = 0.001. Izņemtā žurka uzrādīja 707 spiedienus uz transportlīdzekli un tikai 303 uz narkotikām, tādējādi arī atbalstot vispārējo secinājumu. Neviens dopamīna receptoru antagonists nemainīja sviru, nospiežot neaktīvo sviru. Čau uzņemšanu nemainīja D2 blokāde NAc ( 7. attēlsC).

3.5. Pārtikas trūkuma izraisītas izmaiņas dopamīna izraisītā gēnu ekspresijā NAc

Nakšņošana bija nozīmīga ietekme uz vairāku ar dopamīnu saistītu gēnu mRNS ekspresiju NAc. Dopamīna receptoru D2 mRNS ekspresija tika ievērojami samazināta, kamēr dopamīna receptoru D5 mRNS tika paaugstināta. Dopamīna receptoru D1, D3, COMT un MAO mRNS neizmainīja nakti pa nakti (8. attēls). D1 un D2 receptorus uzskata par visbiežāk sastopamajiem dopamīna receptoriem smadzenēs, bet D3 un D5 klātbūtne CNS ir daudz ierobežotāka. Tāpēc mēs salīdzinājām mRNS līmeņus D5 receptoru akumbensos ar D1 un nonācām pie 2%; līdzīga saistība tika konstatēta D3 un D2 (dati nav parādīti). Tādējādi šeit mēs apstiprinām, ka NAc ietvaros lielākā daļa dopamīna receptoru mRNS sastāv no D1 un D2 receptoru, bet D3 un D5 receptoriem ir tikai neliela daļa no kopējā dopamīna receptoru mRNS, kas konstatēta NAc.

4. Diskusija

Galvenie šī pētījuma atklājumi liecina, ka dopamīna signalizācija NAc apvalkā ir nepieciešams pakārtots starpnieks ghrelin iedarbībā uz pārtikas atlīdzību. Rezultāti norāda, ka D1 līdzīgie un D2 receptori NAc apvalkā ir galvenie grelīna aktivētās shēmas komponenti un ir būtiski, lai VTA lietotais grelīns iedarbotos uz pārtikas atalgojuma uzvedību. D1 līdzīgie un D2 receptoru signāli NAc (apvalkā) tomēr nav būtiski, lai ghrelin spētu palielināt chow uzņemšanu. Šie dati liecina par grelīna nervu mērķu atšķirībām, kas kontrolē pārtikas pastiprināšanu pret pārtikas uzņemšanu. Visbeidzot, mūsu atklājumi norāda, ka šo shēmu iesaista arī endogēnais grelīns, jo bada stāvoklī, kad cirkulējošais grelīna līmenis ir paaugstināts, dopamīna signalizācija NAc ir nepieciešama, lai palielinātu pārtikas atalgojuma uzvedību.

Pārsteidzoši, bet ir skaidrs, ka ghrelin ietekmē dopamīnerģisko sistēmu (Abizaid un citi, 2006. gads, Jerlhag et al., 2007, Kawahara et al., 2009 un Veinbergs et al., 2011), tas ir pirmais pētījums, kas parāda, ka grelīna ietekmei uz pārtikas atlīdzību ir nepieciešama NAc dopamīna receptoru signalizācija (šajā gadījumā D1 līdzīga un D2 signalizācija). Tas parādījās kā svarīgs jautājums, jo nesen ir pierādīts, ka citiem hormoniem vai neiropeptīdiem, kas saistīti ar apetītes kontroli, ir diezgan negaidīta saistība ar mezolimbisko dopamīna sistēmu. Piemēram, leptīnam, tāpat kā grelīnam, ir receptori uz dopamīna neironiem VTA; lielākā daļa no šiem leptīnjutīgajiem dopamīnerģiskajiem neironiem tomēr neizvirzās uz striatumu, bet tā vietā inervē amigdālu (Hommels et al., 2006 un Leshan et al., 2010). Melanokortīns, spēcīgs anoreksijas neiropeptīds ar receptoriem VTA, atšķirībā no tā, ko var paredzēt anoreksijas līdzeklim, faktiski palielina dopamīnerģisko aktivitāti un dopamīna izdalīšanos striatumā, vienlaikus nepārprotami samazinot uztura uzņemšanu (Torre un Celis, 1988, Lindblom et al., 2001 un Cone, 2005). Vēl viens sarežģītības slānis tiek pievienots ar datiem, kas liecina, ka ghrelīna dopamīna atbrīvojošais efekts, šķiet, ir atkarīgs no pārtikas pieejamības: NAc dopamīna līmenis, kas konstatēts ar mikrodialīzi, palielinājās tikai perifēriski pielietotajā ghrelīnā žurkām, kurām tika atļauts ēst pēc grelīna ievadīšanas. (tāpat kā šajā pētījumā izmantotajos eksperimentālajos apstākļos) un pat ghrelin nomāca tiem, kuriem liegta piekļuve pārtikai (Kawahara et al., 2009), kas nesen parādīja, ka VTA ietver diferenciāli opioīdu signālu pārraides ceļus (\ tKawahara et al., 2013). Šie divi piemēri uzsver sarežģītību starp barošanas peptīdiem, pārtikas pieejamību un dopamīnu un uzsver pētījumu nozīmīgumu, pētot grelīna ietekmes uz dopamīna sistēmu lietderību pārtikas atalgojuma uzvedībā.

Interesants rezultāts ir NAc dopamīna receptoru blokādes kontrastējošā ietekme uz pārtikas motivāciju un uztura uzņemšanu. Konkrētāk, mēs apstiprinājām, ka nepietiekama NAc dopamīna signālu ietekme uz VTA ghrelin izraisīto barības devu 2 neatkarīgajos pētījumos netika veikta: vienā paradigmā pārtikas uzņemšanas mērījums tika veikts tūlīt pēc operanta atbildes reakcijas (kuram cukura ieguvumi varēja mainīt turpmāko govju uzņemšana), bet otrajā dzīvniekiem tika veikta tikai uztura uzņemšana bez iepriekšējas operantās pārbaudes. Turklāt otrajā eksperimentā mēs varējām pierādīt, ka abu dopamīna receptoru antagonistu lietošana kopā ar NAc neietekmēja VTA ghrelīna izraisīto uztura uzņemšanu, palielinot atbalstu hipotēzei, ka NAc dopamīna signalizācija caur D1 līdzīgiem un D2 receptoriem nav nepieciešama ghrelin hyperphagia gadījumā. Kopā ar to, ka antagonisti pārtrauc VTA ghrelīna izraisīto pārtikas motivēto uzvedību, šie kolektīvie rezultāti liecina par neiro-shēmu atšķirībām VTA ghrelinā, ar vienu filiāli kontrolējot pārtikas uzņemšanu un citu pārtikas motivāciju / atalgojumu. Šķiet, ka ghrelin izmanto dopamīnu, lai mainītu pārtikas motivāciju, bet ne uzņemšanu. Iepriekš mēs parādījām, ka VTA ghrelin piesaista neiropeptīdu Y VTA selektīvi, lai kontrolētu pārtiku un opioīdus pretējā veidā (Skibicka et al., 2012a). Līdz ar to jau pastāv prioritāte attiecībā uz ghrelin iesaistīto shēmu atšķirībām pārtikas uzņemšanai un ar pārtiku saistītai uzvedībai.

Accumbal D1 līdzīgajiem receptoriem ir labi pierādīta loma gan zāļu, gan pārtikas stiprināšanā ar vairākiem iepriekšējiem pierādījumiem, kas norāda, ka NAc D1 līdzīgā antagonista infūzija samazina uz mērķi orientētu uzvedību. Sistēmiskie D1 līdzīgi receptoru antagonisti samazina kokaīna, heroīna, nikotīna un alkohola pašregulāciju vai cēloni (piemēram, (Veisenborns un citi, 1996, Liu un Weiss, 2002, Bossert et al., 2007 un Liu et al., 2010. gads)], uzsverot šo receptoru svarīgo lomu atalgojuma procesos. Pašreizējie dati liecina, ka NAc D1 līdzīgie receptori ir būtisks elements no VTA darbojošās ghrelīna aktivizētās shēmas. Ir pierādīts, ka šī D1 antagonista perifēra lietošana samazina ghrelin pastiprinātu objektu atpazīšanu (Jacoby un Currie, 2011). Tomēr, ņemot vērā, ka perifēra lietošana ir vērsta uz visām D1 ekspresējošajām neironu populācijām smadzenēs un ka populācijām ārpus NAc (piemēram, hipokampā) var būt liela nozīme mācībās un atmiņā, nav skaidrs, vai NAc populācija ir pārbaudīta šeit veicina ghrelīna atmiņas uzlabošanas efektus.

D2 receptori bieži vien darbojas ar D1; līdz ar to daudzi pētījumi norāda uz D2 receptoru lomu atalgojuma apstrādes un atalgojuma orientētās uzvedības aspektos. Tomēr ir vērts atzīmēt, ka D1 un D2 receptoriem ne vienmēr darbojas vienādi atalgojuma funkcija. Piemēram, amygdalā D1 receptoru bloķēšana mazina atjaunošanās reakciju uz kokaīna izraisītu kokaīna meklēšanu, bet D2 antagonisti faktiski var uzlabot šo uzvedību (Berglind et al., 2006). Šai funkcionālajai disociācijai var būt arī neuroanatomiska ietekme, jo D2 receptoriem NAc šķiet, ka tiem ir diezgan pretēja funkcija kā hipotalāmā. Kamēr D2 receptoru NAc stimulācija var palielināt pārtikas motivāciju, padarot dzīvniekus vairāk pūles, lai iegūtu pārtiku, hipotalāmu stimulācija D2 receptoriem ir skaidri anoreksija (Leibowitz un Rossakis, 1979 un Nowend et al., 2001). No tā izriet, ka var būt grūti interpretēt rezultātus pēc D2 mērķa medikamentu perifērās lietošanas, kuru mērķa receptoru populācijas ir saistītas ar pretējo funkciju. Tas varētu būt viens no iemesliem, kas izskaidro, kāpēc iepriekšējā pētījumā D2 antagonista perifēro injekciju neietekmēja ghrelīna izraisīta reakcija uz saharozes šķīdumu. Vēl viens iespējamais izskaidrojums ir tāds, ka D2 ir autoreceptors uz dopamīnu ražojošajiem neironiem materiālajā nigrā un VTA, kur tā aktivācija var izraisīt dopamīnerģiskās aktivitātes nomākšanu (Lacey et al., 1987). Tādējādi, injicējot perifērus, D2 mērķauditorijas medikamenti potenciāli var piekļūt šai receptoru populācijai, savukārt mūsu pētījumā tika vērsta tikai NAc apvalka D2 receptoru. Konkrēti, sistēmiskās D1 līdzīgā receptoru blokādes neto ietekme bloķēja saharozes dzēriena reaģēšanu tajā pašā paradigmā (Overduin et al., 2012). Turklāt šķiet, ka sistēmiska, subkutāna D1 agonista injekcija uzlabo garšīgu ēdienu izvēli, bet D2 agonista sistēmiskā injekcija to samazina (Cooper un Al-Naser, 2006). Tādējādi, šķiet, ka mūsu dati, kas liecina par D1 antagonistu nomācošo ietekmi uz ghrelin izraisīto pārtikas motivāciju, atbilst vispārējam neto (nomācošajam) efektam, kas stimulē D1 receptorus uz atalgojuma funkciju. Turpretī D2 receptoru populācijas tīrais efekts ciešāk saskan ar to, kas ir zināms par hipotalāmu D2 receptoriem, nekā šeit sniegtie dati par NAc.

Šajā pētījumā gan D1 līdzīgi, gan D2 antagonisti spēja bloķēt saharozes darbību pēc VTA ghrelīna ievadīšanas un pēc pārtikas atņemšanas, kas liecināja, ka abu NAc receptoru sadarbība ir nepieciešama, lai ghrelin iedarbotos. Tas ir jēga, ņemot vērā endogēno situāciju, kad VTA atvasinātie dopamīnerģiskie termināļi atbrīvo dopamīnu NAc apvalkā, vienlaikus aktivizējot visus pieejamos dopamīna receptorus. Ir ziņots par nepieciešamību vienlaicīgi aktivizēt gan D1 līdzīgus, gan D2 receptorus citiem uzvedības veidiem, ieskaitot pastiprināšanu (Ikemoto et al., 1997. gads) un lokomotorisko aktivitāti (Plaznik et al., 1989), kā arī neironu šaušana (Balta, 1987). Šī pētījuma rezultāti liecina, ka tikai viena no diviem dopamīnerģiskajiem receptoriem bloķēšana bija pietiekama, lai samazinātu šo uzvedību, tāpat kā abu šo receptoru blokāde bija pietiekama, lai samazinātu ghrelīna izraisītu saharozes operanta uzvedību. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs. Daži NAc neironi ekspresē gan D1, gan D2 receptorus. Viena iespēja ir heterodimēru iesaistīšana atalgojuma atbildes reakcijā, nesen tika ziņots par heterodimēru veidošanos ar D1 un D2 receptoriem, un tika pierādīts, ka šī saistība veicina depresiju līdzīgu uzvedību (Pei et al., 2010). Tomēr mūsu rezultāti liecina, ka D1 un D2 signāls NAc nav lieks, un katrs receptors ir nepieciešams, lai pārraidītu ghrelīna efektu uz pārtikas atlīdzību, jo individuālā blokāde bija efektīva atalgojuma atbildes reakcijas mazināšanai. Turklāt, tā kā individuālā blokāde nebija efektīva ghrelīna hiperfāgijai, mēs esam atsevišķi izvērtējuši iespēju, vai D1 un D2 signāls bija lieks chow uzņemšanai, ti, lai novērstu reakciju, ir nepieciešama abu abu blokāde. Tomēr tas nebija gadījums, jo ghrelin hyperphagia neietekmēja vienlaicīga D1 un D2 receptoru blokāde NAc. Tādējādi atsevišķi vai kombinācijā NAc apvalka D1 un D2 receptoru signalizāciju ghrelin neizmanto, lai palielinātu čau uzņemšanu.

Šeit mēs mērķējām D1 līdzīgos un D2 receptorus NAc korpusā. Šķiet, ka NAc korpusa un kodola funkcija zināmā mērā ir atdalāma, jo īpaši ar galvenajām izmaiņām zāļu pašpārvaldē, kas saistīta ar diskrētu lodi, un apvalks ir ietekmīgāks konteksta atkarīgā narkotiku pašpārvaldē (Bossert et al., 2007). Šo funkcionālo disociāciju atbalsta neuroanatomiskie savienojumi, kur serdeņi iegūst vairāk ieejas no amygdalas, un čaumalu vairāk iemieso hipokamps (Groenewegen et al., 1999. gads un Floresco et al., 2001). Žurkas arī pašas ievadīs D1 un D2 receptoru agonistu kombināciju tikai NAc korpusā, nevis kodolā (Ikemoto et al., 1997. gads), norādot, ka viņu sadarbības pasākumi saistībā ar atalgojumu galvenokārt ir saistīti ar šeit paredzēto mērķa reģionu.

Šajā pētījumā, ko mēs īpaši pētījām, apspiestās NAc dopamīna signalizācijas ietekme uz pārtikas uzņemšanu un pārtikas motivētu uzvedību, ko izraisa VTA lietotā ghrelin. Tomēr jāatzīmē, ka ghrelīns var vadīt arī barošanas uzvedību, aktivizējot afferentus ceļus uz VTA. Piemēram, ir pierādīts, ka ghrelin uzlabo pārtikas pastiprinātu uzvedību, aktivizējot oreksīna neironus sānu hipotalāmā (Perello et al., 2010) oreksinogēnu šūnu grupa, kas projektē VTA un stimulē dopamīna izdalīšanos (\ tNarita et al., 2006). Lai gan mūsu pētījumā, izmantojot neuroanatomiju un neirofarmakoloģiju, specifiski izdalās VTA-NAc ceļš, endogēnā situācijā cirkulācijā izdalītais ghelīns var stimulēt VTA kā arī citas smadzeņu kodolu, kas ekspresē ghrelīna receptorus ar efferentām projekcijām uz VTA. Tādējādi fizioloģiskā situācijā ghrelīna ietekme tiek izplatīta daudzās smadzeņu vietās, kas, iespējams, darbojas saskaņoti. Hormona vai neiropeptīda jēdziens, kas iedarbojas uz daudzām izplatītām vietām smadzenēs, no kurām tas var izraisīt līdzīgu iznākumu, piemēram, pārtikas patēriņa izmaiņas, nav jauns un jau ir ierosināts un novērtēts attiecībā uz leptīnu un melanokortīnu (Grils, 2006, Leinninger et al., 2009, Skibicka un Grill, 2009 un Faulconbridge un Hayes, 2011).

Pārtikas trūkums ir saistīts ar augstu cirkulējošo ghrelīna līmeni. Pārtikas trūkuma apstākļos pārtikas prezentācija izraisa dopamīna izdalīšanos NAc (Kawahara et al., 2013). No tā izriet, ka uztura stāvoklis var ietekmēt arī dopamīna signalizāciju NAc, pārtikas trūkuma ietekmi uz dopamīna receptoru mRNS ekspresiju (D1 līdzīgiem receptoriem (D1, D5) un D2 līdzīgiem receptoriem (D2, D3)) un dopamīnu pazemojošu. šajos pētījumos novērtētajiem enzīmiem (MAO, COMT). Lai gan pārtikas trūkums nemainīja neviena mērāmā dopamīna degradējoša fermenta mRNS ekspresiju, mēs redzējām D5 un D2 receptoru diferenciālo regulējumu. D5 receptoru ekspresija tika palielināta par gandrīz 30%, bet D2 receptoru mRNS samazinājās par aptuveni 20%. Saskaņā ar šo atšķirību, D1 līdzīgu un D2 receptoru agonistu vienlaicīga lietošana iepriekš pierāda D2 receptoru regulēšanu, bet gan regulē D1 receptorus materiālajā nigrā (un ar līdzīgu tendenci NAc).Subramaniam et al., 1992). Interesanti, ka pārtikas trūkuma ietekme uz NAc dopamīna receptoru ekspresiju konverģē ar mūsu datiem, kas pierāda D1 līdzīgu (t.sk., D5) un D2 receptoru lomu tukšā dūšā izraisītā pārtikas motivācijā.

Viens no mūsu pētījuma paņēmieniem ir tāds, ka pārtikas trūkums palielina cirkulējošo ghrelīna līmeni, lai varētu aktivizēt citas ghrelīna receptoru populācijas ārpus VTA. Tādējādi, lai gan pārtikas trūkums ir endogēns un fizioloģiski nozīmīgāks veids, kā palielināt ghrelīnu, tas neļauj veikt selektīvu VTA stimulāciju. Tādēļ mēs nevaram novērst iespēju, ka NAc konstatētās dopamīna receptoru izmaiņas ir ghrelīna aktivitātes rezultāts apgabalos ārpus VTA, kam ir netieša ietekme uz NAc. Visbeidzot, jāatzīmē, ka mūsu datu saikne ir tukša līdz izmaiņām NAc dopamīna receptoru ekspresijā, bet ir vajadzīgi papildu eksperimenti, lai parādītu (ghrelin stimulēta) VTA-NAc dopamīnerģiskās projekcijas starpniecību šajā ziņā un patiešām, lai izpētītu lomu citu ceļu un raidītāju sistēmu, piemēram, sānu hipotalāmu (kā minēts iepriekš).

Tā kā daudzi no neirobioloģiskajiem substrātiem ir kopīgi gan narkomānijai, gan nevēlamai ēšanai, ir iespējams, ka pašreizējie konstatējumi liecina par D1 līdzīgu un D2 receptoru nozīmi narkotiku un alkohola pastiprinošā iedarbībā (Diksons et al., 2011). Gan pārtikas, gan kokaīna atalgojums izraisa dopamīna izdalīšanos NAc (Hernandezs un Hoebels, 1988). D1 vai D2 receptoru blokāde samazina ļaunprātīgas lietošanas, alkohola un nikotīna zāļu uzvedību. Tā kā jau iepriekš ir ziņots par ievērojamu ghrelin devumu attiecībā uz visu šo vielu uzņemšanu vai atalgojumu, ir visai iespējams, ka šeit aprakstītā ghrelin-VTA-dopamīna-NAc shēma ir svarīga atalgojuma uzvedībai, nevis tikai pārtikai. Iepriekšēju atbalstu šai idejai var iegūt no datiem, kas pierāda, ka pārtikas trūkums var atjaunot heroīna meklēšanu, ko bloķē D1 līdzīgo receptoru blokāde (Tobins un citi, 2009).

Mūsu dati sniedz jaunas zināšanas par divu galveno ar pārtiku saistīto signalizācijas sistēmu integrāciju: ar VTA darbināmām ķēdēm, kas reaģē uz oreksigēna hormona, grelīna un NAc uz dopamīnu reaģējošām ķēdēm. Jo īpaši mēs parādām, ka grelīna labi dokumentētajai ar VTA saistītajai ietekmei uz pārtikas motivētu uzvedību ir nepieciešama D1 un D2 signalizācija NAc. Mūsu dati arī norāda, ka grelīna VTA virzītā (no D1 / D2 atkarīgā) ietekme uz pārtikas atlīdzību ietver atšķirīgas shēmas ar tām, kas ir svarīgas pārtikas uzņemšanai, jo neviens antagonists neietekmēja grelīna izraisītu pārtikas devu, piegādājot to NAc. Visbeidzot, pētījumi ar izsalkušām (pa nakti tukšā dūšā un līdz ar to arī hipergrelinēmiskām) žurkām ietver NAc D1 / D2 signālu iekļaušanu endogēnā grelīna ietekmē uz pārtikas motivētu uzvedību. Tādējādi šķiet, ka mehānismiem un terapijām, kas traucē dopamīna signalizāciju NAc, ir nozīme attiecībā uz grelīna mediētu ietekmi uz atlīdzības sistēmu, ieskaitot tos, kas saistīti ar barošanas kontroli un tādējādi ar aptaukošanos un tās ārstēšanu.

Informācijas atklāšana

Autori nav atklājuši.

Atsauces

• Veisenborns un citi, 1996
• R. Weissenborn, V. Deroche, GF Koob, F. Weiss
• Dopamīna agonistu un antagonistu ietekme uz kokaīna izraisītu operantu, reaģējot uz ar kokaīnu saistītu stimulu
• Psihofarmakoloģija (Berl), 126 (1996), lpp. 311 – 322
• Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (74)
•  
• Zigmans u.c., 2006. gads
• JM Zigman, JE Jones, CE Lee, CB Saper, JK Elmquist
• Grelīna receptoru mRNS ekspresija žurkām un peles smadzenēm
• J. Comp. Neurol., 494 (2006), 528. – 548. Lpp
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (383)
• Wren et al., 2000
• AM Wren, CJ Small, HL Ward, KG Murphy, CL Dakin, S. Taheri, AR Kennedy, GH Roberts, DG Morgan, MA Ghatei, SR Bloom
• Jaunais hipotalāma peptīda ghrelīns stimulē pārtikas uzņemšanu un augšanas hormona sekrēciju
• Endokrinoloģija, 141 (2000), lpp. 4325 – 4328
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (1108)
• Balta, 1987
• FJ White
• D-1 dopamīna receptoru stimulācija D-2 receptoru agonistam ļauj nomākt kodolskābes neironus
• Eiro. J. Pharmacol., 135 (1987), lpp. 101 – 105
• Raksts

  |

   PDF (342 K)

  |

  Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (88)
•  
•  

•  
• Autors korespondentam. Gēteborgas Universitātes Sahlgrenska akadēmijas Endokrinoloģijas katedra, Neirozinātnes un fizioloģijas institūts, Medicinaregatan 11, PO Box 434, SE-405 30 Gēteborga, Zviedrija. Tālr .: +46 31 786 3818 (birojs); fakss: +46 31 786 3512.