- Biol psihiatrija. 2012 septembris 1; 72 (5): 347 – 353.
- Publicēts tiešsaistē 2012 Mar 28. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perelló, Ph.D.1 un Džefrijs M. Zigmans, MD, Ph.D.2,3
Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Biol Psihiatrija
Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.
Anotācija
Peptīdu hormons ghrelin darbojas centrālajā nervu sistēmā kā spēcīgs oreksigēns signāls. Ghrelin ne tikai tiek atzīts par nozīmīgu lomu barošanas ķēdēs, par kurām tradicionāli tiek uzskatīts, ka tās ietekmē ķermeņa svara homeostāzi, bet arī arvien vairāk zinātnisko pētījumu ir atklājuši, ka ghrelin ir galvenais uz atlīdzību balstītas hedoniskas ēšanas paradumu regulators. Šajā rakstā mēs apskatām ghrelin oreksigēnās darbības, pierādījumus, kas saista ghrelin ar uzvedību pret pārtiku, iespējamiem mehānismiem, ar kuru palīdzību ghrelin meditē uz atlīdzību balstītu ēšanas izturēšanos, un tie pētījumi, kas norāda uz ghrelin obligātu lomu mainītajā ēšanas paradumos, ko izraisa stress.
Grilīns ir peptīdu hormons, ko sintezē galvenokārt atšķirīga endokrīno šūnu grupa, kas atrodas kuņģa skābekļa gļotādā (1). Ghrelin darbojas caur augšanas hormona sekrēcijas receptoru (GHSR), ar G-olbaltumvielām saistītu receptoru, kurš sākotnēji tika noteikts kā sintētisko augšanas hormona sekrēcijas stimulators (2). GHSR ir izteikti daudzos smadzeņu kodolos un perifērajos audos, kur tie ir starpniecība ar ghrelin iedarbību uz daudzveidīgu procesu un uzvedības grupu (3). Starp daudziem citiem faktoriem pieder loma augšanas hormona sekrēcijā, glikozes līmeņa homeostāzē asinīs, lokomotorā darbībā, kuņģa-zarnu trakta prokinēzē un ar garastāvokli saistītā uzvedībā (3-5). Turklāt ghrelin ir būtisks ķermeņa svara un enerģijas līdzsvara regulēšanai (6-9) un ir atzīts par vienīgo zināmo oreksigēno peptīdu hormonu (3). Sākumā tika pierādīts, ka Ghrelin stimulē ēdiena uzņemšanu, aktivizējot homeostatiskās hipotalāma shēmas (10). Šīs homeostatiskās shēmas nodrošina līdzekļus, ar kuru palīdzību ghrelin un citi enerģijas pieejamības un kuņģa-zarnu trakta aktivitātes signāli var mijiedarboties ar centrālo nervu sistēmu, lai modulētu barības uzņemšanu un enerģijas patēriņu un galu galā uzturētu noteiktu ķermeņa svaru (11). Jaunākie pierādījumi liecina, ka ghrelin arī regulē mezolimbiskās shēmas un līdz ar to dažādus ēšanas, kas nav homeostatiski, hedoniski (12-14). Hedonisks jeb uz atlīdzību balstīta ēšana ietver uzvedību, kuras rezultātā tiek patērēts patīkams ēdiens, kuru indivīdi ir motivēti efektīvi iegūt (15). Šeit mēs pārskatām ghrelin kā oreksigēna hormona lomu, koncentrējoties uz ghrelin ietekmi uz ēšanu, kas balstīta uz atlīdzību. Mēs apspriežam arī šīs darbības fizioloģiskās sekas un jo īpaši ghrelīna lomu kā stresa izraisītas, uz atalgojumu balstītas ēšanas ieradumu starpnieka lomu.
Grerelīna oreksigēnā darbība un tās saistība ar ķermeņa svaru
Ghrelin ietekme uz ēšanu ir vispāratzīta [kā apskatīts (8)]. Ghrelin gan signalizē, gan palīdz reaģēt uz enerģijas nepietiekamības stāvokļiem. Cirkulējošais grelīns pirms ēšanas palielinās līdz līmenim, kas stimulē ēdiena uzņemšanu, ja to rada perifēra hormona ievadīšana (8). Tā līmenis paaugstinās arī pēc pārtikas trūkuma un svara zaudēšanas, kas saistīts ar fiziskām aktivitātēm un kaheksiju (16-22). Ghrelin vai GHSR agonistu uzlējumi palielina ķermeņa svaru, izmantojot proregregēnas darbības un / vai samazinot enerģijas patēriņu (10, 23-26). Ghrelin oreksigēnās darbības ir ātras un izraisa ēšanu pat minimālas spontānas ēdienreizes laikā (8). Pēc nakts ilguma ghrelin antagonisti bloķē pārēšanās pārmērīgu darbību (27). Hroniska ārstēšana ar eksogēnu grelinu arī palielina barošanu un ķermeņa svara pieaugumu, kas liecina, ka ghrelin piedalās ķermeņa svara ilgtermiņa regulēšanā (25). Lai arī daži pētījumi pierāda, ka ģenilīna vai ģenētiskās iejaukšanās ģenētiskā vai farmakoloģiskā iejaukšanās ietekmē ķermeņa masu un uzņemto ēdienu tikai nedaudz vai nav28, 29), citi pētījumi liecina, ka normālai ēšanas uzvedībai un ķermeņa masas reakcijai, it īpaši hedoniski atalgojot diētas ar augstu tauku saturu (HFD), ir nepieciešama neskarta grelina signāls (6, 7, 27, 30). Piemēram, GHSR deficīts samazina barības uzņemšanu, ķermeņa svaru un taukainību agrīnā HFD iedarbībā (6, 30). Ghrelin nokautētām pelēm, kas agrīnā vecumā pakļautas HFD, ir līdzīgs fenotips (7). Daži, bet ne visi publicētie peļu modeļi, kuriem ir GHSR deficīts, arī samazina ķermeņa svaru, iedarbojoties uz parasto čau diētu (6, 9, 31). Interesanti, ka vienā pētījumā, kaut gan ghrelin vai GHSR ģenētiskā izdzēšana nekonstatēja ķermeņa svara izmaiņas, saskaroties ar parasto čau, abu ģenētiskā izdzēšana samazināja ķermeņa svaru, kas liecina par citu ghrelin signalizācijas sistēmas molekulāro komponentu esamību (9).
Ghrelin ir būtiska arī cilvēka ķermeņa svara regulēšanai (32). Ghrelin ievadīšana palielina pārtikas uzņemšanu veseliem indivīdiem, un pirmspandiālais ghrelin pieaugums tiek novērots tik reižu dienā, kad ēdienreizes tiek nodrošinātas personām, kuras pakļautas pierastiem barošanas grafikiem (8, 17). Turklāt ghrelin šķiet būtisks dažu veidu cilvēku aptaukošanās gadījumos (32). Ghrelin līmenis indivīdiem paaugstinās pēc svara zaudēšanas, ko izraisa diētas ievērošana, un tas var veicināt svara pieaugumu, kas parasti novērots diētām (33). Arī daudzi domā, ka ievērojamais un ilgstošais Roux-en-Y kuņģa apvedceļa (RYGB) operācijas izraisītais svara zudums varētu uzlaboties, samazinot cirkulējošā grellīna daudzumu pēc apvedceļa. Kā 1st ziņots 2002. gadā, RYGB subjektu 24 stundu grelīna profili bija par> 70% zemāki nekā aptaukošanās kontrolēm (33). Lielākā daļa turpmāko RYGB pētījumu ir apstiprinājuši šo netipisko, relatīvo grelīna deficītu, pretstatā ghrelin pieaugumam, ko novēro ar diētas ievērošanu vai citiem enerģijas nepietiekamības gadījumiem (34-36). Kaut arī lielākajai daļai aptaukojušos cilvēku ir samazināts cirkulējošā grelīna līmenis sākotnējā līmenī, salīdzinot ar normāliem cilvēkiem (32), Pradera-Vilija sindromā pastāv paaugstināts grelīna līmenis, un daži to ir postulējuši, lai veicinātu nerimstošo hiperfāgiju un svara pieaugumu, kas raksturīgs šai aptaukošanās sindromātiskajai formai (37, 38).
Šie atklājumi apstiprina uzskatu, ka ghrelin darbības bloķēšana var būt efektīva stratēģija ķermeņa svara samazināšanai vai aptaukošanās attīstības novēršanai (39). Faktiski biopieejamā grelīna samazināšana vai GHSR antagonistu ikdienas ievadīšana uztura izraisītām aptaukošanās pelēm, kas samazina ķermeņa svaru un samazina barības uzņemšanu (39-42). Tāpat ghrelin antagonista ievadīšana pelēm O-atsiltransferāze, kas katalizē kritisko grelīna modifikāciju pēc translatūras, ievērojami samazina svara pieaugumu, reaģējot uz diētu, kas bagātināta ar vidējas ķēdes triglicerīdiem (43).
Pretējā spektra galā grauzējiem un / vai cilvēkiem ar dažādu etioloģiju kaheksiju un anorexia nervosa ir augsts cirkulējošā grelīna līmenis (19, 22). Mēs esam izvirzījuši hipotēzi, ka endogēnā grelina līmeņa paaugstināšanās, kas saistīta ar kaheksiju un anorexia nervosa, veic aizsargfunkciju pret to, kas citādi būtu smagāks fenotips. Šajā sakarā ghrelin darbotos līdzīgā aizsargājošā lomā, kāda ir postulēta psihosociālā stresa laikā; Proti, stresa izraisītais augstais ghrelīna līmenis palīdz samazināt ar stresu saistīto depresijai līdzīgo izturēšanos (turpmākai diskusijai skatīt zemāk) (44). Faktiski, kaut arī ghrelin līmeņa palielināšanās notiek dabiski, kad rodas kahehēmija, ko izraisa, piemēram, ķīmijterapijas līdzekļa cisplatīna ievadīšana žurkām vai sarkomu implantēšana žurkām, farmakoloģiski paaugstinot ghrelin līmeni šajos modeļos, tas vēl vairāk uzlabo liesās ķermeņa masu un palielina pārtikas patēriņu (22, 45). Tāpēc izmaiņas ghrelin sistēmā šķiet svarīgas dažādām ķermeņa svara galējībām, un turpmākā terapija dažādiem ķermeņa svara traucējumiem var ietvert tādas, kuru mērķauditorija ir ēšanas paradumi, kas balstīti uz grelinu.
Ghrelin ietekme uz ēšanas hedoniskajiem aspektiem
Mehānismi, ar kuriem ghrelin veicina pārtikas uzņemšanu, ir daudzšķautņaini, un tie ietver ne tikai barības uzņemšanas stimulēšanu, izmantojot homeostatiskos mehānismus, bet arī dažu pārtikas produktu īpašību uzlabošanu, lai saimniece pieliek papildu pūles, lai efektīvi iegūtu patīkamo ēdienu (27, 46-51). Kā apspriests turpmāk, GHSR ekspresija un ghrelin mijiedarbība ar vairākiem smadzeņu reģioniem, kas iesaistīti atlīdzības apstrādē, atbalsta koncepciju, ka ghrelin regulē šos ārpus homeostātiskos ēšanas aspektus (12, 52). Šo izpausmju modeļu ievērošana ir ļāvusi izmeklētājiem labāk raksturot grelīna ietekmi uz uztura uzvedību.
Vairākos pētījumos ir pārbaudīta grelin loma pārtikas izvēles noteikšanā. Ghrelin pārtiku dod priekšroku diētām, kurās ir daudz tauku (25, 49). Līdzīgi ghrelin palielina pieņemama saharīna šķīduma patēriņu un palielina priekšroku saharīna aromātam savvaļas tipa, bet ne GHSR deficīta pelēm (47). Pastiprinot šos atradumus, pelēm, kuras ārstētas ar GHSR un GHSR antagonistiem, žurkām patērēts mazāk zemesriekstu sviesta un Ensure®, bet brīvās izvēles protokolā tās nemazina parastā čauma patēriņu (48). Tāpat GHSR antagonists īslaicīgi un selektīvi samazina 5% saharozes šķīduma žurkām saharozes un ūdens dzeršanas protokolā divu pudeļu izvēli (53). GHSR antagonists arī nomelno saharīna šķīduma ievadīšanu pelēm (53).
Papildus tam, ka tiek pastiprināta priekšroka saldajiem un treknajiem ēdieniem, ghrelin ir arī sarežģītāka uz atlīdzību balstīta ēšanas paradumi. Piemēram, pārtikas kondicionētās vietas izvēles (CPP) testā laiku, ko dzīvnieki pavada vidē, kurā tie ir kondicionēti, lai atrastu patīkamu uzturu, salīdzina ar laiku, kas pavadīts atšķirīgā vidē, kas saistīta ar parasto čupu vai bez ēdiena . Ghrelin farmakoloģiskā ievadīšana un ghrelin endogēnā palielināšanās, ko izraisa kaloriju ierobežojums, ļauj iegūt CPP HFD (27, 46, 50). Un pretēji, gan savvaļas tipa pelēm, kas kondicionēšanas periodā tika ārstētas ar GHSR antagonistu, gan pelēm, kurām nebija GHSR, - CPF HFD neuzrādīja, ko parasti novēro ar kaloriju ierobežojumu (27). GHSR antagonists arī bloķē CPP šokolādes granulām piesātinātām žurkām (48).
Ghrelin ietekme uz ēšanas paradumiem, kas balstīti uz atlīdzību, ir novērtēta arī, izmantojot piespiestu sviru vai nospiežot degunu, kas koncentrējas uz atlīdzības motivācijas aspektiem (27, 51, 54). Ghrelin palielina saīsinātas saharozes, ar zemesriekstu sviestu aromatizētas saharozes un HFD granulu graudu grauztās darbvirsmas nospiešanu (27, 51, 55, 56). Un otrādi, GHSR antagonists samazina operatora reakciju uz 5% saharozes šķīdumu (53). Jāatzīmē, ka uztura izraisīta aptaukošanās samazina ghrelin stimulētu operatora reakciju uz pārtikas ieguvumiem (51). Šajā sakarā uztura izraisītā aptaukošanās neskaidrā ietekme uz ghrelin starpniecību par pārtikas atlīdzības izturēšanos ir līdzīga pretestībai ghrelin oreksigeniskajai iedarbībai, kas novērota uztura izraisītām aptaukošanās pelēm (57, 58).
Ghrelin rīcība attiecībā uz atlīdzību par pārtiku ir būtiska arī cilvēkiem. Jo īpaši ghrelin ievadīšana cilvēkiem ar funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas palīdzību palielina neironu reakciju uz pārtikas attēliem vairākos smadzeņu reģionos, kas saistīti ar hedonisko barošanu, ieskaitot amigdalu, orbitofrontālo garozu, hipokampu, striatumu un ventrālo tegmentālo zonu (VTA) (59, 60).
Neironu substrāti un shēmas, kas mediē grelēna darbību uz pārtikas atlīdzību
Pēdējā desmitgadē vairāki pētnieki ir strādājuši, lai noteiktu neironu populācijas un intracelulārās signālu kaskādes, kas ir atbildīgas par grelēna darbības modulēšanu attiecībā uz homeostātisko ēšanu, augšanas hormona izdalīšanos un glikozes homeostāzi asinīs [kā apskatīts (2, 61)]. Neironu substrāti un shēmas, kas mediē ar grelēna izraisītu pārtikas atalgojuma izturēšanos, tikai tagad tiek sākti noskaidroti, un tie tiks aplūkoti šeit (Skaitlis 1).
Dopamīns
Dopamīnerģiskie neironi, kas izplūst no VTA projekta kodolbumbu (NAc), amigdala, prefrontālā garozas un hipokampā (11, 15). Šīs prognozes veido mezolimbisko ceļu un spēcīgi stimulē dažāda veida atlīdzību. Svarīgi, ka GHSR ir izteikti izteikti VTA, ieskaitot dopamīnerģiskos VTA neironus (12, 52). Ievadot ghrelin, žurkām ar VTA bojājumu īpaši patērē mazāk zemesriekstu sviesta, bet viņi ēd vienādu daudzumu regulāras čau, salīdzinot ar fiktīvi bojātiem dzīvniekiem (48). Žurkas, kas bojātas ar VTA, pavada mazāk laika nekā fiktīvas bojātas žurkas, pētot mēģenes, kas satur zemesriekstu sviestu, reaģējot uz intracerebroventrikulāru grelinu ievadīšanu (48). Selektīva GHSR ekspresijas samazināšana transgēnām žurkām, kas izsaka antisense GHSR stenogrammu tirozīna hidroksilāzi saturošajās šūnās (kurās ietilpst dopamīnerģiski VTA neironi), samazina barības uzņemšanu (62). Arī hroniska grelinīna ievadīšana ietekmē vairāku dopamīna receptoru gēnu ekspresiju VTA-NAc ķēdē (63).
Ghrelin var tieši ietekmēt dopamīnerģisko VTA neironu aktivitāti (12, 52). Piemēram, eksogēns ghrelin izraisa dopamīna izdalīšanos no VTA neironiem, kas projicējas uz NAc, un ghrelin palielina darbības potenciāla biežumu šajos neironos (5, 12, 14, 64, 65). Turklāt ghrelin un / vai GHSR antagonistu ievadīšana VTA iekšienē modulē brīvi pieejama regulāra ča uzņemšanu, ēdiena izvēli, motivētu ēdiena atlīdzību un citas darbības, ieskaitot pārvietošanos. Ghrelin mikroinjekcija VTA akūti palielina brīvi pieejamās pārtikas uzņemšanu, savukārt GHSR antagonista VTA mikroinjekcija samazina ēdiena uzņemšanu, reaģējot uz perifēro grelinu (12, 13). Hroniska ghrelin ievadīšana VTA atkarībā no devas palielina brīvi pieejamu parasto čau uzņemšanu un palielina ķermeņa svaru (66). Tieša grelinīna mikroinjekcija VTA arī palielina zemesriekstu sviesta uzņemšanu parastajā čaulā (48). Tāpat GHSR antagonista ievadīšana VTA ietvaros selektīvi samazina HFD uzņemšanu, un tas neietekmē mazāk vēlamo diētu, kas bagāts ar olbaltumvielām vai ogļhidrātiem, ievērošanu, kam viņiem ir vienlīdzīga pieeja (66). GTA domēna mikroinjekcija ar VH palielina operatīvās sviras nospiešanu saharozes ieguvei un granulām ar banānu aromātu (12, 13, 48, 55, 56, 67), savukārt GHSR antagonista VTA mikroinjekcija samazina operatora reakciju uz saharozi, ko parasti izraisa nakts ātrs (12, 55). Analoģiska iedarbība ir novērota žurkām ar ierobežotu uzturu, kurām hroniska grelinīna ievadīšana VTA iekšienē pastiprinās, bet hroniska GTA iekšējā GHSR antagonista piegāde neļauj operatoram reaģēt uz šokolādes aromatizētām granulām (66). Turklāt striatālā dopamīna līmeņa pazemināšanās, ko izraisa neirotoksīna 6-hidroksidopamīna vienpusēja ievadīšana VTA, samazina iekšēji VTA ievadītā grereina ietekmi uz operatīvās sviras nospiešanu, lai iegūtu pārtiku (67). Ghrelin lokomotorā stimulējošā iedarbība tiek bloķēta arī, ievadot VTA GHSR antagonistu (68).
Pētījumos, lai izpētītu tiešas ghrelin darbības ietekmi uz VTA, mēs šķērsojām GHSR-null peles, kurās ir GHSR gēnā ievietota loxP aizsegta transkripcijas bloķēšanas kasete, pelēm, kurās Cre rekombināzes ekspresiju virza tirozīna hidroksilāzes veicinātājs. (50). Peles, kas satur divus GHSR nulles alēles eksemplārus un vienu Cre transgēna eksemplāru, selektīvi ekspresē GHSR tirozīna hidroksilāzi saturošās šūnās, kuras parasti ir ieprogrammētas gan GHSR, gan tirozīna hidroksilāzes ekspresijai. Tie ietver, lai arī ne tikai, VTA dopamīnerģisko neironu apakškopu. Ghrelin signalizācija, kas īpaši notiek šajos pārsvarā dopamīnerģiskajos neironos, ne tikai pastarpina administrēto grelinu spēju stimulēt brīvi pieejama regulāra ča uzņemšanu, bet arī ir pietiekama, lai mediētu savas darbības uz HFD CPP (50). Kopumā šie daudzie pētījumi ļoti norāda uz GHSR saturošo dopamīnerģisko VTA neironu kritisko lomu ghrelin darbībām attiecībā uz pārtikas uzņemšanu un atlīdzību par ēdienu.
Opioīdi
Opioīdiem, iespējams, ir ievērojama regulatīvā loma grelinu reaģējošiem VTA dopamīnerģiskiem neironiem. Iepriekšēja intracerebroventrikulāra μ-opioīdu receptoru antagonista naltreksona ievadīšana bloķē žurkām, kurām intracerebroventrikulāri ievadīts grelīns, reaģē uz saharozes granulām (56). Precīzāk, centrālā ghrelin infūzija palielina μ-opioīdu receptoru mRNS ekspresiju VTA (56). Arī iepriekš naltreksona mikroinjekcija VTA tiek bloķēta, reaģējot uz saharozi, ko izraisa tieša grelēna VTA mikroinjekcija (56). Interesanti, ka, lai arī palielinātu ghrelin izraisīto brīvi pieejamo čau uzņemšanu arī bloķē naltreksons, kad abus savienojumus ievada intracerebroventrikulāri, tas netiek novērots, veicot tiešu savienojumu mikroviļņu ievadīšanu VTA (56). Kā tādi opioīdi ir kritiski nozīmīgi ghrelin darbībā gan attiecībā uz uzturu, gan par pārtiku, bet šos procesus kontrolējošo ķēžu anatomiskās atrašanās vietas vismaz daļēji ir atšķirīgas.
NPY
Ghrelin reaģējošos VTA neironus var ietekmēt arī lokālie hipotalāma neiropeptīda Y (NPY) neironi. Līdzīgi kā iepriekšminētajos naltreksona pētījumos, NPY-Y1 receptoru antagonists LY1229U91 (LY) bloķē grelinu izraisīto operatīvo reakciju uz saharozes granulām, kad gan LY, gan ghrelin tiek ievadīti intracerebroventrikulāri, kaut arī LY ir neefektīva, gan ievadot to VTA, gan VTA56). Pretstatā naltreksonam, LY izliek grelinu stimulētu brīvi pieejamu čau uzņemšanu neatkarīgi no tā, vai abus injicē intracerebroventrikulāri vai intra-VTA (56). Tāpēc, tāpat kā tika novērots opioīdu gadījumā, NPY signalizēšana ir svarīga grelīna oreksigēniskajai iedarbībai un tā ietekmei uz pārtiku, kaut arī šos procesus kontrolējošās shēmas vismaz daļēji ir anatomiski atšķirīgas.
Oreksīni
Vēl viena iespējama ievadīšana grelin-VTA ķēdē ir oreksīni (hipokretini). Oreksīni ir labi raksturoti neiropeptīdu dalībnieki, kas apbalvo uzvedību. Ghrelin iedarbībai uz pārtikas apriti nepieciešama neskarta orexin signalizācija, ko pierāda orexin-knockout pelēm vai savvaļas tipa pelēm, kurām ievada orexin receptor 1 antagonist SB-334867 intraperitonāli, neveiksme iegūt CPP HFD, reaģējot uz grelin terapiju (27). Vēlreiz parādot šo neironu ķēžu sarežģītību, pelēm, kas iepriekš apstrādātas ar SB-334867, un pelēm, kurām ir oreksīna deficīts, ir pilnīga oreksigēna reakcija uz grelinu (27).
nAChR
Ghrelin darbību attiecībā uz pārtikas atlīdzību ietekmē arī holīnerģiskā signalizācija. Neselektīva, centrāli aktīva nikotīna acetilholīna receptoru (nAchR) antagonista mekamilelamīna ievadīšana intraperitoneāli samazina grauzēju badošanās izraisītu barības uzņemšanu un samazina atalgojuma iespēju uz šokolādes bāzes noteikt vietas izvēli (69). Precīzāk, mecamilamīna intraperitoneāla injekcija samazina intracerebroventrikulāri ievadīta grelēna izraisītu barības daudzumu žurkām (69). Intraperitoneāli ievadot mekamilamīnu vai 18-metoksikoronaridīnu, selektīvu α3β4 nikotīna receptoru antagonistu, NAc samazinās intracerebroventrikulārā ghrelin izraisīta dopamīna pārplūde (5), VTA iekšienē ievadīta grelēna izraisīta dopamīna pārplūde NAc (64) un / vai iekšēji VTA ievadītas grelēna izraisītas pārtikas devas (69). Arī hronisks intracerebroventrikulārs grelīns modulē nAChRb2 un nAChRa3 gēnu ekspresiju mezolimbiskos ceļos (63). Tiešākie pierādījumi par holīnerģisko ietekmi uz ghrelin starpniecību par pārtikas atdevi ir iegūti no pētījuma, kurā mekamilelamīns izjauca grelinu izraisītu pārtikas CPP iegādi (47) un citu, kurā perifēra 18-metoksikoronaridīna ievadīšana bloķēja VTA iekšienē grelinu izraisītu palielinājumu 5% saharozes šķīduma uzņemšanā divu pudeļu atvērtās piekļuves protokola laikā (64).
Pētījumos par nAChR signalizācijas lomu ghrelin darbībā ir atklāta vēl viena, iespējams, tieša centrālā darbības vieta - laterodorsal tegmental area (LDTg) - ghrelin ietekmei uz pārtiku. LDTg ir zināma GHSR ekspresijas vieta (52, 69, 70), kur GHSR mRNS ir lokalizēta ar holīna acetiltransferāzes mRNS (69). NAChR antagonista α-konotoksīna MII ievadīšana VTA iekšienē bloķē NAc dopamīna pārplūdi, ko izraisa LDTg ievadīts grelīns (65). Tādējādi vismaz daļēji no tā ietekmes ghrelin var darboties tieši uz LDTg holīnerģiskajiem neironiem, kas izplūst VTA.
Glutamāts
Glutamaterģiskas signalizācijas farmakoloģiska nomākšana, ko panāk, N-metil-D-asparagīnskābes receptoru antagonista AP5 ievadot VTA, bloķē grelinu izraisītu dopamīna pārplūdi NAc un ghrelin izraisītu lokomotoru stimulāciju (68). Tādējādi ir iespējams, ka glutamaterģiskā ievade VTA ietekmē arī ghrelin spēju modificēt pārtikas atlīdzību.
Endokannabinoīdi
Endokannabinoīdi palielina pārtikas uzņemšanu un motivāciju patērēt garšīgus ēdienus (71). Ghrelin centrālā injekcija 1 tipa endokannabinoīdu receptoru knockout pelēm nepalielina barības uzņemšanu, kas liek domāt, ka endokannabinoīdu signālu sistēma ir nepieciešama ghrelin oreksigēniskajai iedarbībai, un tā var būt arī mediēta ghrelin hedoniskā darbība (72).
Grelēna kā stresa izraisītas sarežģītas ēšanas uzvedības starpnieka loma
Grīnīna ietekmes uz pārtiku fizioloģiskā nozīme šķiet visizteiktākā situācijās, kad grelinīna līmenis plazmā parasti ir paaugstināts, piemēram, enerģijas nepietiekamības periodos (73, 74). Piemēram, HFD CPP inducē savvaļas tipa pelēm ar ilgstošu kaloriju ierobežojumu (27, 54), vienlaikus ar GHSR antagonistu ievadīšanu savvaļas tipa pelēm vai, alternatīvi, GHSR ģenētisko izdzēšanu, tiek novērsta šī ar kaloriju ierobežojumiem saistītā pārtikas atlīdzība (27, 54). GHSR antagonista ievadīšana arī novērš ar kaloriju ierobežošanu saistītās operētās sviras piespiešanu saharozei žurkām (63). Varētu apgalvot, ka grelinu sistēma ir attīstījusies, lai palīdzētu dzīvniekiem tikt galā ar enerģijas nepietiekamības stāvokļiem, dodot priekšroku uz atlīdzību balstītai ēdienreizēm ar garšu kaloriju blīvu pārtiku.
Ghrelin līmeņa paaugstināšanās tiek novērota arī stresa gadījumā (44, 75-81). Piemēram, grauzēju reakcijā uz astes šķipsnu stresu un ūdens izvairīšanās stresu rodas kuņģa ghrelīna gēna ekspresijas līmeņa paaugstināšanās un ghlinīna līmeņa paaugstināšanās plazmā.75, 76). Ghrelin līmeņa paaugstināšanās plazmā notiek arī grauzējiem, kurus pakļauj pastāvīga applūšanas sprosta vai aukstas vides iedarbībai (44, 50, 77, 82). Hroniskas sociālās sakāves stresa (CSDS) procedūra, kurā peļu tēviņus atkārtoti pakļauj vecāka un lielāka agresora sociālajai pakļautībai, noved pie ilgstoša grelinīna līmeņa paaugstināšanās plazmā (44, 50, 83). Tāpat peļu iedarbība uz 14 dienas hroniska neparedzama stresa protokolu palielina grelin plazmu (81). Cilvēkiem, kuri ir akūti pakļauti psihosociālajam stresam vai standartizētam sociālā stresa testam, ir arī paaugstināts grerelīna līmenis plazmā (78, 80). Mehānismi, kas ir atbildīgi par šo ar stresu saistīto grerelīna līmeņa paaugstināšanos, vēl nav noteikti, bet to var ietekmēt simpatoadrenālā reakcija, kā to ierosina pētījumi, kas simpātiskās nervu sistēmas aktivizēšanu un / vai kateholamīnu izdalīšanos saista ar grelīna sekrēciju un koordinētu uzvedības stresa reakcija (84-86).
Lielākā daļa cilvēku pēc stresa ziņo par viņu ēšanas paradumu izmaiņām - daži ēd vairāk, bet citi ēd mazāk nekā pirms stresa (87, 88). Turklāt cilvēkiem pieaug ļoti garšīgu ēdienu patēriņš neatkarīgi no viņu vispārējās reakcijas uz stresu (87, 88). Sarežģītā ēšanas uzvedība, kas saistīta ar stresu, visticamāk veicina liekā svara un aptaukošanās izplatību indivīdu vidū, kuri ir pakļauti stresam. Interesanti, ka stresa izraisītais grelīna līmeņa paaugstināšanās plazmā, kas konstatēta “ļoti emocionāli ēdājiem” - tā saukto dēļ viņu pieredzējušās pārtikas alkas un paaugstināta ogļhidrātu un tauku satura pārtikas patēriņa, reaģējot uz negatīvām emocijām un stresu, nespēj strauji samazināties, sekojot ēdienam. patēriņš (80). Tas ir atšķirībā no reakcijas uz grelinu, ko novēro, lietojot uzturu cilvēkiem, kuri stresa gadījumā ziņo par nelielām izmaiņām ēšanas paradumos (80), un tādējādi vēl vairāk norāda uz ghrelin lomu uz uzvedību, kas balstīta uz stresu.
Mēs esam izmantojuši CSDS, lai īpaši izpētītu ghrelin lomu stresa izraisītās izmaiņās pārtikas atlīdzības uzvedībā. CSDS, kas, kā minēts iepriekš, paaugstina cirkulējošo grelinu, ir saistīts ar brīvi pieejama regulāra ča hiperfāgiju gan sakāves laikā, gan vismaz vienu mēnesi pēc sakāves perioda (44, 89, 90). Šī hiperfāgija, kas netiek novērota pelēm, kurām nav GHSR, var veicināt lielāku ķermeņa masas pieaugumu, kas novērots CSDS pakļautajām savvaļas tipa pelēm (44, 89, 90). CSDS ne tikai izraisa hiperfaģisku reakciju savvaļas tipa pelēm, bet arī palielina CPP HFD (50). Šāda stresa izraisīta pārtikas atalgojuma reakcija ir atkarīga no ghrelin signalizācijas, jo HPS CPP netiek novērots pelēm, kas pakļautas CSDS un pakļautas GHSR50). Turklāt GHSR izpausme selektīvi tirozīna hidroksilāzi saturošos neironos (kas, kā aprakstīts iepriekš, ietver dopamīnerģiskos VTA neironus) ir pieļaujama hedonisko ēšanas paradumu indukcijai ar CSDS protokolu (50). Ir arī iespējams, ka glikokortikoīdiem ir atbalstoša loma grilīna starpniecībā par stresa izraisītu, uz atlīdzību balstītu ēšanu, jo savvaļas tipa pelēm, kas pakļautas CSDS, tiek novērots augstāks kortikosteroona līmenis nekā līdzīgi ārstētiem GHSR-nulliem. Tas, šķiet, attiecas uz atšķirībām ar stresu saistītā, uz atalgojumu balstītā ēšanā, kas novērotas savvaļas dzīvniekiem, salīdzinot ar GHSR, bez pakaišiem, jo glikokortikoīdu sekrēcija pastiprina motivētu uzvedību un palielina ļoti garšīgu ēdienu uzņemšanu (88).
Iepriekš minētie CSDS atklājumi dzīvniekiem, kuriem nav savvaļas tipa un kuriem nav GHSR, ir pretstatā tiem, kas novēroti hroniskā stresa peles hroniskā neparedzamā stresa modelī (81). Lai gan gan CSDS, gan hronisks neparedzams stress paaugstina grelinu plazmā, hroniskas neparedzamas stresa pakļautas savvaļas tipa pelēm ārstēšanas laikā ir samazināta barības uzņemšana un ķermeņa svara pieaugums, savukārt līdzīgi ārstētām pelēm, kurām ir GHSR deficīts, šie parametri nemainās (81). Nepieciešams turpināt darbu, lai noskaidrotu iespējamo atšķirīgo ghrelin efektivitāti uzturam, ēdiena atdevei un ķermeņa svaram starp dažādiem grauzēju modeļiem uz stresa balstītu ēšanu (91-96) un cilvēkiem ar atšķirīgu ēšanas paradumu reakciju uz stresu.
Secinājumi un perspektīvas
Jaunākie pētījumi ir atklājuši vairākas sarežģītības par ghrelin lomu pārtikas patēriņa modulācijā un garšīgu ēdienu atalgojošo vērtību. Lielākā daļa uzsver mezolimbisko ceļu nozīmi šajos efektos. Interesanti, ka ghrelin ietekme uz mezolimbisko sistēmu attiecas arī uz narkotiku un alkohola vadītu izturēšanos, kas liek domāt, ka ghrelin var būt saikne starp pārtikas trūkumu un / vai stresu ar plaša atlīdzības diapazona hedoniskās vērtības palielināšanos [kā apskatīts iekšā (97-99)]. Ghrelin pati par sevi ir zināma atalgojuma ziņā (100). Mezolimbiskie ceļi ir svarīgi arī ghrelin ietekmei uz garastāvokli. Jo īpaši, izmantojot peles modeļus, mēs esam parādījuši, ka cirkulējošā grelīna līmeņa paaugstināšana ar kaloriju ierobežojuma 10 dienām vai ar akūtu zemādas injekciju piespiedu peldēšanas testā rada antidepresantiem līdzīgu reakciju (44). Tomēr kaloriju ierobežojums vairs neizraisa šo reakciju pelēm, kurām trūkst GHSR, kas liek domāt, ka iejaukšanās ghrelin signālos negatīvi ietekmē antidepresantiem raksturīgo izturēšanos, kas saistīta ar kaloriju ierobežošanu (44). Turklāt, saskaroties ar CSDS, pelēm, kurām nav GHSR, ir lielāka sociālā izolācija (vēl viens depresīvas līdzīgas uzvedības marķieris) nekā savvaļas tipa metieniem (44). Tādējādi mēs esam ierosinājuši, ka ghrelin signalizācijas ceļu aktivizēšana, reaģējot uz hronisku stresu, var būt homeostatiska adaptācija, kas palīdz indivīdiem tikt galā ar stresu. Papildus pārējiem procesiem, kurus mēs varējām attiecināt uz katehololainerģiskiem neironiem, kuri reaģē uz grelinu, tieša grelinu signālēšana caur GHSR, kas lokalizēti kateholaminerģiskajos neironos (ieskaitot tos, kas minēti iepriekšminētajos VTA dopamīnerģiskajos neironos), arī ir pietiekama normālai garastāvokļa reakcijai pēc hroniska stresa (50).
Ņemot vērā šīs daudzās grelinu darbības un šķietami pārklājošās neironu shēmas, varētu iedomāties scenāriju, kurā ghrelin mimetika ievadīšana indivīdiem ar anorexia nervosa, kuriem tiek veikta atkārtota barošana, novērš relatīvā piliena cirkulējošā grellīna līmeni. Tas, kas izriet no ilgstoša toni ar grelinu saistītām shēmām, palīdzētu stimulēt ēdiena uzņemšanu, mazinātu depresijas pasliktināšanos (bieži sastopamu blakusslimību starp anorexia nervosa subjektiem) un radītu labāku pašsajūtu (sakarā ar raksturīgās grelīna atalgojošās īpašības).
Pretēji tam, mezolimbiskie ceļi, kas regulē vismaz daļu ghrelin ietekmes uz homeostatisko ēšanu, hedonisko ēšanu un garastāvokli, var ierobežot tā kā svara zaudēšanas zāļu mērķa efektivitāti. Neironu ceļu savstarpēji saistītais raksturs, kas mediē koordinētu reakciju uz uzvedību, var paredzēt tādu pašu likteni kā citiem pretsakarības kandidātiem, kas ārstē pret aptaukošanos - Rimonabant, kurš nesaņēma FDA apstiprinājumu sakarā ar pieaugošo ziņojumu par smagu depresiju. Šāda šķietami cieši saistīta uzvedība vēl vairāk uzsver to pētījumu nozīmi, kuru mērķis ir izdalīt neiroanatomiskos ceļus, kas kontrolē grelina darbības uz ēšanas paradumiem, kas saistīti ar ķermeņa svara homeostāzi, atlīdzību, stresu un garastāvokli. Neskatoties uz šo iespējamo trūkumu, mēs uzskatām, ka visi pieejamie dati, kas saista ghrelin ar uzvedību pret pārtiku, stingri atbalsta koncepciju par mērķauditorijas noteikšanu ghrelin sistēmai kā ticamu stratēģiju, lai ārstētu un / vai novērstu ķermeņa svara galējību attīstību.
Pateicības
Autori vēlas izteikt atzinību par Dr. Maikla Lutera palīdzību par daudzajiem noderīgajiem komentāriem šī manuskripta sagatavošanas laikā. Šo pētījumu atbalstīja Florencio Fiorini fonds, Starptautiskā smadzeņu pētniecības organizācija un PICT2010-1954 dotācijas MP un R01DA024680 un R01MH085298 NIH dotācijas JMZ.
Zemsvītras piezīmes
Finanšu informācija
Autori neuzrāda biomedicīnas finanšu intereses vai potenciālus interešu konfliktus.
Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.
Atsauces