Īss intervāls Kokaīna pašpārvalde un atturība Sensitizes Kokaīna ietekmi uz Dopamīna Transporter un palielina zāļu meklēšanu (2014)

Neuropsychopharmacology. 2015 februāris; 40 (3): 728 – 735.

Publicēts tiešsaistē 2014 Okt 8. Publicēts tiešsaistē 2014 Sep 12. doi: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Erin S Calipari,^1,² Cody A Siciliano,² Bendžamins A Zimmers,^2,³ un Sāra R Džounsa^2,^*

Anotācija

Lai gan tradicionālās sensibilizācijas paradigmas, kuru rezultātā palielinās kokaīna izraisītā lokomotoriskā uzvedība un dopamīna (DA) pārplūde pēc atkārtotas eksperimenta ievadīšanas ar kokaīnu, bieži tiek izmantotas kā modelis narkomānijas izpētei, līdzīgas sekas ir grūti pierādīt pēc kokaīna lietošanas pašpārvalde. Mēs nesen esam parādījuši, ka nepārtraukta piekļuve kokaīnam var izraisīt kokaīna potenciāla palielināšanos pie DA transportera (DAT); tomēr tradicionālās sensibilizācijas paradigmas bieži izraisa pastiprinātu ietekmi pēc atcelšanas / atturēšanās periodiem. Tāpēc mēs noteicām IntA izraisītas sensibilizācijas laika gaitu, pārbaudot 1 vai 3 dienu ietekmi uz IntA, kā arī 7 dienas abstinences periodu DA funkcijai, kokaīna iedarbībai un pastiprinājumam. Šeit mēs parādām, ka kokaīna iedarbība tiek palielināta pēc tikpat kā IntA 3 dienas un vēl vairāk palielinās pēc abstinences perioda.

Turklāt IntA plus atturība izraisīja lielāku DA izdalīšanos kokaīna klātbūtnē, salīdzinot ar visām pārējām grupām, parādot, ka pēc atturēšanās gan kokaīna spēja palielināt DA izdalīšanos, gan kavēt uzņemšanu DAT, divi atsevišķi DA līmeņa paaugstināšanas mehānismi, tiek uzlaboti. Visbeidzot, mēs noskaidrojām, ka IntA izraisīta DA sistēmas sensibilizācija izraisīja paaugstinātu kokaīna pastiprinošo efektivitāti, kas tika pastiprināta pēc 7 dienu atturēšanās perioda. Šie rezultāti liek domāt, ka DA sistēmas sensibilizācijai var būt nozīmīga loma narkotiku ļaunprātīgas lietošanas sākuma stadijā un tā var izraisīt pastiprinātu narkotiku meklēšanu un uzņemšanu, kas raksturo pāreju uz nekontrolētu narkotiku lietošanu. Cilvēku dati liecina, ka periodiskumam, sensibilizācijai un atturēšanās periodiem ir neatņemama loma atkarības procesā, uzsverot pirmsklīnisko modeļu izmantošanas nozīmi, kas integrē šīs parādības, un liek domāt, ka IntA paradigmas var kalpot kā jauni cilvēku atkarības modeļi.

IEVADS

Ir pierādīts, ka atkārtota narkotiku lietošana cilvēkiem izraisa sensibilizāciju, norādot uz narkotiku pieejamību un zāļu iedarbību, kas, domājams, veicina narkotiku lietošanu, kas noved pie atkarības; tādējādi izpratne par neiroķīmisko procesu, kas veicina šo uzvedību, var dot svarīgu ieskatu mehānismos, kas virza atkarības procesu (Vezina un Leyton, 2009). Ir ierosināts, ka grauzēju sensibilizācijas modeļi ir atkarības translācijas modelis.Robinsons un Bekers, 1986; Ziņa, 1980), bet šajās paradigmās tiek izmantotas nejaušas ievadīšanas formas, un neiroķīmisko sensibilizāciju ir bijis grūti pierādīt ar iespējamām paradigmām, piemēram, intravenozu pašpārvaldi, kas labāk modelē cilvēku ļaunprātīgas izmantošanas modeļus. Piemēram, ir pierādīts, ka ilgstošas piekļuves kokaīna pašpārvalde ir atkārtoti veikta, lai samazinātu kokaīna iedarbību pie dopamīna transportera (DAT) un radītu vienotu izturēšanos pret uzvedību (Calipari un citi, 2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Calipari un citi, 2014a, 2014b; Ferris un citi, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Oleson un citi, 2011; Hurds un citi, 1989). Kokaīna iedarbības uzvedības un neiroķīmiskās sekas ir atkarīgas no vairākiem faktoriem, tostarp ievadīšanas biežuma, pārtraukuma un atturības (Jones un citi, 1996: Vezina un Leyton, 2009; Bouayad-Gervais un citi, 2014; Calipari un citi, 2013a), pamudinot neseno darbu ar periodisku piekļuvi (IntA) pašpārvaldei, lai izpētītu sensibilizētu kokaīna iedarbību (Calipari un citi, 2013d; Telpa un citi, 2012).

IntA ir jauna pašpārvaldes paradigma, kas ierobežo kokaīna uzņemšanu uz īsu (5 min) piekļuves periodu katru 30 min.Telpa un citi, 2012). Nesen tika pierādīts, ka IntA DAT laikā izraisa sensibilizējošu kokaīna iedarbību, kas ir pirmā reize, kad, lietojot kontingentu, tiek novērota kokaīna ietekmes sensibilizācija uz DAT (Calipari un citi, 2013d). Lai gan šis darbs parādīja, ka kokaīna iedarbības sensibilizācija pie DAT notika 24 h pēc 14 dienas IntA, šo efektu laika profils vēl ir jānosaka. Turklāt tradicionālajos eksperimentu eksperimentos piegādātajās kokaīna paradigmās svarīgs sensibilizācijas procesa aspekts ir nepārtrauktība un nepietiekamība, un bieži vien sensibilizētas kokaīna reakcijas netiek izteiktas tikai pēc abstinences perioda (Pierce un Kalivas, 1997; Robinsons un Bekers, 1986; Ziņa, 1980). Tādējādi ir iespējams, ka kokaīna iedarbības pieaugums, kas rodas tūlīt pēc IntA, var tikt inkubēts abstinences laikā.

Šā pētījuma mērķis bija noteikt kokaīna iedarbības sensibilizācijas laikmetīgo raksturojumu DAT laikā, kad sākās IntA pašpārvalde, novērtē abstinences perioda ietekmi uz kokaīna iedarbību un kokaīna pastiprinošo efektivitāti. Šeit mēs parādām, ka IntA izraisa gan kokaīna iedarbības, gan dopamīna (DA) signalizācijas sensibilizāciju (Calipari un citi, 2013a, 2013d). Šīs sekas bija novērojamas jau pēc 3 dienu ilgas IntA kokaīna pašpārvaldes iedarbības, un 7 dienu atturēšanās periods izraisīja turpmāku kokaīna sensibilizāciju. Neiroķīmiskās izmaiņas papildināja uzvedības izmaiņas, kur pēc atturēšanās perioda vēl vairāk palielinājās IntA izraisītie kokaīna pastiprinošās efektivitātes pieaugumi. Šeit mēs parādām, ka IntA izraisīta sensibilizācija ir raksturīga daudzām cilvēku atkarības uzvedības un neiroķīmiskajām sekām, kas liek domāt, ka IntA modeļi var kalpot kā ideāls modelis, lai pētītu izmaiņas, kas notiek pārejas laikā uz kokaīna atkarību.

MATERIĀLI UN METODES

Dzīvnieki

Vīriešu Sprague-Dawley žurkas (375 – 400 g; Harlan Laboratories, Frederick, Maryland), uzturētas 12: 12 h atpakaļgaitas / tumšais cikls (0300 stundu apgaismojums izslēdzas, 1500 stundas iedegas) ar pārtiku un ūdeni ad libitum.

Pašpārvalde

Žurkas tika anestēzētas un implantētas ar hroniskiem dzīvojošiem jugulāriem katetriem, kā aprakstīts iepriekš (Calipari un citi, 2013d). Dzīvnieki tika atsevišķi novietoti, un visas sesijas notika mājas būrī aktīvā / tumšā cikla laikā (0900 – 1500 stundas). Dzīvniekiem tika veikta apmācības paradigma, kurā dzīvniekiem tika noteikta fiksēta attiecība (FR1) ar kokaīna pārī savienotu sviru, kas, reaģējot, uzsāka kokaīna intravenozu injekciju (0.75 mg / kg, ievadīts ar 4 s). Pēc katras reakcijas / infūzijas svira tika ievilkta un iedeguma gaisma tika izgaismota 20 s laika periodam. Apmācības tika pārtrauktas pēc maksimālās 20 infūzijas vai 6 h, atkarībā no tā, kas notika vispirms. Iegādes kritērijus raksturo 20 injekcijas, ko ievada divas dienas pēc kārtas ar konsekventiem intervāliem starp infūzijām.

IntA

Katras 6-h sesijas laikā dzīvniekiem bija pieejams kokaīns 12 piecu minūšu trajektorijām, kas atdalītas ar 25 minūšu pārtraukuma periodiem. Katras 5 minūšu sesijas laikā nebija citu pārtraukumu, izņemot katras infūzijas laikā, un dzīvnieks varēja nospiest sviru uz FR1 grafika, lai saņemtu 1 infūziju ar kokaīnu (0.375 mg / kg / inf.). Dzīvnieki saņēma vai nu 1 vai 3 secīgas IntA pašpārvaldes dienas pirms voltammetrijas vai sliekšņa eksperimentiem. Atsevišķai dzīvnieku grupai tika veikta 3 IntA pašapkalpošanās dienas, kam sekoja 7 dienas abstinences periods, kura laikā viņiem nebija piekļuves pašpārvaldes svirai.

Controls

Visi dzīvnieki tika salīdzināti ar kontroles dzīvniekiem, kam veikta katetra operācija un dzīvoja tādos pašos mājokļa apstākļos kā pašpārvaldes dzīvnieki.

in vitro Voltammetrija

Dzīvnieki tika nogalināti ātrās skenēšanas cikla voltammetrijas eksperimentos no rīta pēc pēdējās pašpārvaldes sesijas (N18 h) vai septītajā atturēšanās dienā. Audu sagatavoja, kā aprakstīts iepriekš (Calipari un citi, 2013b; Siciliano un citi, 2014). NAc kodolā tika ievietots oglekļa šķiedras (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) mikroelektrode (100 – 200 μM garums, 7 μM rādiuss) un bipolārie stimulējošie elektrodi. DA izdalīšanos izraisīja viens elektriskais impulss (350 μA, 4 ms, monofāzisks), ko uzliek audiem katru 5 min. Ekstracelulārais DA tika reģistrēts, izmantojot trīsstūrveida viļņu formu (−0.4 līdz + 1.2 līdz −0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Kad ekstracelulārā DA atbildes reakcija bija stabila, kokaīns (0.03 – 30 μmol / l) tika uzlikts kumulatīvi smadzeņu šķēlītē. Lai novērtētu DA kinētiku un zāļu iedarbību, DA izraisītie līmeņi tika modelēti, izmantojot Michaelis – Menten kinētiku. Kokaīna koncentrācijas un reakcijas līknes, app. K_m, lai noteiktu kokaīna spēju inhibēt DA uzņemšanu, tika izmantots šķietamā afinitātes rādītājs pret DAT.

slieksnis

Atsevišķā dzīvnieku grupā tika izmantota sliekšņa procedūra, lai noteiktu IntA izraisītās izmaiņas kokaīna pašpārvaldē. Sliekšņa procedūra tika veikta pirms IntA un pēc tam atkal pēc 3 dienas IntA vai pēc 3 IntA dienas un 7 dienas abstinences perioda. Sliekšņa procedūra ir uzvedības ekonomika, lai novērtētu zāļu lietošanu / meklēšanu un pastiprinātu efektivitāti. Sliekšņa procedūra ir dot žurku piekļuvi 11 vienreizējas devas kokaīna (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4, 1.3, 1, 10, 110 un 3 μg / injekcijas) samazināšanai. armatūru. Katra deva ir pieejama 4 min, katrs binons tiek parādīts secīgi visā XNUMX min sesijā. Dzīvnieki veica šo procedūru XNUMX secīgās dienās un atbildes reakcija tika aprēķināta, lai iegūtu izmantotās vērtības. Procedūras pabeigšana rada sesijas devas-atbildes līkni, kas attēlota XNUMXa attēlā. Procedūras sākumā, kad deva ir augsta, dzīvnieks var iegūt vēlamo kokaīna patēriņa līmeni, minimāli reaģējot. Tā kā deva tiek samazināta pa tvertnēm, dzīvniekam jāpalielina atbildes reakcija, lai saglabātu konsekventu devu, līdz deva kļūst pietiekami zema, lai nevarētu uzturēt vēlamo kokaīna līmeni, un samazinās atbildes reakcija. Pārmaiņas atbildes reakcijā uz devu un atbildes līkni var analizēt, izmantojot uzvedības ekonomikas principus, kā aprakstīts turpmāk.

Lai noteiktu maksājamās maksimālās cenas parametrus, tika izmantota uzvedības ekonomiskā analīze.P_maks) un patēriņš par minimāli ierobežojošu cenu (\ tQ₀), kā aprakstīts iepriekš (Oleson un citi, 2011; Olesons un Roberts, 2009; Olesons un Roberts, 2012). Īsumā, P_maks un Q₀ vērtības tika iegūtas matemātiski, izmantojot pieprasījuma līkni. Pieprasījuma līknes tika izveidotas, pielāgojot atsevišķu dzīvnieku uzņemšanu līknei, izmantojot vienādojumu: log (Q) = žurnāls (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C−1) (Hursh un Silberberg, 2008; Christensen un citi, 2008). Šajā vienādojumā P_maks tika noteikts, ka tā ir vienības cena, par kuru pirmā atvasinājuma punkta slīpums ir = -1 (Hursh un Winger, 1995). Vērtība k visiem dzīvniekiem tika noteikts 2, bet Q₀ un α, kas atspoguļo funkcijas paātrināšanos, reaģējot uz mainīgo cenu, tika lēsts, ka tas sasniegs vislabāko \ tHursh un Silberberg, 2008; Christensen un citi, 2008). Šie pasākumi ir sīkāk izskaidroti turpmāk.

Q₀: Q₀ ir dzīvnieku vēlamā kokaīna patēriņa līmeņa rādītājs. To var izmērīt, ja deva ir liela un kokaīns ir pieejams ar nelielu piepūli vai ar minimāli ierobežojošu cenu. Šis vēlamais patēriņa līmenis ir noteikts sliekšņa procedūras agrīnās tvertnēs.

P_maks: Cena tiek izteikta kā atbildes, kas radušās, lai iegūtu 1 mg kokaīna, tādējādi, tā kā devu samazina katrā secīgajā sliekšņa kārtas cenā, cenu pieaugums. Sesijas progresēšanas laikā dzīvniekiem jāpalielina atbildes uz aktīvo sviru, lai saglabātu stabilu uzņemšanu. P_maks cena, par kādu dzīvnieks vairs nesniedz pietiekami daudz reakcijas, lai saglabātu uzņemšanu, un patēriņš samazinās. Tādējādi dzīvnieki ar augstāku P_maks palielinās atbildes reakciju, lai saglabātu kokaīna līmeni tālāk devas-atbildes līknē; citiem vārdiem sakot, viņi maksās augstāku cenu par kokaīnu. Iepriekšējais darbs ir pierādījis to P_maks ir ļoti korelēta ar pārtraukuma punktiem progresīvā pastiprinājuma grafikā, apstiprinot, ka sliekšņa procedūra precīzi novērtē pastiprinošo efektivitāti (Oleson un citi, 2011).

K aprēķināšana_i Vērtības

Inhibīcijas konstantes (K_i) tika noteiktas, piestiprinot lineārās koncentrācijas-efekta profilus un nosakot lineārās regresijas slīpumu. K_i tika aprēķināts pēc vienādojuma K_m/ slīpums.

Statistika

Lai statistiski analizētu datu kopas un izveidotu grafikus, tika izmantots grafikas pad Prism (versija 5, La Jolla, CA, USA). Dati ir norādīti kā vidējie ± SEM un procenti, ja vien nav norādīts citādi. Bāzes līnijas voltammetrijas dati un K_i vērtības tika salīdzinātas, izmantojot vienvirziena dispersijas analīzi (ANOVA). Kad tika iegūtas galvenās sekas (P<0.05), atšķirības starp grupām tika pārbaudītas, izmantojot Tukey post hoc pārbaude. Dati un dati, kas iegūti pēc kokaīna perfūzijas, tika pakļauti divvirzienu ANOVA ar eksperimentālo grupu un zāļu koncentrāciju kā faktoriem. Atšķirības starp grupām tika pārbaudītas, izmantojot Bonferroni post hoc pārbaude. Korelācijas analīzes tika izmantotas, lai novērtētu DA izdalīšanās saistību ar medikamenta klātbūtni ar kokaīna iedarbību, ko mēra abās lietojumprogrammās. K_m un K_i. Lai izmērītu korelācijas stiprumu, tika izmantoti Pīrsona korelācijas koeficienti. P_maks un Q₀ vērtības tika analizētas pirms un pēc IntA, salīdzinot, izmantojot pārī Studenta t-pārbaude. Visi p-vērtības <0.05 tika uzskatītas par statistiski nozīmīgām.

REZULTĀTI

Palielināts stimulētais DA izlaidums un V_maks pēc 3-dienas IntA tiek papildināts ar atturēšanās periodu

Vienvirziena ANOVA norādīja uz pašregulējošās grupas galveno iedarbību uz stimulētu DA izdalīšanos (F_{3, 27}= 6.17, p<0.01; 1a attēls). Lai gan pēc 1 vai 3 dienas, kad tika ievadīta IntA kokaīna pašnodarbināšana, Tukey izdalīšanās nav būtiski paaugstinājusies post hoc analīze parādīja, ka stimulēta atbrīvošanās pēc 3-dienas IntA ar 7 dienas abstinences periodu palielinājās, salīdzinot ar kontrolēm (q= 5.24, p<0.01), 1 diena IntA (q= 4.99, p<0.01) un 3 dienas IntA (q= 4.16, p

Skaitlis 1

Nepārtrauktas piekļuves (IntA) kokaīna pašpārvalde maina presinaptiskās dopamīna sistēmas kinētiku. a) Stimulēta dopamīna (DA) izdalīšanās μM grupās. Dzīvniekiem tika veikta IntA kokaīna ievadīšana 1 vai 3 dienās. Tika dota viena grupa ...

Vienvirziena ANOVA norādīja uz pašpārvaldes grupas galveno ietekmi V_maks (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Attēls 1b). Tukey post hoc analīze parādīja, ka maksimālais uzņemšanas ātrums ir paaugstināts 3 dienas IntA grupā, salīdzinot ar kontroles \ tq= 4.85, p<0.05) un 1 diena IntA (q= 4.31, p<0.05). Turklāt 7 dienu atturēšanās periods pēc 3 dienu pašpārvaldes perioda izraisīja palielinātu uzņemšanu salīdzinājumā ar kontrolēm (q= 6.83, p<0.001) un 1 diena IntA (q= 6.37, p<0.001), tomēr uzņemšana būtiski neatšķīrās no 3 dienu pašpārvaldes grupas, kurai nebija atturēšanās perioda.

Palielināts kokainas potenciāls pēc 3-dienas IntA ir papildināts ar 7 dienas abstinences periodu

Divvirzienu atkārtojumi ANOVA atklāja pašregulācijas vēstures galveno ietekmi uz kokaīna iedarbību (F_{4, 100}= 12.68, p<0.001; 2a attēls). Lai gan nebija būtiskas atšķirības starp 1 dienas IntA un kontroles dzīvniekiem, Bonferroni post hoc analīze parādīja, ka 3 dienas IntA kokaīna pašpārvalde palielināja kokaīna iedarbību, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem 10 μM (t= 2.93, p<0.05) un 30 μM (t= 5.54, p<0.001) koncentrācijas. Turklāt trīs dienu ilgas IntA kokaīna pašpārvaldes rezultātā palielinājās kokaīna iedarbība, salīdzinot ar 3 dienas IntA dzīvniekiem pie 1 μM (t= 3.53, p<0.01) un 30 μM (t= 6.11, p<0.001) koncentrācijas. Dzīvniekiem, kuriem 3 dienas IntA tika lietots pats kokaīns, un 7 dienu atturēšanās periodam, kokaīna iedarbība bija palielinājusies, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem pie 10 μM (t= 4.60, p<0.001) un 30 μM (t= 11.44, p<0.001) koncentrācijas; 1 dienas IntA dzīvnieki pie 10 μM (t= 4.39, p<0.001) un 30 μM (t= 10.64, p<0.001) koncentrācijas; un 3 dienu IntA dzīvniekiem pie 30 μM (t= 5.35, p<0.001) koncentrācija.

Skaitlis 2

Intermitējošas piekļuves (IntA) pašpārvalde izraisa sensibilizāciju pret kokaīna neiroķīmisko ietekmi. (a) Kumulatīvās kokaīna (0.3 – 30 μM) devas un atbildes līknes šķēlēs, kas satur kodolu. Kokaīns ...

K_i ir zāļu koncentrācijas mērs, kas samazina uzņemšanu 50% no tās neinhibētās vērtības; tādējādi samazinās K_i liecina par paaugstinātu iedarbību. Vienvirziena ANOVA atklāja būtisku grupas ietekmi uz K_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Attēls 2b). Tukey post hoc analīze atklāja, ka K_i 3 dienas IntA grupā tika samazināts, salīdzinot ar kontrolierīcēm (q= 5.58, p<0.01) un vienas dienas IntA (q= 4.18, p<0.05). 7 dienu atturēšanās periods izraisīja K turpmāku samazināšanos_i attiecībā pret kontrolēm (q= 8.09, p<0.001) un vienas dienas IntA (q= 6.88, p

Kokaīna izraisītie DA izdalīšanās palielinājumi tiek uzlaboti pēc IntA un Abstinences

Papildus kokaīna iedarbības noteikšanai tieši DAT pēc IntA un abstinences, mēs novērtējām arī kokaīna pašpārvaldes ietekmi uz kokaīna izraisīto stimulētās DA izdalīšanās palielināšanos NAc kodolā. Divvirzienu ANOVA atklāja kokaīna koncentrācijas galveno ietekmi uz stimulētu DA izdalīšanos (F_{5, 26}= 38.31, p<0.001; 3a attēls). Bez tam bija galvenais pašregulācijas vēstures efekts uz stimulētu DA izdalīšanos (F_{3, 26}= 7.19, p<0.001). Bonferroni post hoc analīze parādīja būtisku kokaīna izraisītu DA izdalīšanās pieaugumu pēc IntA plus abstinences 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) un 10 μM (p<0.001) koncentrācijas, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem. Turklāt pēc IntA plus atturēšanās palielinājās kokaīna izraisīta DA izdalīšanās, salīdzinot ar IntA vienas dienas pašpārvaldi 1 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) un 10 μM (p<0.05) koncentrācijas. Visbeidzot, palielinājās kokaīna izraisīta DA izdalīšanās pēc IntA plus abstinences, salīdzinot ar 3 dienu IntA pie 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01) un 3 μM (p<0.01) koncentrācijas. Turklāt bija ievērojama koncentrācijas un pašpārvaldes mijiedarbība (F_{15, 26}= 7.19, p

Skaitlis 3

Narkotiku izraisīta dopamīna (DA) izdalīšanās pastiprinās pēc pārtraukuma (IntA) un atturēšanās. (a) Stimulēta DA izdalīšanās, ko mēra visās kokaīna koncentrācijās kontrolei, 1 dienas IntA, 3 dienas IntA un 3 dienas IntA ar 7 dienas abstinences periodu. ...

Kokaīna potenciāls nav saistīts ar atbrīvošanas pasākumiem

Lai apstiprinātu, ka atšķirības stimulētā atbrīvošanā neizraisa IntA izraisītās kokaīna iedarbības izmaiņas DAT, mēs korelējām stimulēto DA izdalīšanos kokaīna klātbūtnē ar K_i (Attēls 3b). Mēs atklājām, ka stimulēta atbrīvošanās kokaīna klātbūtnē nav saistīta ar uzņemšanas inhibīciju (Control, r= −0.48, NS; IntA 1 diena, r= −0.55, NS; IntA 3 dienas, r= 0.07, NS; IntA 7 brīvdienas, r= 0.06, NS), kas norāda, ka izdalītās izdalīšanās lielums nav nozīmīgs faktors, kas ietekmē uzņemšanas inhibīciju, un ka abas faktiski ir atsevišķas parādības.

Pēc 7 dienas abstinences perioda palielināšanās pēc kokaīna pastiprināta pastiprināta efektivitāte pēc kokaīna

Lai noteiktu IntA izraisītās DA sistēmas sensibilizācijas un kokaīna iedarbības ietekmi uz kokaīna pastiprinošo efektivitāti, atsevišķa dzīvnieku grupa veica sliekšņa procedūru divos laika punktos, vienreiz pēc tam, kad tika saņemta kokaīna atbildes reakcija (4a attēls, kreisais panelis, reprezentatīvs dzīvnieks) un atkal pēc 3 dienas IntA atsevišķi vai 3 dienas IntA plus 7 dienas abstinences periods (4a attēls, labais panelis, reprezentatīvs dzīvnieks). 3 dienu IntA grupā Studentu t- tika atklāts ievērojams pieaugums P_maks pēc IntA, salīdzinot ar bāzes līniju (t₉= 2.21, p<0.05; Attēls 4b), norādot, ka IntA palielina kokaīna efektivitāti. Līdzīgi arī Studenta t- tika atklāts ievērojams pieaugums P_maks pēc 3 dienas IntA plus 7 dienas abstinences perioda (t₆= 3.11, p<0.05; Attēls 4c). Turklāt Studenta t-test atklāja, ka pieaugums P_maks bija ievērojami lielāka 7 dienas abstinences grupā, norādot, ka IntA izraisīta kokaīna pastiprinošās efektivitātes palielināšanās abstinences periodā palielinājās.t₁₅= 2.25, p<0.05; Attēls 4d).

Skaitlis 4

Kokaīna pastiprināšanu pastiprina nepārtraukta piekļuve (IntA) un vēl vairāk pastiprinās atturība. 3 dienas IntA un 3 dienas IntA plus 7 dienu atturēšanās ietekme uz P_maks (b – d) un kokaīna patēriņš par minimāli ierobežojošu cenu (\ tQ₀; e – g) ...

Kokaīna patēriņš tiek samazināts pēc IntA un Abstinences

Papildus kokaīna pastiprinošās iedarbības noteikšanai tiek noteikta arī sliekšņa procedūra Q_0, patēriņa rādītājs. 3 dienas IntA grupā nav mainījusies Q₀ (Attēls 4e), norādot, ka, lai gan IntA palielinās P_maks, tas nemaina vēlamo devu, ko dzīvnieks patērēs. Un otrādi, studenta t-tests atklāja būtisku samazinājumu Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Attēls 4f) pēc 3 IntA dienas un 7 dienas abstinences perioda. Salīdzinājums starp grupām atklāja, ka dzīvnieki, kuriem tika piešķirts 7 dienas abstinences periods, novēroja lielāku \ t Q₀ nekā IntA dzīvnieki bez atturēšanās (t₁₃= 1.78, p<0.05; 4g attēls). Iepriekš ir pierādīts, ka tad, kad zāles ir pieejamas ar zemu reakcijas prasību, dzīvnieki titrē uzņemto daudzumu ap vēlamo smadzeņu kokaīna līmeni, ko, domājams, nosaka savienojuma subjektīvā ietekme. Tā kā kokaīna subjektīvā ietekme ir atkarīga no DA sistēmas, kokaīna ietekmes sensibilizācija uz DA neirotransmisiju izraisa dzīvnieku titrēšanu ap zemāku līmeni.

Kopā šie dati liecina, ka IntA maina kokaīna pastiprinošās īpašības gan attiecībā uz motivāciju, gan patēriņu, un ka šo seku lielumu pastiprina zāļu izdalīšanās periods.

DISKUSIJA

Šis pētījums parāda, ka nepārtrauktā kokaīna pašpārvalde izraisa atšķirīgas neiroķīmiskas izmaiņas, kas ietekmē ne tikai DA sistēmas darbību, bet arī kokaīna efektivitāti un pastiprinošo efektivitāti. Ir veikts liels darbs, lai saskaņotu grauzēju pašpārvaldi ar cilvēka atkarības patoloģiju, tostarp eskalāciju, sodītu reaģēšanu un izzušanas / atjaunošanas / recidīva paradigmas (Ahmed un Koob, 1999, 1998; Jonkmans un citi, 2012; Shaham un citi, 2003). Šeit tiek uzsvērta kokaīna pašpārvaldes laika profila nozīme un abstinences periodu ņemšana vērā, izvēloties translācijas ziņā atbilstošu modeli, jo kompensācijas mehānismi, kas saistīti ar zāļu iedarbību, ir ļoti atkarīgi gan no pašpārvaldes modeļa, gan atsaukšanas. Tā kā grauzēju modeļi nevar aptvert visus cilvēka narkomānijas aspektus, ir īpaši svarīgi izvēlēties modeļus, kas precīzi modelē procesu atsevišķus aspektus. Kokaīna pašpārvaldes periodiskie modeļi ir raksturīgi cilvēka uzņemšanas modeļiem, un IntA modelis sniedz jaunu paradigmu kontingentu pētījumiem par sensibilizāciju, kas notiek cilvēka atkarības procesā.

Mūsu iepriekšējā darbā un daudzos šobrīd pieņemtajos kokaīna pašpārvaldes modeļos uzsvars tika likts uz dzīvnieku uzņemšanas maksimizēšanu, domājot, ka lielāka uzņemšana rada lielāku neiroķīmisko iedarbību un precīzāk modelē cilvēka kokaīna lietošanu. Šeit mēs parādām, ka tas tā nav, jo liela, nepārtraukta uzņemšana nav nepieciešama, lai radītu spēcīgu neiroķīmisko efektu. Kokaīna iedarbības sensibilizācija DAT, kas novērota šajā pētījumā, ir pretēja labi dokumentētajam kokaīna potenci samazinājumam pēc paplašinātas piekļuves kokaīna pašpārvaldes (Hurds un citi, 1989; Ferris un citi, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Calipari un citi, 2013c, 2013d; Calipari un citi, 2014a) un ierosina, ka kokaīns ir efektīvāks DA paaugstināšanai NAc kodolā pēc īslaicīgas lietošanas, un ka abstinences periods palielina iedarbību. NAc kodols ir iesaistīts narkotiku meklējumu atjaunošanā pēc abstinences periodiem (Millans un citi, 2011), un paaugstināts kokaīna potenciāls šajā reģionā var veicināt kokaīna labvēlīgāku un pastiprinošāku iedarbību, kas potenciāli var radīt lielāku kompulsīvas vai atkarīgas līdzīgas kokaīna lietošanas risku. Patiešām, mēs parādām, ka pēc IntA būtiski palielinās motivācija lietot kokaīnu. Tādējādi ir iespējams, ka kokaīna lietošana ar laiku izraisa jutīgu kokaīna reakciju, kas veicina pāreju uz ilgstošu lietošanu un atkarību.

Ir ierosināts, ka cilvēki kokaīnu lieto periodiski, nevis uztur stabilu līmeni, uzsverot, cik svarīgi ir noteikt kokaīna iedarbības neiroķīmiskās un uzvedības sekas, ja to lieto līdzīgā veidā (Beveridge un citi, 2012). Tradicionālie kokaīna atkarības pirmsklīniskie modeļi, izmantojot pašpārvaldes paradigmas, balstās uz ilgstošu piekļuvi kokaīnam daudzu dienu laikā. Ilgstošas piekļuves (LgA) pašpārvaldes veicināšana jau sen ir modulēta, lai modelētu pāreju no narkotiku lietošanas uz atkarību (Koob un Le Moal, 1997). Tomēr ilgstošā kokaīna lietošana, kas saistīta ar LgA, nevar precīzi modelēt cilvēka uzņemšanas modeļus un radīt pretējas neiroķīmiskas sekas, salīdzinot ar IntA (Calipari un citi, 2013a). Šeit mēs parādām, ka IntA tikai 3 dienas bija pietiekama, lai palielinātu gan uzņemšanas ātrumu, gan kokaīna spēju inhibēt DAT. IntA arī vienlaikus palielināja kokaīna pastiprinošo efektivitāti, kas liecina, ka kokaīna periodiska lietošana veicina turpmāku narkotiku lietošanu, pastiprinot procesu, kas izraisa atkarību. Šis atklājums kopā ar paaugstinātu motivāciju ievadīt kokaīnu pēc 7 dienu pārtraukšanas liek domāt, ka dzīvnieki pēc IntA un atcelšanas kļūst jutīgāki pret kokaīna sekām kopumā. Paaugstināta kokaīna iedarbība NAc, visticamāk, veicina kokaīna pastiprinātu efektivitāti pēc IntA. Patiešām, šeit mēs parādām, ka laikā, kad palielinās kokaīna iedarbība, P_maksir arī palielināts efektivitātes rādītājs. Turklāt, tā kā centieni, ko dzīvnieks ir gatavs tērēt, lai iegūtu narkotiku (P_maks) atcelšanas laikā palielinās, šie pielāgojumi var ietekmēt recidīvu pēc ilgstošas atturēšanās.

Attiecībā uz recidīvu, kokaīna atkarīgo personu vidū bieži netiek novērota ilgstoša kokaīna lietošana ilgstošā laika posmā, bet drīzāk kokaīna lietotāju cikls ir starp atkārtotiem kokaīna lietošanas periodiem, kam seko atturība un recidīvs (Cohen un Sas, 1994). Šis lietošanas modelis uzsver, cik svarīgi ir saprast neiroķīmiskās izmaiņas, kas notiek zāļu lietošanas laikā. IntA, kam sekoja 7 dienu atturēšanās periods, izraisīja turpmāku (1) kokaīna izraisītas DA izdalīšanās palielināšanas sensibilizāciju, (2) kokaīna iedarbību DAT un (3) kokaīna efektivitātes pastiprināšanu, salīdzinot ar tikai IntA . Kokaīna ietekme uz izraisīto DA izdalīšanos nebija saistīta ar izmaiņām uzņemšanas inhibīcijā, ko pierāda korelācijas trūkums starp abiem pasākumiem. Iepriekš ir pierādīts, ka kokaīna izraisīts DA izdalīšanās pieaugums notiek ar sinapsīna atkarīga mehānisma palīdzību un nav atkarīgs no kokaīna spējas inhibēt DAT (Ventons un citi, 2006). Šeit mēs parādām, ka IntA palielina gan kokaīna ietekmi uz DAT, gan tā ietekmi uz eksocitotisko DA izdalīšanos, un kokaīna izraisīta atbrīvošanās un pastiprināta uzņemšanas inhibīcija var darboties sinerģiski, lai palielinātu DA līmeni un virzītu paaugstinātu motivāciju kokaīna ievadīšanai šajā brīdī . Izdalīšanās perioda ietekme uz kokaīna neiroķīmisko un uzvedības efektu saskan ar daudziem in vivo pētījumi, kas pierāda, ka eksperimenta ievadītie kokaīna sensibilizācijas paradigmas ar atcelšanas / abstinences periodiem izraisa stimulējošu un kokaīna izraisītu DA pārplūdi, mērot ar mikrodialīzi (Kalivas un Duffy, 1993; Parsons un tiesiskums, 1993; Robinsons un Bekers, 1982; Robinson un citi, 1988). Turklāt mēs novērojām kokaīna pastiprināšanas pastiprināšanos pēc IntA un izņemšanas, un ir iespējams, ka kokaīna iedarbības un kokaīna izraisīto palielināto DA izdalīšanās palielināšanās var konverģēties, lai pastiprinātu kokaīna pastiprināto ietekmi un recidīvu pēc izņemšanas.

Cilvēkiem narkotiku lietošanas vēsture ir saistīta ar lielāku ventrālā striatuma aktivizēšanos ar narkotikām saistītajām norādēm, un narkotiku lietošanas ilgums ir pozitīvi saistīts ar aktivācijas lielumu (Prisciandaro un citi, 2014). Šeit mēs parādām, ka pēc 3 dienas vēstures, kurā bija iekļauti IntA kokaīna pašinstalācija, izmainītā DA izdalīšanās nemainījās. Tomēr 7 dienas abstinences periods pēc IntA izraisīja pastiprinātu stimulētu DA izdalīšanos, ja nav kokaīna, salīdzinot ar kontrolēm. Palielinātā DA izlaide varētu liecināt par palielināšanos izlaižamajā DA baseinā, kas var pastiprināt atbrīvošanu fāzisko signalizācijas notikumu laikā. Palielināta izdalīšanās faziskās DA neironu šaušanas laikā, reaģējot uz stimuliem vidē, var izraisīt cue-reward asociāciju uzlabošanos un veicināt recidīvu pēc abstinences periodiem (Ostlunda un citi, 2014).

Šajā darbā uzsvērts, cik svarīgi ir izvēlēties klīniski nozīmīgus un translacionālus modeļus konkrētiem cilvēku narkotiku lietošanas aspektiem. Lai gan LgA var kalpot par labāku tolerances modeli, kas attīstās pēc hroniskas smagas kokaīna lietošanas cilvēkiem, IntA labāk modelē sensibilizāciju pret narkotiku lietošanas motivācijas aspektiem, kā arī sensibilizētas reakcijas uz narkotiku pieejamības prognozēm. Kopumā šie dati rāda, ka pārtraukumiem un atcelšanai ir būtiska loma kokaīna pašpārvaldes neiroķīmisko un uzvedības seku noteikšanā. Ir ierosināts, ka cilvēkiem narkotiku lietošana notiek ierobežotas pieejamības apstākļos, kas var likt cilvēkiem ievadīt zāles periodiskā veidā (Ahmed un citi, 2013), un pieejamā cilvēku literatūra atbalsta šos apgalvojumus. Turklāt kokaīna neiroķīmiskie un uzvedības efekti cilvēkiem ir sensibilizēti ilgstoši, līdz pat gadiem, pēc narkotiku lietošanas, un tiek uzskatīts, ka tie veicina periodiskus recidīvu ciklus un zāļu ievadīšanu, kas ir raksturīgi stimulējošai atkarībai (Prisciandaro un citi, 2014). Tādējādi, tā kā kokaīna lietošanas un abstinences periodu laikam piemīt dziļa ietekme uz kokaīna administrācijas neiroķīmiskajām un uzvedības sekām, kokaīna ļaunprātīgas lietošanas modeļiem būtu jāmēģina precīzi ņemt vērā kokaīna atkarības modeļus, ko veic kokaīna atkarīgie cilvēki. Kopā ar cilvēkiem iegūtie dati liecina, ka pārtraukums, sensibilizācija un abstinences un recidīva periodi tuvinās atkarības procesam, uzsverot, cik svarīgi ir ņemt vērā šos aspektus, nosakot visplašāk lietojamos pirmsklīniskos modeļus.

FINANSĒJUMS UN INFORMĀCIJAS ATKLĀŠANA

Šo darbu finansēja NIH dotācijas R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 un F31 DA031533 (ESC) un T32 AA007565 (CAS). Autori neuzrāda interešu konfliktu.

Pateicības

Vēlamies pateikties Dr. Amandai Gabrielei par palīdzību pašpārvaldes studijās pašreizējā manuskripta ietvaros.

Atsauces

Ahmed SH, Koob GF. Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Ilgstoša kokaīna pašapkalpošanās punkta palielināšanās pēc palielināšanās žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1999; 146: 303 – 312. [PubMed]
Ahmed SH, Lenoir M, Guillem K. Atkarības neirobioloģija pret narkotiku lietošanu, ko izraisa izvēles trūkums. Curr Opin Neurobiol. 2013: 23: 581 – 587. [PubMed]
Beveridge TJR, Wray P, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Newton TF. Analizējot cilvēka kokaīna lietošanas modeļus, lai informētu par dzīvnieku atkarības modeļa attīstību. Ikgadējā koledžas kopsavilkums par narkotiku atkarības problēmām. Palm Springs, CA; 2012.
Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Lévesque D, Samaha AN. 2014Patikumā piegādātā kokaīna pašpārvalde veicina pastiprinātu motivāciju lietot šo narkotiku: iepriekšējo operantu reakcijas līmeni un kokaīna uzņemšanu Psihofarmakoloģija (Berl) (presē). [PubMed]
Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Pastāvīgi samazinās limbisko smadzeņu reģionu funkcionālā aktivitāte pēc paplašinātas piekļuves kokaīna pašpārvaldes. Eur J Neurosci. 2013: 38: 3749 – 3757. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Metilfenidāta pašpārvalde palielina izdalītāju iedarbību un pastiprinošo iedarbību, izmantojot dopamīna transportera mehānismu. Nat Commun. 2013: 4: 2720. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC, et al. Metilfenidāts un kokaīna pašpārvalde rada atšķirīgas dopamīna terminālu izmaiņas. Addict Biol. 2014: 19: 145. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Paplašinātā kokaīna pašapkalpošanās nodrošina toleranci pret kokaīna dopamīnu paaugstinošo un lokomotorisko stimulējošo iedarbību. J Neurochem. 2013: 128: 224 – 232. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR. Dažkārt lietojot kokaīnu, dopamīna transporterā tiek stimulēta stimulējoša iedarbība. J Pharmacol Exp Ther. 2014: 349: 192 – 198. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Kokaīna patēriņa laikmetīgais raksturs nosaka toleranci pret kokaīna iedarbības jutīgumu pret dopamīna transportētāju. Neiropsihofarmakoloģija. 2013: 38: 2385 – 2392. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Christensen C, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Būtiska kokaīna un pārtikas vērtība žurkām: eksponenciālā pieprasījuma modeļa testi. Psihofarmakoloģija. 2008: 198: 221 – 229. [PubMed]
Cohen Peter, Sas Arjan. Kokaīna lietošana Amsterdamā nenozīmīgās subkultūrās. Addict Res. 1994: 2: 71 – 94.
Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Kokaīna pašpārvalde rada farmakodinamisko toleranci: diferencēta ietekme uz dopamīna transportera blokatoru, atbrīvotāju un metilfenidāta iedarbību. Neuropsychopharm. 2012: 37: 1708 – 1716. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, España RA, Jones SR. Paradoksāla tolerance pret kokaīnu pēc sākotnējās paaugstinātas jutības pret zālēm, kuras ir pakļautas riskam. Eur J Neurosci. 2013: 38: 2628 – 2636. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Pētot dopamīna izdalīšanās un uzņemšanas sarežģīto regulējumu un zāļu izraisīto plastiskumu, izmantojot voltammetriju smadzeņu šķēlītēs. ACS Chem Neurosci. 2013: 4: 693 – 703. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. Kokaīna nejutīgi dopamīna pārvadātāji ar neskartu substrāta transportu, ko rada pašpārvalde. Biol Psihiatrija. 2011: 69: 201 – 207. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Hurd YL, Weiss F, Koob GF, un NE, Ungerstedt U. Kokainu pastiprināšana un ekstracelulārā dopamīna pārplūde žurku kodolā in vivo Mikrodialīzes pētījums. Brain Res. 1989: 498: 199 – 203. [PubMed]
Hursh SR, Silberberg A. Ekonomiskais pieprasījums un būtiska vērtība. Psychol Rev. 2008; 115: 186 – 198. [PubMed]
Hursh SR, Winger G. Normalizēts pieprasījums pēc narkotikām un citiem pastiprinātājiem. J Exp Anal Behav. 1995: 64: 373 – 384. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Nepārtrauktas un nepārtrauktas kokaīna lietošanas ietekme uz dopamīna izdalīšanās un uzņemšanas regulējumu striatumā: in vitro voltammetriskais novērtējums. Psihofarmakoloģija (Berl) 1996; 126: 331 – 338. [PubMed]
Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Dorsolaterālā un vidējā sānu striatuma atšķirīgās lomas sodītajā kokaīna meklēšanā. J Neurosci. 2012: 32: 4645 – 4650. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Ekstracelulārā dopamīna ilgums un uzvedība pret kokaīnu. I. Dopamīna axon termināli. J Neurosci. 1993: 13: 266 – 275. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkotiku lietošana: hedoniska homeostatiska disregulācija. Zinātne. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
Millans EZ, Martants NJ, McNally GP. Narkotiku meklēšanas izzušana. Behav Brain Res. 2011: 217: 454 – 462. [PubMed]
Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. Jauna IV kokaīna pašapkalpošanās procedūra žurkām: diferencēta dopamīna, serotonīna un GABA zāļu pirmapstrādes ietekme uz kokaīna patēriņu un maksimālo samaksāto cenu. Psihofarmakoloģija (Berl) 2011; 214: 567 – 577. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Cenu un kokaīna patēriņa uzvedības ekonomiskais novērtējums pēc pašpārvaldes vēstures, kas rada vai nu galīgo attiecību, vai uzņemšanas pieaugumu. Neiropsihofarmakoloģija. 2009: 34: 796 – 804. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Kokaīna pašregulācija žurkām: sliekšņa procedūras. Metodes Mol Biol. 2012: 829: 303 – 319. [PubMed]
Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Fasiskā mesolimbiskā dopamīna signalizācija kodē stimulējošu motivāciju, ko rada atkārtota kokaīna iedarbība. Neiropsihofarmakoloģija. 2014: 39: 2441 – 2449. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Parsons LH, tiesiskums JB., Jr Serotonīna un dopamīna sensibilizācija kodolos, ventrālā tegmentālā zonā un muguras raphe kodolā pēc atkārtotas kokaīna lietošanas. J Neurochem. 1993: 61: 1611 – 1619. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamīna tipa psihostimulantu uzvedības sensibilizācijas shēmas modelis. Brain Res Brain Res Rev. 1997: 25: 192 – 216. [PubMed]
Post RM. Intermitējošs pret nepārtrauktu stimulāciju: laika intervāla ietekme uz sensibilizāciju vai toleranci. Dzīve Sci. 1980: 26: 1275 – 1282. [PubMed]
Priskiandaro JJ, Džozefs JE, Mirick H, McRae-Clark AL, Hendersons S, Pfeifer J, et al. 2014Saistība starp kokaīna lietošanas gadiem un smadzeņu aktivāciju līdz kokaīna lietošanai un reakcijas inhibēšanas norādēm Atkarība (presē). [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Uzvedības sensibilizāciju papildina amfetamīna stimulēta dopamīna atbrīvošanās no striatāla audiem. in vitro. Eur J Pharmacol. 1982: 85: 253 – 254. [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Ilgstošas izmaiņas smadzenēs un uzvedība, ko rada hroniska amfetamīna lietošana: amfetamīna psihozes dzīvnieku modeļu pārskatīšana un novērtēšana. Brain Res. 1986: 396: 157 – 198. [PubMed]
Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Pastāvīga dopamīna neirotransmisijas sensibilizācija vēdera strijā (kodols accumbens), kas iegūta, izmantojot iepriekšējo pieredzi ar (+) - amfetamīnu: mikrodialīzes pētījums ar brīvi kustīgām žurkām. Brain Res. 1988: 462: 211 – 222. [PubMed]
Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkotiku recidīva atjaunošanas modelis: vēsture, metodoloģija un galvenie konstatējumi. Psihofarmakoloģija (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
Siciliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Bifāziskie amfetamīna iedarbības mehānismi dopamīna terminālī. J Neurosci. 2014: 34: 5575 – 5582. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Venton BJ, Seipel AT, Phillips PE, Wetsel WC, Gitler D, Greengard P, et al. Kokaīns palielina dopamīna izdalīšanos, mobilizējot no synapsin atkarīgo rezerves rezervju. J Neurosci. 2006: 26: 3206 – 3209. [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Kondicionētas norādes un stimulantu sensibilizācijas izpausme dzīvniekiem un cilvēkiem. Neirofarmakoloģija. 2009; 56 (Suppl 1: 160 – 168. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. Motivācija sevis ievadīšanai ir palielinājusies pēc tam, kad anamnēzē bijis kokaīna smadzeņu līmenis. Neiropsihofarmakoloģija. 2012: 37: 1901 - 1910. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]