Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinsons TE1.
Anotācija
Narkotiku lietošanas laika modelim (farmakokinētikai) ir dziļa ietekme uz pašpārvaldes kokaīna spēju radīt atkarību līdzīgu uzvedību grauzējiem un mainīt smadzenes. Lai turpinātu risināt šo problēmu, mēs salīdzinājām Long Access (LgA) kokaīna pašpārvaldes ietekmi, ko plaši izmanto, lai modelētu pāreju uz atkarību, ar periodisku piekļuvi (IntA), kas, domājams, labāk atspoguļo narkotiku lietošanas modeli. cilvēkiem, par vienas pašas ievadītas kokaīna injekcijas spēju palielināt dopamīna (DA) pārplūdi kodola akumbola kodolā (izmantojot in vivo mikrodialīzi) un radīt atkarību līdzīgu uzvedību. IntA pieredze bija efektīvāka nekā LgA, radot atkarībai līdzīgu uzvedību - no narkotiku pieredzes atkarīgu kokaīna motivācijas pieaugumu, kas novērtēts, izmantojot ekonomiskās uzvedības procedūras, un nianses izraisītu atjaunošanu - neskatoties uz daudz mazāku kopējo narkotiku patēriņu. DA dializātā [DA] bazālo līmeņu grupās nebija atšķirību, bet viena paša ievadīta IV kokaīna injekcija palielināja [DA] kodola kodolā lielākoties žurkām, kurām bija iepriekšēja IntA pieredze, nekā pacientiem, kuri saņēma LgA vai Limited Access (LimA) pieredze, un pēdējās divas grupas neatšķīrās. Turklāt augsta kokaīna motivācija bija saistīta ar augstu [DA] reakciju. Tādējādi, IntA, bet ne LgA, radīja gan stimulu, gan DA sensibilizāciju. Tas saskan ar domu, ka hiperreaktīva dopamīnerģiskā sistēma var veicināt pāreju no gadījuma rakstura narkotiku lietošanas uz problemātiskiem modeļiem, kas nosaka atkarību. Šis pants ir aizsargāts ar autortiesībām. Visas tiesības aizsargātas.
Atslēgas vārdi: atkarība; kokaīns; dopamīns; nepārtraukta piekļuve; sensibilizācija
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
DISKUSIJA
Šā pētījuma mērķis bija salīdzināt ilgstošas LgA un IntA kokaīna pašapkalpošanās spēju radīt atkarību līdzīgu uzvedību (salīdzinot ar ShA) un kā tas ietekmēja paša ievadītā kokaīna spēju mainīt ekstracelulāros DA līmeņus. kodols accumbens kodols in vivo. Galvenie konstatējumi bija: 1. Kā gaidīts, LgA izraisīja daudz lielāku kokaīna patēriņu nekā IntA. 2. Gan IntA, gan LgA palielināja uzņemšanu, palielinoties pašpārvaldes pieredzei. 3. IntA (bet ne LgA) piedzīvo kokaīna motivācijas palielināšanos, par ko liecina α samazinājums un PMax pieaugums. 4. IntA žurkām tika konstatēts, ka kokainu meklējošais atjaunošanās bija lielāks par LgA žurkām. 5. LgA (bet ne IntA) pieredze palielināja vēlamo kokaīna patēriņa līmeni, kad nebija vajadzīgi pūliņi (Q0). 6. DA dializē bazālo līmeņu grupās nebija atšķirību, bet viena paša intravenoza kokaīna injekcija palielināja DA koncentrāciju kodola kodolā lielākoties žurkām ar iepriekšēju intAA pieredzi nekā tiem, kuriem bija LgA vai ShA pieredze. un pēdējās divas grupas neatšķīrās. 7. Visās grupās augsta kokaīna motivācija bija saistīta ar lielāku DA reakciju. 8. Nebija nevienas grupas atšķirības glutamāta, GABA, ACh, DOPAC vai HVA dializāta koncentrācijās, lai gan kokaīns palielināja 3-MT lielākos apjomos IntA nekā ShA vai LgA žurkām, atbilstoši iedarbībai uz DA.IntA pieredze bija efektīvāka atkarību izraisošas uzvedības veidošanā nekā LgA pieredze
Kopš tās ieviešanas 1998. gadā (Ahmed & Koob, 1998) LgA procedūra ir plaši pieņemta, lai modelētu žurku pāreju uz kokaīna atkarību, jo tika uzskatīts, ka tā ir īpaši efektīva, veidojot virkni atkarībai līdzīgu uzvedību, salīdzinot ar ShA (pārskatus skat. Ahmed, 2012; Edvards un Koobs 2013). 1998. gada dokumentā Ahmeds un Koobs ziņoja, ka LgA, bet ne ShA, izraisīja uzņemšanas eskalāciju. Kopš tā laika ir arī ziņots, ka, salīdzinot ar ShA, žurkas ar LgA pieredzi ir vairāk motivētas meklēt kokaīnu (Paterson & Markou, 2003; Wee un citi., 2008), ņemt vairāk kokaīna, ņemot vērā nelabvēlīgas sekas (Xue un citi., 2012; Bentzley un citi., 2014; sk. arī Vanderschuren & Everitt, 2004) un parāda lielāku kokaīna meklēšanu pēc izmiršanas (Mantsch un citi., 2004., 2008. gads; Ahmeds un Kadors, 2006; Kipins un citi., 2006). Kā parādīts izvilkumā, kas minēts ievadā no Ahmed (2012), ir ierosināts, ka kritiskais faktors, kas nepieciešams, lai parādītu eskalāciju un citu atkarību izraisošu uzvedību, ir summa narkotiku lietošana. Kā norādīja Edvards un Koobs (2013), „pārmērīga zāļu iedarbība, iespējams, paliek neaizstājams elements atkarības attīstībai”. Tomēr šeit izklāstītie secinājumi papildina pieaugošo literatūru, norādot, ka tas tā nav.
IntA pašpārvalde rada daudz mazāku kopējo kokaīna patēriņu nekā LgA. Tomēr, kā ziņots šeit, arī IntA palielināja uzņemšanu un bija efektīvāks par LgA, palielinot kokaīna motivāciju un izraisot kokaīna meklējuma atjaunošanu. Šie konstatējumi atbilst vairākiem nesen veiktajiem pētījumiem, kuros arī ziņots, ka IntA izraisa uzņemšanas palielināšanos, paaugstinātu kokaīna motivāciju, nepārtrauktu kokaīna meklēšanu nelabvēlīgas sekas gadījumā, nepārtrauktu kokaīna meklēšanu, ja tas nav pieejams, un lielāks \ t izraisīja atjaunošanu (Zimmer un citi., 2012; Kawa un citi., 2016; Allains un Samaha, 2018; Allains un citi., 2018; Džeimss un citi., 2018; Kava un Robinsons, 2018; Dziedātāja un citi., 2018). Kopumā šie pētījumi ir pierādījuši, ka liela daudzuma kokaīna lietošana, kas saistīta ar LgA, nav nepieciešama atkarības līdzīgas uzvedības attīstībai, un citi farmakokinētiskie faktori šķiet nozīmīgāki (Allain un citi., 2015). LgA pieredze nespēja palielināt kokaīna motivāciju šajā pētījumā neatbilst vairākiem iepriekšējiem pētījumiem, izmantojot vai nu pašus uzvedības ekonomiskos rādītājus.
IntA pieredze bija efektīvāka atkarību izraisošas uzvedības veidošanā nekā LgApieredze
Kopš tās ieviešanas 1998. gadā (Ahmed & Koob, 1998) LgA procedūra ir plaši pieņemta, lai modelētu žurku pāreju uz kokaīna atkarību, jo tika uzskatīts, ka tā ir īpaši efektīva, veidojot virkni atkarībai līdzīgu uzvedību, salīdzinot ar ShA (pārskatus skat. Ahmed, 2012; Edvards un Koobs 2013). 1998. gada dokumentā Ahmeds un Koobs ziņoja, ka LgA, bet ne ShA, izraisīja uzņemšanas eskalāciju. Kopš tā laika ir arī ziņots, ka, salīdzinot ar ShA, žurkas ar LgA pieredzi ir vairāk motivētas meklēt kokaīnu (Paterson & Markou, 2003; Wee un citi., 2008), ņemt vairāk kokaīna, ņemot vērā nelabvēlīgas sekas (Xue un citi., 2012; Bentzley un citi., 2014; sk. arī Vanderschuren & Everitt, 2004) un parāda lielāku kokaīna meklēšanu pēc izmiršanas (Mantsch un citi., 2004., 2008. gads; Ahmeds un Kadors, 2006; Kipins un citi., 2006). Kā parādīts izvilkumā, kas minēts ievadā no Ahmed (2012), ir ierosināts, ka kritiskais faktors, kas nepieciešams, lai parādītu eskalāciju un citu atkarību izraisošu uzvedību, ir summa narkotiku lietošana. Kā norādīja Edvards un Koobs (2013), „pārmērīga zāļu iedarbība, iespējams, paliek neaizstājams elements atkarības attīstībai”. Tomēr šeit izklāstītie secinājumi papildina pieaugošo literatūru, norādot, ka tas tā nav.
IntA pašpārvalde rada daudz mazāku kopējo kokaīna patēriņu nekā LgA. Tomēr, kā ziņots šeit, arī IntA palielināja uzņemšanu un bija efektīvāks par LgA, palielinot kokaīna motivāciju un izraisot kokaīna meklējuma atjaunošanu. Šie konstatējumi atbilst vairākiem nesen veiktajiem pētījumiem, kuros arī ziņots, ka IntA izraisa uzņemšanas palielināšanos, paaugstinātu kokaīna motivāciju, nepārtrauktu kokaīna meklēšanu nelabvēlīgas sekas gadījumā, nepārtrauktu kokaīna meklēšanu, ja tas nav pieejams, un lielāks \ t izraisīja atjaunošanu (Zimmer un citi., 2012; Kawa un citi., 2016; Allains un Samaha, 2018; Allains un citi., 2018; Džeimss un citi., 2018; Kava un Robinsons, 2018; Dziedātāja un citi., 2018).
Kopumā šie pētījumi ir pierādījuši, ka liela daudzuma kokaīna lietošana, kas saistīta ar LgA, nav nepieciešama atkarības līdzīgas uzvedības attīstībai, un citi farmakokinētiskie faktori šķiet nozīmīgāki (Allain un citi., 2015). LgA pieredzes nesekmība palielināt kokaīna motivāciju šajā pētījumā neatbilst vairākiem iepriekšējiem pētījumiem, izmantojot vai nu pašus uzvedības ekonomiskos rādītājus, kas var pieaugt gan ar LgA, gan ar IntA, bet ļoti atšķirīgu iemeslu dēļ - pateicoties tolerancijai kokaīna vēlamajai iedarbībai. LgA gadījumu un stimulējošu sensibilizāciju IntA gadījumā (Kawa un citi., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Protams, šeit ir izmantota ideja, ka uzvedības patērējošie un motivējošie aspekti ir psiholoģiski (un neirobioloģiski) sadalāmi (Zimmer un citi., 2012; Bentzley un citi., 2014) vai Progressive Ratio (PR) testi (Paterson & Markou, 2003; Wee un citi., 2008). Tomēr šajos pētījumos konstatētie LgA efekti bieži tika vērtēti tikai vienā laika punktā un salīdzinot ar ShA, un tajos netika iekļauti salīdzinājumi. Pētījumos, kas mēra motivāciju mainīts ar pieaugošo LgA pieredzi (Bentzley un citi., 2014) ietekme bija neliela salīdzinājumā ar izmaiņām, kas notiek pēc IntA. Mūsu secinājumi saskan ar citiem ziņojumiem, ka LgA pieredze nepalielina kokaīna motivāciju, kā to vērtē vai nu ar uzvedības ekonomisko metriku (Oleson & Roberts, 2009), vai PR testiem (Liu un citi., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Viluhns un citi., 2014 papildu). Turklāt ir ziņots, ka LgA pieredzes izraisītās motivācijas izmaiņas ir ļoti īslaicīgas, ilgst tikai dažas dienas pēc pēdējās pašpārvaldes sesijas (Bentzley un citi., 2014; Džeimss un citi., 2018), tā kā IntA pieredzes radītā paaugstinātā motivācija ir ilgstoša - joprojām redzama pēc 50 atturības dienām (Džeimss un citi., 2018). Kopumā pierādījumi tam, ka LgA palielina kokaīna motivāciju, ir nedaudz sajaukts, savukārt IntA ir konsekventi ziņots par to.
Atļaujot pašpārvaldīt kokaīnu saskaņā ar zemas fiksētas attiecības (FR) pastiprināšanas shēmām, žurkas parasti titrē reakciju, lai sasniegtu vēlamo kokaīna koncentrāciju smadzenēs, ko viņi aizstāv plašā devu diapazonā (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koobs, 1999; Linčs un Kerols, 2001). Šo vēlamo patēriņa līmeni šeit kvantificēja ar metriku Q0 - vēlamo patēriņa līmeni, kad izmaksas ir nulle. Q0, iespējams, atspoguļo kokaīna smadzeņu līmeni, kas rada optimālu vēlamo efektu, piemēram, ka ne vairāk, ne mazāk kokaīna nav labāka. Daži atsaucās uz Q0 kā “hedonisko iestatīto punktu” (Bentzley un citi., 2013), lai arī piemērotāks var būt “norēķināšanās punkts” (skat. Berridge, 2004). Protams, nav iespējams uzzināt, vai Q0 faktiski atspoguļo subjektīvos hedoniskos efektus grauzējiem. Neskatoties uz to, LgA pieredze patiešām palielina vēlamo kokaīna patēriņa līmeni, par ko liecina uzņemšanas eskalācija (Ahmed & Koob, 1998) un Q0 pieaugums, kā šeit un citi ziņojuši (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley un citi., 2014; Džeimss un citi., 2018). Tāpēc pašreizējie rezultāti liecina, ka LgA pieredze rada toleranci pret jebkuru vēlamo kokaīna iedarbību, kas tiek aizstāvēta kā cenu paaugstināšanās, nemainot kokaīna motivāciju. Turpretī IntA palielina kokaīna motivāciju, vienlaikus nemainot kokaīna vēlamo iedarbību. Lai arī tas ir ļoti spekulatīvs, tas var atspoguļot disociāciju starp kokaīna “vēlēšanos” un “patiku” (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Tas arī liek domāt, ka kokaīns tiek bieži ieteikts (piemēram, Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem un citi., 2014).
Ne LgA, ne IntA neietekmē mainītu bazālo dopamīnu
Tika ziņots par DA DA līmeņa pazemināšanos, ja testēšana tika veikta drīz pēc lielas devas un / vai augstas devas lietošanas kokaīna lietošanas pārtraukšanas (Mateo et al., 2005; Ferris un citi., 2011). Tomēr šajā pētījumā ne LgA, ne IntA pieredze neietekmēja bazālo DA dializātā. Mēs arī iekļāvām 13C6 dopamīnu aCSF, kas ļāva mums aprēķināt ekstrakcijas frakciju katram paraugam un tādējādi precīzāk aprēķināt bazālo DA. Ekstrakcijas frakcijā nebija grupu atšķirību, tādējādi apstiprinot mūsu secinājumu, ka ne LgA, ne IntA nemainīja bazālo DA (attiecībā pret ShA). Šis rezultāts atbilst citiem ziņojumiem, ka LgA pieredze nemaina DA koncentrāciju sākotnējā dializātā, salīdzinot ar ShA žurkām (Ahmed un citi., 2003) vai narkotiku neārstētiem žurkām (Calipari un citi., 2014). Turklāt sākotnējie DA līmeņi neatbilda nevienam no atkarības līdzīgas uzvedības pasākumiem, kas atbilst citiem pētījumiem (Hurd un citi., 1989; Ahmed un citi., 2003).
IntA, bet ne LgA, paaugstina kokaīna izraisīto dopamīna pārplūdi
Ir bijuši ļoti maz pētījumu par IntA pieredzes neirobioloģiskajām sekām, un visi ir iesaistīti ex vivo pasākumus. Šajā pētījumā vissvarīgākais ir Calipari et al. (2013, 2015), ka IntA pieredze paaugstina stimulētu DA izdalīšanos no kodola kodoliem audu šķēlītēs, salīdzinot ar iepriekš neārstētiem žurkām vai žurkām ar ShA anamnēzē, kā arī palielina kokaīna spēju inhibēt DA uzņemšanu. Šā eksperimenta galvenais mērķis bija noteikt, vai nomāktajā, uzvedošajās žurkās ir līdzīga DA neirotransmisijas sensibilizācija. Pēc ilgstošas IntA pieredzes viena paša ievadīta kokaīna infūzija, kas tika dota, ja nav kokaīna, izraisīja lielāku ekstracelulāro DA pieaugumu akumbenēs, nekā pēc LgA vai ShA pieredzes, un šīs pēdējās divas grupas neatšķīrās. Turklāt DA atbildes reakcijas apjoms paredzēja kokaīna motivāciju, ko novērtēja vairāki pasākumi, tostarp PMax, α un kokainu meklējumi mikrodialīzes testa dienā. Turklāt DA atbildes reakcija uz kokaīnu bija vislielākā žurkām, kas atbilst visvairāk atkarības kritērijiem. Šie konstatējumi liecina, ka IntA, kokaīna pašpārvaldes procedūra, kas ir īpaši efektīva stimulējošas sensibilizācijas un atkarības izraisītas uzvedības radīšanā, arī veicina dopamīnerģisko reakciju pret kokaīnu. Visbeidzot, ir ziņots, ka IntA ir arī īpaši efektīvs, lai radītu vairākas citas neirobioloģiskas sekas, kas saistītas ar atkarības līdzīgas uzvedības attīstību, ieskaitot mGluR2 / 3 receptoru funkcijas regulēšanu (Allain un citi., 2017), paaugstināts BDNF līmenis (Gueye un citi., 2018) un pastiprināta aktivitāte oreksīna / hipokretīna neironiem (James un citi., 2018).
Atšķirībā no IntA pieredzes radītās dopamīnerģiskās sensibilizācijas, ir vairāki ziņojumi, ka LgA veic pretējo - samazina DA funkciju attiecībā pret ShA. Piemēram, pēc LgA vai citām lielām kokaīna devām, kokaīna spēja kavēt DA uzņemšanu vai elektrisko stimulāciju, lai izraisītu DA izdalīšanos no akumbēna kodola, samazinās audu šķēlītēs, tāpat kā kokaīna izraisīta DA pārplūde, ko mēra ar mikrodialīze in vivo (Ferris un citi., 2011; Calipari un citi., 2013, 2014; Siciliano un citi., 2016). Tādēļ var šķist pārsteidzoši, ka šajā pētījumā vienreizēja, paša ievadīta IV kokaīna injekcija žurkām ar LgA vai ShA pieredzi palielināja DA tādā pašā apjomā, proti, nav pierādījumu par toleranci. Nav skaidrs, kāda ir neatbilstība - piemēram, ex vivo vs in vivo pasākumi, eksperimenta ievadītais IP kokaīna izaicinājums pret pašu ievadīto IV injekciju, mērīšanas metode vai citas metodoloģiskas atšķirības. Tomēr šie rezultāti atbilst vienam citam pētījumam par LgA pieredzes ietekmi uz DA, ko mēra ar mikrodialīzi in vivo. Ahmeds (2003) ziņoja, ka, salīdzinot ar ShA, LgA nesamazināja DA reakciju kodolkrāsās, vai nu ar eksperimenta devēja ievadītu kokaīna injekciju, vai kokaīna pašpārvaldi. Tādējādi šķiet, ka LgA pieredze nemazina DA aktivitāti. Jāatzīmē arī, ka ietekme var ievērojami atšķirties atkarībā no tā, cik ilgi pēc pašpārvaldes žurku pārtraukšanas tiek pārbaudīts (piemēram, Ferrario). un citi., 2005; Siciliano un citi., 2016). Turklāt Willuhn et al. (2014) ziņoja, ka fāziskās DA atbildes lielums, kas novērots pēc tam, kad kokaīns pakāpeniski samazinājās, palielinoties LgA pieredzei, mērot ar ātrās skenēšanas ciklisko voltammetriju. Tomēr šī fāziskā DA atbilde sasniedza aptuveni 5 sec pēc nosepoke, kas ir pārāk drīz, lai atspoguļotu kokaīna farmakoloģisko iedarbību (Stuber un citi., 2005; Aragona un citi., 2008), un tādēļ tie var nebūt saistīti ar iepriekšminētajiem pētījumiem.
Viena stunda pēc kokaīna injekcijas tika prezentēts ar kokaīnu saistītais bižele, un mēs sagaidām, ka būs redzama kondicionēta DA reakcija. Bet kokaīna cue nevienā grupā neietekmēja nevienu neiroķīmisku mērījumu. Nav skaidrs, kāpēc tas tā bija, jo cue noteikti bija motivējošas īpašības, kā norādīts cue atjaunošanas testā. Tomēr, ja bija tikai īss (sekundes) un salīdzinoši neliela atbilde, tā var nebūt atklājama šeit izmantotajā 3 min paraugu ņemšanas periodā, un var būt nepieciešamas citas metodes, lai izpētītu IntA ietekmi uz šādām kondicionētām reakcijām.
Ir ierosināts, ka atkarību raksturo a hipodopamīnerģiskā, anhedoniskā stāvokļa un piespiedu motivācija meklēt un lietot kokaīnu izriet no vēlmes pārvarēt šo DA deficītu (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum un citi., 2015; Volkova un citi., 2016). Ziņojumi, ka LgA kokaīna pašpārvaldes pieredze samazina DA funkciju, ir interpretēti kā atbalsts šim viedoklim, jo īpaši ņemot vērā, ka LgA domāja, ka vislabāk modelē izmaiņas smadzenēs un uzvedībā, kas noved pie pārejas no ikdienas narkotiku lietošanas modeļiem uz pieaugošo lietojumu, kas raksturo atkarību. Tomēr, kā minēts iepriekš, pierādījumi, ka LgA rada hipodopamīnerģisku stāvokli, ir neskaidri, kā arī pierādījumi tam, ka tas palielina kokaīna motivāciju. Turklāt pētījumi, kuros izmantota nesen izstrādātā IntA pašpārvaldes procedūra, atbalsta citu teoriju. Sākotnēji tika izstrādāta IntA procedūra, jo tiek uzskatīts, ka tā labāk modelē periodiskus kokaīna lietošanas modeļus cilvēkiem, īpaši pārejot uz atkarību (Zimmer un citi., 2012; Allains un citi., 2015). Tagad ir ievērojams pierādījums tam, ka IntA rada stimulējošu sensibilizāciju, un ir efektīvāka par LgA atkarības veidošanā (Kawa un citi., 2016; Allains un citi., 2017, 2018; Allains un Samaha, 2018; Džeimss un citi., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Lai gan pierādījumi ir ierobežoti un ir nepieciešams vairāk darba, pieejamie pierādījumi liecina, ka IntA pieredze arī sensibilizē DA funkciju (Calipari un citi., 2013, 2015), ieskaitot kokaīna spēju palielināt ekstracelulāro DA in vivo, kā norādīts šeit.
Visbeidzot, pētījumi, kuros izmantota IntA procedūra, vairāk saskan ar viedokli, ka patoloģiskā motivācija meklēt un lietot kokaīnu atkarībā vismaz daļēji ir saistīta ar to, ka hiper-reaģējošs dopamīnerģiskais stāvoklis, kas atbilst stimulējošas sensibilizācijas skatījumam uz atkarību (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Protams, tik sarežģīts sindroms kā atkarība netiks samazināts uz izmaiņām vienā neirotransmitera sistēmā vai pat vienā psiholoģiskā procesā, un vēl ir jāskatās, kādas citas neiropsiholoģiskās funkcijas maina IntA pieredze (piemēram, Allains un citi., 2017; Gueye un citi., 2018; Džeimss un citi., 2018). Tomēr pieaugošie pierādījumi par farmakokinētisko faktoru nozīmi atkarības attīstības veicināšanā liecina, ka tiem ir vairāk jāapsver preklīniskie atkarības modeļi (Allain un citi., 2015).
;
