Orexin1 receptoru antagonisti kompulsīvā uzvedībā un trauksmē: iespējamā terapeitiskā lietošana (2014)

Iet uz:

Anotācija

Ievads

Hipocretīns / oreksīns ir hipotalāma neiropeptīds, kas sastāv no divām formām: A un B, kas satur attiecīgi 33 un 28 aminoskābes, un saistās ar diviem G-proteīnu savienotiem receptoriem, OX1 (vai hcrt-1) un OX2 (vai hcrt-2) ( de Lecea et al. 1998; Sakurai et al., 1998).

Hipokretīna / oreksīna peptīds tiek ražots nelielā neironu populācijā, kas atrodas dorsomediālajā - perifornālajā hipotalāmajā apgabalā (DMH / PeF) un sānu hipotalāmajā kodolā (LH). Pozitīvās nervu šķiedras un termināli var atrast vairākās centrālās un perifērās nervu sistēmas zonās, tostarp vagusa nervu, muguras smadzeņu, smadzeņu, hipotalāmu, talamu, limbisko sistēmu un dažu kortikālo reģionu (Peyron et al., 1998; Heinonen et al. 2008). OX / hcrt receptoriem ir līdzīga izplatība (Marcus et al., 2001), kas liecina par hipokretīnu / oreksīnu potenciālo nozīmīgo lomu kā regulējošiem peptīdiem vairākām adaptīvām un limbiskām sistēmas kontrolētām funkcijām (Johnson et al., 2012a,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino un Sakurai, 2013).

OX1 receptors satur 425 aminoskābes, bet OX2 receptors satur 444 aminoskābes ar sekvences līdzību starp diviem 68% receptoriem (Sakurai et al., 1998). Lai gan abus receptorus savieno ar Gq-proteīnu, tikai OX1 receptoru papildus saista ar Gs-proteīnu. Receptoru aktivācija palielina intracelulāro kalcija līmeni, izmantojot Goz-atkarīgu fosfolipāzes C (PLC) -medicēto inozīta-1,4,5-trifosfāta pieaugumu (Lund et al., 2000) un diacilglicerīnu, kā rezultātā tiek aktivēta proteīna kināzes C δ forma, galu galā iesaistoties ERK fosforilācijas ceļā (Ekholm et al., 2007).

OX1 un OX2 receptoriem ir atšķirīga izplatība visā zīdītāju smadzenēs (Marcus et al., 2001), kas atbilst hipokretīna / oreksīna terminālu izplatībai. Pierādījumi par abu receptoru funkcionālo segregāciju nesen tika iegūti, lietojot žurkām farmakoloģisko magnētisko rezonansi (phMRI). Amfetamīna aktivējošā iedarbība tika diferencēti novājināta, iepriekš apstrādājot ar selektīvo OX2 receptoru antagonistu JNJ-1037049 vai ar jaunu OX1 receptoru antagonistu GSK1059865: JNJ-1037049 mazināja amfetamīna iedarbību frontālās garozas un talamās, apgabalos, kas iesaistīti arousal, bet GSK1059865 samazināja aktivāciju paplašinātajā amygdala, BNST un ventrālā striatumā; visas smadzeņu zonas, kas saistītas ar stresu un motivāciju (Gozzi et al., \ t 2011). Šīs funkcionālo karšu atšķirības kopā ar atšķirībām uzvedības profilos pamato dažādu indikāciju izpēti jaunām terapijām, kas selektīvi orientējas uz OX1 vai OX2 receptoriem. Tomēr, lai gan OX2 receptoru loma miega un uzbudinājuma laikā ir pamatota ar pieejamiem eksperimentāliem pierādījumiem (Gatfield et al., 2010), OX1 receptoru selektīvās antagonisma terapeitiskais potenciāls joprojām tiek vērtēts (Gotter et al., 2012).

Labāka izpratne par hipokretīna / oreksīna sistēmas bioloģiju ir veicinājusi zāļu atklāšanas programmas vairākos farmācijas uzņēmumos, kā rezultātā tika iegūti vairāki patenti un savienojumi ar atšķirīgu selektivitāti un in vitro īpašības (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). Kā parādīts iepriekš, daži savienojumi tika izmantoti kā farmakoloģiski līdzekļi OX1 un OX2 atkarīgo neirotransmisijas izpētei. in vivo. Cilvēkiem veiksmīgi attīstījās tikai daži savienojumi, jo īpaši dubultā OX1-OX2 receptoru antagonista (DORA) alanteksants (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012) un suvorexants (Herring et al., 2012). Tikai suvorexants guva panākumus 3 fāzes attīstībā, un tas tika iesniegts ASV kā jauna bezmiega ārstēšana 2013.

Pirmais farmakoloģiskais līdzeklis, ko izmantoja kā OX1 receptoru antagonists, bija SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). Nesen tika piedāvāti citi savienojumi: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al. 2011), 2,5 di-aizvietotie piperidīni (Jiang et al., 2012) un ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

Šajā pārskatā mēs aplūkojam pierādījumus, kas galvenokārt iegūti ar farmakoloģiskiem instrumentiem, par OX1 mediētās neirotransmisijas preferenciālo lomu kompulsīvā uzvedībā, jo īpaši saistībā ar atkarību un ēšanas traucējumiem, un nemieru.

Hipokretīns / oreksīns un OX1 receptors narkotiku atkarības un kompulsīvās ēšanas paradumos

Vairāki preklīniskie konstatējumi liecināja par hipokretīna / oreksīna sistēmas iesaistīšanos kompulsīvā un atkārtotā uzvedībā, kā arī uz mērķtiecīgu uzvedību. Nesenie lieliskie pārskati apkopo pierādījumus, kas savākti vairāk nekā simts rakstos, norādot, ka hipokretīna / oreksīna sistēma sānu hipotalāmā (Harris et al., 2005) ir iesaistīts uzvedības atkarības līdzīgās disregulācijās, kas saistītas ar kokaīna, amfetamīna, morfīna, heroīna, nikotīna, etanola un kannabinoīdu iedarbību grauzējiem (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores et al., 2013), kā arī pārmērīgu garšīgu ēdienu uzņemšanu saistībā ar ēšanas traucējumiem (Tsujino un Sakurai, \ t 2013).

Dati, kas pamato hipokretīna / oreksīna iesaistīšanos atkarību izraisošo zāļu iedarbībā, sākotnēji tika iegūti pelēm, kurām bija hipokretīna / oreksīna peptīda nulles mutācija (KO), un kas liecināja par pazeminātām atteikšanās pazīmēm (Georgescu et al., 2003). Pēc tam, morfīna stāvokļa traucējumi, kas saistīti ar kondicionētu vietu (Narita et al., \ T 2006) un nikotīnam (Plaza-Zabala et al., 2012) tika pierādīts grauzējiem. Pavisam nesen pētījumos ar KO pelēm ar OX1 receptoru dzēšanu konstatēja samazinātu kokaīna un kanabinoīdu pašregulāciju un zāļu atkārtotas atjaunošanas bloķēšanu pēc abstinences (Hollander et al., 2012; Flores et al., 2013), kas norāda uz OX1 receptoru kritisko lomu medikamentu meklēšanas atjaunošanā.

Grauzējiem SB-334867, kas ir preferenciāls OX1 receptoru antagonists, samazināta sensibilizācija, zāļu meklējumi un atcelšanas sindroms grauzējiem, kas pakļauti etanola, nikotīna, morfīna un kokaīna iedarbībai. Šie un citi konstatējumi tika plaši aprakstīti jaunākajos pārskatos (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Īpaši interesanti ir tas, ka SB-334867 konsekventi vājināja kompulsīvo uzvedību, kas saistīta ar narkotiku meklēšanas atjaunošanu, ko izraisīja akūta stresa vai iepriekš lietotu narkotiku lietošanas norādes, fenomenu, kas novērots etanolam, nikotīnam, kokaīnam, kanabinoīdiem un morfīnam.

Nesen ļoti selektīvs OX1 receptoru antagonists GSK1059865 (5-brom-N - [(2S, 5S) -1- (3-fluor-2-metoxybenzoyl) -5-metilpiperidin-2-il] metil-piridin-2-amīns ) tika raksturots GSK kolekcijā (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 25 mg / kg ip devā (aplēsts, ka tas pilnībā aizņem OX1 receptorus žurkas smadzenēs) tikai nedaudz maina žurku fizioloģisko miegu, norādot uz vāju hipnotisku efektu (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al., 2012) un apstiprinot atšķirību pret OX2 receptoru blokādi (Mieda et al., \ t 2011). Turpretim, 10 un 30 mg / kg ip devās, GSK1059865 nozīmīgi antagonizēja kokaīna iedarbību kondicionētā vietā-preferenču paradigmā (Gozzi et al., 2011). Šie rezultāti atbilst ierosinātajai selektīvās OX1 receptoru antagonisma lomai, novēršot recidīvu pret narkotiku meklēšanu, bet neizraisot miegu.

OX1 receptorus nesen iesaistīja arī kompulsīvās ēšanas epizožu (Avena un Bocarsly, 2012), ko definē arī kā “pārtikas atkarību”, citu kompulsīvu uzvedību, kas arvien biežāk sastopama aptaukošanās indivīdu vidū (Volkow un Wise, 2005; Pedram et al. 2013). Lai gan sākotnēji tika pierādīts, ka oreksīna-A akūta centrālā ievadīšana stimulē barošanas uzvedību, iedarbojoties uz specifiskām hipotalāmu ķēdēm (Friederich et al., 2013), šķiet, ka hipokretīna / oreksīna izraisīto uzturu ietekmē vairāki citi faktori, tostarp pārtikas garša, enerģijas līdzsvars, arousal un emocionālais stāvoklis (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi et al. 2010; Tsujino un Sakurai, 2013). Tas liek domāt, ka hipokretīna / oreksīna sistēma var aktivizēt sarežģītākus uzvedības modeļus nekā vienīgais pārtikas patēriņa pieaugums (Mahler et al., 2012). Patiešām, jaunākie pētījumi liecina par hipokretīna / oreksīna disregulācijas iespējamo iesaistīšanos garšīgas pārtikas kompulsīvā uzņemšanā (Smith un Robbins, 2013).

Grauzēji var izraisīt kompulsīvu ēšanu, mainot periodiskus pārtikas pieejamības periodus ar pārtikas ierobežojumu periodiem dažu nedēļu laikā, īpašu hronisku saspringumu, kas var radīt bites epizodes, kad liels daudzums garšīgu ēdienu kļūst pēkšņi pieejams. Modelis tika farmakoloģiski validēts žurkām, uzrādot topiramāta inhibējošu iedarbību uz kompulsīvo uzturu (Cifani et al., 2009), kas ir līdzīgs tam, kas novērots cilvēka ēšanas ēdienos (McElroy et al., \ t 2003). Kaut arī nebija pieejami dati par hipokretīna / oreksīna ceļa iesaistīšanos šajā eksperimentālajā ēšanas traucējumu procedūrā, mēs pētījām GSK1059865 kā OX1 receptoru nozīmīguma novērtēšanas līdzekli (Piccoli et al., 2012). Interesanti, ka, lietojot 1059865 un 10 mg / kg, GSK30 nespēja inhibēt ļoti garšīgus ēdienus kontroles dzīvniekiem (kas nav pakļauti cikliskam pārtikas ierobežojumam), apstiprinot OX1 receptoru blokādes nelielo ietekmi uz dabisko atlīdzību, kad tā notiek. fizioloģiskos apstākļos. Gluži pretēji, GSK1059865 spēcīgi inhibēja kompulsīvo ēšanas paradumu žurkām, kas pakļautas hroniskiem stresa / pārtikas ierobežojumiem (Piccoli et al., 2012). Interesanti, ka regulāru pārtikas uzņemšanu inhibēja arī OX1 antagonists SB-334867 žurkām, kuras ģenētiski bija pakļautas aptaukošanās gadījumiem, bet ne kontroles žurkām (White et al., 2005). Šie konstatējumi apstiprināja OX1 receptoru izraisītās transmisijas lomu, lai mazinātu pārmērīgo braukšanu, ko izraisīja ar briesmām saistītā tieksme, kas tika novērota arī ar atkarību izraisošām zālēm.

DORA SB-649868, bet ne selektīvais OX2 receptoru antagonists JNJ-10397049, kavēja arī ēšanas traucējumus, kas liecina, ka SB-649868 iedarbība, iespējams, ir tās darbības mehānisma OX1 sastāvdaļas dēļ (Piccoli et al. , 2012). Interesanti, ka almorexant efekta trūkums dzīvniekiem, kas pakļauti tikai akūtam stresam, liecināja, ka pārtikas ierobežojuma mainīgo periodu procedūra ir izšķiroša hipokretīna / oreksīna sistēmas iesaistei, lai veicinātu ļoti garšīgu ēdienu kompulsīvu ēšanu (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). Šis novērojums liecina, ka šajā paradigmā DORA un OX1 antagonisti nedarbojas galvenokārt ar anti-stresa efektu. Tas nav pārsteidzoši, ņemot vērā hipokretīna / oreksīna sarežģīto lomu enerģijas bilances uzturēšanā un hipokretīna / oreksīna neironu jutīgumu, lai tieši reaģētu uz cirkulējošo glikozes līmeni un endokrīnajiem signāliem (Tsujino un Sakurai, 2013).

Kopumā ar GSK1059865 iegūtie rezultāti apstiprina, ka selektīvais OX1 receptoru antagonisms tieši neietekmē hedonisko ēšanu, bet drīzāk atbalsta lomu uztura uzņemšanas kompulsīvajā aspektā, kas, iespējams, veido nenormālas ēšanas attīstību un noturību. uzvedība binge ēstājos un, iespējams, bulimiskajos pacientiem. Turklāt šie dati uzsver nepieciešamību atkārtoti novērtēt iespējamo OX1 receptoru antagonisma profilu, kas līdz šim galvenokārt balstās uz SB-334867 (Haynes et al., 2000), savienojums, kura selektivitāte ar lielu devu un stabilitāti ir apspriesta (Hollander et al., \ t 2012; McElhinny et al., 2012).

Līdz šim ierobežots skaits cilvēka biomarkera pētījumu liecina par hipokretīna / oreksīna sistēmas lomu uzvedības traucējumos, kas raksturo atkarību, un neviens no tiem neizmantoja farmakoloģiskos līdzekļus. Alkohola lietošanas laikā alkohola lietošanas laikā tika novērotas hipokretīna / oreksīna līmeņa izmaiņas asinīs, parādot pozitīvu saistību ar briesmu rādītājiem (von der Goltz et al., 2011), bet negatīva saistība bija vērojama ar garām smalkiem smēķētājiem (von der Goltze et al., \ t 2010). Palielināta hipokretīna / oreksīna līmeņa ekspresija tika konstatēta arī cigarešu smēķētāju un kaņepju ļaunprātīgo lietotāju perifēriskajā asinīs (Rotter et al., 2012). Lai gan šo atklājumu interpretācija joprojām ir neskaidra, narkolepsijas skartie subjekti tika pētīti, lai pārliecinātos par to atkarību, cerot iegūt vairāk informatīvu rezultātu. Attiecīgi narkolepsija parasti ir saistīta ar mutācijām hipokretīna / oreksīna gēnā (Peyron et al., 1998), kas izraisa peptīda trūkumu, kas ir līdzīgs hipokretīna / oreksīna KO pelēm. Narkoleptiskajos pētījumos tika ziņots par smalkām atalgojuma apstrādes un riska uzņemšanās uzvedības atšķirībām, bet tabakas smēķēšanas izplatība šajos pacientiem neatšķīrās no normālās populācijas (Bayard un Dauvilliers, 2013). Rezultātus var novērot pretrunā ar atkarību izraisošo medikamentu samazinātu ietekmi hipokretīna / oreksīna KO pelēm (skat. Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Interesanti, ka narkoleptiskie priekšmeti, izmantojot smēķēšanas un nikotīna plāksteri, tiek izmantoti kā pašārstēšanās, lai samazinātu miegainību un palielinātu arousal (šis un Kriegers, 2012). Kopumā konstatējumi liecina par sarežģītību attiecībās starp atkarību izraisošo uzvedību un disfunkcionālu hipokretīna / oreksīna sistēmu cilvēkiem, kas atbalsta nepieciešamību pēc papildu, mērķtiecīgākiem translācijas pētījumiem.

Hipocretīns / oreksīns un OX1 receptoru trauksme

Fizioloģijas mācību grāmatas apraksta hipotalāmu aizmugurējos un periforniskos reģionus kā limbiskās ķēdes daļu, kas kontrolē „cīņas vai lidojuma” reakcijas, reaģējot uz nenovēršamiem draudiem (Hess un Akert, 1955). Kā minēts iepriekš, neironi, kas ražo hipokretīnu / oirexīnu, atrodas perifornālajā reģionā (Peyron et al., 1998) un projektēt lielāko daļu limbisko smadzeņu struktūru, kas iesaistītas bailēs, stresa un trauksmes ķēdē (Shin un Liberzon, 2009), kas liecina par hipokretīna / oreksīna iespējamo lomu ne tikai modināšanas un uzbudinājuma kontrolēšanā, bet arī bailēs, trauksmē un stresa reakcijās (Johnson et al., 2012a; Sears et al. 2013).

Šī hipotēze tika izpētīta gadu gaitā un apkopota jaunākajos rakstos un pārskatos (Bisetti et al., 2006; Mathew et al. 2008; Johnson et al. 2010, 2012a). Šajos ieguldījumos ieinteresētie lasītāji var atrast pierādījumus, kas apliecina hipokretīna / oreksīna neironu lomu, organizējot autonomas, elpošanas, sirds un asinsvadu un uzvedības reakcijas uz stresa un panikas izraisošiem stimuliem.

Darba hipotēze nozīmē, ka stresa stimuli (vai augstie anksiogēno mediatoru endogēnie līmeņi) palielinātu aktivitāti hipokretīna / oreksīna neironiem, kas savukārt atbrīvos vairāk hipokretīna / oreksīna to gala laukos, kas atrodas smadzeņu limbiskajos reģionos, kas regulē emocijas un stresa reakciju. . Tad hipokretīns / oreksīns mainīs bailes, stresa un trauksmes ķēdes aktivizācijas līmeni uz augstāku arousalitāti, kas ietver vegetatīvās, endokrīnās un uzvedības parādības, kas raksturīgas trauksmei un panikas stāvoklim. Nenormālu hipokretīna / oreksīna pārmērīgas izdalīšanās noturību var uzskatīt par kritisku faktoru augsta uzliesmojuma un trauksmes saglabāšanā, kā arī atbildību par atkārtotu paniku epizodēm predisponētiem indivīdiem, kas liecina par potenciālu kritisko patofizioloģisko nozīmi trauksmei.

Dati par cilvēkiem parādīja palielinātu ekstracelulāro hipokretīna / oreksīna izdalīšanos, ko izraisīja emocionāli stimuli to pacientu amygdalā, kuri cieš no ārstēšanai rezistenta īslaicīgas daivas epilepsijas, kas tika implantēti ar mikrodialīzes zondēm (Blouin et al., 2013). Šajā pētījumā hipokretīna / oreksīna līmenis paaugstinājās pēc miega laikā un samazinājās miega laikā, bet visaugstākās virsotnes tika novērotas gan pozitīvas, gan negatīvas valences akūtās emocionālās aktivācijas laikā. Amygdala tiek uzskatīta par galveno struktūru, lai apstrādātu svarīgumu un negatīvu emociju, kas ir saistīta ar patoloģisku trauksmi. Grauzējiem hipokretīna / oreksīna mikroinjekcija amygdalā palielina trauksmi līdzīgu uzvedību (Avolio et al., 2011). Interesanti, ka pacientu ar panikas trauksmi smadzeņu spinālajā šķidrumā (CSF) tika konstatēti patoloģiski lieli hipokretīna / oreksīna līmeņi, kas liecina par iespējamu hiperaktivitātes stāvokli (Johnson et al., 2010). Citā pētījumā palielinājās hipokretīna / oreksīna līmenis pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), perifēriskā asinīs, kas bija saistīts ar hiperkapniju, acidozi un 10 reizes palielinātu panikas lēkmes risku (Zhu et al., 2011).

Konverģējošie rezultāti liecina, ka hipokretīna / oreksīna anksiogēnās īpašības galvenokārt ir saistītas ar OX1 receptoru iesaistīšanos. Grauzējiem autonomo un uzvedības reakciju uz stresu mazināja iepriekšējas apstrādes ar OX1 receptoru antagonistiem, piemēram, SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) un ACT-335827 (Steiner et al., 2013) vai ar DORA, piemēram, almorexant (Steiner et al., 2012). Nopietnas trauksmes reakciju vājināšanās tika novērota paradigmās, ieskaitot bailes kondicionēšanu (Sears et al., 2013; Steiner et al. 2013), panicogenic laktāta infūzija (Johnson et al., \ t 2010), hiperkapnija (Li et al., 2010; Johnson et al. 2012b), FG-7142 ievadīšana (Johnson et al., \ t 2012a), liela nikotīna deva (Plaza-Zabala et al., \ t 2010) un yohimbine (Richards et al., 2008). Nesenie pierādījumi, izmantojot OX1 un OX2 KO peles, parādīja, ka OX1 receptoriem, kas atrodas locus coeruleus, bija izšķiroša loma mediju biedējošu baiļu veidošanas mācīšanās un draudu atmiņas veidošanā (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

Pierādījumi, ka hipokretīna / oreksīna saturoši neironi saņem ieejas no citiem neironiem, kas ražo anksiogēno peptīdu kortikotropīna atbrīvojošo faktoru (CRF), un ka hipokretīna / oreksīna neironu projekti uz CRF bagātiem smadzeņu reģioniem liecināja par iespēju, ka šīs divas peptidergiskās sistēmas funkcionāli iejaucas kontrolē atbildes reakcija (Ida et al., 2000; Pañeda et al. 2005). Tomēr, ja šī hipotēze ir pareiza, CRF-1 antagonistu anksiolītiskās īpašības (Zorrilla un Koob, \ t 2004) un OX1 antagonistu pārklāšanās pārklājas, parādot līdzīgus profilus. Interesanti, ka nesen veikts pētījums ar phMRI žurkām liecina, ka CRF-1 un OX1 iesaistīšanās stresa reakcijās var būt funkcionāli nošķirta. Šajā eksperimentā žurkām ar yohimbīnu tika izsaukta phMRI aktivācijas smadzeņu karte, lietojot devas, par kurām zināms, ka tās rada anksiogēnu iedarbību. Priekšapstrāde ar CP-154,526, selektīvu CRF-1 antagonistu (Seymour et al., 2003) vai selektīvā OX1 receptoru antagonista GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) tika veikti. Yoimbine aktivācijas smadzeņu karti vājināja CP-154,526 motorā, cingulē, retrosplenālā, dorsālā prefrontālā garozā, caudāta-putamena muguras daļā un amygdalā. Atšķirīgi, GSK1059865 mazināja yoimbine aktivācijas karti kodolkrāsās, starpsienās, muguras talamā, amygdalā, vēdera hipokampā, orbitofrontālā, prefrontālā, salu, cingulārā retrosplenālā un piriformā garozā (Gozzi et al., 2013). Kopumā OX1 receptoru antagonists izraisīja plašāku ietekmi uz bailēm, stresu un trauksmi, nekā CRF1 antagonists, mazinot dopamīnerģiskās mezovimbiskās sistēmas reģionu aktivāciju. Atbilstoši pēdējam novērojumam tika konstatēta disociācija starp OX1 un CRF-1 antagonistu ietekmi uz žurku mezolimbisko dopamīna sistēmu stresa izraisītā kokaīna lietošanā (Wang et al., 2009) un meklē nikotīnu (Plaza-Zabala et al., 2012).

Interesanti, ka dažos pētījumos gan OX1 antagonistiem, gan DORAs neuzrādīja anksiolītisku iedarbību īpašos uzvedības testos (piemēram, paaugstinātā plus labirints) (Steiner et al., 2012; Rodgers et al. 2013). Šie dati saskan ar hipotēzi, ka hipokretīna / oreksīna receptoru antagonisti nemaina bazālo trauksmes līmeni grauzējiem, bet rada anksiolītiskas īpašības, ja trauksmes līmeņus īslaicīgi pastiprina spēcīgi stimuli, piemēram, acidoze / hiperkapnia.

Ierobežojumi un noslēgšana

Tika pārskatīts OX1 receptoru kā iespējamā mērķa noteikšanas pamatojums tādos apstākļos kā trauksmes traucējumi, narkomānija un iedzeršana. Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām par darbības mehānismu, OX1 receptoru antagonistiem vajadzētu būt mazākiem attīstības riskiem nekā DORA. Kā uzsvēra Scammell un Winrow (2011) un Boutrel et al. (2013) DORA gadījumā abu hipokretīna / oreksīna receptoru hroniska vienlaicīga bloķēšana var potenciāli: (1) izraisīt narkoleptiski līdzīgus simptomus, ieskaitot katalepsiju; (2) traucē mērķtiecīgu lēmumu pieņemšanu; (3) samazina prieku, kas saistīta ar atalgojumu; (4) izraisa nomierinošu iedarbību, miegainību un traucējumus, kas saistīti ar akūtu avāriju vai stresu; (5) ietekme uz bazālo metabolismu ar paaugstinātu ķermeņa masu. Tomēr līdz šim cilvēku pieredze ar DORA suvorexantu, SB-649868 un almorexant ir ļoti iepriecinoša, parādot minimālu iepriekšminēto nevēlamo notikumu rašanos, un jo īpaši, ja nenovēroja narkolepsijas eoizodes vai lēmumu pieņemšanas spēju pasliktināšanos, testējot to. šobrīd ierosinātās devas. Tomēr, lai panāktu galīgo secinājumu, ir vajadzīgi vairāk datu par lielākām populācijām un lielākām devām.

Interesanti, ka ārstēšana ar selektīviem OX1 antagonistiem nesaskan ar tādiem pašiem DORA riskiem, jo ​​tikai OX2 receptoru galvenokārt saistās ar narkolepsiju, kas tika pierādīta suņiem, kuriem ir šī receptora graujoša ģenētiskā mutācija (Wu et al., 2011). OX1 antagonista papildu potenciālie ieguvumi ir šādi: (1) Preklīniskais anksiolītiskais profils, kas to atšķir no benzodiazepīniem, serotonīna uzņemšanas inhibitoriem un CRF-1 antagonistiem; (2) Spēja samazināt hiper-arousijas stāvokļus, kas saistīti ar akūtām un smagām trauksmes epizodēm ar attiecīgiem fiziskiem simptomiem, piemēram, panikas lēkmes vai atkarību izraisošo zāļu izņemšana; (3) Kompulsīvo un atkārtoto uzvedību mazināšana, kas saistīta ar sensibilizāciju, stresa mazināšanu vai narkotiku meklēšanu; (4) Ietekmes trūkums uz dabisko atlīdzību vēlmi un (5) miega izraisošo seku trūkums.

Šie apsvērumi balstās uz ierobežotu preklīnisko pētījumu datu kopumu, kas nesen tika veikts ar jaunās paaudzes selektīvajiem savienojumiem. Trūkst hronisku dozēšanas pētījumu, tāpēc informācija par ilgtermiņa riskiem un ieguvumiem vēl nav pieejama. Turklāt līdz šim nav pārbaudīti selektīvi OX1 receptoru antagonisti un translācijas barjera joprojām ir neskaidra. Tomēr daudzsološās terapeitiskās iespējas trauksmes un kompulsīvās uzvedības modulēšanā stimulē turpmāko pamatpētniecību un veicina farmācijas uzņēmumu aktīvus ieguldījumus.

Atsauces