Physiol Behav. Autora manuskripts; pieejams PMC 2012 Jul 25.
Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:
- Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 173 – 177.
- Publicēts tiešsaistē 2011 maijs 5. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
PMCID: PMC3107928
NIHMSID: NIHMS294810
Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Physiol Behav
Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.
Anotācija
Bart Hoebel ir izveidojis priekšstatu par integrētu neironu tīklu, kas veicina gan dabisko atlīdzību, gan narkotiku lietošanu. Viņš pionieris izmantoja mikrodialīzi, kā arī efektīvi izmantoja elektrisko stimulāciju, bojājumus, mikroinjekcijas un imūnhistoķīmiju. Viņš konstatēja, ka barošana, stimulējošu zāļu ievadīšana un sānu hipotalāmu (LH) elektriskā stimulēšana palielināja dopamīna (DA) izdalīšanos kodolkrūšu aknās (NAc). Tomēr, tā kā DA palielināja NAc motivāciju, DA LH kavēja motivētu uzvedību. Hull laboratorija ir īstenojusi dažas no šīm idejām. Mēs esam norādījuši, ka serotonīns (5-HT) perifornicalLH inhibē seksuālo uzvedību, inhibējot oreksīna / hipokretīna neironus (OX / HCRT), kas citādi stimulētu neironus mezokortikolimbiskā DA traktā. Mēs esam parādījuši, ka DA izdalīšanās mediālajā preoptiskajā zonā (MPOA) ir ļoti svarīga vīriešu seksuālajai uzvedībai un ka testosterons, glutamāts, slāpekļa oksīds (NO) un iepriekšēja seksuālā pieredze veicina MPOA DA izdalīšanos un pārošanos. Turpmākajos pētījumos jāievēro Bart Hoebel uzsvars uz neironu sistēmām un mijiedarbību starp smadzeņu teritorijām un neirotransmiteriem.
1. Bart Hoebel pētījums
Bart Hoebel ir milžs starp neirologiem. Viņš pionierēja jaunus paņēmienus un radīja sēklas ieskatu smadzeņu darbībā. Mikrodialīzes un augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfijas (HPLC) izmantošana neirotransmiteru savākšanai un analīzei dažādās smadzeņu zonās sniedza svarīgus jēdzienus par mijiedarbību starp hipotalāmu un mezokortikolimbisko dopamīna (DA) sistēmu. Liela daļa mana darba ir bijusi pa ceļiem, ko viņš ir izveidojis.
Viņa agrākais raksts, kas publicēts Zinātne, ziņoja, ka pārtikas patēriņš kavē ne tikai barošanu, bet arī sānu hipotalāmu pašstimulāciju, un ka ventromedijas hipotalāms izraisīja abas sekas [1]. Otrais Zinātne rakstā tika paplašināts pētījums par motivētu rīcību, iekļaujot kopulāciju. Tā ziņoja, ka aizmugurējā hipotalāma elektriskā stimulācija veicināja kopulāciju un arī pārošanās izraisītu atlīdzību [2]. Vēl pētot kopulāciju, viņš interesējās par serotonīna (5-HT) lomu tās regulējumā. 5-HT izdalīšanās rezultātā p-hloramfetamīna (PCA) akūta injekcija inhibēja žurku lordozi sievietēm. Tomēr hroniska PCA veicināja lordozi 5-HT izzušanas rezultātā [3]. Tādēļ 5-HT inhibēja sieviešu seksuālo uzvedību.
Bart Hoebel vēlāk kļuva prasmīgs ar mikrodialīzi, un priekšplānā bija dopamīns (DA), serotonīns (5-HT) un acetilholīns (ACh). Pārtikas uzņemšana, kokaīns un sānu hipotalāma pašstimulācija palielināja DA līmeni mezokortikolimbiskā DA traktā [4, 5, 6]. Turklāt bija neparedzētas mijiedarbības starp smadzeņu zonām. Piemēram, bija pretēja attiecība starp DA ietekmi sānu hipotalāmā (LH) pret NAc [7]. DA LH bija nepatīkama un kavēja motivētu uzvedību, bet DA NAC bija atalgojoša un veicināja motivētu rīcību.
2. Korpusa laboratorijas pētījumi
Mana laboratorija sekoja dažām no šīm idejām. Mēs esam izmantojuši mikrodialīzi, mikroinjekciju un imūnhistoķīmiju kopā ar uzvedības testēšanu, lai pārbaudītu ķēdes, kas vada vīriešu žurku seksuālo uzvedību.
2.1. 5-HT iedarbība priekšējā LH
Mans bijušais students Dan Lorrain izmantoja mikrodialīzi, lai pierādītu, ka 5-HT izdalās priekšējā LH ejakulācijas laikā [8] (skat Fig. 1), tāpat kā Bart Hoebel ziņoja par 5-HT atbrīvošanu no barības9]. Turklāt selektīva 5-HT atpakaļsaistes inhibitora (SSRI) antidepresanta mikroinjicēšana LH inhibēja kopulāciju, līdzīgi kā pēc ejakulācijas, un līdzīga SSRI ārstēšanai, ko lieto depresijas ārstēšanai. Tādējādi Hoebel laboratorija parādīja, ka sistēmiski palielināts 5-HT sieviešu seksuālās uzvedības līmenis [10] un Hull laboratorija atradās vismaz vienā smadzeņu zonā, priekšējā LH, kur vietējais 5-HT palielina vīriešu seksuālo uzvedību [8]. Vēlākā rakstā mēs ziņojām, ka 5-HT reversās dialīzes priekšējā (periforniskā) LH samazinājās DA izlaidumā NAc [11]. Tādēļ 5-HT izdalīšanās LH ejakulācijas laikā var sekmēt pēcdzemdību pārtraukšanu, vismaz daļēji, inhibējot mezokortikolimbisko DA ceļu.
2.2. OX / HCRT priekšējā (perifornālajā) hipotalāmā
Mēs nesen esam nodrošinājuši turpinājumu sānu hipotalāmajam 5-HT stāstam. LH grupas neironu grupa rada oreksīna peptīdu (OX, kas pazīstams arī kā hipokretīns, HCRT). Turklāt tika ziņots, ka 5-HT inhibē šos neironus (12). OX / HCRT ir galvenokārt pazīstama ar barošanas uzvedības stimulēšanu [13,14] un miega un modināšanas ciklu kontrole [15, 16]. OX / HCRT saturošiem neironiem iepriekš tika ziņots par ventrālā tegmentāla apgabala (VTA) [17], mezokortikolimiba DA trakta avots. Turklāt tika ziņots, ka OX / HCRT ievadīšana VTA iekšienē palielina DA izdalīšanos NAc [18]. Mans bijušais students John Muschamp hipotēzi, ka sānu hipotalāma neironi, kurus inhibēja pēc ejakulācijas 5-HT, varētu būt tās OX / HCRT saturošās šūnas. Mēs parādījām, ka pārošanās palielināja c-Fos-imunoreaktivitāti OX / HCRT saturošajās šūnās [19]. Turklāt kastrācija samazināja OX / HCRT-imunoreaktīvo neironu skaitu, kuri galvenokārt tika atjaunoti ar sistēmisku estradiola injekciju. OX / HCRT ir uzvedības ziņā būtisks, jo sistēmiska OX / HCRT antagonistu traucēta kopulācija [19]. Turklāt OX / HCRT mikroinjekcija VTA izraisīja devas atkarīgu ietekmi uz dopamīnerģisko šūnu šaušanu. Divas mazākās devas palielināja šūnu šaušanas un populācijas reakcijas, lai gan augstākā deva acīmredzot izraisīja VTA dopamīnerģisko neironu depolarizācijas bloku, kas tika mainīts, stimulējot DA autoreceptorus ar DA agonista apomorfīnu. Visbeidzot, trīskāršā imūnhistoķīmija atklāja, ka pārošanās palielināja c-Fosimmunoreaktivitāti dopamīnerģiskajos neironos VTA, kas tika pievienoti OX / HCRT šķiedrām. Tāpēc, šķiet, OX / HCRT neironi darbojas steroīdu atkarīgā veidā, lai aktivizētu mezokortikolimbisko DA ceļu, tādējādi veicinot seksuālo uzvedību un citas dabiskas un narkotiku izraisītas priekšrocības.
2.3. DA izlaide mediālajā preoptiskajā zonā (MPOA)
Papildus LH un mezokortikolimbiskās DA sistēmai mana laboratorija ir pētījusi MPOA lomu hipotalāma priekšējā galā vīriešu seksuālās uzvedības kontrolē. MPOA bojājumi traucē vīriešu seksuālo uzvedību visās pētītajās mugurkaulnieku sugās (pārskatīts [20]). MPOA elektriskā vai ķīmiskā stimulēšana veicina kopulāciju un ex kopula dzimumorgānu refleksi. Vietējie A14 periventrikulāro DA neironi ievada MPOA, kā arī DA neironi no vairākām citām vietnēm [21].
Pastāv cieša saistība starp vīriešu žurku seksuālo uzvedību un ekstracelulāro DA līmeni MPOA. DA izdalās vīriešu kārtas žurku MPOA, reaģējot uz mātītēm un kopulācijas laikā [22] (skat Fig. 2). Nesenā testosterona klātbūtne bija nepieciešama gan DA atbrīvošanai, gan kopulācijai. Neapstrādātiem vīriešiem, ar testosteronu apstrādātiem kastrātiem un ar eļļu apstrādātiem kastrātiem, kas kopulēja, parādījās pirms kopulācijas DA palielināšanās, kas pārošanās laikā saglabājās vai palielinājās [22, 23]. Eļļas apstrādātie kastrāti, kas nav kopējuši, nepalielinājās. DA reakcijai bija gan uzvedības, gan anatomiskā specifika. Turklāt fakts, ka DA palielinājās pirms pārošanās, liecina, ka pieaugumu neizraisīja kopulācija, bet, iespējams, bija saistīta ar seksuālo motivāciju. Divu, piecu un desmit dienu ilgas kastrātu apstrādes shēmas palielināja kopulācijas spēju, kas cieši saistīta ar DA izdalīšanās atjaunošanos [24]. Testosterona terapija divas dienas neatjaunoja pārošanos vai DA reakciju. Lielākā daļa no piecu dienu testosterona apstrādātajiem kastrātiem spēja kopēt un parādīja DA reakciju, un puse no viņiem varēja ejakulēt. Visi kastrāti, kas tika ārstēti ar testosteronu 10 dienām, tika kopēti ar ejakulāciju, un visi parādīja DA reakciju. Atkal bija daudz korelāciju starp kopulācijas pasākumiem un DA līmeņiem. Tāpēc gan kopulācijas zudums pēc kastrācijas, gan tā atjaunošanās testosterona dēļ ir cieši saistītas ar MPOA DA reakciju uz estrous sieviešu.
Testosterona metabolīti bija atšķirīgi efektīvi, lai atjaunotu DA izdalīšanos ilgstošos kastrātos [25]. Estradiols atjaunoja normālu DA bazālo līmeni, bet ne pieaugumu, reaģējot uz sievietēm. Estradiola apstrādāti kastrāti, bet nevienam nebija ejakulācijas uzvedības modeļa. Ne dihidrotestosterons, ne eļļas nesējviela uzturēja kopulāciju vai bazālo vai sieviešu stimulētu DA izdalīšanos. Tomēr, ja dihidrotestosteronu lietoja kopā ar estradiolu, kombinācija atjaunoja gan kopulāciju, gan bazālo un sieviešu stimulēto DA izdalīšanos [25].
Lai gan MPOA DA ekstracelulārie līmeņi kastrātiem ir zemāki nekā gonadāli neskartiem vīriešiem, intracelulārie līmeņi faktiski ir augstāki nekā neskartiem vīriešiem [26]. Patiešām, bija negatīva korelācija starp audu (uzglabāto) DA līmeņiem un spēju kopēt [27]. Dzīvniekiem bez kopēšanas (dihidrotestosterona un ar eļļu apstrādāti kastrāti) bija augstāks audu DA līmenis nekā grupās, kas kopulēja (estradiol-, estradiols + dihidrotestosterona, un testosterona apstrādāti kastrāti). Tāpēc DA sintēze un uzglabāšana MPOA ir vismaz tikpat liela kastrātiem kā veseliem vīriešiem; kastrātu trūkums nav to spēja sintezēt un uzglabāt DA, bet to spēju atbrīvot savus bagātīgos veikalus.
2.4. NO loma MPOA DA izlaišanā
Iepriekšējie pētījumi ziņoja, ka DA izdalīšanos striatumā veicināja NO [28, 29]. Tāpēc mēs pārbaudījām, vai NO nav līdzīgas sekas MPOA. Patiešām, NO, L-arginīna prekursors, palielināta bazālā MPOA DA izdalīšanās un NO sintāzes (NOS) antagonista L-NMMA samazināšanās [30]. Dažādi NOS inhibitori, L-NAME, inhibēja kopulācijas izraisītu DA izdalīšanos [31], ko izraisīja cGMP [32]. Turklāt pēc kastrācijas samazinājās neironu NOS (nNOS) imunoreaktivitāte, un to atjaunoja testosterona ievadīšana [33]. Tāpēc viens no līdzekļiem, ar kuru testosterons veicina kopulāciju, ir palielināt nNOS MPOA, kas savukārt palielina gan bazālo, gan sieviešu stimulēto DA izdalīšanos neskartos tēviņos un testosterona apstrādātos kastrātos.
2.5. Seksuālās pieredzes sekas
Mūsu laboratorija ir pētījusi arī seksuālās pieredzes ietekmi. Pieredzējušiem vīriešiem kopulējas ar lielāku „efektivitāti”. Viņiem ir īsāks latentums, lai varētu piestiprināt, iekļūt un ejakulēt, un ir spējīgi ejakulēt ar mazākiem stiprinājumiem un intromīzijām (pārskatīts [20]). Vīriešu kārtas žurkas atkārtota pakļaušana estētiskajai sievietei ir pietiekama, lai uzlabotu viņa kopulācijas spējas un palielinātu c-Fos imūnreaktivitāti MPOA, ko izraisa viena ejakulācija [34]. NĒ var būt starpniecība starp pieredzes šūnu iedarbību. NOS inhibitors L-NAME, kas mikroinjektēts MPOA, novērsa kopulāciju seksuāli naivos tēviņos un samazināja intromiesiju un ejakulāciju skaitu seksuāli pieredzējušiem vīriešiem [35]. Lietojot MPOA pirms katras septiņas ekspozīcijas estrous sievietei, tas bloķēja šo iedarbību veicinošo ietekmi. Turklāt nNOS imunoreaktivitāte MPOA palielina iepriekšējo seksuālo pieredzi [36]. Tādēļ NO produkcijas palielināšanās MPOA un tā sekojošais DA izdalīšanās pieaugums var būt par iemeslu dažiem seksuālās pieredzes labvēlīgajiem efektiem.
2.6. Ieeja no mediālā amigdala uz MPOA
Galvenais stimuls MPOA DA reakcijai uz sievieti tiek ievadīts no mediālā amygdala (MeA). Juan Dominguez veica lielus amigdala eksitotoksiskus bojājumus, kas atcēla kopulāciju žurku tēviņiem [37]. Tomēr DA agonista apomorfīna mikroinjekcijas MPOA pilnībā atjaunoja kopēšanu šajos tēviņos. Mazāki MeA radiofrekvences bojājumi, bet nesamazināja kopulāciju. MPOA DA bāzes līmeņi netika ietekmēti, bet DA pieaugums, reaģējot uz sievietēm, tika bloķēts [37] (skat Fig 3). Tāpēc, tāpat kā estradiola atjaunošana kastrātos [25], pamata MPOA DA līmenis bija pietiekams neefektīvam pārošanai, bet optimālai kopulācijai bija nepieciešams papildu sieviešu stimulēts pieaugums. Anestēzētiem dzīvniekiem MeA ķīmiskā stimulācija, izmantojot glutamātu un glutamāta atpakaļsaistes inhibitoru, palielināja ekstracelulāro DA līmeni MPOA, atdarinot kopulācijas efektu [38] (skat Fig. 4). Tāpēc viens veids, kā MeA veicina kopulāciju, ir palielināt DA izdalīšanos MPOA.
2.7. Glutamāts MPOA
Viens DA izdalīšanās starpnieks MPOA ir glutamāts [39]. Tas tiek atbrīvots MPOA laikā kopulācijas laikā un palielinās par aptuveni 300% ejakulācijas laikā [40]. Glutamāta atpakaļsaistes inhibitoru atgriezeniskā dialīze palielināja ekstracelulāro glutamātu, kā paredzēts, kā arī veicināja kopulāciju. Tomēr serotonīna (5-HT) atgriezeniskā dialīze MPOA traucēja gan kopulāciju, gan ejakulācijas izraisītu glutamāta izdalīšanos [41]. Tāpēc otrā vieta, kur 5-HT var inhibēt pārošanos, ir MPOA, kur tā var samazināt glutamāta izdalīšanos.
Iespējamais skaidrojums par glutamāta veicinošo ietekmi uz DA ir NO. NNOS inhibitors L-NAME, reversā dializē MPOA, samazināja sākotnējo DA un bloķēja glutamāta izraisīto DA izdalīšanos. Neaktīvais izomērs D-NAME neietekmēja. Glutamāts saistās ar NMDA receptoriem, lai veicinātu kalcija pieplūdumu, kas aktivizē kalmodulīnu, kas savukārt aktivizē nNOS. NO var kavēt DA uzņemšanu blakus esošajos terminālos, pagarinot tā iedarbību, un var arī veicināt vezikulāro noplūdi, palielinot DA izdalīšanos tieši (pārskatīts [42]). Tāpēc glutamāts, stimulējot nNOS, palielina DA izdalīšanos MPOA, kas savukārt veicina kopēšanu. MPOA glutamāts var arī palīdzēt radīt ejakulāciju.
3. kopsavilkums
Kopumā Bart Hoebel ir izveidojis smadzeņu teritoriju “lielo attēlu”, kas ietekmē motivāciju gan dabiskām atlīdzībām, gan ļaunprātīgas izmantošanas narkotikām. Izmantojot elektrisko stimulāciju, bojājumus, mikroinjekcijas, mikrodialīzi un imūnhistoķīmiju, kā arī rūpīgu un sistemātisku uzvedības novērojumu, viņš kartēja smadzeņu zonas un neirotransmiterus, kas kontrolē barošanu, pārošanos, agresiju, narkotiku lietošanu un atlīdzību. Hull laboratorija sekoja dažām no šīm idejām, tostarp LH un mezokortikolimbiskās DA sistēmas mijiedarbībai. Mēs esam norādījuši, ka 5-HT perifornālajā LH var inhibēt seksuālo uzvedību, inhibējot OX / HCRT neironus, kas citādi izsauc DA neironus VTA. Mēs esam pētījuši galvenokārt vīriešu seksuālo uzvedību, parādot, ka testosterons un seksuālā pieredze palielina nNOS MPOA un ka no tā izrietošais NO ražošanas pieaugums palielinātu gan bazālo, gan sieviešu stimulēto DA izdalīšanos. Turklāt glutamāts izdalās arī MPOA laikā pārošanās laikā, īpaši ejakulācijas laikā, un glutamāts, kas darbojas caur NMDA receptoriem un kalcija ieplūdi, var palielināt NO un tādējādi arī DA izdalīšanos. Mums ir daudz par savu panākumu, ne tikai Bart Hoebel vadošo mikrodialīzes un citu paņēmienu izmantošanu, bet arī viņa uzsvaru uz neironu sistēmām un smadzeņu teritoriju un neirotransmiteru mijiedarbību.
Visbeidzot, mēs esam daudz parādā Bart Hoebel par to, ka mēs atbalstām siltu, atbalstošu, piedzīvojumu, koleģiālu un jautru atmosfēru gan zinātnē, gan personiskajā dzīvē. Tas ir liels prieks zināt, mijiedarboties un mācīties no viņa.
Pateicības
Pētījumi, par kuriem ziņots šeit, tika atbalstīti ar NIH grantu MH040826 uz EM Hull.
Zemsvītras piezīmes
Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.
Atsauces
;