Smadzeņu hipokretīni un to receptori: allostatiskās uzliesmošanas mediatori (2009)

Iet uz:

Anotācija

Ievads

Kopš hipokretīnu atklāšanas ir pagājuši desmit gadi, un pēdējo desmit gadu laikā mēs esam daudz uzzinājuši par to izteiksmi, struktūru un funkciju. Gandrīz tūlīt pēc atklāšanas Hcrts nozīmīgā loma modrības saglabāšanā tika ziņota vairākās sugās, ieskaitot cilvēkus [1-5]. Turpmākie gadi ir tikai nostiprinājuši pierādījumus tam, ka Hcrts ir nepieciešami, lai uzturētu un pietiekami, lai izraisītu modrību, un tagad tie parasti tiek uzskatīti par "arousal stimulējošiem" peptīdiem [6-7]. Nesen Hcrts ir iesaistīts arī fizioloģiskajās funkcijās un uzvedībā, kas nav modrība. Šajā pārskatā mēs sniedzam pārskatu par smadzeņu Hcrts un to receptoriem un aptaujājam jaunākos pētījumus, kas ietver Hcrts lomu šajās dažādajās fizioloģiskajās funkcijās. Mēģinot integrēt šos pētījumus, mēs iesakām, ka divas vispārējās Hcrts funkcijas ir mediācijas un allostatiskās uzbudinājuma starpniecība.

Hipokretīni

Hcrts tika atklāti neatkarīgi no divām grupām vēlu 1990s [8,9]. Tie sastāv no izdalīto peptīdu pāris, hipokretīns-1 un hipokretīns-2 (Hcrt1 un Hcrt2; pazīstams arī kā “orexin A” un “orexin B”). Šie peptīdi tiek apstrādāti no tā paša ģenētiskā prekursora, “preprohipocretīna” (ppHcrt), un ir ekspresēti tikai smadzeņu perifornālajā sānu hipotalāmajā zonā [8,9]. Hctrs un to receptorus arī izsaka perifērijā [10], bet šajā pārskatā mēs pievēršam uzmanību centrālās nervu sistēmas Hctrs.

Smadzeņu Hcrt neironi saņem afferentās projekcijas no daudziem kodoliem hipotalāmā, asignortex, claustrum, stria terminalis, periaqueductal pelēks, muguras raphe kodols un sānu parabrachial kodols [11]. Hcrt neironi saņem ievadi no GABAergic, glutamatergic un cholinergic neironiem [12]. Turklāt, in vitro elektrofizioloģijas pētījumi liecina, ka vairāki neirotransmiteri / neiromodulatori ierosina Hcrt neironus (ieskaitot kortikotropīna atbrīvojošo faktoru, ghrelīnu, neirotenzīnu, vazopresīnu un oksitocīnu) vai inhibē Hcrt neironus (ieskaitot serotonīnu, noradrenalīnu, dopamīnu, Y neopeptīdu un leptīnu) [13].

Savukārt Hcrt neironi projektē dažādus centrālās nervu sistēmas apgabalus, tai skaitā nozīmīgas projekcijas uz noradrenerģisko lokusu coeruleus (LC), histaminergisko tuberomammilary kodolu (TMN), serotoninergiskajiem raphe kodoliem, dopamīnerģisko ventrālo tegmentālo zonu (VTA), cholinergic pedunculopontine tegmental area (PPT) un laterodorsāls tegmental area (LDT), un galaninergiskā ventrolaterālā preoptiskā kodola (VLPO) [14]. Hcrt neironi arī izplata difūzi visā smadzeņu garozā. Hcrts ir eksitējošie peptīdi un tādēļ depolarizē savus efferentos mērķus [8,9].

Kopumā šie anatomiskie un elektrofizioloģiskie pētījumi liecina, ka Hcrt neironi integrē dažādus centrālās nervu sistēmas un perifērijas homeostatiskos signālus un projektē daudzus smadzeņu reģionus, daudzi, kas izpauž citus neiromodulatorus un spēj regulēt dažādas fizioloģiskās funkcijas un uzvedību (Skaitlis 1).

 

Skaitlis 1

Hipokretīna neironu un hipokretīna receptoru ekspresija

Hipokretīna receptori

Abi Hcrt peptīdi saistās ar dažādām saistībām ar diviem Hcrt receptoriem, hipokretīna receptoriem 1 (Hcrtr-1 - saukta arī par „OxR1”) un 2 (Hcrtr-2, ko sauc arī par „OxR2”) [8,9]. Hcrt-r1 saistās ar Hcrt1 ar augstu afinitāti un saistās Hcrt2 ar 100 uz 1000 reizes zemāku afinitāti [9,15]. Hcrt-r2 ir augsta afinitāte gan Hcrt1, gan Hcrt2 (Skaitlis 2).

 

Skaitlis 2

Smadzeņu hipokretīni un to receptori

Hcrt receptori atrodas uz postsinaptiskiem termināliem, kas atbilst iepriekš aprakstītajām hipokretīna neironu anterogrādēm.Skaitļi 1 un Un2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNS tiek konstatēta hipotalāmā, LC, smadzeņu garozā un vairākos smadzeņu kodolu kodolos. Turpretī Hcrt-r2 mRNS tiek ekspresēta holīnergiskos kodolos smadzeņu asinsritē, ventrālā tegmentālajā apgabalā un TMN, kā arī pārklāšanās ekspresija ar Hcrt-r1 hipotalāmā. Daļēji specifisku antagonistu trūkuma dēļ (Kaste 1), maz ir zināms par atšķirīgām Hcrt-r1 un Hcrt-r2 funkcijām. Tomēr Hcrt-r2 knock-out dzīvnieki, bet ne Hcrt-r1 peles, uzrāda narkolepsiju, un tādējādi atbalsta šī receptora nozīmīgo lomu arousal stabilitātē.

Hipokretīnu izšķirošā loma arousal stabilitātē

Plaši pierādījumi liecina, ka Hcrts veicina un uztur modrību, kā aprakstīts sīkāk citos lieliskos pārskatos [6-7,13]. Galvenie pierādījumi izriet no sākotnējā konstatējuma, ka Hcrt sistēmas traucējumi izraisa miega traucējumu narkolepsiju pelēm, suņiem un cilvēkiem [1-5]. Lielākajai daļai cilvēku narkoleptiku ir samazinājies Hcrt līmenis smadzeņu šķidrumā, un pēcdzemdību analīzē atklājas Hcrt neironu samazināšanās cilvēka narkoleptiskajos smadzenēs [4,5]. Interesanti, ka Hcrt sistēma ir nepieciešama arī normālai anestēzijas radīšanai [16]. Hcrt1 un / vai Hcrt2 intracerebroventrikulārā (icv) injekcija palielina laiku, kas pavadīts nomodā, un samazina laiku, kas pavadīts lēnā viļņu un REM miega laikā dažādās mugurkaulnieku sugās [17-18]. Turklāt mākslīgā stimulācija Hcrt neironiem, izmantojot gaismas aktivētu katjonu kanālu, channelrhodopsin-2, palielina varbūtību pārejai no miega uz modrību gan lēni viļņu, gan REM miega laikā [19]. Tādējādi tagad ir pārliecinoši pierādījumi, ka Hcrts ir nepieciešami, lai uzturētu un pietiekami, lai izraisītu modrību.

Citas hipokretīna sistēmas iespējamās funkcijas

Hcrts ir iesaistīti daudzās fizioloģiskajās funkcijās, izņemot wakefulness saglabāšanu. Piemēram, Hcrts alternatīvais nosaukums “orexins” tika izraudzīts, jo Hcrts infūzija ar icv palielināja barības devu grauzējiem [9]. Šie rezultāti tagad tiek uzskatīti par netiešām sekām, ko rada Hcrts sekas, bet tas joprojām ir aktīva izmeklēšanas joma. Hcrts mikroinjicēšana loka kodolā stimulē oreksigēnos GABAergos neironus un inhibē anoreksijas POMC ekspresējošos neironus. Hcrts arī kavē neironus ventromedial hipotalāmā, kas ir izveidots sāta centrs [20]. Tādējādi Hcrts darbojas abpusēji pret sātīguma hormona leptīnu svarīgos hipotalāmu enerģijas homeostatiskajos reģionos.

Nesen Hcrts aizraujošā loma ir izveidota ar atalgojumu un atkarību. Hcrt neironu aktivizācija ir saistīta ar norādēm, kas saistītas ar narkotiku un pārtikas atlīdzību. Hcrt neironu stimulēšana vai Hcrt1 mikroinjekcija VTA vai ventriklos atjauno iepriekš izdzēšamo zāļu meklēšanu, un šīs sekas bloķē Hcrtr-1 antagonists [21,22]. Šie sēklas pētījumi ir izraisījuši strauji augošu pētījumu kopumu, kas atkārtoti apstiprina Hcrts modulējošo atalgojuma apstrādi [23].

Stimuli, kas palielina iekaisumu / modrību, arī bieži palielina stresu un nemieru. Tāpēc Hcrts spēja veicināt modrību liecina, ka šiem peptīdiem var būt nozīme stresa uzvedības un fizioloģisko pazīmju palielināšanā. Lai pamatotu šo hipotēzi, Hvrt1 injekcija icv izraisa daudzas ar stresu saistītas darbības [17,24]. Palielināta Hcrt aktivitāte ir saistīta arī ar dažādiem ar stresu saistītiem autonomiem procesiem, piemēram, vidējā arteriālā asinsspiediena paaugstināšanās, sirdsdarbības ātrums, skābekļa patēriņš un ķermeņa temperatūra [25-27]. Bez tam Hcrt šķiedru projekts ir saistīts ar kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru (CRF) neironiem paraventrikulārajā kodolā (PVN) [28-29], neironi, kas aktivizē hipotalāmu-hipofīzes-virsnieru (HPA) organisma reakciju uz stresu. Hcrt1 vannu lietošana izraisa depolarizāciju un palielina smailes frekvences šajās CRF šūnās [28]. Šie pierādījumi liecina, ka Hcrts var mijiedarboties ar centrālajām CRF sistēmām, lai aktivizētu HPA asi un citus ar stresu saistītus procesus.

Papildus uztura uzņemšanai, atkarībai un stresam Hcrts ir iesaistīts arī grauzēju uzmanības modeļos [30] un vīriešu seksuālā uzvedība [31]. Hcrts ir arī hipotēze, ka tai būs nozīme Parkinsona slimības simptomiem [32], šizofrēnija [33-34] un depresija [35-36]. Kopumā Hcrt sistēmas pētījumi ir progresējuši daudz tālāk par sākotnējo Hcrts iesaistīšanos miega un modrības apstākļos. Šie pētījumi uzdod jautājumu: kā Hcrts var piedalīties tik daudzveidīgā uzvedības arsenālā, sākot no modrības līdz uztura uzņemšanai, atkarībai, stresu, modrībai un pat seksuālai uzvedībai? Tālāk mēs sniedzam provizorisku atbildi uz šo jautājumu.

Hipocretīni: arousalitātes un allostāzes regulatori

Hipokretīna sistēmas loma modrības veicināšanā bieži tiek uzskatīta par lomu „uzbudinājumā”. Vispārējo uzbudinājumu raksturo pastiprināta motoriskā aktivitāte un paaugstināta jutība pret sensoriem un emocionāli svarīgiem stimuliem [37-40]. Tomēr retāk uzsvērts, ka arousal sistēmas ir iesaistītas daudz vairāk nekā tikai miega / modināšanas ciklu regulēšana, piemēram, modrība, trauksme un daudzu psihisku traucējumu simptomi [41]. Svarīgi ir tas, ka smadzeņu struktūras, kas saistītas ar vispārēju arousālu, tostarp asinsvadu un ponsu, vidus smadzeņu un paraventricular, dorsomedial un sānu hipotalāmu kodolu veidošanos [42], saņemiet prognozes no Hcrt neironiem. Mēs iesakām, ka, ja Hcrts var modificēt šo arousal tīklu, tad viņi, iespējams, var arī modulēt šī tīkla organizēto rīcību. Novērtējot arousal lomu, kas ir zināma, ka šāda rīcība tiek pētīta ārpus miega lauka, izmeklētāji var gūt arvien jaunākas, bet specifiskas hipotēzes par Hcrts darbību ne-miega apstākļos. Piemēram, jaunākie ziņojumi, ka Hcrts modulē uzvedību peles depresijas modeļos [35-36] ir saprotams un pat prognozējams, saskaroties ar gadiem ilgušiem psihiskiem pētījumiem, kas liecina, ka cilvēkiem ar depresiju traucēta uztraukuma apstrāde [43].

Šķiet, ka Hctrs ir vislielākā ietekme, kad ir nepieciešams satraukums, lai regulētu galvenos homeostatiskos spiedienus, piemēram, badu, trauksmi vai seksu. Tādēļ mēs ierosinām, ka Hcrts ir īpaši svarīgi allostāzi. Atšķirībā no homeostāzes, allostāze saglabā stabilitāti ārpus normālā diapazona un tiek panākta, mainot iekšējo vidi, lai atbilstu uztvertajām un paredzamajām vides prasībām [44,45]. Piemēram, apsveriet neseno pētījumu, kas pārbauda kaloriju ierobežojuma ietekmi uz stresu un depresiju [46]. Darbs, kas sasaista stresu un depresiju, liecina, ka pelēm ar hiperpocretīnu un Hcrt neironētām pelēm ir samazināta stresa reakcija uz akūtu un hronisku stresa faktoru [47]. Tomēr tiek saglabātas dažas stresa reakcijas gan akūtam spriegumam, ko izraisa piespiedu peldēšanas tests, gan hronisks stress, ko izraisa hroniska sociālā uzvarēšana. Šis stress izraisa depresijas simptomus [46]. Aizraujoši, saskaņā ar allostatisko spiedienu, Hcrts var faktiski nomākt stresa izraisītos depresīvos simptomus, atjaunojot smadzeņu uzliesmojuma „homeostatisko” kontroli. Ar kaloriju ierobežotas peles labāk pilda piespiedu peldēšanas testu (tām ir ilgākas aiztures līdz neuzticībai un mazāk kopējai kustībai), un tām nav sociālās mijiedarbības deficīta salīdzinājumā ar ad libitumpelēm. Hcrt null pelēm nav neviena no šiem kaloriju ierobežojuma ieguvumiem. Turklāt c-Fos pozitīvo Hcrt neironu skaits, ko izraisa kaloriju ierobežojums, lielā mērā korelē ar sociālās mijiedarbības testa uzlabošanos [46]. Tas liek domāt, ka Hcrt neironi mediē allostatisku vispārinātu stresa reakciju uz kaloriju ierobežojumu, kas ļauj dzīvniekam pārvarēt maladaptīvus depresijas simptomus, ko izraisa hronisks stress. Līdzīgi, lai gan Hcrts ne vienmēr stimulē pārtikas uzņemšanu normālos apstākļos, kaloriju ierobežošanas situācijās Hcrts ir nepieciešami, lai adaptīvi palielinātu pārtiku paredzošo uzvedību [48]. Šis pētījums arī parāda, ka Hcrt neironi mediē allostatiskas izmaiņas uzvedībā, šajā gadījumā nodrošinot, ka dzīvnieki būs nomodā un motivēti iegūt pārtiku ierobežotajā laikā. Lai gan ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai izprastu Hcrts funkcijas dažādos vides problēmu veidos, šie piemēri parāda, kā Hcrts fizioloģiskās funkcijas tiks pilnībā atklātas tikai tad, kad mēs novērtējam Hctrs lomu homeostāzē un allostāzi.

secinājumi

Desmit gadu laikā kopš to atklāšanas mēs daudz uzzinājām par smadzeņu Hcrt sistēmu. Patiešām, Hcrts loma modrības veicināšanā ir neapstrīdama. Šis pārskats liecina par pamatu domāt par Hcrts vispārējo lomu arī citos uzvedības veidos. Lai gan ir nepieciešami vairāki pētījumi, lai noskaidrotu precīzas Hcrts funkcijas, iespējams, Hcrt sistēmas loma tiks pilnībā novērtēta organisma homeostāzes un allostāzes kontekstā. Ar izsmalcinātām jaunām attēlveidošanas un optogenētiskajām tehnoloģijām nākamajos desmit gados, bez šaubām, būs nepārtraukts progress mūsu izpratnē par šo aizraujošo smadzeņu uzbudinājuma sistēmu.

Pateicības

Atsauces