Talamusa paraventrikulāro kodolu pieņem darbā gan dabiski, gan ļaunprātīgi izmantojami medikamenti: jaunākie pierādījumi par oreksīna / hipokretīna signalizācijas centrālo lomu šajā talamālajā kodolā narkotiku meklēšanā (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Publicēts tiešsaistē 2014 Apr 3. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.

Iet uz:

Anotācija

Galvenais izaicinājums veiksmīgai narkomānijas ārstēšanai ir ilgstoša jutība pret recidīvu un vairāki procesi, kas saistīti ar piespiešanu atsākt narkotiku lietošanu atturēšanās laikā. Nesen ir pierādīts, ka orexin / hypocretin (Orx / Hcrt) sistēmai ir nozīme narkotiku meklēšanas uzvedībā. Orx / Hcrt sistēma regulē plašu fizioloģisko procesu klāstu, ieskaitot barošanu, enerģijas metabolismu un uzbudinājumu. Ir pierādīts, ka to pieņem darbā arī no narkotikām, kas saistītas ar vardarbību. Orx / Hcrt neironi pārsvarā atrodas sānu hipotalāmā, kas izvirzīts uz talamusa (PVT) paraventrikulāro kodolu - reģionu, kas identificēts kā “ceļa stacija”, kas apstrādā informāciju un pēc tam modulē mezolimbolisko atalgojumu un ekstrahipotalāmu stresa sistēmas. . Lai arī netiek uzskatīts, ka tā ir daļa no “narkomānijas shēmas”, jaunākie pierādījumi liecina, ka PVT ir iesaistīts atlīdzības funkcijas modulēšanā kopumā un jo īpaši narkotiku vērstajā uzvedībā. Pierādījumi norāda uz Orx / Hcrt pārnešanas nozīmi PVT atlīdzības funkcijas modulācijā kopumā un īpaši uz narkotikām vērstajā uzvedībā. Viena hipotēze ir tāda, ka pēc atkārtotas zāļu iedarbības Orx / Hcrt sistēma iegūst preferenciālu lomu narkotiku ietekmes starpniecībā vs. dabiskā atlīdzība. Šajā pārskatā tiek apskatīti jaunākie atklājumi, kas liecina par nepareizas narkotiku, īpaši Orx / Hcrt-PVT neirotransmisijas, PVT vervēšanu nepareizi.

atslēgvārdi: talamusa paraventrikulārais kodols, oreksīns / hipokretins, narkomānija, izturēšanās pret narkotikām, dabiska atlīdzība

Ievads

Narkomānija ir hroniska recidivējoša slimība, kurai raksturīga pastāvīga narkotiku meklēšana un narkotiku lietošana (O'Braiens un Maklelans, 1996; Lešners, 1997; O'Braiens un citi, 1998; McLellan et al., 2000). Neirbioloģisko mehānismu, kas ir atkarības hroniski recidivējošās būtības pamatā, un farmakoloģiskās ārstēšanas mērķu noteikšanas recidīvu novēršanai pamatā ir atkarības pētījumu galvenā problēma.

Vairākos pētījumos ir mēģināts noskaidrot neironu substrātus, kas regulē atkarības kompulsīvās uzvedības īpašības. Smadzeņu reģioni, kas ir saistīti ar recidīvu (zāļu meklēšanu) līdzīgu uzvedību, ietver mediālo prefrontālo garozu, bazolaterālo amigdalu, amygdala centrālo kodolu, stria terminalis gultnes kodolu, hipokampu, nucleus activbénus un muguras striatum (Everitt). un citi., 2001; Makfarlands un Kalivas, 2001; Kardināls et al., 2002; Goldšteins un Volkova, 2002; Ito et al., 2002; Skatiet 2002; Kalivas un Volkova, 2005; Veiss, 2005; Belins un Everits, 2008; Steketee un Kalivas, 2011). Nesen jaunie pierādījumi ir ierosinājuši, ka talamuss varētu tikt iekļauts arī atkarības neirocirkulācijā. Patiešām, to uzskata par svarīgu galveno releju starp ventrālo striatopallidum un muguras striatum un tas var veicināt kompulsīvas narkotiku meklēšanas uzvedības attīstību (Pierce un Vanderschuren, 2010).

Starp talamāla kodoliem talamusa paraventrikulārajam kodolam (PVT) ir galvenā neiroanatomiskā pozīcija, un tāpēc tas ietekmē struktūras, kas ir saistītas ar narkotiku meklēšanu (Moga et al. 1995; Bubser un Deutch, 1998; Van der Werf et al., 2002). Šajā pārskatā ievērojama nozīme ir hipotalāma orexin / hypocretin (Orx / Hcrt) inervācijai PVT. Orx / Hcrt peptīdi ir sastopami šķiedrās, kas atrodas visos šī talama kodola reģionos, savukārt relatīvi pieticīgais šķiedru blīvums ir blakus esošajos viduslīnijas un intralaminārajos talama kodolos (Kirouac et al. 2005). Lai arī pārliecinoši pierādījumi liecina par Orx / Hcrt lomu modināšanas stāvokļa uzbudināšanā un uzturēšanā (de Lecea, 2012), papildu pierādījumi apstiprina svarīgu un specifisku lomu vispārējā atlīdzību apstrādē un jo īpaši narkotiku ļaunprātīgā izmantošanā (pārskatu sk. Mahler et al., 2012).

Svarīgs apsvērums, atsaucoties uz vispārēju atalgojuma apstrādi, ir tas, kas atšķir neironu signālus saistībā ar “normālu” apetītes uzvedību vs. uz narkotikām vērsta uzvedība. Viena iespēja ir tāda, ka neironu shēmas, kas pastarpina narkotiku meklēšanas un narkotiku lietošanas uzvedības kontroli, ir bieži motivējoši neironu substrāti, kurus spēcīgāk aktivizē narkotikas un nav specifiski ar atkarību saistītiem procesiem. Zāļu izraisīta neironu aktivizēšana, kas “parasti” kontrolē reaģēšanu uz dabisko labumu, varētu radīt jaunus motivācijas stāvokļus vai novirzīt signālu pārraidi, kas parasti kontrolē reakcijas uz dabisku atlīdzību pret narkotiku vērstu uzvedību (Kellijs un Berridžs, 2002). Šī pārskata mērķis ir apkopot jaunākos atklājumus, kas liek domāt par ļaundabīgu PVT vervēšanu no ļaunprātīgas narkotikām, īpaši Orx / Hcrt-PVT transmisijas, kā jaunu neirotransmisijas sistēmu kompulsīvu narkotiku meklēšanas etioloģijā.

PVT

PVT atrodas blakus trešā kambara dorsālajam aspektam. PVT ir daļa no muguras viduslīnijas talama kodoliem un tam ir nozīmīga loma funkcijās, kas saistītas ar uzbudinājumu, uzmanību un izpratni (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen un Berendse, 1994; Van der Werf et al., 2002). Kaut arī viduslīnijas un intralaminārie talamu kodoli vispirms tika izvirzīti par līdzdalību nediskriminējošu nociceptīvo ievades procesu apstrādē (Berendse un Groenewegen, 1991), tagad ir labi atzīts, ka katrs šo kodolu loceklis inervē funkcionāli atšķirīgus garozas un striatuma apgabalus (Groenewegen un Berendse, 1994; Van der Werf et al., 2002; Smith et al., 2004).

Neiroanatomiskie pētījumi parādīja, ka PVT saņem projekcijas no smadzeņu cilmes reģioniem, kas saistīti ar uzbudinājuma un autonomās nervu sistēmas funkcijām (Kornvola un Filipsa, 1988b; Čena un Su, 1990; Ruggiero et al., 1998; Krouta un Loveja, 2000; Krouts et al., 2002; Hsu un cena, 2009). Turklāt PVT, izmantojot projekcijas uz prefrontālo garozu un kodolu uzkrāšanos (Berendse un Groenewegen, 1990; Su un Bentivoglio, 1990; Brogs un citi, 1993; Frīdmens un Kasels, 1994; Moga et al., 1995; Bubser un Deutch, 1998; Otake un Nakamura, 1998; Parsons et al., 2007; Li un Kirouac, 2008; Vertes un Hoover, 2008; Hsu un cena, 2009) novieto šo talamisko struktūru unikālā stāvoklī, lai ietekmētu garozas un striatūras mehānismus, kas saistīti ar atlīdzību un motivāciju (Pennartz et al., 1994; Kardināls et al., 2002; Walker et al., 2003).

PVT saņem lielus un atšķirīgus datus no vairākiem hipotalāmu apgabaliem, ieskaitot suprachiasmatic, arkveida, dorsomedial un ventromedial kodolus, kā arī pirmsoptiskos un sānu hipotalāmu apgabalus (Kornvola un Phillipson, 1988a; Čena un Su, 1990; Novaks et al., 2000a; Penga un Bentivoglio, 2004; Kirouac et al., 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu un cena, 2009), kritiskas struktūras motivētas uzvedības izteikšanai (Swanson, 2000). Jāatzīmē, ka PVT ir Orx / Hcrt hipotalāma neironu mērķis (Kirouac et al. 2005), un ir pierādīts, ka tā darbojas kā saskarne starp hipotalāmu un garozas-striatūras projekcijām, kas ir būtiskas enerģijas līdzsvara, uzbudinājuma un ēdiena ieguvumu integrēšanai (piemēram, Kelley et al., 2005).

Eksperimenti, kas pētīja PVT neironu aktivāciju, ir konsekventi parādījuši, ka šis smadzeņu reģions tiek pieņemts darbā uzbudinājuma periodos vai stresa ietekmē (Peng et al. 1995; Bhatnagars un Dallmens, 1998; Novaks un Nunezs, 1998; Bubser un Deutch, 1999; Novaks et al., 2000b; Otake et al., 2002). PVT ir iesaistīts arī pārtikas uzņemšanas un hipotalāma-hipofīzes un virsnieru aktivitātes regulēšanā, reaģējot uz hronisku stresu, pārtikas patēriņu un enerģijas līdzsvaru (Bhatnagar and Dallman, 1998, 1999; Jaferi et al., 2003). Kaut arī jaunākie pierādījumi sākotnēji nav iekļauti atkarības neirocirkulācijā, tie liek iesaistīties PVT uz narkotikām vērstas uzvedības modulācijā. Faktiski PVT projicē smadzeņu reģionus, kas ir iesaistīti narkotiku meklēšanas uzvedības kontrolē, piemēram, nucleus carrbens, amygdala, stria terminalis gultnes kodolu un prefrontālo garozu (Moga et al. 1995; Bubser un Deutch, 1998; Van der Werf et al., 2002). Svarīgi ir tas, ka iepriekšējie atklājumi parādīja PVT selektīvu aktivizēšanu etanola iegūšanas laikā (Dayas et al., 2008; Hamlin et al., 2009), un jaunākie pierādījumi liecina par spēcīgu un selektīvu PVT aktivizēšanu kokaīna meklēšanas laikā, kas nenotiek dabiskas atlīdzības laikā (piemēram, ļoti garšīgs parastais pastiprinātājs), meklējot (Martin-Fardon et al., 2013). Starp vairākām iepriekšminētajām funkcijām šajā pārskatā apskatīta PVT iesaistīšanās narkotiku vs. dabiska atlīdzību meklējoša uzvedība (nekontrolēta narkotiku kontrole). Šajā pārskatā tiek lietoti termini “parastais pastiprinātājs” vai “dabiskais labums”, lai brīvi definētu ne-narkotiku stāvokli (parasti salds, ļoti garšīgs risinājums), kas kalpos par zāļu salīdzināšanas kontroli.

Orx / Hcrt sistēma

Orx / Hcrt peptīdi, orexin A un B (Orx-A un Orx-B), kas pazīstami arī kā hipokretīni (Hcrt-1 un Hcrt-2), ir neiropeptīdi, kas izteikti vienīgi muguras caurules hipotalāma kodolu neironos: sānu hipotalāmā, perifēriskajā kodolā. un dorsomedial hipotalāmu (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998b). Orx-A / Hcrt-1 un Orx-B / Hcrt-2 ir parastā olbaltumvielu preperoreksīna viena prekursora polipeptīda produkti, izmantojot parasto proteolītisko apstrādi (de Lecea et al. 1998). Šiem peptīdiem ir līdzīga secība un tie ir divu receptoru ligandi: Hcrt-r1 un Hcrt-r2. Hcrt-r1 saista Orx-A ar 20 – 30 nM afinitāti, bet tai ir daudz zemāka afinitāte (no 10 līdz 1000 reizes zemāka) attiecībā uz Orx-B, turpretim Hcrt-r2 saista abus peptīdus ar līdzīgu afinitāti (40 nM diapazonā; Sakurai). un citi., 1998a; Ammoun et al., 2003; Scammell un Winrow, 2011). Daudzi pētījumi liecina, ka Orx / Hcrt receptori ir savienoti ar G-proteīniem. Tomēr šo receptoru G savienojums nebūt nav skaidrs, bet, pamatojoties uz vairākiem atklājumiem, iespējams, ka Hcrt-r1 un Hcrt-r2 savieno Gi / o, Gs un Gq ģimenes G-proteīni (Gotter et al., 2012; Kukkonens, 2013).

Orx / Hcrt neironi saņem ievadi no daudziem smadzeņu apgabaliem un projicē visas smadzenes, tādējādi ietekmējot vairākas neironu shēmas (Peyron et al., 1998; Datums et al., 1999; Nambu et al., 1999). Blīvi Orx / Hcrt termināļi ir atrodami smadzeņu garozā, ožas spuldzē, hipokampā, amigdalā, priekšējā smadzeņu pamatnē, hipotalāmā, tuberomammillary kodolā, PVT, hipotalāmu loka kodolā un smadzeņu stumbrā (Peyron et al. 1998; Datums et al., 1999; Nambu et al., 1999). Orx / Hcrt neironi saņem projekcijas no mediālā prefrontālā garozas, nucleus carrbens apvalka, amygdala, stria terminalis gultnes kodola, hipotalāma loka ar kodolu un preoptiskās zonas (Sakurai et al. 2005). Attiecībā uz Hcrt-rs ir parādīti ierobežoti Hcrt-r1 un Hcrt-r2 mRNS sadalījumi, kas pārklājas, ar funkcionālām atšķirībām starp Hcrt-r1 un Hcrt-r2 (Trivedi et al., 1998; Lu et al., 2000; Markuss et al., 2001; pārskatu skatīt Aston-Jones et al., 2010), ierosinot atšķirīgas fizioloģiskās lomas katram receptora apakštipam.

Savienojumu dēļ Orx / Hcrt sistēma ir iesaistīta daudzās fizioloģiskās funkcijās. Orx / Hcrt sistēma ir cieši iesaistīta barošanas, uzbudinājuma, miega / nomoda stāvokļu, stresa reakcijas, enerģijas homeostāzes un atalgojuma regulēšanā (pārskatu skatīt Tsujino un Sakurai, 2013). Īpaši svarīgi šajā pārskatā pierādījumi apstiprina Orx / Hcrt sistēmas nozīmīgo un specifisko lomu narkomānijā (pārskatu skatīt Mahler et al., 2012), jo īpaši Orx / Hcrt neironiem, kas atrodas sānu hipotalāmā (Harris et al., 2005). Proti, šie neironi projicējas uz PVT, nucleus carrbens apvalku, ventrālo pallidumu, ventrālo tegmentālo zonu, amygdala centrālo kodolu un stria terminalis gultnes kodolu (Peyron et al. 1998; Baldo et al., 2003; Winsky-Sommerer et al., 2004). Sākotnēji tas bija saistīts ar barošanas paradumu regulēšanu (Sakurai et al., 1998a; Edvards un citi, 1999; Haynes et al., 2000, 2002), šiem neironiem ir modulējoša loma atalgojuma funkcijā, ar īpašu ieguldījumu ar narkotikām saistītā uzvedībā (Harris et al., 2005).

Orx / Hcrt sistēma ir atkarīga no vardarbības narkotiku izturēšanās

Ir ziņots, ka Orx / Hcrt uzlabo tādu stimulu stimulējošo motivējošo iedarbību, kas saistīti ar narkotiku pieejamību, palielina motivāciju meklēt narkotikas un pastiprina vardarbības narkotiku pastiprinošās darbības.

Faktiski Orx-A intraventrālā tegmentālās zonas mikroinjekcijas atjauno morfīna izraisītu nosacītu vietas izvēli (CPP), turpretī Hcrt-r1 antagonista ievadīšana N- (2-metil-6-benzoksazolil) -N′ -1,5-n-aftiiridin-4-il-urīnviela (SB334867) samazina morfīna ierosinātā CPP ekspresiju (Harris et al., 2005). Atbilstoši Orx / Hcrt lomai CPP izpausmē, sistemātiski ievadot Hcrt-r1 antagonistus SB334867 un 5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-fluor-2-metoksibenzoil) -5-metilpiperidin-2-il] metil-piridin-2-amīns (GSK1059865) samazina kokaīna un amfetamīna izraisītā CPP ekspresiju (Gozzi et al., 2011; Hutčesons et al., 2011; Sartor un Aston-Jones, 2012), norādot uz Hcrt-r1 ievērojamo lomu kokaīna un amfetamīna atalgojošajā iedarbībā. Interesanti, ka Hcrt-r2 dalība nesen tika aprakstīta dažos etanola uzvedības efektos. Hcrt-r2 bloķēšana, izmantojot (2,4-dibromofenil) -3 - ([4S,5STika ziņots, ka -2,2-dimetil-4-fenil- [1,3] dioksan-5-il) -karbamīds (JNJ-10397049) samazina etanola izraisītā CPP iegūšanu, ekspresiju un atjaunošanu (Shoblock et al., 2011), kas liek domāt, ka Hcrt-r2 galvenokārt var būt iesaistīts etanola atalgojošajā efektā.

Ir aprakstīts arī, ka Orx / Hcrt spēlē psihostimulantu ierosinātu lokomotoru sensibilizāciju. SB334867, kas tika ievadīts perifēriski vai ventrālajā pamatvirsmā, bloķēja sensibilizācijas iegūšanu pret kokaīnu, antagonizēja kokaīna ierosināto ierosināšanas strāvu pastiprināšanu ventrālās tegmentālās zonas dopamīnerģiskajos neironos (Borgland et al., 2006) un bloķēja sensibilizācijas amfetamīna izpausmi (Quarta et al., 2010). Turklāt duālais Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 antagonists N-bifenil-2-il-1 - [[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) sulfanil] acetil] -l-prolinamīds līdzīgi bloķēja izteiksmi amfetamīna sensibilizācijas un ar plastiskumu saistītās gēnu ekspresijas ventrālajā pamata zonā pēc hroniska amfetamīna lietošanas (Winrow et al. 2010).

Ir arī ziņojumi, ka Orx / Hcrt piedalās narkotiku lietošanas motivācijas regulēšanā. Injicējot ventrālajā pamata daļā, Orx-A / Hcrt-1 palielina kokaīna pašinjekcijas pārtraukšanas punktu ar progresējošu pastiprināšanas grafiku (España et al., 2011). Hcrt-r1 antagonizēšana ar SB334867 mazina motivāciju pašiem ievadīt kokaīnu un vājina kokaīna izraisītu dopamīnerģiskas signālu pastiprināšanos uzkrāšanās kodolos, kad to injicē ventrālajā pamata zonā (España et al., 2010). Turklāt Hcrt-r1 bloķēšana samazina nikotīna līmeni (Hollander et al. 2008) un heroīnu (Smits un Aston-Džounss, 2012) pašpārvalde, un gan Hcrt-r1, gan Hcrt-r2 antagonisms samazina etanola pašpārvaldi, netraucējot saharozes pašpārvaldi (Lawrence et al., 2006; Shoblock et al., 2011; Brown et al., 2013). Visbeidzot, jaunākie atklājumi liecina, ka Hcrt-r2 antagonisms samazina piespiedu heroīna pašpārvaldi (Schmeichel et al., 2013).

Orx / Hcrt ir nozīmīga loma narkotiku meklēšanas uzvedībā, ko izraisa stress vai ar narkotikām saistīti vides stimuli. Orx-A / Hcrt-1 intracerebroventrikulārā (ICV) injekcija palielina intrakraniālās pašstimulācijas (ICSS) sliekšņus un atjauno kokaīna un nikotīna meklēšanu (Boutrel et al. 2005; Plaza-Zabala et al., 2010). Turklāt Hcrt-r1 blokāde novērš kokaīna, etanola un heroīna meklēšanu no cue un stresa izraisītas atjaunošanās (Boutrel et al. 2005; Lawrence et al., 2006; Ričards un citi, 2008; Smith et al., 2010; Jupp et al., 2011b; Smits un Aston-Džounss, 2012; Martins-Fardons un Veiss, 2014a,b).

Ir pierādīts, ka Orx / Hcrt sistēmai ir nozīme arī narkotiku izņemšanā. SB334867 mazina nikotīna un morfīna izdalīšanās somatiskās pazīmes (Sharf et al. 2008; Plaza-Zabala et al., 2012), un Orx / Hcrt neironi tiek aktivizēti pēc akūtas nikotīna ievadīšanas un nikotīna laikā (Pasumarthi et al., 2006; Plaza-Zabala et al., 2012) un morfīns (Georgescu et al., 2003) atsaukšana. Daži pētījumi liecina, ka pastāv korelācija starp Orx / Hcrt līmeni asinīs un simptomiem, kas rodas, atsaucoties no alkohola cilvēkiem (Bayerlein et al., 2011; fon der Goltz et al., 2011), atbalstot hipotēzi, ka Orx / Hcrt sistēma ir svarīga uzvedības izmaiņām, kas saistītas ar zāļu atkarību un pārtraukšanu dzīvniekiem un cilvēkiem.

Orx / Hcrt neironiem, kuriem ir atkarība no narkotikām, ir centrālā loma sānu hipotalāmā (Harris et al. 2005). Orx / Hcrt neironus sānu hipotalāmā aktivizē stimuli, kas saistīti ar kokaīnu, etanolu, morfīnu un pārtiku (Harris et al., 2005; Dayas et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Jupp et al., 2011b), un Orx / Hcrt mikroinjekcijas sānu hipotalāmā palielina brīvprātīgu etanola uzņemšanu (Schneider et al., 2007). Pārtikas, morfīna un kokaīna izraisītā CPP ekspresija ir saistīta ar sānu hipotalāma Orx / Hcrt neironu aktivizēšanu (Harris et al. 2005). Interesanti, ka kokaīna izraisītā CPP bija saistīta ar Orx / Hcrt mRNS ekspresijas samazināšanos sānu hipotalāmā, kas liek domāt par kaut kādu kompensējošu atgriezenisko saiti, kas seko spēcīgai neironu aktivizēšanai, ko izraisa kokaīns (Zhou et al., 2008).

Uzvedības un funkcionālie pierādījumi norāda uz Orx / Hcrt signālu nozīmi etanola un citu narkotiku ļaunprātīgas lietošanas neiro-uzvedības un motivējošajā iedarbībā (Borgland et al., 2006; Bonci un Borgland, 2009; Tompsons un Borglande, 2011). Svarīgi, ka Orx / Hcrt ir hipotalāma neiropeptīdi, par kuriem sākotnēji tika ziņots, ka tie regulē barošanu (Sakurai et al., 1998a). SB1 bloķētā Hcrt-r334867 samazina pārtikas uzņemšanu (Haynes et al., 2000; Rodgers et al. 2001; Ishii et al., 2005), un Orx / Hcrt sistēma, šķiet, ir pieņemta darbā, lai regulētu ļoti garšīga ēdiena uzņemšanu (Nair et al., 2008; Borgland et al., 2009; Choi et al. 2010).

Kaut arī ir zināms, ka Orx / Hcrt sistēma regulē (dabisko) atalgojuma funkciju, iepriekšminētie atklājumi norāda, ka Orx / Hcrt sistēmai ir arī kritiska loma pārmērīgas izturēšanās narkotiku neiroekspresijas un motivācijas ietekmē. Jaunākie pētījumi parādīja, ka Orx / Hcrt sistēmu patiesībā vairāk ietekmē narkotikas, kuras lieto ļaunprātīgi, nevis pastiprinātāji, kas nav medikamenti. Piemēram, Hcrt-r1 vai Hcrt-r2 blokāde ir efektīvāka, lai samazinātu pašinjekcijas etanolā nekā saharozes uzņemšana (Shoblock et al., 2011; Jupp et al., 2011a; Brown et al., 2013). Turklāt, izmantojot kondicionētu atjaunojošu dzīvnieku recidīva modeli, kurā stimuli, kas kondicionēti ar kokaīnu, etanolu un tradicionālajiem pastiprinātājiem, rada vienlīdzīgu atjaunošanas līmeni, Hcrt-r1 farmakoloģiskās manipulācijas selektīvi apvērš kondicionētu atjaunošanu, ko izraisa ar kokaīnu vai etanolu saistīts stimuls, bet neietekmēja to pašu stimulu, ko kondicionē parastais pastiprinātājs (Martin-Fardon un Weiss, 2009, 2014a,b; Martin-Fardon et al., 2010).

PVT veicina narkotiku meklēšanu

Ir ierosināts, ka PVT ir galvenais relejs, kas nodrošina ar Orx / Hcrt kodētu samaksu starp sānu hipotalāmu un ventrālo un dorsālo striatum (Kelley et al., 2005). Iespējams, ka šī hipotalāma-talamiskā-striatālā neirokircija ir paildzinājusi centrālos motivācijas stāvokļus un veicinājusi barošanu ārpus tūlītējās enerģijas vajadzības, tādējādi radot enerģijas rezerves potenciālam pārtikas trūkumam nākotnē (Kelley et al., 2005). Tiek izvirzīta hipotēze, ka šīs sistēmas nepareizi piesaiste, izmantojot narkotiskās vielas, var “noliekt” tās funkciju pret pārmērīgu narkotiku vērstu uzvedību, kas var izskaidrot Orx / Hcrt sistēmas paaugstināto jutīgumu pret antagonistu iejaukšanos narkotiku meklēšanas uzvedībā pretstatā uzvedībai vērsta uz dabisko atlīdzību.

Daudz pierādījumu liecina par PVT iesaistīšanos narkotiku meklēšanas uzvedības atjaunošanā, ko īpaši izraisa stimuli, kas saistīti ar pašas narkotikas pieejamību. Piemēram, konteksta vai norāžu izraisīta alkohola meklēšanas atjaunošana ir saistīta ar ievērojamu PVT vervēšanu (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008; Perijs un Maknaļijs, 2013). Turklāt PVT deaktivizēšana novērš konteksta izraisītu etanola atjaunošanu (Hamlin et al., 2009; Marchant et al., 2010), kokaīna galvenā izraisītā atjaunošana (James et al., 2010), kokaīna sensibilizācija (Young and Deutch, 1998) un kokaīna izraisītā CPP ekspresija (Browning et al., 2014). Turklāt PVT neironi tiek aktivizēti, atkārtoti pakļaujot kokaīna pāri (Brown et al., 1992; Franklins un Druhans, 2000), savienoti pārī ar metamfetamīnu (Rhodes et al., 2005) un pārī ar etanolu (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008) kontekstuālie stimuli, turpretī ar saharozi saistīto stimulu iedarbība neizraisa PVT aktivāciju (Wedzony et al., 2003).

Papildus daudzajiem pētījumiem, kas parādīja PVT ieguldījumu dažādos narkotisko vielu atkarības aspektos, Orx / Hcrt signalizācijas īpašais ieguldījums šajā talama kodolā nesen ir piesaistījis daudz uzmanības. PVT blīvi inervē Orx / Hcrt šķiedras (Kirouac et al. 2005; Parsons et al., 2006) un ir galvenais glutamaterģisko aferentu avots attiecībā uz nucleus carrbens, stria terminalis gultnes kodolu, amygdala centrālo kodolu un mediālo prefrontālo garozu (Parsons et al., 2007; Li un Kirouac, 2008; Vertes un Hoover, 2008; Hsu un cena, 2009). Šie smadzeņu reģioni ir daļa no atkarības neiroķēdēm. Iepriekšējie atklājumi ir parādījuši, ka Hcrt-r1 receptoru bloķēšana PVT neradīja nekādu samazinājumu no koka izraisītas kokteiļa atjaunošanas dēļ (James et al., 2011), kas liek domāt, ka Hcrt-r2 antagonizēšana šajā smadzeņu reģionā varētu būt efektīvāka, lai bloķētu ļaunprātīgas izmantošanas medikamentus. Saskaņā ar šo hipotēzi citi pētījumi parādīja, ka Hcrt-r2 antagonista (2) mikroinjekcijasS)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -izohinolinil) -3,3-dimetil-2 - [(4-piridinilmetil) amino] -1-butanona hidrohlorīds (TCSOX229), bet ne SB334867 PVT, ievērojami samazināja naloksona izraisītas kondicionētas vietas alversijas (CPA; ., 2011), kas norāda uz PVT Hcrt-r2 specifisko lomu starpniecībā morfīna atsaukšanā. Turklāt akūts nikotīns palielināja Fos ekspresiju Orx / Hcrt neironos, kas virzās no sānu hipotalāma uz PVT (Pasumarthi un Fadel, 2008), kas liecina par šī ceļa līdzdalību nikotīna uzbudināšanā. Orx / Hcrt projekciju lomu no sānu hipotalāma līdz PVT etanola meklējumos apstiprina secinājumi, kas parādīja, ka ar alkoholu saistītās kontekstuālās norādes aktivizē šos neironus (Dayas et al., 2008). Konkrētāk, žurkām tika novēroti vairāk Fos-pozitīvi hipotalāma Orx / Hcrt neironi, kas pakļauti konteksta stimuliem, kas iepriekš bija saistīti ar etanola pieejamību vs. žurkām, kuras bija pakļautas tiem pašiem stimuliem, kas iepriekš bija savienoti pārī ar nebalsošanu, un ar etanolu saistītie stimuli palielināja Fos pozitīvo PVT neironu skaitu, kas bija cieši saistīti ar Orx / Hcrt šķiedrām (Dayas et al., 2008).

Svarīgi, ka tiek ziņots, ka PVT piedalās barošanas regulēšanā. Piemēram, PVT bojājumi (Bhatnagar un Dallman, 1999) vai PVT neironu kavēšana ar GABAA antagonists muscimols (Stratforda un Virtshafērs, 2013) palielināja barošanu. Tāpat PVT elektrolītiskie bojājumi izraisīja paaugstinātas lokomotīves un kortikosteroona līmeņa asinīs samazināšanos, ko parasti rada paredzamība iegūt pārtiku (Nakahara et al., 2004). Šeit ir minēti tikai daži piemēri par šī talama kodola lomu pārtikas uzņemšanas regulēšanā, un šī jautājuma tālāka apspriešana ir ārpus šī pārskata jomas. Turpmākajās sadaļās apskatīti jaunākie šīs laboratorijas atklājumi, kas apraksta PVT (un Orx / Hcrt transmisijas) īpašo iesaistīšanos narkotiku meklēšanas uzvedībā vs. normāla motivēta izturēšanās pret parasto pastiprinātāju.

PVT atšķirīgi pieņem darbā ar kokaīnu vs. dabiska atlīdzība: korelācija ar kokaīna meklēšanu

Papildu pierādījumi no šīs laboratorijas (Martin-Fardon et al. 2013) ir parādījis atšķirīgu PVT vervēšanas modeli ar kokaīnu saistītu stimulu ietekmē vs. stimuli, kas savienoti pārī ar īpaši patīkamu parasto pastiprinātāju, saldinātu iebiezinātu pienu (SCM). Šī pētījuma mērķis bija noteikt PVT vervēšanas modeli, ko izraisīja diskriminējošs stimuls (SD) apstrādāti ar kokaīnu vai SCM, izmantojot iepriekš aprakstīto recidīva dzīvnieku modeli (piemēram, Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). Īsumā Wistar žurku tēviņi tika apmācīti saistīt SD ar kokaīna vai SCM pieejamību (S+) vs. fizioloģiskā šķīduma vai bez atlīdzības (S-). Pēc kokaīna un ar SCM pastiprinātas reakcijas izzušanas žurkām tika uzrādīts attiecīgais S+ vai S- vienatnē. Kokaīna S prezentācija+ vai SCM S+ (bet ne bez atlīdzības S-) pēc izzušanas stimuliem izraisīja identiskus atjaunošanās līmeņus, kā aprakstīts iepriekšējos pētījumos (Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). Smadzenes PVT tika marķētas ar Fos, un pēc kokaīna S tika saskaitīti Fos pozitīvie neironi+ vai SCM S+ noformējums un salīdzināts ar skaitļiem, kas iegūti pēc S- prezentācija. Kokaīna S prezentācija+ bet ne fizioloģiskais S- aktivizēts c-fos. Turpretī abu SCM S prezentācija+ un bezatlīdzības S- izraisīja identisku neironu aktivizāciju. Korelācijas diagramma starp atjaunošanas reakcijām un FOS-pozitīvo šūnu skaitu PVT atklāja nozīmīgu korelāciju kokaīna grupā, bet ne SCM grupā (Martin-Fardon et al. 2013). Šie dati liek domāt, ka PVT tiek īpaši pieņemts darbā ar nosacītu kokaīna meklēšanas atjaunošanu, bet ne SCM meklēšanu, kas vēl vairāk apstiprina hipotēzi, ka šī talama struktūra ir iesaistīta narkomānijas apritē.

Orx / Hcrt in pvt mediē kokaīna meklēšanas uzvedību žurkām

Nozīmīgā korelācija kokaīna grupā, bet ne SCM grupā stingri norāda, ka kokaīns inducē PVT neirotransmisijas traucējumus. Nākamā pētījuma mērķis bija izpētīt PVT Orx / Hcrt transmisijas īpašo lomu kokaīna meklējumos vs. uzvedība motivēta pret SCM meklēšanu. Vīriešu kārtas Wistar žurkas tika apmācītas patstāvīgi ievadīt īslaicīgas piekļuves kokaīnu (ShA; 2 h / dienā), ilgstošas ​​piekļuves kokaīnu (LgA; 6 h / dienā; tas ir, kokaīna atkarības dzīvnieku modelis) vai SCM (30 min / dienā) kopumā 21 dienas un pēc tam katru dienu pakļautas ekstinkcijas apmācībai 14 dienas. Nākamajā dienā žurkas saņēma Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 un 2 μg) PVT mikroinjekcijas un pēc tam ievietoja operantu kamerās ekstinkcijas apstākļos 2 h. Orx-A / Hcrt-1 atjaunoja ShA un LgA kokaīna meklēšanu un SCM meklēšanu, bet ar atšķirīgu devas un atbildes profilu. Orx-A / Hcrt-1 izraisītas atjaunošanas ietekme uz kokaīna meklēšanu ShA grupā tika raksturota ar apgrieztu U formas devas un efekta funkciju ar zemām devām, bet ne lielām devām, kas izraisīja atjaunošanu (Matzeu et al., 2013). Turpretī Orx-A / Hcrt-1 izraisīja atjaunošanos SCM grupā lielās, bet ne mazās devās. Lai atjaunotu ShA kokaīna meklēšanu, salīdzinot ar SCM, tika novērota Orx-A / Hcrt-1 devas un iedarbības funkcijas maiņa pa kreisi. Turklāt Orx-A / Hcrt-1 izraisīta atjaunošana LgA grupā izraisīja devas-atbildes funkcijas nobīdi pa kreisi uz augšu, salīdzinot ar SCM grupu, un uz augšu, salīdzinot ar ShA. Šie atklājumi liecina, ka kokaīna atkarības vēsture izraisa neiroadaptīvas izmaiņas PVT līmenī, kā rezultātā LH-PVT-Orx / Hcrt transmisija tiek “jutināta”, ko atspoguļo paaugstināta jutība (ti, maiņa pa kreisi) un pastiprināta izturēšanās reakcija. (ti, pāreja uz augšu) uz Orx-A / Hcrt-1 iedarbību, kas vēl vairāk iespaido Orx / Hcrt-PVT transmisiju uzvedībā, kas meklē kokaīnu, un PVT īpašo iesaisti neirokircē, kas saistīta ar kokaīna meklēšanu. Zinot, ka Orx / Hcrt piedalās daudzu fizioloģisko procesu regulēšanā, var apgalvot, ka Orx / Hcrt eksogēna ievadīšana PVT var izraisīt nespecifiskas blakusparādības. Nesen tika ziņots, ka Orx-A intra-PVT ievadīšana devās no 1.5 līdz 4.5 reizes vairāk nekā šeit izmantotā maksimālā deva ievērojami palielināja sasalšanas un kopšanas izturēšanos, kas var traucēt (ti, samazināt) operatora reakciju (Li et al., 2010). Tomēr šajā pētījumā Orx-A administrācija atjaunoja (palielināja) atalgojuma meklējumus; tāpēc izvēlētajā devu diapazonā Orx-A nedrīkstēja izraisīt nespecifiskas izmaiņas “emocionālajā” uzvedībā, kas varētu atspoguļot dažādās devas un reakcijas funkcijas dažādās grupās.

Secinājumi

Plašāka izpratne par neirotransmisiju, kas ir atkarīga no piespiedu izturēšanās, kas saistīta ar atkarību, nodrošinās mērķtiecīgākus un efektīvākus līdzekļus narkotiku un alkohola atturības noteikšanai un pagarināšanai. Šīs laboratorijas un literatūras dati liecina, ka Orx / Hcrt-PVT transmisijai ir atšķirīga loma uzvedībā, ko motivē narkotiku izraisīti stimuli vs. dabisko labumu un ka kokaīna atkarības vēsture maina PVT jutīgumu pret Orx-A gruntēšanas efektu. Tas liek domāt, ka ļaunprātīgas narkotikas vispārēji traucē PVT neirotransmisijas regulēšanu un ka ar ilgstošu narkotiku vai alkohola lietošanu Orx / Hcrt sistēma iegūst preferenciālu lomu starpniecības narkotiku starpniecībā, meklējot vs. dabiska atlīdzība. Vēl jānoskaidro neiromehānismi, kas rada šo atšķirīgo Orx / Hcrt-PVT transmisijas iesaistīšanos. Viena hipotēze ir tāda, ka ilgstoša narkotiku lietošana izraisa sānu hipotalāma-Orx / Hcrt-PVT neirotransmisijas disregulāciju, ko atspoguļo izmaiņas Orx / Hcrt receptoru izpausmē PVT vai Orx / Hcrt ražošanas izmaiņas sānu hipotalāmā, kas pagriezienu atspoguļo korelācija starp PVT aktivizēšanos un kokaīna meklēšanas paradumiem. Zāļu pašpārvaldes vēsture anamnēzē var izraisīt arī neiroadaptācijas (piemēram, pastiprinātu sinaptisko spēku) PVT, kas savukārt traucē tā “normālai” funkcijai pret pārmērīgu narkotiku vērstu uzvedību.

Ņemot vērā recidīvu novēršanas nozīmi pēcnācējiem, būtu svarīgi noteikt, vai farmakoloģisko līdzekļu (piemēram, Hcrt-r antagonistu) ietekme mainās uz pēcnācējiem atkarīgiem indivīdiem, kā tas iepriekš aprakstīts metabotropiem glutamāta receptoriem (Aujla et al., 2008; Hao et al., 2010; Sidhpura et al., 2010; Kufahl et al., 2011) un nociceptīna sistēma (piemēram, Economidou et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Aujla et al., 2013) un vai šos efektus ietekmē PVT. Mūsu laboratorijas apkopotā literatūra un dati stingri atbalsta iepriekš neatzītu mehānismu, proti, Orx / Hcrt-PVT pārnešanas disregulāciju narkotiku atkarības etioloģijā, kas var palīdzēt noteikt jaunus terapeitiskos mērķus narkotiku atkarībai.

Interešu konflikta paziņojums

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Pateicības

Šis ir The Scripps Research Institute publikācijas numurs 25036. Šo pētījumu atbalstīja NIH / NIDA dotācija DA033344 (Remi Martin-Fardon). Autori pateicas M. Arendsam par palīdzību manuskripta sagatavošanā.

Atsauces

  1. Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk HB, Detheux M., Parmentier M., et al. (2003). Oreksīna peptīdu atšķirīga OX1 un OX2 receptoru atpazīšana. J. Pharmacol. Exp. Tur 305, 507 – 514 10.1124 / jpet.102.048025 [PubMed] [Cross Ref]
  2. Aston-Jones G., Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L., Tahsili-Fahadan P., et al. (2010). Sānu hipotalāma orexin / hypocretin neironi: loma atlīdzības meklējumos un atkarībās. Brain Res. 1314, 74 – 90 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Aujla H., Cannarsa R., Romualdi P., Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. (2013). Trauksmei līdzīgas izturēšanās modifikācija ar nociceptīna / orfanīna FQ (N / OFQ) un laika atkarīgās izmaiņas N / OFQ-NOP gēna ekspresijā pēc etanola lietošanas pārtraukšanas. Atkarīgais. Biol. 18, 467 – 479 10.1111 / j.1369-1600.2012.00466.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Aujla H., Martins-Fardons R., Veiss F. (2008). Žurkām ar plašu piekļuvi kokaīnam ir paaugstināta stresa reaktivitāte un jutība pret mGluR 2 / 3 agonista LY379268 anksiolītiskajiem efektiem atturēšanās laikā. Neiropsiofarmakoloģija 33, 1818 – 1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Baldo BA, Daniels RA, Berridge CW, Kelley AE (2003). Orexin / hypocretin- un dopamīna-beta-hidroksilāzes imūnreaktīvo šķiedru pārklāšanās pārklājas žurku smadzeņu reģionos, izraisot uzbudinājumu, motivāciju un stresu. J. komp. Neirols. 464, 220 – 237 10.1002 / cne.10783 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Baptista MA, Martins-Fardons R., Veiss F. (2004). Metabotropā glutamāta 2 / 3 receptoru agonista LY379268 preferenciālā ietekme uz kondicionētu atjaunošanu salīdzinājumā ar primāro pastiprināšanu: salīdzinājums starp kokaīnu un spēcīgu parasto pastiprinātāju. J. Neurosci. 24, 4723 – 4727 10.1523 / jneurosci.0176 – 04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Bayerlein K., Kraus T., Leinonen I., Pilniok D., Rotter A., ​​Hofner B., et al. (2011). Orexin A ekspresijas un veicinātāju metilēšana pacientiem ar atkarību no alkohola, salīdzinot akūtu un ilgstošu abstinenci. Alkohols 45, 541 – 547 10.1016 / j.alkohols.2011.02.306 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Belins D., Everits BJ (2008). Kokaīna meklēšanas paradumi ir atkarīgi no sērijveida savienojuma, kas atkarīgs no dopamīna, savienojot ventrālo sistēmu ar muguras smadzenēm. Neirons 57, 432 – 441 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). Nespecifiskā talama specifika: viduslīnijas kodoli. Prog. Brain Res. 87, 53 – 80 10.1016 / s0079-6123 (08) 63047-2 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Berendse HW, Groenewegen HJ (1990). Talamostriatālās projekcijas organizēšana žurkām, īpašu uzsvaru liekot uz ventrālo striatumu. J. komp. Neirols. 299, 187 – 228 10.1002 / cne.902990206 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991). Ierobežoti garozas gala lauki viduslīnijā un intralaminārajos talama kodolos žurkā. Neirozinātnes 42, 73 – 102 10.1016 / 0306-4522 (91) 90151-d [PubMed] [Cross Ref]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Neiroanatomiskais pamats hipotalāma, hipofīzes un virsnieru reakcijas atvieglošanai uz jaunu stresoru pēc hroniska stresa. Neirozinātnes 84, 1025 – 1039 10.1016 / s0306-4522 (97) 00577-0 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Bhatnagars S., Dallman MF (1999). Talamusa paraventrikulārais kodols maina ritmus pamata temperatūrā un enerģijas līdzsvarā atkarībā no stāvokļa. Brain Res. 851, 66 – 75 10.1016 / s0006-8993 (99) 02108-3 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). Orexin / hypocretin un CRF loma no zālēm atkarīgās sinaptiskās plastikas veidošanā mezolimbiskajā sistēmā. Neirofarmakoloģija 56 (pieg. 1), 107 – 111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB, et al. (2009). Orexin A / hypocretin-1 selektīvi veicina pozitīvu pastiprinātāju motivāciju. J. Neurosci. 29, 11215 – 11225 10.1523 / jneurosci.6096 – 08.2009 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). OTAxin A ATA ir kritiski svarīgs, lai izraisītu sinaptisko plastiskumu un uzvedības sensibilizāciju pret kokaīnu. Neirons 49, 589 – 601 10.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Boutrel B., Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R., Markou A., Koob GF et al. (2005). Hipokretīna loma starpniecībā, ko izraisa stresa izraisīta kokaīna meklēšanas paradumu atjaunošana. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 102, 19168 – 19173 10.1073 / pnas.0507480102 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). Kodola un apvalka aferento inervācijas modeļi žurku ventrālā striatuma “uzkrājošajā” daļā: retrogrāda veidā pārvadāta fluora zelta imūnhistoķīmiskā noteikšana. J. komp. Neirols. 338, 255 – 278 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Brauns EE, Robertsons GS, Fibiger HC (1992). Pierādījumi par nosacītu neironu aktivizēšanu pēc saskares ar vidi, kas saistīta ar kokaīnu: priekšējā smadzeņu limbisko struktūru loma. J. Neurosci. 12, 4112 – 4121 [PubMed]
  20. Brūns RM, Khoo SY, Lawrence AJ (2013). Centrālais oreksīna (hipokretins) 2 receptoru antagonisms samazina etanola pašinjekciju, bet ne ar nosacījumu saistītu etanola meklēšanu žurkām, kuras dod priekšroku etanolam. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16, 2067 – 2079 10.1017 / s1461145713000333 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Braunings JR, Jansens HT, Sorgs BA (2014). Paraventrikulārā talamusa inaktivācija atceļ kokaīna kondicionētās vietas izvēles izteikšanu žurkām. Alkohola atkarība. 134, 387 – 390 10.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Bubser M., Deutch AY (1998). Thalamic paraventrikulārā kodola neironi sadarbojas, lai inervētu prefrontālo garozu un kodola uzkrājumus. Brain Res. 787, 304 – 310 10.1016 / s0006-8993 (97) 01373-5 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Bubser M., Deutch AY (1999). Stress izsauc Fos ekspresiju talamiskā paraventrikulārā kodola neironos, kas inervē limbiskās priekšējās smadzeņu vietas. Sinaps 32, 13–22 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199904) 32: 1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co; 2-r [PubMed] [Cross Ref]
  24. Kardināls RN, Parkinsona JA, zāle J., Everitt BJ (2002). Emocijas un motivācija: amigdala, ventrālā striatuma un prefrontālā garozas loma. Neirosci. Biobehavs. 26, 321 – 352 10.1016 / s0149-7634 (02), 00007-6, red.PubMed] [Cross Ref]
  25. Chen S., Su HS (1990). Talamātisko paraventrikulāro un parateniālo kodolu savienojumi žurkām - retrogrādes izsekošanas pētījums ar fluoro-zelta jonoforētisko pielietojumu. Brain Res. 522, 1 – 6 10.1016 / 0006-8993 (90) 91570-7 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Oreksīna-A loma pārtikas motivācijā, atalgojumā balstītā barošanas uzvedībā un pārtikas izraisīta neironu aktivizācija žurkām. Neirozinātne 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Kornvils J., Phillipson OT (1988a). Žurkas muguras talamusa projekcijas, kas parādītas ar retrogrādu lektīna transportu – I. Vidusdorsālais kodols. Neirozinātnes 24, 1035 – 1049 10.1016 / 0306-4522 (88) 90085-1 [PubMed] [Cross Ref]
  28. Kornvāls J., Phillipson OT (1988b). Žurkas muguras talamusa projekcijas, kas parādītas ar atpakaļejošu lektīna transportu. II. Viduslīnijas kodoli. Brain Res. Bullis. 21, 147 – 161 10.1016 / 0361-9230 (88) 90227-4 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Datums Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K., et al. (1999). Oreksīni, oreksigēnie hipotalāma peptīdi, mijiedarbojas ar autonomām, neiroendokrīnām un neiroregulējošām sistēmām. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 96, 748 – 753 10.1073 / pnas.96.2.748 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Stimuli, kas saistīti ar etanola pieejamību, aktivizē hipotalāma CART un orexin neironus recidīva atjaunošanas modelī. Biol. Psihiatrija 63, 152 – 157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  31. de Lecea L. (2012). Hipokretini un miega nomoda mehānismu neirobioloģija. Prog. Brain Res. 198, 15 – 24 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Cross Ref]
  32. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao X., Foye PE, Danielson PE et al. (1998). Hipokretīni: hipotalāmam specifiski peptīdi ar neuroekscitējošu aktivitāti. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Economidou D., Hansson AC, Weiss F., Terasmaa A., Sommer WH, Cippitelli A., et al. (2008). Nociceptīna / orfanīna FQ aktivitātes regulēšana amigdālā ir saistīta ar pārmērīgu alkohola lietošanu žurkām. Biol. Psihiatrija 64, 211 – 218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Edvards CM, Abusnana S., Sunter D., Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR (1999). Oreksīnu ietekme uz pārtikas uzņemšanu: salīdzinājums ar neiropeptīdu Y, melanīnu koncentrējošo hormonu un galanīnu. J. Endokrinols. 160, R7 – R12 10.1677 / joe.0.160r007 [PubMed] [Cross Ref]
  35. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipokretins 1 / orexin A ventrālās ievades apvidū pastiprina dopamīna reakciju uz kokaīnu un veicina kokaīna pašvadīšanu. Psihofarmakoloģija (Berl) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  36. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). Hipokretin-oreksīna sistēma regulē kokaīna pašpārvaldi, veicot darbības uz mezolimbiskās dopamīna sistēmu. Eiro. J. Neurosci. 31, 336 – 348 10.1111 / j.1460-9568.2009.07065.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Everits BJ, Dikinsons A., Robbins TW (2001). Atkarības uzvedības neiropsiholoģiskais pamats. Brain Res. Brain Res. 36, 129 – 138 10.1016 / s0165-0173 (01), 00088-1, red.PubMed] [Cross Ref]
  38. Franklin TR, Druhan JP (2000). Ar Fosu saistītu antigēnu ekspresija uzkrāšanās kodolos un saistītajos reģionos pēc saskares ar vidi, kas saistīta ar kokaīnu. Eiro. J. Neurosci. 12, 2097 – 2106 10.1046 / j.1460-9568.2000.00071.x [PubMed] [Cross Ref]
  39. Freedman LJ, Cassell MD (1994). Talamātisko priekšējo smadzeņu projekcijas neironu saistība ar peptiderģisko inervāciju viduslīnijas talamā. J. komp. Neirols. 348, 321 – 342 10.1002 / cne.903480302 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ, et al. (2003). Sānu hipotalāma peptīda oreksīna iesaistīšana morfīna atkarībā un atsaukšanā. J. Neurosci. 23, 3106 – 3111 [PubMed]
  41. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Narkomānija un tās pamatā esošā neirobioloģiskā bāze: neirofotogrāfiski pierādījumi priekšējās garozas iesaistīšanai. Esmu J. Psihiatrija 159, 1642 – 1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  42. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (2012). Starptautiskā pamata un klīniskās farmakoloģijas savienība. LXXXVI. Oreksīna receptoru darbība, nomenklatūra un farmakoloģija. Pharmacol. 64, 389 – 420 10.1124 / pr.111.005546 red.PubMed] [Cross Ref]
  43. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). Funkcionālā magnētiskās rezonanses attēlveidošana atklāj dažādus neironu substrātus orexin-1 un orexin-2 receptor antagonistu iedarbībai. PLoS One 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Groenewegen HJ, Berendse HW (1994). 'Nespecifisko' viduslīnijas un intralamināro talamu kodolu specifika. Tendences Neurosci. 17, 52 – 57 10.1016 / 0166-2236 (94) 90074-4 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Hamlin AS, Clemens KJ, Choi EA, McNally GP (2009). Paraventrikulārais talamuss ir saistīts ar konteksta izraisītu nodzēšamo atalgojuma atjaunošanu (atjaunošanu). Eiro. J. Neurosci. 29, 802 – 812 10.1111 / j.1460-9568.2009.06623.x [PubMed] [Cross Ref]
  46. Hao Y., Martins-Fardons R., Veiss F. (2010). Metabotropā glutamāta receptora 2 / 3 un metabotropā glutamāta receptora 5 disregulācijas darbības traucējumi un funkcionāli pierādījumi žurkām ar kokaīna eskalāciju: faktors pārejā uz atkarību. Biol. Psihiatrija 68, 240 – 248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Harris GC, Vimmers M., Aston-Jones G. (2005). Sānu hipotalāma oreksīna neironu loma atalgojuma meklējumos. Daba 437, 556 – 559 10.1038 / nature04071 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Haynes AC, Chapman H., Taylor C., Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M., et al. (2002). Anorektiska, termogeniska un anti-aptaukošanās aktivitāte selektīvam orexin-1 receptoru antagonistam ob / ob pelēm. Regul. Pept. 104, 153 – 159 10.1016 / s0167-0115 (01) 00358-5 [PubMed] [Cross Ref]
  49. Haynes AC, Jackson Jackson, Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000). Selektīvs orexin-1 receptoru antagonists samazina barības patēriņu žurku tēviņiem un mātītēm. Regul. Pept. 96, 45 – 51 10.1016 / s0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
  50. Hollanders JA, Lu Q., Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Insulārā hipokretīna pārnešana regulē atlīdzību par nikotīnu. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 105, 19480 – 19485 10.1073 / pnas.0808023105 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Hsu DT, cena JL (2009). Paraventrikulārais talamāzes kodols: subkortikālie savienojumi un inervācija ar serotonīnu, oreksīnu un kortikotropīnu atbrīvojošo hormonu makaku pērtiķiem. J. komp. Neirols. 512, 825 – 848 10.1002 / cne.21934 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Orexin-1 receptoru antagonists SB-334867 samazina kokaīna kondicionēšanas pastiprināšanas iegūšanu un ekspresiju, kā arī amfetamīna kondicionētā atalgojuma izteikšanu. Behavs. Pharmacol. 22, 173 – 181 10.1097 / fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Ishii Y., Blundell JE, Halford JC, Upton N., Porter R., Johns A., et al. (2005). Anoreksija un svara zudums žurku tēviņiem 24 h pēc vienas devas ārstēšanas ar orexin-1 receptoru antagonistu SB-334867. Behavs. Brain Res. 157, 331 – 341 10.1016 / j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopamīna izdalīšanās muguras striatumā kokaīna meklējuma laikā, ja tiek kontrolēts ar narkotikām saistīts cue. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Negatīvas atgriezeniskās saites funkcijas hroniski noslogotās žurkās: aizmugurējā paraventrikulārā talamusa loma. Fiziols. Behavs. 78, 365 – 373 10.1016 / s0031-9384 (03) 00014-3 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Džeimss MH, Charnley JL, Jones E., Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR et al. (2010). Kokaīna un amfetamīna regulēts atšifrējums (CART), kas signalizē paraventrikulārajā talamā, modulē kokaīna uzvedību. PLoS One 5: e12980 10.1371 / journal.pone.0012980 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  57. Džeimss MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E., Yeoh JW, Smith DW, et al. (2011). Orexin-1 receptoru signāli ventrālajā pamatvirsmā, bet ne paraventrikulārajā talamā, ir kritiski svarīgi, lai regulētu kokaīna meklēšanas izraisītu cue izraisītu atjaunošanu. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 684 – 690 10.1017 / s1461145711000423 [PubMed] [Cross Ref]
  58. Jupp B., Krivdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). Oreksīna receptoru antagonists SB-334867 žurkām sadala alkohola un saharozes motivācijas īpašības. Brain Res. 1391, 54 – 59 10.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Diskrēta, ar alkoholu vērsta kondicionēšana pēc ilgstošas ​​atturības: neironu aktivizēšanas un oreksīna receptoru iesaistīšanās shēma. Br. J. Pharmacol. 162, 880 – 889 10.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Esmu J. Psihiatrija 162, 1403 – 1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). Ierosinātā hipotalāma-talamātiskā-striatālā ass enerģijas līdzsvara, satraukuma un ēdiena atlīdzības integrēšanai. J. komp. Neirols. 493, 72 – 85 10.1002 / cne.20769 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Kelley AE, Berridge KC (2002). Dabas atlīdzības neirozinātne: saistība ar atkarību izraisošajām zālēm. J. Neurosci. 22, 3306 – 3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). Talamusa paraventrikulārā kodola inervācija ar oreksīnu (hipokretinu). Brain Res. 1059, 179 – 188 10.1016 / j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). Talamusa paraventrikulārā kodola inervācija no kokaīna un amfetamīna regulētā stenogrammas (CART), kas satur hipotalāma neironus. J. komp. Neirols. 497, 155 – 165 10.1002 / cne.20971 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Krout KE, Belzer RE, Loewy AD (2002). Smadzeņu stumbra projekcijas uz žurkas viduslīnijas un intralaminārajiem talama kodoliem. J. komp. Neirols. 448, 53 – 101 10.1002 / cne.10236 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). Parabrahija kodola projekcijas uz žurkas viduslīnijas un intralamināro talāmu kodolu. J. Comp. Neurol. 428, 475–494 10.1002 / 1096-9861 (20001218) 428: 3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO; 2-9 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Uzlabota mGluR 2 / 3 agonista LY379268 paaugstināta jutība pret kondicionētās atjaunošanas vājināšanos un paaugstināta mGluR 2 / 3 funkcionālā aktivitāte žurkām ar anamnēzes atkarību no etanola. Neiropsiofarmakoloģija 36, 2762 – 2773 10.1038 / npp.2011.174 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Kukkonen JP (2013). Oreksinerģiskās / hipokretinerģiskās sistēmas fizioloģija: atkārtots apmeklējums 2012. Esmu J. Fiziols. Šūnu fiziols. 304, C2 – C32 10.1152 / ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Cross Ref]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F., Oldfield B. (2006). Oreksīna sistēma regulē alkohola meklēšanu žurkām. Br. J. Pharmacol. 148, 752 – 759 10.1038 / sj.bjp.0706789 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  70. Leshner AI (1997). Atkarība ir smadzeņu slimība, un tai ir nozīme. Zinātne 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). Projekcijas no talamusa paraventrikulārā kodola uz priekšgalu, īpaši uzsverot pagarināto amigdalu. J. komp. Neirols. 506, 263 – 287 10.1002 / cne.21502 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Emocionālās izturēšanās izmaiņas, ko rada orexin mikroinjekcijas talamusa paraventrikulārajā kodolā. Pharmacol. Bioķīmija. Behavs. 95, 121 – 128 10.1016 / j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N., et al. (2011). Oreksīni viduslīnijas talamā ir saistīti ar nosacītas nepatikas izteikšanu pret morfīna izņemšanu. Fiziols. Behavs. 102, 42 – 50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Cross Ref]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). OX1 un OX2 orexin / hypocretin receptor messenger RNS diferenciālais sadalījums un regulēšana smadzenēs pēc tukšā dūšā. Horma. Behavs. 37, 335 – 344 10.1006 / hbeh.2000.1584 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Mālers SV, Smits RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Vairākas orexin / hypocretin lomas atkarībās. Prog. Brain Res. 198, 79 – 121 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  76. Marčāns NJ, Furlong TM, McNally GP (2010). Mediālais muguras hipotalāms ir līdzeklis, kas kavē atlīdzību pēc izzušanas. J. Neurosci. 30, 14102 – 14115 10.1523 / jneurosci.4079 – 10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Oreksīna receptoru 1 un 2 diferenciāla ekspresija žurku smadzenēs. J. Comp. Neurols. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Martins-Fardons R., Baptista MA, Dayas CV, Veiss F. (2009). MTEP [3 - [(2-metil-1,3-tiazol-4-il) etinil] piperidīna] ietekmes uz kondicionētu atjaunošanu un pastiprināšanu disociācija: salīdzinājums starp kokaīnu un parasto pastiprinātāju. J. Pharmacol. Exp. Tur 329, 1084 – 1090 10.1124 / jpet.109.151357 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  79. Martins-Fardons R., Matzeu A., Cauvi G., Veiss F. (2013). Talamusa paraventrikulāro kodolu atšķirīgi vervē kokaīns, salīdzinot ar dabisko atlīdzību: korelācija ar kokaīna meklēšanu. Programmas Nr. 350.14. 2013 neirozinātnes sanāksmju plānotājs, Sandjego, Kalifornijā: Neirozinātņu biedrība 2013, tiešsaistē.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). Sigma1 receptoru blokādes atšķirīgā ietekme uz pašpārvaldi un kondicionētu atjaunošanu, ko motivē kokaīns, salīdzinot ar dabisko atlīdzību. Neiropsiofarmakoloģija 32, 1967 – 1973 10.1038 / sj.npp.1301323 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Martins-Fardons R., Veiss F. (2009). Orx / Hcrt antagonista diferenciālā ietekme uz atjaunošanu, ko izraisa bižele, kas kondicionēta ar kokaīnu, salīdzinot ar patīkamu dabisku atlīdzību. Programmas Nr. 65.21. 2009 neirozinātnes sanāksmju plānotājs, Čikāga, IL: Neirozinātņu biedrība, 2009. Tiešsaistē.
  82. Martins-Fardons R., Veiss F. (2014a). Hipokretīna receptora-1 bloķēšana galvenokārt novērš kokaīna meklēšanu: salīdzinājums ar dabisku atalgojuma meklēšanu. Neuroreport [Epub pirms drukāšanas]. 10.1097 / wnr.0000000000000120 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Martins-Fardons R., Veiss F. (2014b). N- (2-metil-6-benzoksazolil) -N'-1,5-naftiridin-4-il-urīnviela (SB334867), kas ir hipokretinīna receptoru-1 antagonists, galvenokārt novērš etanola meklēšanu: salīdzinājums ar dabisku atalgojuma meklēšanu. Atkarīgais. Biol. 19, 233 – 236 10.1111 / j.1369-1600.2012.00480.x. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). Iedzimtas un narkotiku izraisītas smadzeņu stresa un uzbudinājuma sistēmu disregulācijas loma atkarībās: koncentrēšanās uz kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru, nociceptin / orphanin FQ un orexin / hypocretin. Brain Res. 1314, 145 – 161 10.1016 / j.brainres.2009.12.027 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). Oreksīns / hipokretins talamusa paraventrikulārajā kodolā meditē žurku kokaīna meklēšanas paradumus. Programmas Nr. 350.19. 2013 neirozinātnes sanāksmju plānotājs, Sandjego, Kalifornijā: Neirozinātņu biedrība 2013, tiešsaistē.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). Shēma, kas mediē kokaīna izraisītu narkotiku meklēšanas uzvedības atjaunošanu. J. Neurosci. 21, 8655 – 8663 [PubMed]
  87. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD (2000). Narkotiku atkarība, hroniska medicīniska slimība: ietekme uz ārstēšanu, apdrošināšanu un rezultātu novērtēšana. JAMA 284, 1689 – 1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [PubMed] [Cross Ref]
  88. Moga MM, Weis RP, Moore RY (1995). Paraventrikulārā talamālā kodola efektīvās projekcijas žurkām. J. komp. Neirols. 359, 221 – 238 10.1002 / cne.903590204 [PubMed] [Cross Ref]
  89. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. (2008). Hipokretīna 1 receptoru antagonista SB 334867 diferenciālā ietekme uz žurku pašpārvaldes pārtikas ievadīšanu ar barību un atjaunošanu pēc barības meklēšanas. Br. J. Pharmacol. 154, 406 – 416 10.1038 / sj.bjp.0707695 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). Thalamic paraventrikulārā kodola iesaistīšana gaidīšanas reakcijā ar barības ierobežojumu žurkām. J. Vet. Med. Sci. 66, 1297 – 1300 10.1292 / jvms.66.1297 [PubMed] [Cross Ref]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Orexin neironu sadalījums pieaugušo žurku smadzenēs. Brain Res. 827, 243 – 260 10.1016 / s0006-8993 (99) 01336-0 [PubMed] [Cross Ref]
  92. Novak CM, Harris JA, Smale L., Nunez AA (2000a). Nakts žurkām (Rattus norvegicus) un diennakts Nīlas zāles žurkām (Arviacanthis niloticus) suprachiasmatic kodola projekcijas uz paraventrikulāro talamic kodola. Brain Res. 874, 147 – 157 10.1016 / s0006-8993 (00) 02572-5 [PubMed] [Cross Ref]
  93. Novak CM, Nunez AA (1998). Dienas ritms Fos aktivitātē žurku ventrolaterālā preoptiskajā apgabalā un viduslīnijas talama kodolos. Esmu J. Fiziols. 275, R1620 – R1626 [PubMed]
  94. Novak CM, Smale L., Nunez AA (2000b). Fos izpausmes ritmi smadzeņu apgabalos, kas saistīti ar miega-nomoda ciklu diennakts Arvicanthis niloticus. Esmu J. Fiziols. Regul. Integr. Komp. Fiziols. 278, R1267 – R1274 [PubMed]
  95. O'Braiens CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Nosacījumi, kas ietekmē narkotiku lietošanu: vai tie var izskaidrot piespiešanu? J. Psihofarmols. 12, 15 – 22 10.1177 / 026988119801200103 [PubMed] [Cross Ref]
  96. O'Braiens CP, Maklelans AT (1996). Mīti par atkarības ārstēšanu. Lancet 347, 237 – 240 10.1016 / s0140-6736 (96) 90409-2 [PubMed] [Cross Ref]
  97. Otake K. (2005). Cholecystokinin un P vielas imūnreaktīvās projekcijas žurku paraventrikulārajā talamālā kodolā. Neirosci. Res. 51, 383 – 394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Fos ekspresija afferens pret vidējo žurku talamusu pēc imobilizācijas stresa. Neirosci. Res. 43, 269 – 282 10.1016 / s0168-0102 (02) 00042-1 [PubMed] [Cross Ref]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Atsevišķi viduslīnijas talamātiskie neironi, kas žurkā izvirzīti gan uz ventrālo striatumu, gan uz prefrontālo garozu. Neirozinātnes 86, 635 – 649 10.1016 / s0306-4522 (98) 00062-1 [PubMed] [Cross Ref]
  100. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2006). Talamusa paraventrikulārais kodols kā saskarne starp oreksīna un CART peptīdiem un uzkrātā kodola apvalku. Sinapses 59, 480 – 490 10.1002 / syn.20264 [PubMed] [Cross Ref]
  101. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2007). Funkcionālā un anatomiskā saikne starp talamusa paraventrikulāro kodolu un bumbieru kodolu dopamīna šķiedrām. J. komp. Neirols. 500, 1050 – 1063 10.1002 / cne.21224 [PubMed] [Cross Ref]
  102. Pasumarthi RK, Fadels J. (2008). Orexin / hypocretin projekciju aktivizēšana ar priekšējo smadzeņu pamatiem un paraventrikulāro talamusu ar akūtu nikotīnu. Brain Res. Bullis. 77, 367 – 373 10.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  103. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. (2006). Oreksīna neironu aktivizēšana ar akūtu nikotīnu. Eiro. J. Pharmacol. 535, 172 – 176 10.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Cross Ref]
  104. Pengs ZK, Bentivoglio M. (2004). Talamātiskais paraventrikulārais kodols pārraida informāciju no suprachiasmatic kodola uz amygdala: kombinēts anterogrādas un retrogrādas izsekošanas pētījums žurkām gaismas un elektronu mikroskopiskā līmenī. J. Neurocytol. 33, 101 – 116 10.1023 / b: neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Cross Ref]
  105. Peng ZC, Grassi-Zucconi G., Bentivoglio M. (1995). Fos olbaltumvielu ekspresija žurku talamusa vidējās līnijas paraventrikulārajā kodolā: bazālās svārstības un saistība ar limbiskajiem efektoriem. Exp. Brain Res. 104, 21 – 29 10.1007 / bf00229852 [PubMed] [Cross Ref]
  106. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994). Kodols uzkrājas kā funkcionāli atšķirīgu neironu ansambļu komplekss: uzvedības, elektrofizioloģisko un anatomisko datu integrācija. Prog. Neirobiols. 42, 719 – 761 10.1016 / 0301-0082 (94) 90025-6 [PubMed] [Cross Ref]
  107. Perijs KJ, McNally GP (2013). Ventrālās balles loma konteksta izraisītā un primitīvā alkohola meklēšanas atjaunošanā. Eiro. J. Neurosci. 38, 2762 – 2773 10.1111 / ejn.12283 [PubMed] [Cross Ref]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Neironi, kas satur hipokretīna (oreksīna) projektu vairākām neironu sistēmām. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  109. Pīrss RC, Vanderschuren LJ (2010). Paraduma sākšana: iesakņotas uzvedības neirālais pamats kokaīna atkarības gadījumā. Neirosci. Biobehavs. 35, 212 – 219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 red.PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  110. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hipokretīna / oreksīna signāli hipotalāma paraventrikulārajā kodolā ir nepieciešami nikotīna atsaukšanas izpausmēm. Biol. Psihiatrija 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  111. Plaza-Zabala A., Martin-Garsija E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hipokretīni regulē nikotīna uz alerģiju līdzīgo iedarbību un izraisa nikotīna meklētāju uzvedības atjaunošanu. J. Neurosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / jneurosci.5724 – 09.2010 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). Orexin-1 receptoru antagonists SB-334867 samazina amfetamīna izraisīto dopamīna izplūdi akumulētā kodola apvalkā un samazina amfetamīna sensibilizācijas izpausmes. Neiročems. Int. 56, 11 – 15 10.1016 / j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Cross Ref]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Smadzeņu aktivizācijas modeļi, kas saistīti ar konteksta kondicionēšanu ar metamfetamīnu pelēm. Behavs. Neirosci. 119, 759 – 771 10.1037 / 0735-7044.119.3.759 [PubMed] [Cross Ref]
  114. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., et al. (2008). Orexin-1 / hypocretin-1 receptoru kavēšana kavē yohimbīna izraisītu etanola un saharozes atjaunošanu Long-Evans žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. (2001). SB-334867, selektīvs orexin-1 receptoru antagonists, palielina uzvedības sāta sajūtu un bloķē orexin-A hiperfaģisko efektu žurkām. Eiro. J. Neurosci. 13, 1444 – 1452 10.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Cross Ref]
  116. Ruggiero DA, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Viscerāli afektīvi ceļi uz talamusu un ožas tuberkulu: ietekme uz uzvedību. Brain Res. 799, 159 – 171 10.1016 / s0006-8993 (98) 00442-9 [PubMed] [Cross Ref]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998a). Oreksīni un oreksīnu receptori: hipotalāma neiropeptīdu un ar G proteīnu saistītu receptoru saime, kas regulē barošanas paradumus. Šūna 92, 573 – 585 10.1016 / s0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Cross Ref]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998b). Oreksīni un oreksīnu receptori: hipotalāma neiropeptīdu un ar G proteīnu saistītu receptoru saime, kas regulē barošanas paradumus. Šūna 92, 1 – 697 10.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Cross Ref]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y., et al. (2005). Orexin / hypocretin neironu ievadīšana, ko pelēm atklājis ģenētiski kodēts marķieris. Neirons 46, 297 – 308 10.1016 / j.neuron.2005.03.010 [PubMed] [Cross Ref]
  120. Sartor GC, Aston-Jones GS (2012). Septāla-hipotalāma ceļš virza oreksīna neironus, kas nepieciešami kondicionēta kokaīna izvēlei. J. Neurosci. 32, 4623 – 4631 10.1523 / jneurosci.4561 – 11.2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  121. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Okseksīna receptori: farmakoloģija un terapeitiskās iespējas. Annu. Pharmacol. Toksikols. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F., K.Misra K., J.Schlosburg E., Content C., D.Grigoriadis E., et al. (2013). Hipokreatīna-2 receptoru antagonisms, kas atkarīgs no devas, samazina piespiedu kārtā līdzīgu heroīna pašievadīšanu žurkām, kurai ir atļauta paplašināta pieeja. Programmas Nr. 257.13. 2013 neirozinātnes sanāksmju plānotājs, Sandjego, Kalifornijā: Neirozinātņu biedrība 2013, tiešsaistē.
  123. Schneider ER, Rada P., Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG (2007). Oreksigēni peptīdi un alkohola lietošana: oreksīna, galanīna un grelinīna atšķirīgā iedarbība. Alkohols. Klin. Exp. Res. 31, 1858 – 1865 10.1111 / j.1530-0277.2007.00510.x [PubMed] [Cross Ref]
  124. Skatīt RE (2002). Kondicionētu zāļu neironu substrāti narkotiku meklēšanas uzvedībai. Pharmacol. Bioķīmija. Behavs. 71, 517 – 529 10.1016 / s0091-3057 (01) 00682-7 [PubMed] [Cross Ref]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Oreksīns mediē nogulsnēta morfīna izdalīšanos un vienlaikus notiek kodolbumbu apvalka aktivizēšana. Biol. Psihiatrija 64, 175 – 183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  126. Shoblock JR, Welty N., Aluisio L., Fraser I., Motley ST, Morton K., et al. (2011). Orexin-2 receptora selektīvā blokāde samazina etanola pašinjekciju, dod priekšroku un atjaunošanu. Psihofarmakoloģija (Berl) 215, 191 – 203 10.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Cross Ref]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). MGlu2 / 3 agonista LY379268 un mGlu5 antagonista MTEP ietekme uz etanola meklēšanu un pastiprināšanu ir atšķirīgi izmainīta žurkām ar anamnēzes atkarību no etanola. Biol. Psihiatrija 67, 804 – 811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  128. Smits RJ, Aston-Jones G. (2012). Orexin / hypocretin 1 receptoru antagonists samazina heroīna pašpārvaldi un cue izraisītu heroīna meklēšanu. Eiro. J. Neurosci. 35, 798 – 804 10.1111 / j.1460-9568.2012.08013.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  129. Smits RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Oreksīns / hipokretins ir nepieciešami, lai meklētu kontekstuālu kokaīnu. Neirofarmakoloģija 58, 179 – 184 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  130. Smits Y., Raju DV, Pare JF, Sidibe M. (2004). Talamostriatīvā sistēma: ļoti specifisks bazālo gangliju shēmas tīkls. Tendences Neurosci. 27, 520 – 527 10.1016 / j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). Narkotiku lietošana: uzvedības sensibilizācija un recidīvs pret narkotiku meklēšanu. Pharmacol. 63, 348 – 365 10.1124 / pr.109.001933 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  132. Stratford TR, Wirtshafter D. (2013). Muscimola injekcijas paraventrikulārajā talamārā kodolā, bet ne vidusdorsālajos talama kodolos, izraisa žurku barošanu. Brain Res. 1490, 128 – 133 10.1016 / j.brainres.2012.10.043 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  133. Su HS, Bentivoglio M. (1990). Thalamiskās viduslīnijas šūnu populācijas, kas žurkā izvirzījas uz uzkrāto kodolu, amigdala un hipokampu. J. komp. Neirols. 297, 582 – 593 10.1002 / cne.902970410 [PubMed] [Cross Ref]
  134. Swanson LW (2000). Motivētas uzvedības smadzeņu puslodes regulēšana. Brain Res. 886, 113 – 164 10.1016 / s0006-8993 (00) 02905-x [PubMed] [Cross Ref]
  135. Thompson JL, Borgland SL (2011). Hipokretīna / oreksīna loma motivācijā. Behavs. Brain Res. 217, 446 – 453 10.1016 / j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
  136. Trivedi P., Yu H., MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM (1998). Oreksīna receptoru mRNS izplatība žurku smadzenēs. FEBS Lett. 438, 71 – 75 10.1016 / s0014-5793 (98) 01266-6 [PubMed] [Cross Ref]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Oreksīna loma uzbudinājuma, barošanas un motivācijas modulēšanā. Priekšpusē. Behavs. Neirosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). Talamusa intralaminārie un viduslīnijas kodoli. Anatomiski un funkcionāli pierādījumi dalībai uzbudinājuma un apzināšanās procesos. Brain Res. Brain Res. 39, 107 – 140 10.1016 / s0165-0173 (02), 00181-9, red.PubMed] [Cross Ref]
  139. Vertes RP, Hoover WB (2008). Žurkām muguras viduslīnijas talamusa paraventrikulāro un parateniālo kodolu projekcijas. J. komp. Neirols. 508, 212 – 237 10.1002 / cne.21679 [PubMed] [Cross Ref]
  140. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). Oreksīna iesaistīšana stresa, depresijas un atalgojuma regulēšanā atkarībā no alkohola. Horm. Behav. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Cross Ref]
  141. Walker DL, Toufexis DJ, Davis M. (2003). Stria terminalis gultnes kodola loma pret amigdalu bailēs, stresā un satraukumā. Eiro. J. Pharmacol. 463, 199 – 216 10.1016 / s0014-2999 (03) 01282-2 [PubMed] [Cross Ref]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K., et al. (2003). Atšķirīgs smadzeņu c-Fos ekspresijas modelis pēc atkārtotas iedarbības etanola vai saharozes pašpārvaldes vidē. Naunyn Schmiedebergs arhīvs. Pharmacol. 368, 331 – 341 10.1007 / s00210-003-0811-7 [PubMed] [Cross Ref]
  143. Veiss F. (2005). Alkas neirobioloģija, nosacīts atalgojums un recidīvs. Curr. Viedokļi. Pharmacol. 5, 9 – 19 10.1016 / j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN, et al. (2010). Oreksīna receptoru antagonisms novērš transkripcijas un uzvedības plastiskumu, kas rodas no stimulantu iedarbības. Neirofarmakoloģija 58, 185 – 194 10.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Cross Ref]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T., et al. (2004). Kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru sistēmas un mijiedarbība ar hipokretiniem (oreksīniem): jauna shēma, kas nodrošina stresa reakciju. J. Neurosci. 24, 11439 – 11448 10.1523 / jneurosci.3459 – 04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  146. Jauns kompaktdisks, Deutch AY (1998). Thalamic paraventrikulārā kodola bojājumu ietekme uz kokaīna izraisīto lokomotoro aktivitāti un sensibilizāciju. Pharmacol. Bioķīmija. Behavs. 60, 753 – 758 10.1016 / s0091-3057 (98) 00051-3 [PubMed] [Cross Ref]
  147. Zhou Y., Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A., Han JS, et al. (2008). Kokaīna kondicionēšanas, hroniskas pieaugošās devas “iedzeršanas” kokaīna lietošanas un akūtas atsaukšanas ietekme uz orexin / hypocretin un preprodynorphin gēnu izpausmēm Fišera un Sprague-Dawley žurku sānu hipotalāmā. Neirozinātnes 153, 1225 – 1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]