Amfetamīns maina uzvedību un mezokortikolimbisko dopamīna receptoru ekspresiju monogāmā sievietes prēriju vaļā (2011)

Brain Res. Autora manuskripts; pieejams PMC Jul 25, 2011.

Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Smadzenes Res

Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.

Iet uz:

Anotācija

Mēs nesen esam izveidojuši sociāli monogāmu prēriju volu (Microtus ochrogaster) kā dzīvnieku modeli, ar kuru izpētīt mezokortikolimbiskā dopamīna (DA) iesaistīšanos amfetamīna (AMPH) izraisītā sociālā uzvedības traucējumā. Tā kā lielākā daļa līdz šim paveikto darbu ir koncentrējušies uz vīriešiem, un seksuālās atšķirības parasti tiek ziņotas uz AMPH uzvedības un neirobioloģiskām reakcijām, pašreizējais pētījums tika izstrādāts, lai pārbaudītu AMPH terapijas uzvedību un neirobioloģisko ietekmi sievietes prēriju volejos. Mēs izmantojām nosacītu vietu preferenču (CPP) paradigmu, lai noteiktu devas-atbildes līkni AMPH uzvedības ietekmei sieviešu prēriju volos, un konstatējām, ka kondicionēšana ar zemu līdz starpproduktu (0.2 un 1.0 mg / kg), bet ne pārāk zema ( 0.1 mg / kg), AMPH devas izraisīja CPP. Mēs arī atklājām, ka uzvedības ziņā atbilstošas ​​AMPH devas (1.0 mg / kg) iedarbība izraisīja DA koncentrācijas palielināšanos kodola accumbens (NAcc) un caudāta putamenā, bet ne mediālā prefrontālā garozā vai ventrālā tegmentālā zonā (VTA). Visbeidzot, atkārtota AMPH ekspozīcija (1.0 mg / kg vienreiz dienā 3 secīgas dienas; injekcijas paradigma, kas nesen ir pierādījusi DA receptoru ekspresiju un pasliktina sociālo piesaisti vīriešu prērijām) palielināja D1, bet ne D2, receptoru mRNS NAcc, un samazināja D2 receptoru mRNS un D2 līdzīgo receptoru saistīšanos VTA. Kopā šie dati liecina, ka AMPH maina mezokortikolimbisko DA neirotransmisiju reģionā un receptoriem specifiskā veidā, kas savukārt var būtiski ietekmēt sociālo preriju voles.

atslēgvārdi: Psihostimulants, Nucleus accumbens, Ventral tegmental area, Autoreceptor, Pārī savienošana, Kondicionētas vietas izvēle

1. Ievads

Domājams, ka ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas var ietekmēt savu uzvedību, daļēji to ietekmējot mezokortikolimbiskā dopamīna (DA) sistēmu.Kelley un Berridge, 2002; Nesse un Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp et al., 2002) - neirālā ķēde, kas sastāv no DA-rašanās šūnām, kas rodas ventrālā tegmentālā apgabalā (VTA), un projektē dažādus priekšstaciju reģionus, ieskaitot mediālo prefrontālo garozu (PFC) un kodolu accumbens (NAcc). Šī ļoti saglabātā nervu ķēde, kurai ir svarīga loma adaptīvas mērķtiecīgas uzvedības veidošanā (Zahm, 2000) - ieskaitot uz visiem dzīvniekiem visaptverošu uzvedību (piemēram, barošana (Narayanan et al., 2010; Palmiter, 2007)) un tās, kas ir specifiskas sugām (piemēram, pārī savienošana monogāmās sugās).Aragona un Vangs, 2009; Curtis et al., 2006; Young et al., 2010)) - būtiski mainās, ja tiek pakļautas ļaunprātīgas lietošanas narkotikas. Piemēram, akūta un / vai atkārtota ļaunprātīgas lietošanas psihostimulējošu zāļu iedarbība, piemēram, kokaīns vai amfetamīns (AMPH), izraisa DA izdalīšanās, DA receptoru ekspresijas un jutīguma izmaiņas un neironu morfoloģiju mezokortikolimbiskajos smadzeņu reģionos (Henry et al., 1989; Henrijs un Balts, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2005; Pierce un Kalivas, 1997; Robinson et al., 2001, 1988; Robinsons un Kolb, 1997; Balts un Kalivas, 1998). Tiek uzskatīts, ka šīs neuroadaptācijas var izraisīt narkotiku izraisītas izmaiņas dzīvnieku uzvedībā (Robinsons un Bekers, 1986), tostarp sociālā uzvedība (pārskatīšanai skatīt (Young et al., 2011)).

Mūsu laboratorijas nesenais darbs ir izveidojis prēriju volu kā dzīvnieku modeli, lai izpētītu mezokortikolimbiskā DA iesaistīšanos tādu narkotiku iedarbībā, kuras ļaunprātīgi izmanto sociālā uzvedībā (Liu et al., 2010). Prairie voles ir sociāli monogāmi grauzēji, kas pēc paplašinātās kopdzīves un / vai pārošanās veido preferences pazīstamam partnerim (ti, partnera preferencēm).Insel et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) un mezokortikolimbiskā DA - īpaši DA neirotransmisija NAcc - ir būtiska šim procesam (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona un Vangs, 2009; Curtis et al., 2006; Gingrich et al., 2000; Liu un Wang, 2003; Wang et al., 1999; Young et al., 2010). Interesanti, ka AMPH iedarbība būtiski maina mezokortikolimbisko DA aktivitāti un neirotransmisiju vīriešu prēriju volejos. Piemēram, viena AMPH injekcija ievērojami palielināja ekstracelulāros DA līmeņus NAcc (Curtis un Wang, 2007). Turklāt trīs dienas AMPH ekspozīcija, kas izraisīja nosacītas vietas preferences (CPP) veidošanos, apvienojot to ar vides kontekstu, mainīja DA receptoru ekspresiju NAcc receptoriem specifiskā veidā (Liu et al., 2010). Svarīgi, ka šī paša zāļu ārstēšana kavēja pārošanās izraisītu partneru preferenču veidošanos, norādot, ka AMPH izraisītas izmaiņas mezokortikolimbiskā DA neirotransmisijā var būt par pamatu AMPH izraisītajai pāru sajaukšanās spējai šajā sugā (Liu et al., 2010).

Lai gan iepriekš aprakstītie pētījumi ir izveidojuši prēriju volu kā lielisku modeli, ar kura palīdzību var pārbaudīt AMPH izraisītu sociālo saikni un tās pamatā esošos nervu mehānismus, tie tika veikti tikai vīriešiem. Līdz ar to mēs ļoti maz zinām par AMPH uzvedības un neirobioloģisko ietekmi sieviešu prēriju volejos. Ir pierādījumi, kas liecina, ka sievietes prēriju mātītes ir jutīgākas pret AMPH nekā vīriešu prērijasAragona et al., 2007) un pētījumi ar citām sugām parasti ziņo par seksuālajām atšķirībām gan AMPH, gan citu psihostimulantu narkotiku uzvedības un neirobioloģiskajās sekās (Becker un Hu, 2008; Fattore et al., 2008; Lynch, 2006). Piemēram, sieviešu kārtas žurkām ir lielāka lokomotoriskā aktivitāte un ātrāka uzvedības sensibilizācija, reaģējot uz AMPH (Nometne un Robinsons, 1988) iegūt ātrāku kokaīna un metamfetamīna pašpārvaldi (Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch un Carroll, 1999; Roth un Carroll, 2004) un pierādīt lielāku motivāciju iegūt psihostimulantus (Roberts et al., 1989; Roth un Carroll, 2004) nekā vīrieši. Turklāt neirobioloģiskajā reakcijā pret psihostimulantiem ir konstatētas dzimumu atšķirības, tostarp atšķirības AMPH izraisītā DA izdalīšanā (Becker, 1990; Becker un Ramirez, 1981), DA metabolisms (Nometne un Robinsons, 1988) un tūlītēja agrīna gēnu ekspresija (Castner un Becker, 1996). Tāpēc ir svarīgi izpētīt AMPH neirobioloģisko ietekmi sieviešu prēriju volejos, lai pilnībā izveidotu prēriju modeli pētījumiem, kuros tiek pētītas attiecības starp ļaunprātīgas lietošanas, sociālās uzvedības un mezokortikolimbisko medikamentu.

Pašreizējais pētījums tika izstrādāts, lai pārbaudītu AMPH iedarbības uzvedību un neirobioloģisko ietekmi sievietes prēriju spārnā. Mēs izmantojām CPP paradigmu, kas iepriekš tika noteikta vīriešu prēriju volejos (Liu et al., 2010) pārbaudīt dažādu AMPH devu uzvedību sievietēm. Tā kā sievietēm ir lielāka uzvedības jutība pret AMPH nekā vīriešiem (Aragona et al., 2007; Becker et al., 2001; Nometne un Robinsons, 1988), mēs pieņēmām, ka sievietes prēriju voles veidotu CPP par zemākām AMPH devām nekā vīriešiem. Mēs arī pētījām AMPH iedarbības ietekmi uz DA koncentrāciju un DA receptoru gēnu ekspresiju un saistīšanos dažādos mezokortikolimbiskajos smadzeņu reģionos. Mēs pieņēmām, ka AMPH ekspozīcija mainīs DA koncentrāciju un DA receptoru ekspresiju receptoru un reģionu specifiskā veidā. Pašreizējā pētījuma rezultāti sniegs noderīgu ieskatu turpmākajā darbā, kurā aplūkota AMPH ietekme uz šīs sugas sieviešu sociālo uzvedību.

2. Rezultāti

2.1. Eksperiments 1: AMPH kondicionēšanas izraisītais CPP

Eksperiments 1 noteica AMPH izraisītas CPP devas un atbildes reakcijas līkni sieviešu prēriju volejos. Lai galu galā salīdzinātu sieviešu un vīriešu devas un atbildes reakcijas līkni, mēs izmantojām kondicionēšanas paradigmu, kas ir identiska vīriešu prēriju volejos nesen izstrādātajai paradigmai.Liu et al., 2010). Pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti vienā no četrām eksperimentālām grupām, kas tika diferencētas pēc AMPH koncentrācijas [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) vai 1.0 mg / kg (n= 13)] viņi saņēma AMPH kondicionēšanas sesiju laikā (sīkāku informāciju skatiet Eksperimentālās procedūras). Visiem cilvēkiem tika pārbaudīta CPP klātbūtne narkotiku nesaturošā dienā nākamajā dienā pēc pēdējās kondicionēšanas sesijas. CPP tika definēts, ievērojami palielinot laiku, kas pavadīts zāļu pārošanās laikā pēc testa, salīdzinot ar iepriekšējo testu.

Pacienti, kas tika ārstēti tikai ar sāls šķīdumu [0.0 mg / kg; t(19)= 1.65; p<0.12] vai fizioloģiskais šķīdums, kas satur vismazāko [0.1 mg / kg; t(7)= 1.89; p<0.90] AMPH koncentrācija pirms un pēc kondicionēšanas statistiski vienādu laiku pavadīja zāļu pārī savienotā kamerā, un tāpēc neveidoja CPP (1A). Tā vietā pacienti, kas ārstēti ar 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] vai 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH uzrādīja stabilu CPP, jo pēcpārbaudes laikā viņi pavadīja ievērojami vairāk laika zāļu pārī savienotā kamerā nekā pirms testa (1A). Pirms vai pēc zāļu terapijas grupās vai starp tām nav konstatētas atšķirības lokomotoriskajā aktivitātē.1B).

Fig. 1 

Amfetamīna (AMPH) izraisītā nosacītā vietu izvēle (CPP) un lokomotoriskā aktivitāte sieviešu prēriju volejos. Sievietēm, kuras saņēma 0.0 (tikai sāls šķīdums) vai 0.1 mg / kg AMPH 3 terapijas dienu laikā, neizdevās veidot CPP, jo viņi pavadīja vienādu daudzumu laika ...

2.2. Eksperiments 2: AMPH ārstēšana mainīja mezokortikolimbisko DA koncentrāciju

Eksperiments 2 pārbaudīja vienas AMPH terapijas ietekmi uz DA koncentrāciju atsevišķās smadzeņu zonās, ieskaitot PFC, NAcc, caudate putamen (CP) un VTA (2A). Pacienti tika nejauši sadalīti vienā no divām eksperimentālām grupām, kas saņēma vai nu vienu ip injekciju 0.9% sāls šķīduma (n= 6) vai 1.0 mg / kg AMPH, izšķīdināts sāls šķīdumā (\ tn= 6). Šī deva tika izvēlēta, jo tā bija pietiekama, lai inducētu CPP sievietēm (1 eksperiments) un vīriešu prēriju volejiem (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010), norādot uz savu attieksmi pret abiem dzimumiem. Visi indivīdi tika nogalināti 30 min pēc injekcijas, un DA koncentrācija smadzeņu audos tika mērīta, izmantojot augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju ar elektrochemisko noteikšanu (HPLC-ECD).

Fig. 2 

Viena AMPH injekcijas (1 mg / kg) ietekme uz DA koncentrāciju mezokortikolimbiskajos smadzeņu reģionos. Diagramma par audu perforācijas vietām mediālās prefrontālās garozas (PFC), kodola accumbens (NAcc), caudāta putamena (CP) un vēdera dobuma vietā ...

Viena AMPH terapija mainīja DA koncentrāciju reģionam specifiskā veidā mezokortikolimbiskā DA sistēmā (2B). Pacientiem, kas ārstēti ar AMPH, bija ievērojami augstāka DA koncentrācija NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] un CP [t(10)= 2.07, p<0.03] nekā fizioloģiskā šķīduma injicētās kontroles. Tomēr PFC netika konstatētas grupas atšķirības [t(10)= 0.03; p<0.49] vai VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Eksperimenti 3 un 4: atkārtota AMPH iedarbība maina DA receptoru mRNS ekspresiju un saistīšanos

Eksperimenti 3 un 4 pētīja atkārtotas AMPH terapijas ietekmi uz D1 receptoriem un D2 receptoru mRNS ekspresiju un D1 līdzīgu un D2 līdzīgu receptoru saistīšanu. Iepriekšējie eksperimenti ar vīriešu prēriju vēžiem ir pierādījuši, ka atkārtota AMPH ekspozīcija (1.0 mg / kg vienu reizi dienā 3 pēc kārtas) būtiski izmaina DA receptoru ekspresiju NAcc 24 h pēc pēdējās injekcijas un ka šī izmaiņas var izraisīt AMPH izraisītu traucējumu. sociālo saikni (Liu et al., 2010). Tādēļ mēs izmantojām šo zāļu injicēšanas paradigmu, lai izpētītu atkārtotas AMPH iedarbības neirobioloģiskās sekas sievietēm. Pacienti tika nejauši sadalīti vienā no divām grupām, kas saņēma ip injekcijas sāls šķīdumā (kontrole, \ t n= 6) vai sāls šķīdums, kas satur 1.0 mg / kg AMPH (\ tn= 8), vienu reizi dienā trīs dienas pēc kārtas. Pēc pēdējās injekcijas visas personas tika nogalinātas 24 h. D1 receptoru mRNS un D1 līdzīgo receptoru blīvumu mērīja NAcc un CP, bet D2 receptoru mRNS un D2 līdzīgā receptoru saistība tika mērīta NAcc, CP un VTA. D1R mRNS un D1 līdzīgā receptoru saistība VTA netika mērīta, jo trūkst to šajā smadzeņu reģionā (Weiner et al., 1991).

Atkārtota AMPH ekspozīcija mainīja DA receptoru mRNS ekspresiju receptoru un reģionu specifiskā veidā. Pacientiem, kuri saņēma atkārtotu AMPH terapiju, parādījās ievērojami augstāks D1 receptoru mRNS marķējums NAcc [t(12)= 2.85; p <0.01], bet ne KP [t(12)= 1.96; p <0.07], nekā fizioloģiskā šķīduma injekcijasAtt. 3A un B). DKNUMX receptoru mRNS marķējumā netika konstatētas nevienas grupas atšķirības ne NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] vai KP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Att. 3C un D). Tomēr atkārtota AMPH terapija ievērojami samazināja D2 receptoru mRNS līmeni VTA [t(12)= 3.11; p <0.01] (Att. 3Eand F).

Fig. 3 

Atkārtotas AMPH ievadīšanas (1 mg / kg / dienā 3 dienas pēc kārtas) ietekme uz dopamīna receptoru mRNS marķēšanu sievietes prēriju spraugā. Atkārtota AMPH terapija palielināja D1 receptoru (D1R) mRNS marķēšanu kodola accumbens (NAcc), bet ne ...

Atkārtota AMPH iedarbība neietekmēja D1 līdzīgu receptoru (\ tAtt. 4A un B) vai D2 līdzīgu receptoru (Att. 4C un D) saistošie līmeņi NAcc [D1 līdzīgi: t(12)= 0.40; p <0.35, līdzīgi D2: t(12)= 0.77; p<0.23] vai CP [D1 līdzīgs: t(12)= 0.63; p<0.27, līdzīgi D2: t(12)= 0.91; p<0.19]. Tomēr ar AMPH ārstētiem cilvēkiem VTA bija ievērojami zemāks D2 veida receptoru saistīšanās līmenis nekā ar fizioloģisko šķīdumu injicētajām kontrolēm [t(12)= 1.91; p<0.04] (Att. 4E un F).

Fig. 4 

Atkārtotas AMPH ievadīšanas (1 mg / kg / dienā 3 dienas pēc kārtas) ietekme uz dopamīna receptoru saistīšanās līmeni sievietes prēriju vajā. Atkārtota AMPH terapija nemainīja D1 līdzīgu (A un B) vai D2 līdzīgu receptoru saistīšanās līmeni (C un D) \ t ...

3. Diskusija

Šajā pētījumā tika pētīta AMPH iedarbības uzvedības un neirobioloģiskā iedarbība sieviešu prēriju volejos. Kopumā mūsu dati liecina, ka AMPH ir atkarīga no devas atkarības no uzvedības, palielina DA koncentrāciju NAcc un CP, un maina DA receptoru gēnu ekspresiju un saistās receptoru un reģionu specifiskā veidā. Šie dati var sniegt noderīgu ieskatu turpmākajos pētījumos par AMPH ietekmi uz šīs sugas sieviešu sociālo uzvedību.

CPP atspoguļo vides kontekstu, kas ir savienots pārī ar primāro pastiprinātāju (Bardo un Bevins, 2000) - šajā gadījumā AMPH - un bieži tiek izmantots kā uzvedības ziņā nozīmīgs, kaut arī netiešs, narkotiku atlīdzības rādītājs. Mūsu rezultāti rāda, ka sievietes prēriju voles veido CPP pēc ārstēšanas ar zemām līdz vidējām AMPH devām. Salīdzinot ar mūsu nesenajiem rezultātiem vīriešu prēriju volejos, kas tika sasniegti, izmantojot to pašu CPP paradigmu (Liu et al., 2010) šie dati kopā liecina par kreisās devas un reakcijas līknes maiņu CPP sievietēm prēriju volejos. Konkrētāk, 0.2 mg / kg vai lielākas AMPH devas sievietēm izraisīja CPP, savukārt CPP inducēšanai vīriešiem bija nepieciešamas 1.0 mg / kg vai lielākas AMPH devas (Liu et al., 2010). Šī sieviešu devas un atbildes reakcijas līknes kreisā nobīde atbilst iepriekšējam pētījumam prēriju volos, kas izmantoja atšķirīgu kondicionēšanas paradigmu (Aragona et al., 2007), un ierosina, ka sievietes ir jutīgākas pret AMPH uzvedību un varbūt vairāk pakļautas atalgojuma iedarbībai, nekā vīriešiem, - secinājums, kas pastāvīgi pierādīts citās sugās (Nometne un Robinsons, 1988; Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch un Carroll, 1999; Roberts et al., 1989; Roth un Carroll, 2004) un kam var būt nozīmīga ietekme uz AMPH ietekmi uz sociālo uzvedību sieviešu prēriju volejos.

Šajā pētījumā mēs arī konstatējām, ka AMPH ievadīšana - ar uzvedību atbilstošu devu (1.0 mg / kg) sievietēm prēriju volejiem - palielināja DA koncentrāciju NAcc un CP, bet ne PFC vai VTA. Šie rezultāti norāda uz reģionam specifisku AMPH izraisītu DA koncentrācijas uzlabošanos. Tā kā iepriekšējie pētījumi ar vairākām sugām ir pierādījuši ekstracelulāro DA izdalīšanos NAcc un CP īsi pēc AMPH injekcijas (Cho et al., 1999; Clausing un Bowyer, 1999; Curtis un Wang, 2007; Di Chiara et al., 1993; Drevets et al., 2001), palielināta DA koncentrācija šajos reģionos šajā pētījumā var būt saistīta ar AMPH izraisītu DA izdalīšanās pastiprināšanos. Tomēr, tā kā DA koncentrāciju ietekmē arī DA sintēze un vielmaiņa, šī spekulācija ir jāpārbauda turpmākajos eksperimentos. Turklāt bija ievērojama tendence DA koncentrācijas samazināšanā VTA pēc AMPH iedarbības sievietēm prēriju volejos. Lai gan šī ietekme nebija nozīmīga (p <0.09), jāveic papildu eksperimenti, lai izslēgtu vai izslēgtu AMPH ietekmi uz DA koncentrāciju šajā smadzeņu reģionā.

Lai vēl vairāk izprastu AMPH iedarbības neirobioloģiskās sekas sievietes prēriju volos, mēs pētījām atkārtotas AMPH terapijas ietekmi uz DA receptoru mRNS ekspresiju un saistīšanos dažādos smadzeņu reģionos. Mēs izmantojām AMPH devu un injicēšanas paradigmu, kas nesen pierādīja, ka tā maina DA receptoru ekspresiju un pasliktina vīriešu prēriju veselību (Liu et al., 2010). Mūsu dati liecina, ka atkārtota AMPH iedarbība ievērojami palielināja D1 receptoru mRNS līmeni NAcc. Līdzīgs, bet ne nozīmīgs (p <0.07), efekts tika atzīmēts CP, norādot, ka AMPH var ietekmēt D1R mRNS ekspresiju arī šajā reģionā. Neskatoties uz šīm izmaiņām gēnu ekspresijā, AMPH iedarbība nemainīja D1 līdzīgo receptoru saistīšanās līmeni NAcc vai CP. Ir divu veidu D1 līdzīgi receptori - D1 receptori un D5 receptori - kurus abus varēja iezīmēt ar mūsu receptoru saistīšanas eksperimentā izmantoto D1 līdzīgo ligandu. Tomēr, tā kā D5 receptori NAcc un CP praktiski nepastāv (Missale et al., 1998; Tiberi et al., 1991), mūsu dati liecina, ka D1 receptoru proteīnu līmenis nav mainījies. Līdzīgi iepriekšējos ziņojumos par citām grauzēju sugām norādīts, ka atkārtota AMPH vai citu psihostimulantu iedarbība nemaina D1 receptoru afinitāti vai blīvumu šajos smadzeņu reģionos (skat.Pierce un Kalivas, 1997; Balts un Kalivas, 1998)), lai gan NAcc neironu reakcija uz D1 receptoru agonistiem ir palielinājusies līdz vienam mēnesim pēc zāļu lietošanas (\ tHenry et al., 1989; Henrijs un Balts, 1991, 1995). Pēc AMPH terapijas mēs ziņojam arī par izmaiņām D2 receptoru mRNS vai D2 līdzīgo receptoru saistīšanās līmeņos NAcc vai CP sievietēm, un tas atbilst konstatējumiem žurkām un pelēm (Richtand et al., 1997; Sora et al., 1992) un ieteikumu, ka NAcc D1 receptoriem ir lielāka loma reakcijā uz atkārtotu AMPH iedarbību (\ tBerke un Hyman, 2000).

Interesants secinājums šajā pētījumā ir tāds, ka atkārtota AMPH terapija ievērojami samazināja D2 receptoru gēna ekspresijas līmeni un D2 līdzīgu receptoru saistīšanos sieviešu prēriju voles VTA. D2 receptori VTA atrodas A10 DA neironu somatodendritos reģionos (DA projekcijas neironi, kas radušies VTA un projekts uz mezokortikolimbiskiem apgabaliem).Aghajanian un Bunney, 1977; Mercuri et al., 1997; Oades un Halliday, 1987; White un Wang, 1984b). Šie receptori darbojas kā autoreceptori, un to aktivizācija noved pie šūnu membrānas hiperpolarizācijas un šūnu šaušanas inhibīcijas (Mercuri et al., 1997) (pārskatīšanai skatīt (Mercuri et al., 1992)), samazinot DA, kas tiek izlaists mērķa reģionos, piemēram, NAcc, \ tUsiello et al., 2000). Attiecīgi, D2 receptoru blokāde vai gēnu dzēšana izraisa A10 šūnu inhibīcijas trūkumu un turpmāku DA pārplūdi NAcc, reaģējot uz dažādiem stimuliem (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Tāpēc D2 receptoru samazināšanās šajā pētījumā konstatētajā VTA var liecināt par AMPH izraisītu somatodendritisko autoreceptoru pazemināšanos sievietes prēriju spraugā. Tā kā auto-receptoru blīvums ir apgriezti saistīts ar A10 DA neironu darbības ātrumu (White un Wang, 1984a), šī ietekme var izraisīt DA izdalīšanās pastiprināšanos un neirotransmisiju NAcc. Līdzīgi, iepriekšējie pētījumi liecina, ka pēc atkārtotas psihostimulanta iedarbības A10 DA neironiem somatodendritisko autoreceptoru jutīgums ir zemāks, kā rezultātā palielinās spontāna aktivitāte un A10 DA šūnu bazālais šaušanas ātrums (Henry et al., 1989), kas var saglabāties dienas pēc narkotiku ārstēšanas beigām (Ackerman un White, 1990). Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka gan D2, gan D3 receptorus ekspresē VTA un lokalizē presinaptiski uz dopamīnerģiskajiem neironiem (Diaz et al., 1995; Mercuri et al., 1997), kas norāda, ka pašreizējā D2 līdzīgā receptoru saistīšanās samazināšanās var būt saistīta ar izmaiņām vienā vai abos receptoru apakštipos. Zināšanas par specifisko receptoru apakštipu, ko ietekmē AMPH ekspozīcija, ir svarīgas mūsu datu interpretācijai, jo D2, bet ne D3, ir vajadzīgi DA neironu autoreceptoru inhibēšanai (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). Tomēr, tā kā D3 receptoru ekspresija VTA ir ļoti zema, salīdzinot ar D2 receptoriem (Bouthenet et al., 1991), un spiperons uzrāda lielāku afinitāti pret D2 nekā D3 receptoru \ tMissale et al., 1998), visticamāk, ka pašreizējā ietekme uz D2 līdzīgo receptoru saistīšanu ir specifisks D2 līmeņa samazinājums, nevis D3 receptoriem.

Kaut arī atkārtotas AMPH iedarbības neirobioloģiskās sekas sievietēm rāda dažas līdzības ar tām, kas iepriekš konstatētas vīriešu prēriju volos (Liu et al., 2010), ir acīmredzamas divas būtiskas atšķirības. Pirmkārt, lai gan AMPH pieredze palielināja D1 receptoru mRNS abos dzimumos NAcc, funkcionālās sekas, kas radušās, veicinot transkripciju, saglabājās tikai vīriešiem (ti, sievietēm nebija nekādas izmaiņas D1 tipa receptoru saistīšanās līmeņos, kamēr AMPH palielināja NAcc D1 receptoru proteīna līmeni vīriešiem). Šīs atšķirības var būt saistītas ar dažādu kvantitatīvo metožu izmantošanu šo funkcionālo seku noteikšanai (ti, sievietēm tika izmantota receptoru saistība, turpretim vīriešiem tika izmantota Western blotēšana), vai arī var norādīt uz atkārtotu AMPH terapijas ietekmi uz dzimumiem, izmantojot D1 receptorus. prēriju voles. Otrkārt, AMPH terapija neietekmēja D2 receptoru mRNS ekspresiju VTA vīriešu prēriju volos (Liu et al., 2010), bet ievērojami samazināja to, kā arī D2 receptoru saistīšanās līmeni sievietēm, kas vēl vairāk liecināja, ka AMPH neirobioloģiskā iedarbība ir specifiska dzimumam. Šo ideju apstiprina konstatējumi citās sugās, kas norāda uz dzimuma atšķirībām gēnu ekspresijā pēc AMPH terapijas (\ tCastner un Becker, 1996).

AMPH izraisītajām izmaiņām mezokortikolimbiskā DA sistēmā var būt nozīmīgas sekas sociālajā uzvedībā prēriju volos. Kā jau iepriekš minēts, pieaugušo vīriešu un sieviešu prēriju pīrādziņi pēc pārošanās veido ilgstošas ​​pāru obligācijas.Carter et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) un NAcc DA regulē šo uzvedību abos dzimumos receptoriem specifiskā veidā: D2 līdzīga receptoru aktivizācija atvieglo un D1 līdzīga receptoru aktivizācija kavē partnera preferenču veidošanos (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona un Vangs, 2009; Gingrich et al., 2000; Liu un Wang, 2003; Wang et al., 1999). Tādā veidā AMPH izraisītas izmaiņas mezokortikolimbiskajos smadzeņu reģionos, tai skaitā tajās, par kurām ziņots šeit, varētu būtiski ietekmēt pāru līmēšanas uzvedību prērijas volā. Piemēram, vīriešiem AMPH izraisītie D1 līdzīgo receptoru palielināšanās NAcc pamatā ir AMPH izraisīts partneru preferenču veidošanās traucējums (Liu et al., 2010), jo NAcc D1 receptoru aktivizācija kavē pārošanās izraisītās partneru preferences (Aragona et al., 2006). Turklāt, DPHNUMX receptoru farmakoloģiskā bloķēšana AMPH terapijas laikā atkarībā no devas atkarīga no AMPH izraisīta partnera preferenču veidošanās traucējumiem, kas vēl vairāk norāda, ka AMPH var traucēt pāru saistīšanu ar D1 receptoru starpniecību.Liu et al., 2010). Tā vietā sievietēm, ņemot vērā autoreceptoru inhibīcijas trūkumu, kas izriet no pašreizējiem konstatējumiem (ti, samazināta D2 receptoru ekspresija VTA), AMPH apstrādātajās volejās, visticamāk, palielinātu pārošanās izraisīto DA izdalīšanos NAcc. Tā kā spēcīgs DA koncentrācijas pieaugums aktivizē zemas afinitātes D1 receptorus (\ tRichfield et al., 1989), šai neiroadaptācijai var būt nozīmīgas uzvedības sekas attiecībā uz sieviešu saitēm.

Visbeidzot, pašreizējais pētījums parāda, ka uzvedības ziņā atbilstoša AMPH deva maina DA koncentrāciju un receptoru ekspresiju sieviešu prēriju voles mezokortikolimbiskajā DA sistēmā, kas ir šīs sugas monogāmā sociālā uzvedība. Šie rezultāti nodrošina pamatu turpmākajām studijām sieviešu prēriju volejos, lai pārbaudītu AMPH ietekmi uz pāru saitēm un iesaistītajiem neiroķīmiskajiem mehānismiem.

4. Eksperimentālās procedūras

4.1. Dzīvnieki

Dzemdību laikā audzētas prēriju voles (Microtus ochrogaster), kas nāk no Illinois dienvidu populācijām, tika atšķirtas 21 dienas vecumā un pēc tam tika izmitinātas viena dzimuma brāļu māsu pāros plastmasas būros (29 × 18 × 13 cm), kas satur ciedru čaulas. Tie tika uzturēti 14: 10 gaismā: tumšs cikls (iedegas 0700 h) ar ad libitum piekļuvi pārtikai un ūdenim. Temperatūra tika saglabāta pie 21 ± 1 ° C. Visi šajā pētījumā izmantotie dzīvnieki bija starp 90 un 120 dienām. Eksperimenti tika veikti saskaņā ar Floridas štata universitātes Institucionālās dzīvnieku aprūpes un lietošanas komitejas vadlīnijām.

4.2. Kondicionētas vietas preferenču paradigma

CPP aparāts bija identisks iepriekš aprakstītajam un sastāvēja no diviem plastmasas būriem, kas bija vizuāli atšķirīgi (balti pret melni) un savienoti viens ar otru ar dobu cauruli (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010). Mēs nesen izmantojām kondicionēšanas paradigmu vīriešu prēriju volejos (Liu et al., 2010). Īsumā, visiem pacientiem tika veikta 30 min iepriekšēja pārbaude 1 dienā, un katrā būrī pavadītais laiks tika kvantificēts. Būris, kurā indivīds iepriekšēja testa laikā pavadīja mazāk laika, tika apzīmēts kā būris, kas savienots ar narkotikām, un otrs bija apzīmēts kā sāls savienojums. Kondicionēšana notika divu 40 minūšu sesiju laikā katru dienu nākamajās trīs dienās (dienas 2 – 4). Rīta sesiju laikā (0900 h) pacienti tieši pirms ievietošanas ievadīja intraperitoneālas (ip) 0.0, 0.1, 0.2 vai 1.0 mg / kg d-AMPH sulfāta (Sigma, St. Louis, MO, USA) injekcijas. pārojamā būrī. Pēcpusdienas sesijās (1500 h) indivīdi saņēma ip injekciju sāls šķīdumā tieši pirms tā tika ievietota sāls šķīdumā. Šīs divas izmēģinājuma dienas treniņu grafiks tika izmantots žurkām (Campbell un Spear, 1999; Zhou et al., 2010) un tika izmantots mūsu iepriekšējā pētījumā par vīriešu prēriju \ tLiu et al., 2010). Turklāt šī paradigma tika izvēlēta tāpēc, ka mūsu izmēģinājuma dati neliecināja par atšķirībām uzvedībā starp subjektiem, kas tika ārstēti ar līdzsvarotu un fiksētu injekcijas / kondicionēšanas paradigmu (nepublicēti dati), un tāpēc, ka standartizētas injekcijas un audu savākšanas grafiki bija svarīgi DA marķiera ekspresijas mērīšanai turpmākajos eksperimentos. kā arī tiešiem salīdzinājumiem ar datiem par vīriešu prērijuLiu et al., 2010). 5 dienā visas personas tika pārbaudītas par CPP klātbūtni 30 min pēc testēšanas. To reižu skaits, kad dzīvnieki, kas šķērso starp būros, tika reģistrēti pirms un pēc testa un izmantoti kā lokomotoriskās aktivitātes indekss.

4.3. Audu sagatavošana

Pēc injekcijas eksperimentā 30 un 2 h pēc pēdējās injekcijas eksperimentos 24 un 3 pacienti tika ātri atdalīti 4 min. Viņu smadzenes tika ātri noņemtas un uzreiz sasaldētas sausā ledā, pirms tās tika uzglabātas –80 ° C. Eksperimenta 2 smadzenes tika sadalītas koronāli pie 300 μm un sekcijas tika atkausētas uz Superfrost / plus slaidiem. Paxinos un Watson žurku smadzeņu atlants (Paxinos un Watson, 1998) tika izmantots, lai identificētu dažādus smadzeņu reģionus, tostarp PFC (plāksnes 8 – 10), NAcc (plāksnes 9 – 11), CP (plāksnes 10 – 12) un VTA (plāksnes 40 – 43), no kurām divpusējie audu perforatori Tika ņemts diametrs 1 mm (2A) un glabājas –80 ° C temperatūrā līdz apstrādei. Kaut arī tas nav mezokortikolimbisks smadzeņu reģions, KP tika iekļauta mūsu analīzē, jo tā, tāpat kā NAcc un PFC, saņem DAergic ievadi no VTA (Oades un Halliday, 1987), bet nešķiet, ka tā ir iesaistīta preriju partneru preferenču veidošanas DAergiskajā regulējumā (Aragona et al., 2003, 2006; Liu un Wang, 2003). Eksperimentiem 3 un 4 smadzenes tika sagrieztas koronāli 10 komplektos 14 μm sekcijās, kas tika atkausētas uz Superfrost / plus slaidiem.

4.4. DA ekstrakcija un HPLC-ECD analīze

DA ekstrakcija tika veikta, kā aprakstīts iepriekš (Aragona et al., 2002), izņemot to, ka audu paraugi tika apstrādāti ar 50 μL 0.1 M perhlorskābes ar 0.02% EDTA. DA koncentrācija tika novērtēta, izmantojot augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju ar elektroķīmisko noteikšanu (HPLC-ECD), kā aprakstīts iepriekš (Curtis et al., 2003) ar šādiem izņēmumiem. Pārvietojamā fāze sastāvēja no 75 mM nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāta, nātrija sāls 1.7-oktānsulfonskābes, 1% trietilamīna, 0.01 um EDTA un 25% acetonitrila, un pH tika pielāgots 7 ar 3.0% fosforskābi. Plūsmas ātrums bija 85 ml / min. Standarta līkne un pīķa laukums tika aprēķināts, kā aprakstīts iepriekš (Aragona et al., 2003). Noteikšanas robeža bija ~ 10 pg uz paraugu.

4.5. In situ hibridizācija D1 un D2 receptoru mRNS

Tika apstrādātas alternatīvas smadzeņu sekcijas no eksperimenta 3 uz vietas DA receptoru mRNS hibridizācijas marķējums. Dixon un D1 receptoru mRNS marķēšanai tika izmantoti antisense un sajūtu riboprobi (ko sniedza Dr. O. Civelli Kalifornijas universitātē, Irvine, CA) un sagatavoti, kā aprakstīts iepriekš (Liu et al., 2010). Zondes tika iezīmētas atsevišķi 37 ° C temperatūrā 1 h transkripcijas optimizētajā buferī, kas sastāvēja no 0.5 μg / μl attiecīgā DNS veidnes, [35S] -CTP, 4 mM ATP, UTP un GTP, 0.2 M ditiotreitola (DTT), RNasin (40 U / μl) un RNS polimerāzes (20 U / μl). Pēc tam DNS matrica tika sagremota ar 1 U / μl DNaseI. Zondes attīra, izmantojot hromatogrāfijas kolonnas (Bio-Rad, Hercules, CA), un pēc tam atšķaida hibridizācijas buferšķīdumā, kas sastāv no 50% dejonizēta formamīda, 10% dekstrāna sulfāta, 3 × SSC, 10 mM nātrija fosfāta bufera (PB, pH 7.4), 1 × Denhardta šķīdums, 0.2 mg / ml rauga tRNS un 10 mM DTT, lai iegūtu 5 × 106 cpm / ml.

Smadzeņu sekcijas tika fiksētas 4% paraformaldehīdā 0.1 M fosfāta buferētajā sāls šķīdumā (PBS) 4 ° C temperatūrā 20 min., Noskalotas PBS 10 min, un apstrādātas ar 0.25% etiķskābes anhidrīdu trietanolamīnā (pH 8.0) 15 min. nespecifiska saistība. Pēc tam priekšmetstikliņus nomazgāja ar nātrija citrāta sāls nātrija citronu (2 ×), dehidrējot, palielinot etanola (ETOH) (70, 95 un 100%) koncentrāciju un žāvējot gaisā.

Katrs slaids saņēma 100 μl hibridizācijas šķīdumu, kas satur atbilstošu 35S-marķēts zonde tika nosegts un pēc tam inkubēts 55 ° C mitrinātā kamerā nakti. Pēc inkubācijas 2 × SSC tika noņemti vāciņi, slaidi divreiz mazgāti 2 × SSC 5 min, un pēc tam mazgāti 37 ° C 1 h RNāzes buferī (8 mM Tris-HCl, 0.8 mM EDTA un 0.4 M NaCl, pH 8.0), kas satur 25 mg / ml RNaseA. Pēc tam slaidi tika mazgāti, samazinot SSC (2 × SSC, 1 × SSC un 0.5 × SSC) koncentrācijas 5 min katram, un tika inkubēti 0.1 × SSC pie 65 ° C 60 min. Visbeidzot, priekšmetstikliņi tika nostrādāti istabas temperatūrā, dehidrēti, palielinot ETOH koncentrāciju un žāvējot gaisā. Sekcijas tika pievienotas BioMax MR filmai (Kodak, Rochester, NY) dažādiem laika periodiem, atkarībā no zondes un interesējošā reģiona, lai radītu optimālas autoradiogrammas. NAcc un CP gadījumā D1R un D2R mRNS iezīmētās sekcijas tika pievienotas 14 un 60 h filmām, bet D1 līdzīgiem un D2 līdzīgiem receptoriem saistītās sekcijas tika pievienotas attiecīgi 15 un 6.5 h. VTA gadījumā 2 h tika pievienotas sekcijas, kas marķētas ar D60R mRNS, un 2 h tika apzīmētas ar D40 līdzīgu saistīšanu. Katra zonde tika pārbaudīta arī jutekļu RNS kontrole, kā arī, kā paredzēts, nenorādīja marķējumu.

4.6. DA receptoru autoradiogrāfija

Eksperimentam 4 D1 līdzīgiem un D2 līdzīgiem receptoru autoradiogrāfiem tika apstrādāti alternatīvi smadzeņu sekciju komplekti. D1 līdzīgs ligands [125I] SCH23982 un D2 līdzīgs ligands [125I] 2'-jodospiperons iegūti no PerkinElmer (Waltham, MA). DA receptoru autoradiogrāfija tika veikta, kā aprakstīts iepriekš (Aragona et al., 2006).

4.7. Datu analīze

Eksperimenta 1 gadījumā CPP tika definēts, nozīmīgi palielinot laiku, kas pavadīts zāļu pāra būrī pēc testa, salīdzinot ar iepriekšēju testu, ko mēra pārī t-pārbaude. Lokomotīvā aktivitāte tika analizēta, izmantojot divvirzienu atkārtotus ANOVA mērījumus, salīdzinot lokālo kustību pirms un pēc testa (subjekta mainīgā) un lokomotīvi ārstēšanas laikā (starp indivīdu mainīgo). Eksperimenta 2 gadījumā DA koncentrācija katrā paraugā tika normalizēta, izmantojot kopējā parauga olbaltumvielu koncentrāciju, lai kontrolētu savākto audu daudzumu. Pēc tam DA koncentrācijas normalizētā vērtība (pg / μg audi) tika pārvērsta procentos no sālsūdens kontroles kontroles vidējās DA koncentrācijas. Katram smadzeņu reģionam DA koncentrācija starp grupām tika salīdzināta ar a t-pārbaude. Eksperimentos 3 un 4 autoradiogrammas tika analizētas attiecībā uz mRNS marķēšanas vai receptoru saistīšanās optisko blīvumu NAcc, CP un VTA, izmantojot datorizētu attēla programmu (NIH IMAGE 1.60) (PFC netika iekļauta analīzē, jo šis reģions neuzrādīja atbildi ārstēšana ar AMPH 2 eksperimentā). NAcc, CP un VTA attēla analīzes rostrālais / caudālais apjoms bija tāds pats kā aprakstīts eksperimentā 2. Neuroanatomiskā atšķirība starp NAcc un CP tika veikta, izmantojot Paxinos un Watson žurku smadzeņu atlantu (Paxinos un Watson, 1998) kā vadlīniju, kas attiecas gan uz marķējuma formu, gan uz priekšējās komisijas atrašanās vietu. Katras smadzeņu zonas sekcijas tika anatomiski saskaņotas starp subjektiem, un katram subjektam tika iegūti individuāli līdzekļi, mērot optisko blīvumu divpusēji trīs daļās no katra smadzeņu apgabala uz vienu dzīvnieku. Fona blīvums tika atņemts no katras sekcijas mērījuma. Galīgie optiskie blīvumi tika pārvērsti procentos no fizioloģiskā šķīduma kontroles vidējā. Grupas atšķirības mRNS vai saistīšanās līmeņos smadzeņu reģionā tika analizētas katram DA receptoram, izmantojot a t-pārbaude. Nozīmīguma līmenis tika iestatīts uz p

Pateicības

Mēs pateicamies Kevin Young un Adam Smith par viņu kritisko lasīšanu. Šo darbu atbalstīja Nacionālie Veselības institūti, kas piešķīra DAF31-25570 uz KAY, MHF31-79600 uz KLG un DAR01-19627, DAK02-23048 un MHR01-58616 uz ZXW.

Zemsvītras piezīmes

Saīsinājumi: AMPH, amfetamīns; ANOVA, dispersijas analīze; CP, caudate putamen; CPP, nosacītas vietas izvēle; DTT, ditiotreitols; DA, dopamīns; ETOH, etanols; HPLC, augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfija; ip, intraperitoneāls; PCF, mediālā prefrontālā garoza; NAcc, nucleus accumbens; PBS, fosfātu buferēts sāls šķīdums; SSC, sāls nātrija citrāts; PB, nātrija fosfāta buferis; VTA, vēdera apvalka zona

ATSAUCES

  1. Ackerman JM, White FJ. A10 somatodendriskā dopamīna autoreceptora jutība pēc atkārtotas kokaīna lietošanas pārtraukšanas. Neurosci. Lett. 1990: 117: 181 – 187. [PubMed]
  2. Aghajanian GK, Bunney BS. Dopamīna „autoreceptori”: farmakoloģisks raksturojums, veicot pētījumus par mikroelementiem ar vienu šūnu. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1977: 297: 1 – 7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Dopamīna sociālas izvēles regulēšana monogāmās grauzēju sugās. Priekšpuse. Behav. Neurosci. 2009: 3: 1 – 11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Cirkadianālās laika mācīšanās uz žurku uzvedība un neiroķīmiskā izmeklēšana. J. Biol. Ritmi. 2002: 17: 330 – 344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Izšķiroša loma kodoliem, kas veido dopamīnu partneru preferenču veidošanā vīriešu prēriju volos. J. Neurosci. 2003: 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamīns diferencēti mediē monogāmu pāru obligāciju veidošanos un uzturēšanu. Nat. Neurosci. 2006: 9: 133 – 139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamīna atalgojums monogāmā prēriju volā. Neurosci. Lett. 2007: 418: 190 – 194. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Kondicionētas vietas izvēle: ko tas papildina mūsu preklīniskajā izpratnē par narkotiku atlīdzību? Psihofarmakoloģija (Berl.) 2000; 153: 31 – 43. [PubMed]
  9. Becker JB. 17 beta-estradiola tiešā iedarbība uz striatumu: dzimuma atšķirības dopamīna izdalīšanā. Sinapse. 1990: 5: 157 – 164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Seksu atšķirības narkotiku lietošanā. Priekšpuse. Neuroendokrinols. 2008: 29: 36 – 47. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Seksu atšķirības amfetamīnā stimulēja katecholamīnu izdalīšanos no žurku striatāla audiem in vitro. Brain Res. 1981: 204: 361 – 372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Dzimumu atšķirības attiecībā uz izturēšanos pret kokaīnu un amfetamīnu. Ietekme uz mehānismiem, kas ietekmē dzimumu atšķirības narkotiku lietošanā. Ann. NY Acad. Sci. 2001: 937: 172 – 187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Atkarība, dopamīns un atmiņas molekulārie mehānismi. Neirons. 2000: 25: 515 – 532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Dopamīna D3 receptoru mRNS lokalizācija žurku smadzenēs, izmantojot in situ hibridizācijas histochemistry: salīdzinājums ar dopamīna D2 receptoru mRNS. Brain Res. 1991: 564: 203 – 219. [PubMed]
  15. Camp DM, Robinson TE. Jutīgums pret sensibilizāciju. I. Seksu atšķirības ilgstošajā hroniskas D-amfetamīna terapijas iedarbībā uz lokomotīvi, stereotipisku uzvedību un smadzeņu monoamīniem. Behav. Brain Res. 1988: 30: 55 – 68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. Agrīnās apstrādes ietekme uz amfetamīna izraisītu lokomotorisko aktivāciju un nosacītu vietu izvēli pieaugušajiem žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl.) 1999; 143: 183 – 189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Zīdītāju monogāmijas fizioloģiskie substrāti: prēriju vole modelis. Neurosci. Biobehav. 1995: 19: 303 – 314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Seksu atšķirības amfetamīna iedarbībā uz tūlītēju agrīnu gēnu ekspresiju žurku mugurā. Brain Res. 1996: 712: 245 – 257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Caudāta-putamena dopamīna un stereotipu reakcijas profili pēc intravenozas un subkutānas amfetamīna lietošanas. Sinapse. 1999: 31: 125 – 133. [PubMed]
  20. Clausing P, Bowyer JF. Smadzeņu temperatūras un caudāta / putamena mikrodialīzes līmeņa amfetamīna un dopamīna līmenis žurkām pēc D-amfetamīna daudzkārtējas devas. Ann. NY Acad. Sci. 1999: 890: 495 – 504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Amfetamīna iedarbība mikrotīna grauzējiem: salīdzinošs pētījums, kurā izmanto monogāmu un neskaidru vaļu sugas. Neirozinātne. 2007: 148: 857 – 866. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Diferenciālā ietekme uz interaktīvo mijiedarbību uz striatāla dopamīna sistēmu sociālajos un ne-sociālajos vēžos. Neirozinātne. 2003: 118: 1165 – 1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamīns un monogāmija. Brain Res. 2006: 1126: 76 – 90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Par amfetamīna preferenciālo dopamīna atbrīvošanu kodolā accumbens: papildu pierādījumi, kas iegūti ar vertikāli implantētiem koncentriskiem dialīzes zondēm. Psihofarmakoloģija (Berl.) 1993; 112: 398 – 402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Fenotipisks raksturojums neironiem, kas ekspresē dopamīna D3 receptoru žurku smadzenēs. Neirozinātne. 1995: 65: 731 – 745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, cena JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, cena JL, Mathis CA. Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās cilvēka vēdera strijā korelē ar eufiju. Biol. Psihiatrija. 2001: 49: 81 – 96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Seksu atšķirības narkotiku atkarībā: dzīvnieku un cilvēku pētījumu pārskats. Sieviešu veselība (Lond. Engl.) 2008: 4: 51 – 65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamīna D2 receptoriem kodolkrāsās ir svarīga nozīme, piesaistot sievietes prēriju volejos (Microtus ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000: 114: 173 – 183. [PubMed]
  29. Henry DJ, White FJ. Atkārtota kokaīna lietošana izraisa pastāvīgu D1 dopamīna receptoru jutības paaugstināšanos žurku kodolā. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991: 258: 882 – 890. [PubMed]
  30. Henry DJ, White FJ. Uzvedības sensibilizācija pret kokaīnu pastāv paralēli pastiprinātam kodolu accumbens neironu nomākumam. J. Neurosci. 1995: 15: 6287 – 6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, balts FJ. Kokaīna elektrofizioloģiskā iedarbība mezoaccumbens dopamīna sistēmā: atkārtota ievadīšana. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989: 251: 833 – 839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Atkārtota ventrālā tegmentālā apgabala amfetamīna ievadīšana maina dopamīna D1 receptoru signalizāciju kodola accumbens. Sinapse. 2002: 45: 159 – 170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Bioloģiskais pamats dzimumu atšķirībām tieksmē lietot pašam kokaīnu. Neiropsihofarmakoloģija. 2004: 29: 81 – 85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Pārošanās monogāmā vīriešā: uzvedības sekas. Physiol. Behav. 1995: 57: 615 – 627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. Dabisko atlīdzību neirozinātne: saistība ar atkarību izraisošām zālēm. J. Neurosci. 2002: 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oksitocīns un dopamīns mijiedarbojas, lai regulētu pāru obligāciju veidošanos sieviešu prēriju volejos. Neirozinātne. 2003: 121: 537 – 544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217 – 1222. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  38. Lynch WJ. Seksu atšķirības neaizsargātībā pret narkotiku pašpārvaldi. Exp. Clin. Psihofarmakols. 2006: 14: 34 – 41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Seksu atšķirības intravenozi ievadītā kokaīna un heroīna iegūšanā žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl.) 1999; 144: 77 – 82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. Dopamīna un dopamīnerģisko medikamentu elektrofizioloģiskās iedarbības uz neironiem, kas saistīti ar nigra pars compacta un ventrālo tegmentālo zonu. Dzīve Sci. 1992: 51: 711 – 718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Dopamīna D2 receptoru deficītu peles dopamīnerģisko neironu autoreceptora funkcijas zudums. Neirozinātne. 1997: 79: 323 – 327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamīna receptori: no struktūras līdz darbībai. Physiol. 1998: 78: 189 – 225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Metabolisma hormoni, dopamīna shēmas un barošana. Priekšpuse. Neuroendokrinols. 2010: 31: 104 – 112. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Psihoaktīvā narkotiku lietošana evolūcijas perspektīvā. Zinātne. 1997: 278: 63 – 66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Narkomānijas molekulārie mehānismi. Neirofarmakoloģija. 2004; 47 (Suppl 1): 24 – 32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Vai ir kopīgs molekulārais ceļš atkarībai? Nat. Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) sistēma: neirobioloģija. 1. Anatomija un savienojamība. Brain Res. 1987: 434: 117 – 165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Vai dopamīns ir fizioloģiski nozīmīgs barošanas uzvedības starpnieks? Tendences Neurosci. 2007: 30: 375 – 381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Smadzeņu emocionālo sistēmu loma atkarībās: neiroevolūcijas perspektīva un jauns dzīvnieku pašmodelis. Atkarība. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. Žurku smadzenes stereotaksiskās koordinātās. Academic Press; San Diego, CA: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamīna tipa psihostimulantu uzvedības sensibilizācijas shēmas modelis. Brain Res. Brain Res. 1997: 25: 192 – 216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Anatomiskie un afinitātes stāvokļa salīdzinājumi starp dopamīna D1 un D2 receptoriem žurku centrālajā nervu sistēmā. Neirozinātne. 1989: 30: 767 – 777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Dopamīna D1 un D2 receptoru mRNS līmeņu kvantitatīva noteikšana, kas saistīta ar uzvedības sensibilizācijas attīstību ar amfetamīnu ārstētām žurkām. Neurochem. Int. 1997: 31: 131 – 137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Eņģeļu cikls ietekmē kokainu pašnodarbināšanu ar progresējošu attiecību grafiku žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl.) 1989; 98: 408 – 411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Ilgstošas ​​izmaiņas smadzenēs un uzvedība, ko rada hroniska amfetamīna lietošana: amfetamīna psihozes dzīvnieku modeļu pārskatīšana un novērtēšana. Brain Res. 1986: 396: 157 – 198. [PubMed]
  56. Robinsons TE, Kolb B. Pastāvīgas strukturālas modifikācijas kodolkrūšu un prefronta garozas neironos, ko rada iepriekšēja pieredze ar amfetamīnu. J. Neurosci. 1997: 17: 8491 – 8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Pastāvīga dopamīna neirotransmisijas sensibilizācija vēdera strijā (kodols accumbens), kas iegūta, izmantojot iepriekšējo pieredzi ar (+) - amfetamīnu: mikrodialīzes pētījums ar brīvi kustīgām žurkām. Brain Res. 1988: 462: 211 – 222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaīna pašpārvalde maina dendritu un dendritisko muguriņu morfoloģiju kodolos un neocortex. Sinapse. 2001: 39: 257 – 266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Dzimumu atšķirības IV metamfetamīna pašpārvaldes iegūšanā un turpmākā uzturēšana ar progresējošu attiecību grafiku žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl.) 2004; 172: 443 – 449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Morfīna un kokaīna izraisītās ekstracelulārās dopamīna izmaiņas: būtiska D2 receptoru kontrole. J. Neurosci. 2002: 22: 3293 – 3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Isizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Haloperidola vai metamfetamīna terapijas efekta trūkums divu dopamīna D2 receptoru mRNS līmeņos žurku smadzenēs. Jpn. J. Psihiatrija Neurols. 1992: 46: 967 – 973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr, Caron MG. Otrā D1 dopamīna receptoru apakštipa kodējoša gēna klonēšana, molekulārā raksturošana un hromosomu piešķiršana: diferenciāla ekspresijas modelis žurku smadzenēs, salīdzinot ar D1A receptoriem. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 1991, 88: 7491 – 7495. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dopamīna D2 receptoru divu izoformu atšķirīgās funkcijas. Daba. 2000: 408: 199 – 203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamīna D2 receptoru izraisītais partneru preferenču regulējums sieviešu prēriju volejos (Microtus ochrogaster): mehānisms pāru savienošanai? Behav. Neurosci. 1999: 113: 602 – 611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. D1 un D2 dopamīna receptoru mRNS žurku smadzenēs. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV 1991; 88: 1859–1863. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  66. Baltā FJ, Kalivas PW. Neuroadaptācijas, kas saistītas ar atkarību no amfetamīna un kokaīna. Narkotiku atkarība no alkohola. 1998: 51: 141 – 153. [PubMed]
  67. Baltā FJ, Wang RY. A10 dopamīna neironi: autoreceptoru loma, nosakot šaušanas ātrumu un jutību pret dopamīna agonistiem. Dzīve Sci. 1984a: 34: 1161 – 1170. [PubMed]
  68. Baltā FJ, Wang RY. Dopamīna autoreceptoru farmakoloģiskais raksturojums žurku ventrālā tegmentālajā apgabalā: mikroiontoporētiskie pētījumi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984b; 231: 275 – 280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Partneru preferenču izstrāde sieviešu prēriju volejos (Microtus ochrogaster): sociālās un seksuālās pieredzes loma. Horm. Behav. 1992: 26: 339 – 349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. centrālā vazopresīna loma pāru saistīšanā monogāmās prērijas volos. Daba. 1993: 365: 545 – 548. [PubMed]
  71. Jaunais KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Pāru līmēšanas neirobioloģija: ieskats no sociāli monogāmiem grauzējiem. Priekšpuse. Neuroendokrinols. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  72. Jaunais KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Mezokortikolimbiskā dopamīna loma, lai regulētu mijiedarbību starp ļaunprātīgu izmantošanu un sociālo uzvedību. Neurosci. Biobehav. 2011: 35: 498 – 515. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  73. Zahm DS. Integratīva neuroanatomiskā perspektīva attiecībā uz dažiem adaptīviem subortikāliem substrātiem, kas reaģē ar uzsvaru uz kodolu. Neurosci. Biobehav. 2000: 24: 85 – 105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Rinhofilīna ietekme uz centrālajiem neirotransmiteru līmeņiem amfetamīna izraisītajās kondicionēto vietu preferences žurku smadzenēs. Fitoterapija. 2010, 81 (7): 844 – 848. [PubMed]