Sociālā saistīšana samazina amfetamīna atalgojuma īpašības, izmantojot Dopamīna D1 receptoru starpniecības mehānismu (2011)

J Neurosci. Autora manuskripts; pieejams PMC Dec 1, 2011.

Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama bez maksas vietnē J Neurosci

Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.

Iet uz:

Anotācija

Lai gan sociālo saišu aizsargājošā ietekme uz narkotiku lietošanu / ļaunprātīgu izmantošanu ir labi dokumentēta, mēs ļoti maz zinām par neironu mehānismiem. Izmantojot prēriju volu (Microtus ochrogaster) - sociāli monogāms grauzējs, kas pēc pārošanās veido ilglaicīgas pāru saites, mēs parādām, ka amfetamīna (AMPH) kondicionēšana izraisīja nosacītu vietu izvēli (CPP) seksuāli naivā (SN), bet ne pāru savienojumā (PB), vīriešiem. Lai gan AMPH terapija izraisīja līdzīgu DA izdalīšanās lielumu SN un PB tēviņu kodolos (NAcc), tai bija atšķirīga ietekme uz NAcc D1 receptoru (D1R) saistīšanu. Konkrētāk, AMPH terapija palielināja D1R saistīšanos SN, bet samazināja D1R saistīšanos PB vīriešiem. NAcc D1R, bet ne D2R, antagonisms bloķēja AMPH inducēto CPP SN tēviņiem un NAcc D1R aktivācija pirms AMPH kondicionēšanas ļāva AMPH inducētam CPP PB vīriešiem. Kopā mūsu dati liecina, ka pāris savienošanas pieredze samazina AMPH atalgojuma īpašības, izmantojot D1R starpniecību.

IEVADS

Ir labi atzīts, ka narkotiku lietošana un ļaunprātīga izmantošana būtiski ietekmē dažādas sociālās uzvedības, tostarp sociālās saiknes (Young et al., 2011a). Savstarpēji sociālie faktori, piemēram, spēcīgu sociālo saikņu klātbūtne vai neesamība attīstības laikā vai visā pieaugušo vecumā, var ietekmēt narkotiku lietošanu un neaizsargātību pret narkotiku lietošanu. Piemēram, spēcīgi pusaudžu vecāku pielikumi ir saistīti ar samazinātu vielu lietošanas problēmu iespējamību (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Turklāt personām, kas jau ir atkarīgas, ciešas attiecības starp laulātajiem palīdz atgūt no narkomānijas (Kosten et al., 1987). Turpretim vāji sociālie pielikumi var palielināt atkarību no ļaunprātīgas izmantošanas, jo nedroši pieaugušo piesaistes stili ir pozitīvi saistīti ar alkoholu un nelegālu narkotiku lietošanu (Brennans un Skuveklis, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Neironu mehānismi, kas ir pamatā sociālās saiknes un narkotiku lietošanas / ļaunprātīgas izmantošanas mijiedarbībai, joprojām lielā mērā nav zināmi, tomēr var būt iesaistīta mezolimbiskā dopamīna (DA) sistēma, īpaši DA neirotransmisija kodola accumbens ietvaros (NAcc).Young et al., 2011a). Pētījumi prērijas volā (Microtus ochrogaster) - sociāli monogāms grauzējs, kas veido ilgstošas ​​saiknes starp pieaugušajiem biedriem (ti, pāru obligācijas) (Insel un Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) - ir pierādījis, ka NAcc DA ir starpnieku obligāciju veidošana un uzturēšana (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Bez tam NAcc DA neirotransmisija tiek aktivizēta ar visām zināmajām ļaunprātīgas lietošanas zālēm (Di Chiara un Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob un Nestler, 1997; Nestler, 2005) un atkārtota psihostimulanta zāļu iedarbība maina DA izdalīšanās un receptoru jutību, kā arī NAcc neironu morfoloģiju (Henry et al., 1989; Robinsons un Kolb, 1999). Tiek uzskatīts, ka šīs izmaiņas pamatā ir narkotiku izraisītas izmaiņas uzvedībā (Robinsons un Bekers, 1986), ieskaitot sociālo uzvedību (Fiorino un Phillips, 1999).

Tā kā abu pāru līmēšanas uzvedība un tās regulēšana ar DA neirotransmisiju NAcc iekšienē ir labi raksturota prēriju stacijā (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006) ir veikti nesenie centieni izveidot šo sugu kā dzīvnieku modeli, kurā pārbaudīt uzvedības mijiedarbību starp sociālo saikni un narkotiku lietošanu / ļaunprātīgu izmantošanu, kā arī tās pamatā esošos nervu mehānismus. Ir pierādīts, ka AMPH ir atalgojošas īpašības prēriju volos, jo AMPH kondicionēšana rada nosacītu vietu izvēli (CPP) abos dzimumos (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), un šo procesu mediē DA neirotransmisija NAcc (Curtis un Wang, 2007; Liu et al., 2010). Interesanti, ka atkārtota AMPH ekspozīcija kavē pārošanās izraisītu partneru preferenču veidošanos vīriešu prēriju volejos, un šo AMPH izraisīto pāru līmēšanas traucējumu regulē - vismaz daļēji - NAcc DA D1 tipa receptoru (D1R) aktivācija (Liu et al., 2010). Šajā pētījumā mēs pētījām pāru līmēšanas pieredzes ietekmi uz AMPH izraisīto CPP. Mēs pieņēmām, ka pāru saistīšanās pieredze samazinātu AMPH pozitīvo ietekmi un ka NAcc DA var būt iesaistīta šajā uzvedības parādībā.

MATERIĀLI UN METODES

Priekšmeti

Tēmas bija vīriešu prērijas voles (M. ochrogaster) no laboratorijas vaislas kolonijas. Pacienti tika atņemti 21 dienas vecumā un tika izmitināti viena dzimuma brāļu māsu pāros plastmasas būros (12 × 28 × 16 cm). Tika nodrošināts ūdens un ēdiens ad libitum. Visi būros tika uzturēti 14: 10 gaiši-tumši ciklā, un temperatūra tika turēta 20 ° C. Apmēram 75 dienas vecuma pacienti tika pastāvīgi izmitināti kopā ar viendzimuma māsu (un tādējādi turēja seksuāli naivus (SN)) vai divām nedēļām pārī ar nesaistītu neskartu mātīti, lai kļūtu par pāra savienojumu (PB). Gan SN, gan PB subjekti tika pārbaudīti aptuveni 90 dienas vecumā.

AMPH kondicionēšana un CPP testēšana

Šīs procedūras tika veiktas, kā aprakstīts iepriekš (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). Īsumā, CPP testēšanas aparāts sastāvēja no diviem sprostiem (12 × 28 × 16 cm); viens melns ar metāla virsmu un viens balts ar acs augšpusi, savienots ar dobu cauruli (7.5 × 16 cm). Lai gan prēriju mizas parasti dod priekšroku baltajam virs tumšā būra (Aragona et al., 2007), šajā preferencē ir daudz individuālu atšķirību. Tāpēc 1 dienā 30 min-testu laikā mēs pārbaudījām visus priekšmetus attiecībā uz to sākotnējiem iestatījumiem. Šī testa laikā visiem cilvēkiem tika atļauts brīvi piekļūt abiem būriem, un mēs aprēķinājām, cik daudz laika katrs cilvēks pavadīja katrā būrī. 2 – 4 dienās subjekti saņēma divas 40 min kondicionēšanas sesijas, viena no otras - 6 stundas. No rīta sesijā pacienti saņēma 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, Sentluisa, MO, ASV), kas izšķīdināts 0.9% sāls šķīdumā (SN-AMPH un PB-AMPH grupās) vai tikai sāls šķīdumā (SN-sāls un PB-sāls grupas). ) un tika ievietoti būrī, kurā viņi iepriekšēja testa laikā pavadīja mazāk laika (kondicionēts būris). Pēcpusdienā visi subjekti saņēma sāls šķīdumu un tika ievietoti citā būrī. 5 dienā pacienti tika pārbaudīti vēlreiz, lai veiktu būru preferences 30 min. Tūlīt pēc pēcpārbaudes subjekti ātri tika noņemti un smadzenes tika sasaldētas sausā ledā. Pēc tam smadzeņu sekcijas tika apstrādātas ar D1R un DA D2 tipa receptoru (D2R) autoradiogrāfisko saistīšanu.

Smadzeņu mikrodialīze un HPLC-ECD analīze

Mikrodialīzes zondes tika konstruētas, kā aprakstīts iepriekš (Curtis un Wang, 2007) un tika implantēti kreisajā NAcc (stereotaksiskās koordinātas no bregmas: priekšējā 2.1 mm, sānu 0.6 mm, ventrālā 6.3 mm) zem nātrija pentabarbitola anestēzijas (1mg / 10kg ķermeņa masas). Dzīvniekiem tika ļauts atjaunoties nakti, un pēc tam tos pārbaudīja nākamajā rītā. Zondes nepārtraukti tika perfūzētas 2.3 µl / min ar nātrija, kālija, kalcija un magnija izotonisko šķīdumu (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 un 0.9 mM MgCl2 (Sved un Curtis, 1993)).

Pēc atgūšanas uz nakti četri 20 min sākotnējie paraugi tika savākti flakonos, kas satur 5 µl 0.1N perhlorskābes. Pēc tam subjekti saņēma intraperitoneālu (ip) injekciju AMPH (1.0mg / kg) un dializāta paraugus nepārtraukti vāca 20 min intervālos 3 stundām. Līdz analizēšanai dializāta paraugus nekavējoties iesaldēja –80 ° C. DA un DOPAC daudzumi katrā paraugā tika noteikti, izmantojot augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju ar elektrochemisku noteikšanu (HPLC-ECD), kā aprakstīts iepriekš (Curtis un Wang, 2007). Paraugu ņemšanas perioda beigās subjekti tika upurēti, lai novērtētu zondes izvietojumu.

DA receptoru autoradiogrāfija

Koronālās smadzeņu sekcijas (20 µm) 120-µm intervālos tika apstrādātas DA receptoru autoradiogrāfijas saistīšanai, izmantojot noteiktu metodi (Aragona et al., 2006). Īsumā, sekcijas tika izskalotas 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) un inkubētas 50 mM Tris-HCl jonu buferī, kas satur 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 un 1 mM MgCl2 vai nu ar [125I] SCH23982 (D1R ligands) vai [125I] 2'-jodospiperons (D2R ligands) (PerkinElmer). Pēc tam sekcijas tika fiksētas 0.1% paraformaldehīdā un rūpīgi noskalotas Tris-HCl jonu buferšķīdumā. Slaidi iegremdēja destilētā ūdenī, izžāvēja un pakļāva BioMax MR filmai (Kodak), lai radītu autoradiogrammas. D1R un D2R saistīšanās optiskais blīvums NAcc un CP tika noteikts kvantitatīvi 3 anatomiski saskaņotajās smadzeņu sekcijās uz vienu dzīvnieku no autoradiogrammām, izmantojot datorizētu attēlu programmu (NIH IMAGE 1.64).

Stereotaksiskā kanulācija un mikroinjekcija

Subjekti tika anestēzēti ar nātrija pentobarbitālu un 26 gabarīta divpusēju nerūsējošā tērauda kanilu (Plastics One Inc., Roanoke, VA) tika stereotaksiski implantēti un vērsti uz NAcc, kā aprakstīts iepriekš (Aragona et al., 2003). Pacientiem tika atļauts atgūt 3 – 7 dienas. Katrā 3 terapijas dienā, 30 min pirms AMPH injekcijām, subjekti saņēma mākslīgas smadzeņu šķidruma (CSF; 200nl / side) vai CSF, kas satur D1R agonistu, SKF 38393, D1R antagonistu, SCH 23390, vai mikroorganismu mikrosimināciju. D2R antagonists, etikloprīds (Sigma, St. Louis, OH). Pēc CPP testēšanas visi pacienti tika ātri atdalīti, un to smadzenes tika izdalītas, lai pārbaudītu injekcijas vietas histoloģiski. Datu analīzē netika iekļauti pacienti ar nepareizu kanilu.

Datu kvantitatīvā noteikšana un statistiskā analīze

CPP noteica pāris paraugi t testu, salīdzinot laiku, ko subjekti pavadīja kondicionētajā būrī, starp pirms un pēc testiem. Arī pirms un pēc testiem ievietotie būrīši tika analizēti ar a t tests, lai novērtētu, vai AMPH vai D1R agonists vai D1R vai D2R antagonists ietekmēja lokomotorisko aktivitāti. Absolūtos DA un DOPAC sākotnējos daudzumus dializātos salīdzināja grupās, izmantojot a t pārbaude. Lai novērtētu AMPH iedarbību laika gaitā, DA un DOPAC daudzumi katrā sākotnējā un pēc AMPH paraugā tika izteikti procentos no vidējā sākotnējā daudzuma. Pēc tam šīs vērtības tika analizētas ar atkārtotiem ANOVA pasākumiem, kam sekoja Student-Neuman-Keuls (SNK) posthoc tests. Visbeidzot, grupas atšķirības D1R un D2R saistīšanās blīvumā NAcc un CP tika analizētas ar divvirzienu ANOVA, kam sekoja SNK posthoc tests.

Eksperimentālais dizains

Eksperiments 1 tika izstrādāts, lai atklātu pāru līmēšanas pieredzes ietekmi uz AMPH izraisītu CPP. SN un PB vīrieši tika iepriekš pārbaudīti CPP aparātā. Tad tie tika sadalīti 4 grupās, kas saņēma sāls šķīduma injekcijas (n = 5 SN un n = 9 PB tēviņiem) vai AMPH (1.0mg / kg; n = 8 SN un n = 8 PB vīriešiem) no rīta. nākamo trīs dienu laikā (Liu et al., 2010). Pēc tam visi subjekti saņēma CPP pēcpārbaudi.

Eksperiments 2 salīdzināja AMPH izraisīto DA izdalīšanos NAcc starp SN (n = 6) un PB (n = 5) vīriešiem. Pacienti tika implantēti ar mikrodialīzes zondi, kas vērsta uz NAcc. Pēc pārmērīgas atgūšanas ar izotoniskā šķīduma nepārtrauktu perfūziju caur zondēm tika savākti četri 20 min bāzes dializāta paraugi. Pēc tam subjekti saņēma ip injekciju AMPH (1.0mg / kg) un dializāta paraugus nepārtraukti ievāca katru 20 minūti 3 stundām. Pēc tam šie paraugi tika analizēti DA un 3,4-dihidroksifeniletiķskābes (DOPAC) koncentrācijām, izmantojot HPLC-ECD analīzi.Curtis un Wang, 2007).

Eksperiments 3 pētīja mijiedarbību starp pāru saistīšanu un AMPH ārstēšanu ar DA receptoru saistīšanu NAcc. 1 eksperimentā pārbaudīto pacientu smadzeņu sekcijas tika apstrādātas D1R un D2R saistīšanai, izmantojot receptoru autoradiogrāfiju.

Eksperiments 4 pārbaudīja NAcc DA receptoru lomu AMPH inducētā CPP. SN tēviņi tika implantēti ar vadlīniju kanāliem divpusēji, kas vērsti uz NAcc. Pēc 3 d reģenerācijas subjekti saņēma CPP iepriekšēju pārbaudi un pēc tam tika nejauši izvēlēti vienā no 5 eksperimentālajām grupām, kas saņēma iekšējās NAcc injekcijas CSF (n = 8) vai CSF, kas satur zemu (4ng / side; n = 8 ) vai D100R antagonista SCH6 vai zemas (1ng / side; n = 23390) vai D4R antagonista zemas (8ng / side; n = 100) devas vai lielas (7ng / side; n = 2) devas; etikloprīds. Trīsdesmit minūtes vēlāk pacienti saņēma AMPH injekciju (1.0mg / kg; ip). Šī procedūra tika atkārtota 3 secīgas dienas AMPH kondicionēšanas laikā. Pēc tam subjekti saņēma CPP pēcpārbaudi.

Eksperiments 5 pētīja NAcc D1R lomu AMPH izraisītas CPP mediēšanā PB vīriešiem. PB subjekti tika sadalīti trīs grupās, kas saņēma iekšējās NAcc injekcijas CSF (n = 10) vai CSF, kas satur D1R agonistu, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12), vai D1R antagonists, SCH 23390 (4ng / side , n = 10) pirms AMPH kondicionēšanas. Smadzeņu kannēšana, AMPH injekcijas un CPP testi bija tādi paši, kā aprakstīts eksperimentā 4.

REZULTĀTI

Pāra savienošanas pieredze samazina AMPH īpašības

Iepriekšējā pētījumā AMPH terapija kavēja pārošanās izraisītās partneru preferences vīriešu prēriju volejos, kas liecina par AMPH iedarbības inhibējošu iedarbību uz pāru līmēšanas uzvedību (Liu et al., 2010). Šajā pētījumā mēs pārbaudījām savstarpējās attiecības: pāru līmēšanas pieredzes ietekmi uz AMPH atalgojumu. Trīs dienas pēc kondicionēšanas ar 1.0 mg / kg AMPH izraisīja CPP SN vīriešiem (t = 2.45, p <0.05), bet ne vīriešiem, kuri 2 nedēļas bija sapāroti ar sievieti (ti, PB vīrieši) (1a attēls). Sālsūdens injekcijām nevienā grupā nebija nekādas ietekmes. Svarīgi ir tas, ka nav konstatētas atšķirības dzīvnieku būru šķērsošanas biežumā starp pirms un pēc testiem, kas liecināja, ka CPP traucējumi PB tēviņos nav saistīti ar mainītu lokomotorisko aktivitāti uzvedības testā (Attēls 1b).

Skaitlis 1  

Amfetamīna (AMPH) kondicionēšana izraisa nosacītu vietu izvēli (CPP) seksuāli naivā (SN), bet ne pārī savienotu (PB) vīriešu prēriju voles. a) SN vai PB tēviņi, kas 3 terapijas dienu laikā saņēma sāls šķīdumu (attiecīgi SN sāls vai PB sāls); ...

AMPH terapija izraisa DA izdalīšanos NAcc gan SN, gan PB vīriešiem

Mikrobioloģiskā sākotnējā parauga paraugos absolūtos DA vai DOPAC daudzumos starp SN un PB vīriešiem nebija būtisku atšķirību (Skaitlis 2, ieliktņi). AMPH ievadīšana izraisīja ievērojamu ekstracelulāro DA pieaugumu (\ tF(12, 108) = 8.42, p <0.001). Tomēr šo pieaugumu lielums un ilgums neatšķīrās starp SN un PB vīriešiem - DA līmenis bija ievērojami augstāks nekā sākotnējais rādītājs abās grupās katrā no pirmajiem diviem paraugu ņemšanas periodiem (kopā 40 minūtes) un pēc tam lēnām atgriezās sākotnējā līmenī (Skaitlis 2, augšējais panelis). AMPH ievadīšana ievērojami samazināja ekstracelulāro DOPAC NAcc gan SN, gan PB vīriešiem (F(12, 108) = 13.54, p <0.001), un atkal šie efekti bija līdzīgi abās grupās. Ne SN, ne PB vīrieši pirms paraugu ņemšanas beigām neatguva sākotnējo līmeni (Skaitlis 2, apakšējais panelis).

Skaitlis 2  

Pēc amfetamīna terapijas seksuāli naivu (SN) ekstrakelulārā dopamīna (DA) un 3,4-dihidroksifeniletiķskābes (DOPAC) līmenis seksuāli naivās (SN) un pārim piesaistītajiem vīriešiem. DA un DOPAC absolūtie daudzumi sākotnējā dializātā ...

AMPH terapija diferencēti maina D1R saistīšanos SN un PB vīriešu NAcc

Iepriekšējie pētījumi ir pierādījuši, ka ārstēšana ar AMPH uzlabo NAcc D1R gēnu un proteīnu ekspresiju (Liu et al., 2010). Turklāt pāris savienošanas pieredze paaugstina D1R saistošos (Aragona et al., 2006) vīriešu prēriju mātītes NAcc. Tāpēc mēs pieņēmām, ka DA receptoru saistīšanās izmaiņas NAcc var būt par pamatu uzvedības mijiedarbībai starp pāru savienojumu un AMPH atalgojumu. Mēs apstrādājām smadzeņu sekcijas no subjektiem, kurus izmantoja, lai veiktu DA receptoru autoradiogrāfiskās saistīšanas CPP testus. Divvirzienu ANOVA analīze liecināja par būtisku mijiedarbību starp sociālo pieredzi (SN vai PB) un injekcijas veidu (sāls vai AMPH) uz D1R saistībām NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). Posthoc tests atklāja, ka D1R saistīšanās blīvums SN-AMPH un PB-fizioloģiskā šķīduma grupās NAcc bija salīdzināms un ievērojami lielāks nekā SN-fizioloģiskā šķīduma un PB-AMPH grupām (3a attēls). Ne AMPH terapija, ne pāru sajaukšanās pieredze nemainīja D2R saistīšanās blīvumu NAcc (Attēls 3b). Turklāt nav konstatētas nevienas grupas atšķirības ne D1R, ne D2R saistībās caudāta putamenā (dati nav parādīti).

Skaitlis 3  

Pāra savienošana un AMPH mijiedarbojas, lai ietekmētu DA receptoru saistīšanos. (a) AMPH kondicionēšana ievērojami palielināja NAcc D1R saistīšanās blīvumu SN tēviņiem (SN-AMPH), salīdzinot ar sāls šķīduma injekcijām (SN-sāls šķīdums). Tomēr PB vīriešiem, kas injicēti ar sāls šķīdumu ...

NAcc D1R aktivācija veicina AMPH atalgojumu SN vīriešiem

Vīriešu prēriju volejos, D1R subkutānas injekcijas, bet ne D2R, antagonists pirms AMPH kondicionēšanas sesijas likvidēja AMPH izraisītu CPP (Liu et al., 2010). Ņemot vērā NAcc DA konstatēto lomu AMPH atalgojumā citās grauzēju sugās (\ tYokel un Wise, 1975; Kehoe et al., 1996), mēs pieņēmām, ka piekļuve D1Rs NAcc laikā kondicionēšanas laikā ir būtiska AMPH izraisītajai CPP SN vīriešu prēriju spārnos. Mēs noskaidrojām, ka SN vīriešiem, kas saņēmuši cerebrospinālā šķidruma (CSF) injekcijas NAcc, parādījās AMPH izraisītais CPP (t = 2.90, p <0.01) (Skaitlis 4). Tomēr D1R antagonista SCH 23390 ievadīšana NAcc iekšienē, lietojot zemu (4 ng / side) vai augstu (100 ng / side) devu pirms kondicionēšanas sesijām, tika novērsta AMPH izraisīta CPP (Skaitlis 4). Turpretī D2R antagonista, etikloprīda, ievadīšana NAcc iekšienē zemā līmenī (4 ng / side; t = 3.25, p <0.01) vai augsts (100 ng / pusē; t = 2.30, p <0.05) deva, nebloķēja AMPH izraisītu CPP (Skaitlis 4). Nevienā grupā netika konstatētas atšķirības būru šķērsošanas biežumā starp pirms un pēc testiem, norādot uz ārstēšanas ietekmi uz lokomotorisko aktivitāti (dati nav parādīti).

Skaitlis 4  

NAcc DA D1 tipa (D1R) un D2 tipa (D2R) receptoru iesaistīšana AMPH inducētā CPP seksuāli naivos vīriešu prēriju volos. Visi subjekti saņēma AMPH kondicionēšanas sesiju laikā. Katrā no 3 lietošanas dienām 30 min pirms AMPH ...

D1R aktivācija NAcc ļauj AMPH inducētu CPP PB tēviņiem

Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka NAcc D1R aktivācija ir būtiska AMPH izraisītajai CPP un selektīvai agresijai, un pasliktina partneru preferenču veidošanos vīriešu prēriju volejos (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Ņemot vērā D1R lomu šajās uzvedībās un konstatējumu, ka NAcc D1R saistīšanās ir zemāka PB-AMPH tēviņiem nekā PB-sāls un SN-AMPH tēviņiem (3a attēls), mēs pieņēmām, ka samazināta D1R aktivitāte NAcc var būt atbildīga par AMPH izraisītu CPP trūkumu PB vīriešiem. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, pirms katras trīs kondicionēšanas sesijas ievadījām CSF vai CSF, kas satur D1R agonistu vai antagonistu vietnes specifiku, un pēc tam pārbaudīja, vai ir AMPH izraisīta CPP. Kā gaidīts, PB vīriešiem, kas saņēma CSF injekcijas, nebija AMPH izraisītas CPP (Skaitlis 5). Tomēr PB tēviņi, kas saņēma D1R agonista intravenozo NAcc injekcijas (\ tt = 4.69, p <0.001), bet ne antagonists, parādīja AMPH izraisītu CPP (Skaitlis 5). Nevienā grupā pirms un pēc testa būrīšu krustojumu biežums neatšķīrās (dati nav parādīti).

Skaitlis 5  

DA D1 tipa receptoru (D1R) aktivizēšana NAcc ļauj AMPH inducētam CPP pāru savienotajos vīriešu prēriju volos. Visi priekšmeti tika savienoti pārī un saņēma AMPH kondicionēšanas sesiju laikā. Katrā no 3 lietošanas dienām 30 min pirms AMPH ...

DISKUSIJA

Pētījumi gan cilvēkiem, gan dzīvnieku modeļiem ir parādījuši spēcīgu saikni starp narkotiku lietošanu / ļaunprātīgu izmantošanu un sociālo uzvedību (Young et al., 2011a). Sakarā ar tās labi zināmo lomu motivētu uzvedību radīšanā, mesolimbiskā DA sistēma ir galvenais stāvoklis, lai mediētu ļaunprātīgas izmantošanas un sociālās uzvedības mijiedarbību. Nesen mēs pierādījām, ka atkārtota AMPH iedarbība pasliktina pāru obligāciju veidošanos vīriešu prēriju volejos un ka NAcc DA veicina šo efektu (Liu et al., 2010). Šajā pētījumā mēs parādām, ka pāris saistīšanās pieredze mazina AMPH izraisīto CPP un ka šo efektu arī ietekmē NAcc DA. Kopumā šie pētījumi liecina par savstarpēju mijiedarbību starp pāru saikni un AMPH atalgojumu un liecina par NAcc DA lomu šādu mijiedarbību regulēšanā.

Šajā pētījumā mēs izmantojām iepriekš izveidotu CPP paradigmu (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) izpētīt pāru līmēšanas pieredzes ietekmi uz AMPH atalgojošajām īpašībām. Mēs izmantojam neskaidru terminu “atalgojot īpašības”, lai aprakstītu AMPH ietekmi uz vietas kondicionēšanu, jo tas ļauj vienlaicīgi risināt atsevišķas atlīdzības sastāvdaļas, tostarp hedoniku, asociācijas mācīšanos un stimulējošu motivāciju (Berridge un Robinson, 2003) - kas ir bijuši iesaistīti procesos, kas ir pakārtoti vietas kondicionēšanai (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham un Patel, 2007), nenošķirot tos. Mūsu rezultāti rāda, ka AMPH kondicionēšana izraisīja CPP, bet ne PB, vīriešu voles, un tādā veidā piedāvāja pirmos empīriskos pierādījumus tam, ka pāru līmēšanas pieredze samazina AMPH īpašības. Lai gan tas ir vienīgais pētījums, lai izpētītu pāru līmēšanas pieredzes ietekmi uz ļaunprātīgas lietošanas narkotiku atalgojuma īpašībām, iepriekšējie pētījumi ir pierādījuši, ka arī citas sociālās pieredzes / faktori var ietekmēt zāļu atlīdzību. Piemēram, žurkas, kas audzētas ar vairākām sociālām grupām, kuras pašas ievada mazāk AMPH (Bardo et al., 2001) un kokaīnu (Schenk et al., 1987) pa atkārtotām sesijām nekā žurkas, kas audzētas atsevišķi. Līdzīgi, žurkas, kas audzētas bagātinātā vidē, kurā bija jauni priekšmeti un sociālās kohortas, kuras paši ievadīja mazāk AMPH, agrāk izdzēsa pašpārvaldes uzvedību un pieprasīja lielākas AMPH devas, lai atjaunotu zāļu meklēšanu, nekā žurkas vienatnē (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006; sk. Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Turklāt sievietes žurkas, kas apmācītas, lai panāktu kokaīna piespiešanu, pēc grūtniecības iestāšanās un pēc dzemdībām ievērojami mazināja atbildes reakciju.Hecht et al., 1999), kas liecina, ka reproduktīvais process un neirobioloģiskās izmaiņas, kas saistītas ar mātes pieredzi, var samazināt kokaīna pastiprinošās īpašības. Šo jēdzienu apstiprina arī secinājums, ka neapstrādātas žurkas dod priekšroku videi, kas saistīta ar kokaīnu, un viegli izteica kokaīna izraisītu CPP (Seip et al., 2008), bet laktējošie dambji deva priekšroku videi, kas saistīta ar mazuļiem, kuri bija saistīti ar kokainu (Mattson et al., 2001). Kopā šie pētījumi liecina, ka sociālie faktori var samazināt psihostimulantu atalgojošās īpašības. Mūsu rezultāti paplašina šos secinājumus un pierāda, ka pāru līmēšanas pieredze mazina AMPH atalgojumu prēriju volos.

Psihostimulējošo zāļu, piemēram, AMPH, atalgojošās īpašības ir atkarīgas no narkotiku izraisītā NAcc DA izdalīšanās palielināšanās un pēc tam DA receptoru aktivizēšanas (Yokel un Wise, 1975; Di Chiara un Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Tāpēc, mainoties jebkuram no šiem faktoriem, var būt pamats pāris saistīšanās pieredzei uz AMPH atalgojumu. Atbrīvotā DA līmenis ir cieši saistīts ar ļaunprātīgas lietošanas narkotiku pozitīvo subjektīvo iedarbību (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) un psihostimulantu izraisītā NAcc DA izdalīšanās dažos gadījumos ir mainīta ar sociālo pieredzi (piemēram, izolācija agrīnā dzīvē: (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005)), bet ne citi (piemēram, bagātināts sociālais mājoklis: (Bardo et al., 1995)). Šajā pētījumā AMPH terapija palielināja ekstracelulāro DA līmeni NAcc, kas atbilst iepriekšējiem ziņojumiem (Di Chiara un Imperato, 1988; Curtis un Wang, 2007; McKittrick un Abercrombie, 2007). Turklāt AMPH izraisīja tūlītēju un ilgstošu ekstracelulāro DOPAC līmeņa samazināšanos abās grupās. Šis konstatējums atbilst iepriekšējo pētījumu rezultātiem un AMPH zināmajai lomai monoamīnoksidāzes inhibīcijā - enzīmā, kas iesaistīta DA degradācijā.Zaļš un el Haits, 1978; Jones et al., 1998; Curtis un Wang, 2007). Abos gadījumos NAcc ekstracelulāro izmaiņu lielums un laika modelis bija salīdzināms starp SN un PB tēviņiem, norādot, ka ir maz ticams, ka pāru saistīšanās ietekme uz AMPH atalgojumu ir saistīta ar NAcc DA izdalīšanos vai metabolismu.

Kaut arī pāris saistīšanās pieredze neietekmēja AMPH izraisītu DA izdalīšanos vai metabolismu, tā ietekmēja AMPH ietekmi uz NAcc DA receptoru saistīšanu (ti, DA receptoru ekspresiju un / vai afinitāti). Piemēram, saskaņā ar iepriekšējiem pētījumiem AMPH terapija palielināja NAcc D1R izteiksmi SN vīriešiem (Liu et al., 2010) un pāris līmēšanas pieredze arī paaugstināja NAcc D1R saistošu (Aragona et al., 2006). Tomēr AMPH ietekme uz NAcc D1R saistīšanos tika nomainīta PB tēviņos, salīdzinot ar SN vīriešiem, jo ​​PB tēviņiem novēroja ievērojamu D1R saistīšanās samazināšanos pēc AMPH terapijas. NAcc D2R saistībās nav konstatētas nevienas grupas atšķirības ne pašreizējos, ne iepriekšējos pētījumos (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Kopā šie dati parāda, ka pāris saistīšanās pieredze un AMPH iedarbība katra izraisa specifiskas izmaiņas D1R SN vīriešu NAcc robežās. Turklāt, tā kā AMPH negatīvi ietekmēja NAcc D1R saistīšanos SN un PB volos, mūsu dati liecina, ka sociālā saikne var būt svarīgs starpniecības faktors AMPH iedarbībai uz mezolimbisko DA sistēmu. Attiecīgi, konstatēts, ka kokaīns izraisa spēcīgu pozitīvu asins skābekļa līmeņa atkarību (BOLD) visā mesolimbiskā DA sistēmā neapstrādātām sievietēm, tomēr lielā mērā negatīva BOLD atbildes reakcija laktācijas dambēs, ko mēra ar funkcionālo magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (Ferris et al., 2005) - norādot arī to, ka sociālajai / seksuālajai pieredzei var būt nozīmīga loma neirobioloģiskajā atbildē uz narkotiku lietošanu. Receptoru saistīšanās izmaiņas, piemēram, iepriekš aprakstītās, var būtiski ietekmēt uzvedību, jo tās maina smadzeņu spēju reaģēt uz atbrīvotiem neirotransmiteriem. SN vīriešiem, piemēram, AMPH izraisītais D1R saistīšanās pieaugums var būt nozīmīgs AMPH kondicionēšanas laikā, jo D1R, bet ne D2R, iekšējās NAcc blokāde inhibēja AMPH inducēto CPP - konstatējums, kas atbilst citām sugām (Baker et al., 1998; Pitchers et al., 2010). Līdz ar to PB vīriešiem samazināta NAcc D1R saistība var būt pamatā AMPH izraisītas CPP trūkumam, jo ​​NAcc D1R aktivācija AMPH kondicionēšanas laikā ļāva AMPH inducētam CPP PB vīriešiem. Kopā šie dati liecina, ka AMPH izraisītais NAcc D1R ekspresijas / afinitātes samazinājums var pamatot pāru saistīšanas pieredzes ietekmi uz AMPH atalgojumu.

Ir vērts pieminēt divas interesantas paralēles starp mūsu atklājumiem un citiem pētījumiem, kas pētījušas saikni starp narkotiku lietošanu un sociālo uzvedību. Pirmkārt, pāris savienojums un atkārtota AMPH ekspozīcija katrs patstāvīgi izraisīja līdzīgas izmaiņas vīriešu prēriju vīģu mesolimbiskajā DA sistēmā (ti, uzlabota D1R saistība (Aragona et al., 2006) un izteiksme (Liu et al., 2010) NAcc). Līdzīgi, seksuālā pieredze un atkārtota iedarbība uz psihostimulantiem palielināja dendritisko muguriņu blīvumu vidēji smailiem neironiem NAcc apvalkā žurkām (Robinsons un Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Turklāt zīdaiņu zīdīšana zīdīšanas periodā un kokainu ievadīšana neapstrādātās mātītēs izraisīja līdzīgu pozitīvas BOLD aktivācijas shēmu mezokortikolimbiskajā sistēmā (Ferris et al., 2005). Kopā šie dati atbalsta domu, ka ļaunprātīgas lietošanas narkotikas lieto neironu mehānismus un ķēdes, kas veicina adaptīvu uzvedību (Panksepp et al., 2002). Otrkārt, mūsu dati liecina, ka diferenciālās neirobioloģiskās atbildes uz AMPH SN un PB vīriešiem var pamatot grupas atšķirības AMPH izraisītās uzvedības apstākļos. Tāpat laktācijas laikā žurkām bija novērota aktivitātes nomākšana mezokortikolimbiskā DA sistēmā, reaģējot uz kokaīnu (pretstatā aktivitātes pieaugumam, kas konstatēts neapstrādātajās sievietēs).Ferris et al., 2005) un kokaīna pašpārvaldes samazināšana (\ tHecht et al., 1999), vēl vairāk atbalstot domu, ka fizioloģiskas izmaiņas, kas saistītas ar sociālo pieredzi, var mazināt ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku atalgojuma īpašības.

Spēcīgu sociālo saišu esamība pieaugušo vecumā var mazināt neaizsargātību pret narkotiku lietošanu (Kosten et al., 1987). Tomēr šīs uzvedības parādības pamatā esošie neironu mehānismi ir relatīvi nezināmi - iespējams, atbilstoša dzīvnieku modeļa trūkuma dēļ. Šajā pētījumā mēs izveidojām prēriju volu kā dzīvnieku modeli, lai izpētītu neironu mehānismus, kas ir pamatā pieaugušo sociālās saiknes aizsargājošajai iedarbībai uz neaizsargātību pret narkotiku lietošanu. Mūsu secinājumi liecina, ka pāris saistīšanās pieredze samazina atalgojošās īpašības AMPH un ka mezolimbiskā DA sistēma, īpaši DA neirotransmisija NAcc, starpniecību veic šo efektu. Šie konstatējumi kopā ar iepriekšējo pētījumu rezultātiemLiu et al., 2010), izveidot pamatu turpmākai izmeklēšanai attiecībā uz neironu mehānismiem, kas ir savstarpējas attiecības starp narkotiku lietošanu / ļaunprātīgu izmantošanu un sociālo saikni, kas galu galā var sniegt svarīgu ieskatu narkotiku lietošanas novēršanā vai ārstēšanā.

Pateicības

Mēs pateicamies Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin un Adam Smith par šo manuskripta kritisko lasīšanu. Turklāt mēs pateicamies Terry E. Robinson par šī manuskripta agrīno projektu lasīšanu un viņa vērtīgo ieteikumu sniegšanu. Šo darbu atbalstīja Nacionālie Veselības institūti, kas piešķīra DAF31-25570 uz KAY, HDR01-48462 uz JTC un DAR01-19627, DAK02-23048 un MHR01-58616 uz ZXW.

ATSAUCES

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamīna atalgojums monogāmā prēriju volā. Neurosci Lett. 2007: 418: 190 – 194. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Izšķiroša loma kodoliem, kas veido dopamīnu partneru preferenču veidošanā vīriešu prēriju volos. J Neurosci. 2003: 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamīns diferencēti mediē monogāmu pāru obligāciju veidošanos un uzturēšanu. Nat Neurosci. 2006: 9: 133 – 139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. SCH-23390 intraaccumbens lietošanas ietekme uz kokaīna izraisītu kustību un kondicionētu vietu izvēli. Sinapse. 1998: 30: 181 – 193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Vides bagātināšana samazina amfetamīna intravenozo ievadīšanu žurku mātītēm un vīriešiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2001; 155: 278 – 284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Vides bagātināšana mazina lokomotorisko sensibilizāciju, bet ne in vitro dopamīna izdalīšanos, ko izraisa amfetamīns. Pharmacol Biochem Behav. 1995: 51: 397 – 405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Pielikums, pusaudžu kompetence un vielu lietošana: attīstības apsvērumi riska uzvedības pētījumā. Izmantojiet nepareizu izmantošanu. 2000: 35: 1177 – 1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Kokaīna pašregulācijas antagonisms ar selektīviem dopamīna D (1) un D (2) antagonistiem. Behav Pharmacol. 1990: 1: 355 – 363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinsons TE. Parsēšanas atlīdzība. Tendences Neurosci. 2003: 26: 507 – 513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Skuvekļu PR. Pieaugušo piesaistes izmēri, ietekmē regulējumu un romantiskas attiecības. Personības un sociālās psiholoģijas biļetens. 1995: 21: 267 – 283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Pievienošanās stila ieguldījums un uztvertais sociālais atbalsts nelegālo vielu lietošanas laikā. Addict Behav. 2005: 30: 1007 – 1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Ātrās Pavlovijas pieejas indukcija uz etanola pāra vizuālo pēdu pelēm. Psihofarmakoloģija (Berl) 2007; 192: 231 – 241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Amfetamīna iedarbība mikrotīna grauzējiem: salīdzinošs pētījums, kurā izmantotas monogāmās un nejaušās volu sugas. Neirozinātne. 2007: 148: 857 – 866. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Cilvēki, kurus ļaunprātīgi lietojuši cilvēki, galvenokārt palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, cena JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, cena JL, Mathis CA. Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās cilvēka vēdera strijā korelē ar eufiju. Biol Psihiatrija. 2001: 49: 81 – 96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Pusaudžu nelegālo narkotiku lietošana, izņemot marihuānu: cik svarīga ir sociālā saikne un kādas etniskās grupas? Subst Izmantojiet ļaunprātīgu izmantošanu. 1999: 34: 317 – 346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Pupu zīdīšana ir izdevīgāka nekā kokaīns: pierādījumi no funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas un trīsdimensiju skaitļošanas analīzes. J Neurosci. 2005: 25: 149 – 156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Seksuālās uzvedības veicināšana un pastiprināta dopamīna izplūde vīriešu kārtas žurku kodolā pēc D-amfetamīna izraisītas uzvedības sensibilizācijas. J Neurosci. 1999: 19: 456 – 463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamīna D2 receptoriem kodolkrāsās ir svarīga nozīme, piesaistoties sievietēm prēriju volejos (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000: 114: 173 – 183. [PubMed]
  20. Zaļš AL, el Hait MA. Peles smadzeņu monoamīnoksidāzes inhibēšana ar (+) - amfetamīnu in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978: 30: 262 – 263. [PubMed]
  21. Zaļā TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Vides bagātināšana samazina intravenozo amfetamīna pašregulāciju žurkām: devas-atbildes funkcijas fiksēto un progresīvo attiecību grafikiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2002; 162: 373 – 378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Progresīvās proporcijas izmaiņas, kas reaģē uz intravenozo kokaīnu visā reproduktīvā procesā žurku mātītēm. Dev Psychobiol. 1999: 35: 136 – 145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, balts FJ. Kokaīna elektrofizioloģiskā iedarbība mezoaccumbens dopamīna sistēmā: atkārtota ievadīšana. J Pharmacol Exp Ther. 1989: 251: 833 – 839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfīna atalgojums pelēm ar dopamīna deficītu. Daba. 2005: 438: 854 – 857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Dzimumu specifisks mehānisms pāru savienošanai: oksitocīns un partneru preferenču veidošanās monogāmās volās. Behav Neurosci. 1995: 109: 782 – 789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Amfetamīna iedarbības mehānismi atklājās pelēm, kurām nav dopamīna transportera. J Neurosci. 1998: 18: 1979 – 1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Atkārtota izolācija jaundzimušajiem žurkām izraisa uzvedības izmaiņas un vēdera striatāla dopamīna izdalīšanos nepilngadīgajiem pēc amfetamīna izaicinājuma. Behav Neurosci. 1996: 110: 1435 – 1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Narkotiku atkarības neirobioloģija. J Neiropsihiatrija Clin Neurosci. 1997: 9: 482 – 497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neiroķīmiskās un uzvedības reakcijas uz kokaīnu pieaugušajiem vīriešu kārtas žurkas ar jaundzimušo izolācijas pieredzi. J Pharmacol Exp Ther. 2005: 314: 661 – 667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Saistība starp laulības struktūru un mijiedarbību ar opiātu ļaunprātīgu izmantošanu. Es esmu narkotiku alkohola lietošana. 1987: 13: 387 – 399. [PubMed]
  31. Leytons M. Vēža neirobioloģija: dopamīns un garastāvokļa un motivācijas stāvokļa regulēšana cilvēkiem. In: Kringelback ML, Berridge KC, redaktori. Smadzeņu prieki. Ņujorka, Ņujorka: Oxford University Press, Inc; 2010. lpp. 222 – 243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 1217 – 1222. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Divu pozitīvu pastiprinošu stimulu salīdzinājums: mazuļi un kokaīns visā pēcdzemdību periodā. Behav Neurosci. 2001: 115: 683 – 694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Katekolamīna kartēšana kodolkrāsās: norepinefrīna un dopamīna bazālās un amfetamīna stimulētās izplūdes atšķirības čaumalās un kodolā. J Neurochem. 2007: 100: 1247 – 1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Vai ir kopīgs molekulārais ceļš atkarībai? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Smadzeņu emocionālo sistēmu loma atkarībās: neiroevolucionārā perspektīva un jauns dzīvnieku pašmodelis. Atkarība. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neiroplastiskums mesolimbiskajā sistēmā, ko izraisa dabiska atlīdzība un turpmāka atalgojuma atturēšanās. Biol Psihiatrija. 2010: 67: 872 – 879. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Ilgstošas ​​izmaiņas smadzenēs un uzvedība, ko rada hroniska amfetamīna lietošana: amfetamīna psihozes dzīvnieku modeļu pārskatīšana un novērtēšana. Brain Res. 1986: 396: 157 – 198. [PubMed]
  39. Robinsons TE, Kolb B. Izmaiņas dendrītu un dendritisko muguriņu morfoloģijā kodolkrāsās un prefronta garozā pēc atkārtotas ārstēšanas ar amfetamīnu vai kokaīnu. Eur J Neurosci. 1999: 11: 1598 – 1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Mājokļu apstākļi neietekmē amfetamīna intravenozo pašregulāciju. Pharmacol Biochem Behav. 1988: 31: 59 – 62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Kokaīna pašpārvalde žurkām, ko ietekmē vides apstākļi: ietekme uz narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas etioloģiju. Neurosci Lett. 1987: 81: 227 – 231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Kokaīna stimulējošais svars sievietes žurku pēcdzemdību periodā. Psihofarmakoloģija (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  43. Kāpnes DJ, Klein ED, Bardo MT. Vides bagātināšanas ietekme uz izzušanu un amfetamīna pašregulācijas un saharozes reakcijas atjaunošanu. Behav Pharmacol. 2006: 17: 597 – 604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminoskābju neirotransmiteri nukleīntraktā solitārijā: in vivo mikrodialīzes pētījums. J Neurochem. 1993: 61: 2089 – 2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Psihostimulantu iedarbības pastiprināšana cilvēkiem ir saistīta ar smadzeņu dopamīna palielināšanos un D (2) receptoru aizņemšanos. J Pharmacol Exp Ther. 1999: 291: 409 – 415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Džeksona KM, Parra GR. Pievienošanās stila saistība ar alkoholisma un alkohola lietošanas traucējumu ģimenes anamnēzi agrīnā pieaugušo vecumā. Narkotiku atkarība no alkohola. 2004: 75: 47 – 53. [PubMed]
  47. Baltā NM, Chai SC, Hamdani S. Morfīna kondicionēto cue preferenču apguve: cue konfigurācija nosaka bojājumu ietekmi. Pharmacol Biochem Behav. 2005: 81: 786 – 796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. Paaugstināts sviras spiediens amfetamīnam pēc pimozīda žurkām: sekas dopamīna atlīdzības teorijai. Zinātne. 1975: 187: 547 – 549. [PubMed]
  49. Jaunais KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Mezokortikolimbiskā dopamīna loma, lai regulētu mijiedarbību starp ļaunprātīgu izmantošanu un sociālo uzvedību. Neurosci Biobehav Rev. 2011a: 35: 498 – 515. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  50. Jaunais KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamīns maina uzvedību un mezokortikolimbisko dopamīna receptoru ekspresiju monogāmā sieviešu prēriju stulpā. Brain Res. 2011b; 1367: 213 – 222. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]