Erotiska stimula apstrāde amisulprīda un reboxetīna laikā: placebo kontrolēts fMRI pētījums veseliem cilvēkiem (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Okt 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H¹, Wiegers M², Metzger CD², Walter M², Grön G², Abler B².

Anotācija

INFORMĀCIJAI:

Seksuālās funkcijas traucējumi arvien vairāk tiek atzīti par psihofarmakoloģiskās ārstēšanas blakusparādībām. Tomēr joprojām ir jāizpēta dažādu narkotiku darbības mehānismi seksuālai apstrādei. Izmantojot funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu, mēs iepriekš pētījām serotonīnerģisko (paroksetīna) un dopamīnerģisko (bupropiona) antidepresantu ietekmi uz seksuālo darbību (Abler et al., 2011). Šeit pētījām noradrenerģisko un antidopamīnerģisko medikamentu ietekmi uz vizuālās seksuālās stimulācijas neirālo korelāciju jaunā subjektu paraugā.

METODES:

Deviņpadsmit veseliem heteroseksuāliem vīriešiem (vidējais vecums 24 gadi, SD 3.1) noradrenerģiskā līdzekļa reboxetīna (7 mg / d) subhroniskajā devā (4 dienas), antidopamīnerģiskā līdzekļa amisulprīda (200mg / d) un placebo tika iekļauti un pētīti ar funkcionālu magnētiskās rezonanses attēlveidošana nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, subjektu dizainā noteiktā erotiskā video klipa uzdevuma laikā. Subjektīvā seksuālā darbība tika novērtēta, izmantojot Massachusetts General Hospital-Sexual Functioning Questionnaire.

REZULTĀTI:

Salīdzinot ar placebo, reboxetīna laikā subjektīvā seksuālā darbība tika mazināta, kā arī samazinājās nervu aktivācija caudāta kodolā. Mainīti nervu aktivācijas korelē ar samazinātu seksuālo interesi. Amisulprīda gadījumā neironu aktivācija un subjektīvā seksuālā darbība nemainījās.

Secinājumi:

Atbilstoši iepriekšējām interpretācijām par caudāta kodola lomu primārās atlīdzības apstrādes kontekstā, novājināta caudāta aktivācija var atspoguļot kaitīgu ietekmi uz erotiska stimulatora apstrādes motivācijas aspektiem noradrenerģiskos aģentos.

Atslēgas vārdi:

amisulprīds; erotiska stimula apstrāde; fMRI; traucēta dzimumfunkcija; reoksetīns

Ievads

Seksuālās darbības traucējumi arvien vairāk tiek atzīti par psihofarmakoloģisku ārstēšanas blakusparādību, kas ietekmē dzīves kvalitāti un ārstēšanas shēmu ievērošanu (Taylor et al., 2005; Park et al., 2012; Baldwin et al., 2013; La Torre et al., 2013) ar pieaugošu interesi par pamatā esošajiem mehānismiem. Tā kā seksuālā disfunkcija ir arī bieži sastopams psihisku traucējumu simptoms, piemēram, smagas depresijas gadījumā, pacientiem, kurus skārusi ārstēšana, ir grūti izpētīt tikai ar ārstēšanu saistītu ietekmi.Baldwin un Mayers, 2003), kas prasa izmeklēšanu par ārstēšanas ietekmi veselīgas kontroles \ tGraf et al., 2014).

Neizdevīga seksuālā darbība ir balstīta uz smadzeņu un muguras centru sarežģītu mijiedarbību, kā arī hormonālām, perifērām un autonomām funkcijām. Dažādu neirotransmiteru un farmakoloģisko principu ietekme uz šīm mijiedarbībām joprojām ir ļoti neskaidra. Mēs jau esam pētījuši seksuālās stimulācijas nervu korelātus veseliem indivīdiem, izmantojot funkcionālu magnētiskās rezonanses (fMRI) subhroniskā ārstēšanas (7 dienas) un selektīvā serotonīna atpakaļsaistes inhibitora (SSRI), paroksetīna un bupropiona, selektīva dopamīna un noradrenalīna ( NA) atpakaļsaistes inhibitors. Mēs pierādījām, ka subjektīvi traucēta seksuālā darbība SSRI ietvaros bija saistīta ar neironu aktivācijas samazināšanos limbiskajās un ar atalgojumu saistītās smadzeņu zonās (Abler et al., 2011), kas var būt saistīts ar pastiprinātu savstarpēju mijiedarbību starp orbitofrontālo garozu un vēdera striatumu (\ tAbler et al., 2012). Kā gaidīts no klīniskajiem novērojumiem (Coleman et al., 2001; Taylor et al., 2013), bupropiona laikā nenovēroja seksuālās darbības traucējumus, kas izraisīja pat paaugstinātu nervu aktivitāti smadzeņu reģionos, kas saistīti ar svarīgu un emocionālu stimulu apstrādi (ti, sublentikulāru pagarinātu amygdalu). Lai gan šīs pretējās sekas SSRI un dopamīna un NA atpakaļsaistīšanas inhibitoru ārstēšanai tika parādītas tiešai erotiskajai stimulācijai, gan bupropionam, gan paroksetīnam bija acīmredzama aktivitātes samazināšanās fronto-parietālās un cingulo-operulārās uzmanības tīklos gaidīšanas periodos pirms erotiskiem attēlu stimuliem (Graf et al., 2013). Tādējādi serotonīnerģiskām un noradrenerģiskām / dopamīnerģiskām zālēm bija atšķirīga un saskaņota iedarbība atkarībā no pētīta erotiskā stimulēšanas procesa aspektiem. Saskaņā ar iepriekšējām hipotēzēm (Pessiglione et al., 2006), bupropiona dopamīnerģisko komponentu uzskatīja par atbildīgu par pastiprinātu aktivāciju pēc tiešas vizuālās erotiskās stimulācijas (Abler et al., 2011), un noradrenerģiskais komponents tika interpretēts tā, lai ietekmētu ietekmi uz erotiskās stimulācijas \ tGraf et al., 2013). Papildinot mūsu iepriekšējo izmeklēšanu ar jaunu subjektu paraugu, mēs vēlējāmies vēl vairāk nošķirt monoamīnerģisko zāļu nervu iedarbību, tagad piemērojot selektīvu noradrenerģisku un antidopamīnerģisku ārstēšanu.

Selektīvs noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitors (SNRI), reboxetīns, ir antidepresants ar augstu selektivitāti pret noradrenalīna transporteri un relatīvi zemu afinitāti pret serotonīna transporteri, monoamīnu, histamīnu un acetilholīna receptoriem (Hajos et al., 2004). Tādēļ tas ir labi piemērots līdzeklis, lai izpētītu NA ietekmi uz seksuālās stimulācijas neirālo korelāciju. Reboxetīna ietekme uz dažiem seksuālās darbības aspektiem jau ir ziņots pacientiem (Clayton et al., 2003b), kam ir mazāk kaitīgas sekas salīdzinājumā ar SSRI (\ tViskijs un Teilors, 2013), jo īpaši attiecībā uz seksuālo apmierinātību, spēju kļūt seksuāli satrauktiem (Baldwin et al., 2006) un sasniedzot orgasmu (Langworth et al., 2006). Tomēr saskaņā ar gadījumu ziņojumiem (O'Flynn un Michael, 2000; Haberfellner, 2002; Sivrioglu et al., 2007), produkta profesionālā informācija liecina par paaugstinātu risku saslimt ar seksuālām blakusparādībām erekcijas disfunkcijas un ilgstošas / aizkavētas un sāpīgas ejakulācijas gadījumā līdz pat 10% no ārstētajiem gadījumiem, palielinot šādu blakusparādību biežumu depresijas gadījumā. pacientiem (Tanum, 2000).

Atipiskajam antipsihotiskajam medikamentam amisulprīdam ir augsta un selektīva afinitāte pret postsinaptisko D₂ un D₃ receptori (Perrault et al., 1997; Castelli et al., 2001; Hartter et al., 2003). Visizplatītākā hipotēze, lai izskaidrotu seksuālās disfunkcijas ar antipsihotiskiem līdzekļiem (skatīt La Torre et al., 2013 ir dopamīna D blokāde₂ receptori (Haddad un Sharma, 2007) tuberoinfundibulārajā ceļā ar sekundāru prolaktīna līmeņa paaugstināšanos (\ tPark et al., 2012). Attiecīgi mēs sagaidām, ka seksuālās stimulācijas dopamīnerģisko neirālo korelātu aktivācija samazināsies, jo īpaši saskaņā ar šo specifisko narkotiku.

Izpētot seksuālās stimulācijas apstrādes neirālo korelāciju noradrenerģiskā (reboxetīna) un antidopamīnerģiskā (amisulprīda) medikamentos veseliem indivīdiem, mēs vēlējāmies papildināt iepriekšējo pētījumu rezultātus attiecībā uz serotonīnerģisko un dopamīnerģisko principu neirālo ietekmi seksuālajā darbībā (Abler et al., 2011) un turpināt raksturot monoaminergiskos mehānismus attiecībā uz seksuālo darbību un stimulēšanas procesu jaunā veselīga vīrieša paraugā.

materiāli un metodes

Dalībnieki

Mēs pētījām 20 veselus, heteroseksuālus, vīriešus labās puses subhroniskas zāles ar amisulprīdu (AMS), reboxetīnu (REB) un placebo (PLA) nejaušinātā līdzsvarotā secībā. 1 subjekta izslēgšana no turpmākās analīzes cerebrālās patoloģijas (gliotisko bojājumu) dēļ izraisa 19 dalībnieku galīgo paraugu (vidējais vecums 24.0 gadi, SD 3.1; diapazons 20 – 32). Dalībnieki tika pieņemti darbā ar personisku komunikāciju vai rakstisku reklāmu Ulmas universitātes universitātē. Pirms pētījuma katrs dalībnieks saņēma pilnu medicīnisko novērtējumu, ieskaitot medicīnisko vēsturi, fizisko pārbaudi un strukturētu klīnisko interviju DSM-IV asis psihiatriskajiem traucējumiem. Dalībnieki ar kādu no pašreizējiem vai pagātnes psihiskiem traucējumiem, kas novēroti psihiatriskajā izpētē ar atklātiem jautājumiem, ko sniedzis viens no pētījuma ārstiem (HG vai BA), vai ar simptomiem, kas kodēti kā “pašreizējie” vai “sliekšņi” jebkurā no DSM-IV ass I psihiatrisko traucējumu moduļiem būtu izslēgts no pētījuma. Lai izslēgtu nieru, aknu vai sirds patoloģiju, tika veiktas laboratorijas asins analīzes un elektrokardiogrammas. Citi izslēgšanas kritēriji bija jebkurš nopietns vispārējs veselības stāvoklis, pašreizējā vai agrākā neiroloģiskā slimība, atbilstoša seksuālā disfunkcija vai seksuālie traucējumi, nelegālo narkotiku lietošana un pārmērīgs kofeīna vai alkohola patēriņš. Pieņemot darbā, depresijas simptomus sākotnēji novērtēja ar vācu valodas versiju (Hautzinger un Bailer, 1993) Epidemioloģisko pētījumu depresijas skalas centra (\ tRadloff, 1977). Massachusetts vispārējās slimnīcas seksuālās darbības anketa (MGH-SFQ; Labbate un Lare, 2001) tika ievadīts, lai novērtētu seksuālo interesi, seksuālo uzbudinājumu, spēju sasniegt orgasmu, spēju sasniegt un saglabāt erekciju, kā arī vispārējo seksuālo apmierinātību pirms pētījuma. Saskaņā ar pētījuma protokolu aptaujas anketas tika modificētas, lai novērtētu subjektīvās seksuālās funkcionēšanas izmaiņas tikai pēdējās ārstēšanas nedēļas laikā (Abler et al., 2011). Iekļaujot pacientus, šīs personas aptaujāja šo specifisko anketu par 10 (vidējais 10.7; SD 1.7), norādot uz nepietiekamu subjektīvu seksuālo darbību.

Pētījumu apstiprināja Ulmas universitātes vietējā ētikas komiteja, un visi dalībnieki sniedza rakstisku informētu piekrišanu, kas atbilst Helsinku deklarācijai.

Studiju plāns un procedūras

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, sub-crossover dizaina ietvaros, subjekti saņēma 200mg AMS (100mg divas reizes dienā), 4mg REB (2mg divas reizes dienā) un PLA (divas reizes dienā) katrai 7 dienai, atdalīta ar vismaz 2 nedēļu izskalošanas fāzi. Tāpat kā ar iepriekšējo pētījumu protokolu (Abler et al., 2011), šis jaunais personu paraugs tika pētīts dažādos 3 gadījumos, un fMRI skenēšana notika septītajā zāļu dienā, 2 stundas pēc pēdējās kapsulas uzņemšanas. Pacientiem tika lūgts atturēties no alkohola paralēli pētījuma medikamentiem un jo īpaši 3 dienām pirms fMRI. Skenēšanas dienā viņiem arī tika lūgts atturēties no kafijas. Lai garantētu zāļu iedarbību un ievērošanu, pēc katras skenēšanas tika iegūti asins paraugi (aptuveni 3 stundas pēc zāļu lietošanas) un analizēti pēc visa pētījuma pabeigšanas. Vidējais amisulprīda līmenis plazmā bija 137.7ng / ml (SD 54.8), un vidējais plazmas reboxetīna līmenis bija 75.7ng / ml (SD 28.9). Abos medikamentos katrā 19 grupā tika konstatēta asins koncentrācija paredzamajā diapazonā, norādot, ka zāļu lietošana ir saskanīga starp pacientiem.

Papildu anketas

Seksuālā darbība pēdējās nedēļas laikā, lietojot zāles vai placebo, tika novērtēta, izmantojot MGH-SFQ pēc katras skenēšanas. MGH-SFQ sastāv no 5 jautājumiem ar vērtējumu no 1 līdz 6. Kumulatīvie vērtējumi svārstās no 5 (minimālā vērtība: seksuālās darbības uzlabošanās) virs 10 (seksuālā darbība nemainās salīdzinājumā ar normālu) līdz 30 (maksimālā vērtība: seksuālā darbība ir ievērojami traucēta, salīdzinot ar to). ar normālu). Reitingi <2 atsevišķiem jautājumiem vai kumulatīvais rādītājs> 10 norāda uz subjektīvi traucētu seksuālo darbību (sīkāku informāciju sk Labbate et al., 2001; Abler et al., 2011). Medikamentu blakusparādības vienu no ārstiem (HG vai BA) novērtēja medicīnas intervijā ar atklātiem jautājumiem un strukturētu daļu (UKU blakusparādību skala). Lingjaerde et al., 1987) par katru sesiju. Medikamenta sedatīvā ietekme tika novērtēta ar Stanfordas miegainības skalu (SSS); Hodes et al., 1973). Lai analizētu aptaujas rezultātus, tika aprēķināti atkārtoti mērījumi dispersijas analīzei (ANOVA) un post-hoc Newman Keuls testiem.

fMRI stimuli

Erotiskie un neitrālie videoklipi tika izmantoti ilgstošai vizuālai stimulācijai standarta bloku projektā, kā tas bija mūsu iepriekšējā eksperimentā (Abler et al., 2011). Erotiskos videoklipus ieguva no komerciālām pieaugušo filmām un attēloja seksuālo mijiedarbību (petting, orālais sekss, maksts dzimumakts) starp 1 un 1 vai 2 sievietēm. Neitrālie videoklipi parādīja vīriešiem un sievietēm emocionāli neitrālu, neerotisku mijiedarbību. Erotiskie un neitrālie stimuli tika saskaņoti ar krāsu, mijiedarbību veicošo subjektu skaitu un dzimumu, mijiedarbības ilgumu un to, vai attēlotie priekšmeti bija tērpti vai kaili. Katram no 2 apstākļiem tika parādīti deviņi videoklipi katrai 20 sekundei, atdalīti ar 20 otro fiksācijas periodu, kā rezultātā kopējais paradigmas garums bija 720 sekundes. Videoklipi tika demonstrēti ar magnētiskās rezonanses savietojamām aizsargbrillēm pseido-randomizētā secībā ar maksimālo 2 kārtas klipu no viena un tā paša stāvokļa. Vienu un to pašu video segmentu secība tika līdzsvarota starp visiem priekšmetiem un medikamentiem.

fMRI iegāde

T1 anatomiskā tilpuma attēli (1x1x1-mm vokseli) un funkcionālās magnētiskās rezonanses attēli tika iegūti, izmantojot tikai 3T magnētiskās rezonanses attēlveidošanas sistēmu ar galvu (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Vācija). Tika iegūtas 64 šķērsvirziena šķēles ar attēla izmēru 64 × 192 pikseļi un redzes lauku 3 mm. Šķēles biezums bija 0.75 mm ar 3 mm atstarpi, kā rezultātā balss izmērs bija 3x3.75xXNUMXmm.

Šķēles bija orientētas stāvāk nekā divvirzienu līnija –15 ° leņķī starp šķērsvirziena un koronālajām plaknēm, lai mazinātu jutības risku smadzeņu bazālajās struktūrās, tostarp interesējošos subortikālos reģionus (amygdala, bazālo gangliju un zemākos prefronālos reģionus). Sakarā ar samazinātu šķēļu skaitu 1.5 sekunžu diezgan īsa atkārtošanās laika (TR) dēļ nebija pilnīga smadzeņu pārklājuma. Funkcionālie attēli tika ierakstīti, izmantojot T2 * jutīgas gradienta atbalss atbalss plaknes attēlveidošanu, mērot izmaiņas BOLD kontrastā. Kopumā 487 apjomi tika iegūti, skatoties videoklipus, izmantojot 1500 milisekundes TR (TE 35 milisekundes, flip leņķis 90 °). Pirmie 7 attēli tika iegūti, lai ļautu T1 piesātinājuma efektus un vēlāk izmest. Divas papildu attēlu iegādes katras sekvences sākumā un nav saglabātas diskā, pievienojot T1 līdzsvarošanas laiku (3 sekundes). Skenēšanas beigās tika iegūts augstas izšķirtspējas T1 svērtais strukturālais attēls, ievadot ātru iegūšanas gradienta echo secību (TR = 2300 milisekundes, TE = 3.93 milisekundes, invertēšanas laiks = 1100 °, FoV = 12mm, matricas izmērs: 256 x 256, vokseļa tilpums = 256mm³, šķēles orientācija: sagitāls; skenēšanas laiks = 517 sekundes).

fMRI analīze

Attēlu priekšapstrāde un statistiskā analīze tika veikta, izmantojot statistisko parametru kartēšanu (Wellcome departaments, Londona, Apvienotā Karaliste) ar izlases efektu modeli grupu analīzēm. Katras sesijas dati tika iepriekš apstrādāti, ieskaitot šķēles laiku, pārkārtošanu un normalizāciju par standarta veidni (Monreālas neiroloģijas institūts) ar telpisko izšķirtspēju 2x2x2mm³. Izlīdzināšana tika veikta ar 8-mm FWHM izotropisko Gausa kodolu. Iekšējās autokorelācijas noteica AR (1), un zemfrekvences drifts tika noņemts, izmantojot augstfrekvences filtrēšanu.

Līdzīgi kā Abler et al. (2011), katram subjektam tika veiktas pirmā līmeņa analīzes. Saskaņā ar vispārējo lineāro modeli mēs definējām 2 regresorus, lai analizētu katru no 2 video stimulu veidiem (erotiski, neerotiski). Video bloki tika modelēti kā savlaicīgi pagarināti 20 sekunžu notikumi un apvienoti ar hemodinamiskās atbildes funkciju. Atsevišķos modeļos tika iekļauti arī 6 pārkārtojuma parametri, kas modelēja atlikušo kustību. Nevienā no laika rindām nebija kustību 1 mm vai vairāk jebkurā virzienā vai> 1 grādu rotācijas starp secīgiem tilpumiem. Atsevišķi erotisko un neerotisko apstākļu kontrasta attēli pēc tam tika iekļauti otrā līmeņa grupas analīzē, kā pirmo faktoru izmantojot ANOVA modeli ar stāvokli (erotiska / nerootiska). Ārstēšana (PLA / AMS / REB) tika pievienota kā otrais faktors ar 3 līmeņiem, lai pārbaudītu nozīmīgu ārstēšanas mijiedarbības ietekmi uz erotisko un nerootisko stimulu kontrastu. Trešais faktors modelēja ar tēmu saistītās dispersijas.

Ārstēšanas efekti tika analizēti, aprēķinot 1-galvas stāvokļa savstarpējās mijiedarbības, lai ņemtu vērā 1 aktīvo savienojumu un 1 aktīvo stāvokli pret 1 placebo un 1 kontroles stāvokli (erotiska, neerotiska, placebo, verum). Ņemot vērā t-kontrastu vienpusību, ietekme tika uzskatīta par nozīmīgu pie statistiskā sliekšņa P<0.0025, nekoriģēts balss līmenī un klastera apjoms vismaz 419 blakus nozīmīgi voksi, kas atbilst P<0.05, kļūda ģimenē (FWE) koriģēta klastera līmenī.

Lai izpētītu nozīmīgas korelācijas starp fMRI ārstēšanas iedarbību un individuālo subjektīvo seksuālo darbību, mēs tālāk aprēķinājām daudzkārtējas regresijas analīzi, kurā iekļauta katra no 5 MHG-SFQ apakšgrāmatām nozīmīgās mijiedarbības mijiedarbībā. Atkarīgie mainīgie bija individuālās parametru aplēses par mijiedarbību starp ārstēšanu pēc terapijas, salīdzinot ar placebo pret reboxetīnu. Regresori bija katra indivīda atšķirība starp placebo un reboxetīnu katrai 5 apakšapaļai. Lai pārbaudītu nozīmīgu regresijas efektu, tika izmantoti vienpusēji t-kontrasti. Ietekme tika uzskatīta par nozīmīgu līmenī. \ T P<0.0025 voksa līmenī un klastera pakāpe ir vismaz 16 blakus nozīmīgi maskas iekšējie voksi, kas atbilst P<0.05, FWE koriģēts klastera līmenī.

rezultāti

Anketas

Vidējais epidemioloģisko pētījumu centrs Depresija 8.0 (SD 6.04) devu skala nesniedza nozīmīgus depresijas simptomus dalībniekiem.

Blakusparādības, kas novērtētas pēc UKU blakusparādību skalas, neparādījās šādiem mainīgajiem lielumiem: paaugstināts miega ilgums, pastiprināta sapņu aktivitāte, distonija, stingrība, hipokinezija / akinesija, hiperkinezijas loģika, trīce, akatīze, epilepsijas lēkmes, parestēzijas, pastiprināts siekalošanās, caureja, urinēšanas traucējumi, poliūrija / polidipsija, ortostatisks reibonis, sirdsklauves / tahikardija, pastiprināta svīšana, izsitumi, nieze, fotosensitivitāte, pastiprināta pigmentācija, svara pieaugums, svara zudums, galaktoreja un ginekomastija. Vismaz viena norāde par blakusparādībām saskaņā ar kādu no šīm zālēm tika dota šādām lietām, bet starp ārstēšanas atšķirībām nebija būtiskas: koncentrācijas grūtības (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), astēnija / nogurums / paaugstināts nogurums (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), miegainība / sedācija (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), ja nav atmiņas (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depresija (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), emocionālā vienaldzība (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), izmitināšanas traucējumi (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), slikta dūša / vemšana (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), aizcietējums (F2,36) = 0.08; P= 0.924) un (spriedze) galvassāpes (F2,36) = 0.12; P= 0.888). 3 blakusparādībām novēroja ievērojamas atšķirības starp ārstēšanu: samazināta siekalošanās (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), iekšējie nemieri (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) un samazināts miega ilgums (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Post-hoc testēšana liecināja, ka reboxetīna (REB) līmenis samazinājās, salīdzinot ar placebo (\ tP= 0.033) un amisulprīds (P= 0.013), bet amisulprīds (AMS) neatšķīrās no placebo (\ tP> 0.05). Iekšējie nemieri bija arī acīmredzamāki REB, salīdzinot ar AMS (P= 0.032), bet ne salīdzinot ar placebo (P= 0.067); atkal, AMS un placebo neatšķīrās (P> 0.05). REB laikā ziņots par samazinātu miega ilgumu, salīdzinot ar placebo (P= 0.006) un AMS (P= 0.004), bet miega ilgums nebija būtiski atšķirīgs, salīdzinot ar placebo (\ tP> 0.05). Šajā kontekstā jāatzīmē, ka atkārtotu mērījumu ANOVA neuzrādīja nozīmīgu ārstēšanas efektu uz sedāciju vai miegainību tūlīt pēc fMRI skenēšanas (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; S1 tabulā).

MHG-SFQ vidējais kopējais rādītājs pēc reģistrācijas bija 10.7 (SD 1.70) un 11.7 (SD 2.50) placebo grupā. Pāra testēšana atklāja, ka nav būtiskas atšķirības starp placebo un uzņemšanas rādītājiem (t (18) = - 1.55; P= 0.138), un MGH-SFQ dati pēc reģistrācijas nebija tālāk aplūkoti. Ārstēšanas ietekme uz summārajiem rādītājiem MHG-SFQ bija nozīmīga (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Post-hoc testi (Newman Keuls) apstiprināja vairāk traucētu seksuālo darbību SNRI reboxetīna laikā, salīdzinot ar abiem placebo (P= 0.002) un amisulprīds (P= 0.003). Seksuāla darbība, lietojot antidopamīnerģisko zāļu amisulprīdu, neatšķīrās no placebo (\ tP= 0.850). Ņemot vērā dažādos apakšapkalkus (Tabula 1), reboxetīna ietekme uz seksuālo uzbudinājumu, orgasmu un spēju sasniegt / saglabāt erekciju bija negatīva attiecībā pret placebo vai amisulprīdu. Samazināta seksuālā apmierinātība tika novērota arī reboxetīna gadījumā, salīdzinot ar amisulprīdu, bet ne, salīdzinot ar placebo. Amisulprīda un placebo salīdzinājums neatklāja būtiskas atšķirības nevienā no apakšapgabaliem (Attēls 1A-B).

ANOVA rezultāti ar faktoru “Ārstēšana” (Reboxetine / Amisulpride / Placebo) uz grupas vidējo reitingu katram MGH-SFQ apakšprofilam.

Skaitlis 1.

A, vidējais kopējais punktu skaits (SD) Massachusetts General Hospital seksuālās darbības anketā (MGH-SFQ). Kopumā subjektīvā seksuālā darbība bija ievērojami (P<0.05) ar reboksetīna traucējumiem, salīdzinot ar placebo un amisulprīdu. Seksuāls ...

fMRI rezultāti

Galvenie efekti

Iepriekšējo rezultātu atkārtošana (Abler et al., 2011), galvenie erotiskās vizuālās stimulācijas efekti šajā placebo grupā (erotiskie mīnusie neerotiskie videoklipi) ievērojamiP<0.05 koriģēts FWE kopas līmenis) palielināta neironu aktivācija augšējā un apakšējā temporālajā gyrus, vidējā pakauša gyrus, apakšējā parietālā lobule, apakšējā frontālā gyrus, precentral gyrus, insula, hipokampus, vidējās smadzenes (ietverot substantia nigra daļas), putamen un astes kodols.

Ārstēšanas efekti

Tika konstatētas būtiskas mijiedarbības, kas saistītas ar ārstēšanu, par klasteru, kas sastāv no labā caudāta kodola un labās priekšējās putamen un lentiforme kodola daļas. Post-hoc testi apstiprināja, ka šīs blakusparādības bija saistītas ar novājinātu neironu aktivāciju reboxetīna laikā, salīdzinot ar placebo Tabula 2; Attēls 2A-B). Apgrieztais t-kontrasta tests ar paaugstinātu neironu aktivāciju reboxetīna grupā pret placebo nenorādīja nozīmīgu ietekmi. Turklāt netika iegūti nozīmīgi rezultāti, salīdzinot placebo pret amisulprīdu vai amisulprīdu pret reboxetīnu, pat pie vieglāka statistiskā sliekšņa. P<0.025 un bez kopu korekcijām.

Ievērojama mijiedarbība starp ārstēšanu pēc stāvokļa, kad kontrastējot placebo mīnus rboxetīnu Erotiskā mīnusa kontrastam Ne-erotiska stimulācija (ANOVA; P <0.0025, neizlabots Voxel līmenī un kopas apjoms vismaz 419 vienlaicīgi ...

Skaitlis 2.

A, nozīmīga placebo-by-reboxetīna mijiedarbība labajā caudāta kodolā, kas attēlota sagitālā un transversālā šķēlītēs pie maksimālā vokseļa (P<0.0025, nekoriģēts balss līmenī un klastera apjoms ir vismaz 419 viennozīmīgi nozīmīgs ...

Korelācijas analīze

Tika aprēķināta daudzkārtēja regresijas analīze, lai pārbaudītu subjektīvi pieredzējušu seksuālās funkcionēšanas un diferenciālās fMRI aktivācijas izmaiņas SNRI reboxetīna laikā pret placebo. Mēs atklājām nozīmīgu daļēju korelāciju labās caudāta kodola vēdera daļā (vidējais daļējās korelācijas koeficients). r= 0.709, P = 0.05 FWE, kas koriģēts klasteru līmenī; vokseļu skaits: 22; maksimālā Z vērtība: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) ar MGH-SFQ apakšskalu “seksuālās intereses”, kas norāda, ka samazinātu neirālo aktivāciju pavada samazināta seksuālā interese (Skaitlis 3). Neviens no pārējiem MGH-SFQ subkalaliem būtiski neatšķiras no fMRI aktivācijas atšķirībām.

Skaitlis 3.

FMRI datu un MGH-SFQ apakšskalas daudzkārtējās regresijas analīzes rezultāti kā regresori maskā, kas satur vokseles ar nozīmīgu placebo-by-reboksetīna mijiedarbību (faktiskais kopas lielums: 565). Nozīmīga korelācija (vidējā daļējā korelācija) ...

diskusija

Paplašinot iepriekšējo izmeklēšanu (Abler et al., 2011) par seksuālās stimulācijas nervu korelātiem serotonīnerģiskajā un dopamīnerģiskajā medikamentā, šajā pētījumā mēs koncentrējāmies uz noradrenerģisko un antidopamīnerģisko medikamentu ietekmi jaunā parauga paraugā. Dubultaklā, placebo kontrolētā šķērssavienojuma dizaina ietvaros pētījām 19 veselus vīriešu brīvprātīgos, izmantojot noteiktu erotiska video klipa uzdevumu, lietojot noradrenerģisko zāļu reoksetīnu, antidopamīnerģisko līdzekli amisulprīdu un placebo. Reboxetīns samazināja subjektīvus seksuālās darbības vērtējumus, salīdzinot ar placebo un amisulprīdu, savukārt seksuālās darbības vērtējumi amisulprīda laikā nemainījās. Konkrētāk, seksuālo uzbudinājumu un spēju sasniegt orgasmu un sasniegt un saglabāt erekciju ietekmēja reboxetīns, salīdzinot ar placebo un amisulprīdu.

fMRI erotiskās stimulācijas laikā replikē nozīmīgas smadzeņu reģionu aktivācijas, par kurām jau ziņots iepriekšējos pētījumos (Redoute et al., 2000; Park et al., 2001; Arnow et al., 2002; Walter et al., 2008; Metzger et al., 2010; Abler et al., 2011; Georgiadis un Kringelbach, 2012), tādējādi atbalstot funkcionālās problēmas uzticamību. Nozīmīgas mijiedarbības, ko ārstē pēc stāvokļa, bija saistītas tikai ar reboxetīnu (SNRI), samazinot labās caudāta kodola aktivāciju, salīdzinot ar placebo un amisulprīdu. Turklāt aktivācijas pārmaiņas caudāta kodola vēdera daļā korelēja ar izmaiņām subjektīvos seksuālo interešu vērtējumos. Līdztekus nemainīgiem uzvedības datiem AMS, salīdzinot ar PLA, nenovēroja nozīmīgu terapijas ietekmi uz neirālo aktivāciju pēc erotiskās stimulācijas.

Ņemot vērā dopamīna lomu seksuālo stimulu \ tAbler et al., 2011; Oei et al., 2012) un antidopamīnerģiskās īpašības (\ tCastelli et al., 2001; Assem-Hilger un Kasper, 2005) amisulprīda, bija izteiktāka ietekme nekā tika novērota (Attēls 2B). Šis lielāko efektu trūkums visdrīzāk var būt saistīts ar zāļu devas atkarīgām farmakoloģiskām īpašībām (Andrade, 2013). Amisulprīda antipsihotiskie efekti tika ziņoti par lielām devām no aptuveni 400 līdz 600mg / d, kā rezultātā tika iegūti ticami D \ t₂ receptoru noslogojums (Perrault et al., 1997). Tomēr ziņojumi liecina par antidepresantu efektivitāti zemākās 50 devās 200mg / d (kā tas tika izmantots mūsu pētījumā), bloķējot presinaptiskos dopamīna autoreceptorus (Perrault et al., 1997; Smeraldi, 1998; Montgomerijs, 2002). Šīs vieglas prodopamīnerģiskas iedarbības dēļ mūsu paraugā var rasties seksuālās darbības traucējumi. Kā citu iespējamo skaidrojumu, pašreizējā amisulprīda deva var nebūt pietiekami paaugstināta prolaktīna koncentrācija plazmā, kas parasti ir saistīta ar amisulprīda izraisītu seksuālo disfunkciju (Hartter et al., 2003) un var izraisīt to ietekmi perifērajos, nevis centrālos dopamīnerģiskos ceļos.

Tā kā ir ziņots par noradrenerģiskā līdzekļa reboxetīna lietošanu saistībā ar seksuālo disfunkciju, kas saistīta ar antidepresīviem medikamentiem (Clayton un Zajecka, 2003a; Baldwin et al., 2006), mēs drīzāk gaidījām šīs narkotikas mazāk kaitīgo ietekmi, nekā novērots. Tomēr iepriekšējie ziņojumi par ilgstošu orgasmu (Haberfellner, 2002), erekcijas disfunkcija un spontāna ejakulācija (O'Flynn et al., 2000; Sivrioglu et al., 2007), kā arī anorgasmia (Langworth et al., 2006) saskaņā ar reboxetīnu atbilst pašreizējiem rezultātiem. Pieņemot apvērstu u-līknes attiecību, noradrenerģiskās neirotransmisijas palielināšanās, kas pārsniedz jau līdzsvarotas, veselīgas NA sistēmas optimumu, var attiekties uz seksuālās funkcionēšanas samazināšanos, līdzīgi kā iepriekšējie rezultāti, kad NA pārmērīga stimulācija negatīvi ietekmēja kognitīvo darbību veseliem cilvēkiem (Graf et al., 2011).

Funkcionāli nozīmīga ārstēšanas ietekme uz neironu aktivāciju bija ierobežota ar pareizo caudāta kodolu, kuram SNRI reboxetīna laikā bija vājināta neirāla aktivitāte, salīdzinot ar placebo vai amisulprīdu. Caudāta kodola aktivizēšana konsekventi ir iesaistīta sociālās uzvedības, romantiskas mīlestības un erotiska stimula apstrādes aspektos (Redoute et al., 2000; Bartels un Zeki, 2004; Aron et al., 2005; Walter et al., 2008) ar lateralizāciju pa labi kā mūsu pētījumā (Aron et al., 2005; Walter et al., 2008). Turklāt iepriekšējos pētījumos ar paaugstinātu dzimumlocekļa asiņošanas un erekcijas palielināšanas pasākumiem ir bijusi saistīta ar paaugstinātu nervu aktivitāti caudāta kodolā (Park et al., 2001; Arnow et al., 2002). Erotiskās stimulācijas laikā caudāta kodola aktivācija ir saistīta ar mērķtiecīgu uzvedību un atalgojumu (Arnow et al., 2002). Kaut arī aktivitāte striatuma ventrālākajās daļās, jo īpaši tās, kas satur kodolus, parasti ir saistīta ar stimulu gaidīšanu un saņemšanu, nesen veikta izmeklēšana veseliem cilvēkiem (Millers et al., 2014) varētu saistīt dažādus atalgojuma un motivācijas apstrādes aspektus ar diferenciālo aktivizāciju gar caudātu. Dorsāla striatāla aktivācija palielinājās, motivējot, bet palielinoties kodola vairāku vēdera daļu aktivācijai, ar atalgojumu palielinājās. Līdz ar to, konstatējot, ka reoksetīns samazina caudāta aktivāciju, un samazināta aktivācijas korelācija ar samazinātu seksuālo interesi var izpausties galvenokārt ar erotiska stimulācijas motivējošiem aspektiem. Saskaņā ar šo interpretāciju nesenā pētījumā par reboxetīna ietekmi uz līdzīgām devām un veseliem indivīdiem atklājās neietekmēta vēdera striatāla darbība, apstrādājot atalgojošus pārtikas stimulus (McCabe et al., 2010).

Tā kā noradrenerģiskie neironi būtiski neinficē cilvēka striatumu (Wallman et al., 2011), vājinātās neirālās aktivitātes caudātā SNRI ietvaros, visticamāk, atspoguļo palielinātu NA līmeni. Savstarpēja mijiedarbība starp dopamīna un NA sistēmu (\ tGuiard et al., 2008) un NA inhibējošā iedarbība uz dopamīnerģiskajiem neironiem (\ tEl Mansari et al., 2010) šeit var sniegt paskaidrojumu.

Ierobežojumi

Šajā pētījumā tika pētīti tikai vīrieši, lai izvairītos no nevienmērīga rezultāta hormonālo variāciju dēļ, kas saistītas ar menstruālo ciklu sievietēm (piemēram, Abler et al., 2013). Tāpēc pašreizējos rezultātus nevar viegli pārnest uz sieviešu paraugu, kam nepieciešams papildu pētījums, kas skaidri kontrolētu hormonālo stāvokli. Samazināts miega ilgums reboxetīna laikā, kā paredzamā noradrenerģiskā līdzekļa blakusparādība, varētu būt iespējams faktors, kas traucē datu iegūšanai funkcionālā izaicinājumā. Tomēr rezultāti, kas iegūti SSS tūlīt pēc fMRI skenēšanas, nenorādīja, ka miegainība vai sedācija būtu bijusi nozīmīga. Salīdzinot ar subjektīvajiem novērtējumiem pēc uzņemšanas, mēs novērojām nelielu, kaut arī nenozīmīgu MGH-SFQ summu skaita pieaugumu jau placebo grupā, kas var liecināt par to, ka informācija par iespējamām blakusparādībām varētu izraisīt kāda veida cerības efektu pat placebo grupā. Tomēr šādas gaidīšanas sekas būtu oportūnistiski ietekmējušas atšķirības starp verumu un placebo, tikai tad, ja šīs blakusparādības būtu samazinājušas MGH-SFQ pēc placebo, izraisot neobjektīvu pieaugumu starp verumu un placebo. Neliels MGH-SFQ punktu skaita pieaugums ir pretrunā ar šo iespēju.

Lai gan aptaujas dati var būt labi informēti par subjektīvo pieredzi ar seksuālo darbību, turpmākajos pētījumos par to pašu tēmu papildus būtu jāņem vērā arī objektīvi seksuālās reakcijas aspektu mērījumi, piemēram, dzimumlocekļa pietūkums. Līdzīgi, objektīvs alkohola lietošanas mērījums varētu būt noderīgs, lai papildinātu mutiskos ziņojumus par pētījuma protokola ievērošanu, jo īpaši pētījumā jaunos un veselīgos augstskolu studentos. Visbeidzot, turpmākajos pētījumos varētu aplūkot dažādas vienas zāles devas vienā eksperimentā, lai izpētītu no devas atkarīgas iedarbības, kas varētu izskaidrot mijiedarbības efekta neesamību, salīdzinot ar salīdzinoši mazo amisulprīda devu.

Secinājumi

Veicot dubultmaskētu, placebo kontrolētu šķērssavienojumu dizainu, mēs pētījām erotiskās stimulēšanas apstrādes nervu korelātus veseliem indivīdiem ar noradrenerģisko antidepresantu un dopamīna antagonistu amisulprīdu, lai pārbaudītu zāļu iedarbību, kas nav atkarīga no citādām ar seksuālo darbību saistītām slimības izmaiņām saskaņā ar šīs zāles. Zemu devu amisulprīds nemainīja subjektīvus seksuālās darbības vērtējumus, un līdz ar to neirālo aktivāciju palika nemainīga, kas var attiekties uz iespējamām prodopamīnerģiskām sekām šīs zāles zemās devās. Noradrenerģiskā līdzekļa reboxetīna gadījumā veseliem indivīdiem novērojām subjektīvi traucētu seksuālo darbību, kam sekoja vājināta neirāla aktivācija caudāta kodolā, kas var atspoguļot mazāku motivācijas aspektu erotiska stimulatora apstrādē noradrenerģiskos aģentos.

Papildmateriāls

Papildu materiāliem, kas pievienoti šim dokumentam, apmeklējiet http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Interešu deklarācija

Visi autori paziņo, ka attiecībā uz aprakstīto darbu nav konkurējošu finanšu interešu vai finansējuma. C. Metzger un M. Walter atbalstīja SFB-779.

Pateicības

Mēs pateicamies Prof. Dr. Hiemke un viņa darbiniekiem Mainzas Universitātē (Vācija), Psihiatrijas un psihoterapijas katedrā, par zāļu seruma līmeņa mērīšanu.

Atsauces

Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Ar antidepresantu saistītās seksuālās disfunkcijas neirālās korelācijas: placebo kontrolēts FMRI pētījums par veseliem vīriešiem zem subhroniska paroksetīna un bupropiona. Neiropsihofarmakoloģija 36: 1837 – 1847. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Frontostriatālās mijiedarbības modulācija saskaņojas ar samazinātu primārās atlīdzības apstrādi serotonīnerģiskajās zālēs. J Neurosci 32: 1329 – 1335. [PubMed]
Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Erotiskās stimulācijas nervu korelācijas dažādos sieviešu dzimumhormonu līmeņos. PLoS One 8: e54447. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Andrade C. (2013). Amisulprīda zema deva un prolaktīna līmeņa paaugstināšanās serumā. J Clin psihiatrija 74: e558 – 560. [PubMed]
Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Smadzeņu aktivācija un seksuālā uzbudinājums veseliem, heteroseksuāliem vīriešiem. Brain 125: 1014 – 1023. [PubMed]
Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Atalgojuma, motivācijas un emociju sistēmas, kas saistītas ar intensīvu romantisku mīlestību. J Neurophysiol 94: 327 – 337. [PubMed]
Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30 – 36.
Baldwin D, Mayers A. (2003). Antidepresantu un antipsihotisko līdzekļu seksuālās blakusparādības. Psihiatra ārstēšana 0: 202 – 210.
Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Seksuālās disfunkcijas atrisināšana dubultmaskētas ārstēšanas laikā, lietojot lielu depresiju ar reboxetīnu vai paroksetīnu. J Psychopharmacol 20: 91 – 96. [PubMed]
Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Samazināta ārstēšanas izraisīta seksuāla disfunkcija kā potenciāls mērķis jaunu antidepresantu attīstībā. Nospiediet Res Treat 2013: 256841. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Bartels A, Zeki S. (2004). Mātes un romantiskās mīlestības neirālās korelācijas. Neiroimage 21: 1155 – 1166. [PubMed]
Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S amisulprīds ar afinitāti saistās ar klonētiem dopamīna D (3) un D (2) receptoriem. Eur J Pharmacol 432: 143 – 147. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Seksuālās disfunkcijas trūkums ar selektīvu noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoru reboxetīnu laikā, kad tika ārstēta liela depresija. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Seksuālās disfunkcijas trūkums ar selektīvu noradrenalīna atpakaļsaistīšanas inhibitoru reboxetīnu ārstēšanas laikā ar depresiju. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, grāmata MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). Placebo kontrolēts salīdzinājums par bupropiona ilgstošās darbības un fluoksetīna ietekmi uz seksuālo darbību. Clin Ther 23: 1040 – 1058. [PubMed]
El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Norepinefrīna-dopamīna mijiedarbības nozīmīgums depresijas traucējumu ārstēšanā. CNS Neurosci Ther 16: e1 – 17. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Cilvēka seksuālās atbildes cikls: smadzeņu attēlveidošanas pierādījumi, kas saista seksu ar citiem priekiem. Prog Neurobiol 98: 49 – 81. [PubMed]
Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Veseliem brīvprātīgajiem atomuoksetīna modulētās kļūdas uzraudzības neirālās korelācijas. Biol psihiatrija 69: 890 – 897. [PubMed]
Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Uzmanības tīkla aktivācijas modulēšana pret antidepresantiem veseliem cilvēkiem. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219 – 1230. [PubMed]
Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Antidepresantu izraisīta seksuāla disfunkcija: perspektīvas no neiromogrāfijas. Pharmacol Biochem Behav 121: 138 – 145. [PubMed]
Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Šķērsruna starp dopamīnerģiskām un noradrenerģiskām sistēmām žurku ventrālā tegmentālā apgabalā, locus ceruleus un muguras hipokampu. Mol Pharmacol 74: 1463 – 1475. [PubMed]
Haberfellner EM. (2002). Reboxetīna izraisīta seksuāla disfunkcija. Farmakopsihiatrija 35: 77 – 78. [PubMed]
Haddad PM, Sharma SG. (2007). Netipiskas antipsihotiskas iedarbības blakusparādības, kā arī klīniskās sekas. CNS narkotikas 21: 911 – 936. [PubMed]
Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Selektīvā norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitora antidepresants reboxetīns: farmakoloģiskais un klīniskais profils. CNS Drug Rev 10: 23 – 44. [PubMed]
Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Kā benzamīda antipsihotiskais amisulprīds nonāk smadzenēs? In vitro pieeja, salīdzinot amisulprīdu ar klozapīnu. Neiropsihofarmakoloģija 28: 1916 – 1922. [PubMed]
Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Vācija.
Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Miegainības kvantitatīva noteikšana: jauna pieeja. Psihofizioloģija 10: 431 – 436. [PubMed]
Labbate LA, Lare SB. (2001). Seksuāla disfunkcija vīriešu psihiatriskajos ambulatoros: Massachusetts General Hospital seksuālās darbības anketas derīgums. Psihoterapija Psychosom 70: 221 – 225. [PubMed]
Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Reboxetīna efektivitāte un panesamība salīdzinājumā ar citalopramu: dubultmaskēts pētījums pacientiem ar smagu depresiju. J Clin Psychopharmacol 26: 121 – 127. [PubMed]
La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Seksuāla disfunkcija, kas saistīta ar psihotropām zālēm: kritisks pārskats par II daļu: antipsihotiskie līdzekļi. Farmakopsihiatrija 46: 201 – 208. [PubMed]
Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). UKU blakusparādību skala. Jauns visaptverošs psihotropo zāļu novērtēšanas skats un šķērsgriezuma pētījums par blakusparādībām pacientiem, kas ārstēti ar neiroleptiku. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1 – 100. [PubMed]
McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Samazināta neirāla apstrāde ar jutīgiem un atalgojošiem stimuliem selektīvā serotonīna atpakaļsaistes inhibitora terapijas laikā. Biol psihiatrija 67: 439 – 445. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). Augsta lauka FMRI atklāj segregētās kognitīvās un emocionālās apstrādes talamokortikālo integrāciju mediodorsālajos un intralamināros talamātos. Front Neuroanat 1: 138 1 – 17. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Dissocitējošā motivācija no atalgojuma cilvēka striatāla darbībā. J Cogn Neurosci 26: 1075 – 1078. [PubMed]
Montgomery SA. (2002). Dopamīnerģiskais deficīts un amisulprīda loma garastāvokļa traucējumu ārstēšanā. Int Clin Psychopharmacol 17: S9 – 15; diskusija S16 – 17. [PubMed]
Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, abi S. (2012). Dopamīns modulē atalgojuma sistēmas aktivitāti seksuālo stimulu zemapziņas apstrādes laikā. Neiropsihofarmakoloģija 37: 1729 – 1737. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
O'Flynn R, Michael A. (2000). Roksetīna izraisīta spontāna ejakulācija. Br J Psihiatrija 177: 567 – 568. [PubMed]
Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Jauns asins skābekļa līmeņa (BOLD) funkcionālā MRI potenciāls dzimumlocekļa erekcijas smadzeņu centru novērtēšanai. Int J Impot Res 13: 73 – 81. [PubMed]
Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Antipsihotisko līdzekļu izraisīta seksuāla disfunkcija un tās vadība. Pasaule J Vīriešu veselība 30: 153 – 159. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Amisulprīda psihofarmakoloģiskais profils: antipsihotisks līdzeklis ar presinaptisku D2 / D3 dopamīna receptoru antagonistu aktivitāti un limbisko selektivitāti. J Pharmacol Exp Ther 280: 73 – 82. [PubMed]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Dopamīna atkarīgās prognozēšanas kļūdas ir pamatā atalgojuma meklēšanai cilvēkiem. Daba 442: 1042 – 1045. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Radloff L. (1977). CES-D skala: pašnovērtējuma depresijas skala pētījumiem vispārējā populācijā. Appl Psychol Measurement 1: 385 – 401.
Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Redzes seksuālo stimulu smadzeņu apstrāde vīriešiem. Hum Brain Mapp 11: 162 – 177. [PubMed]
Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Retoksetīns izraisīja erekcijas disfunkciju un spontānu ejakulāciju defekācijas un urinēšanas laikā. Prog Neuropsychopharmacol Biol psihiatrija 31: 548 – 550. [PubMed]
Smeraldi E. (1998). Amisulprīds pret fluoksetīnu pacientiem ar dysthymia vai smagu depresiju daļējas remisijas gadījumā: dubultakls, salīdzinošs pētījums. J Affect Disord 48: 47 – 56. [PubMed]
Tanum L. (2000). Retoksetīns: panesamība un drošības profils pacientiem ar lielu depresiju. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37 – 40. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Stratēģijas antidepresantu izraisītas seksuālās disfunkcijas ārstēšanai: sistemātiska izlases veida kontrolētu pētījumu pārskatīšana. J Affect Disord 88: 241 – 254. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Stratēģijas antidepresantu izraisītas seksuālās disfunkcijas ārstēšanai. Cochrane datu bāze Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
Wallman MJ, Gagnon D, vecāks M. (2011). Cilvēka bazālo gangliju serotonīna inervācija. Eur J Neurosci 33: 1519 – 1532. [PubMed]
Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). Augstas izšķirtspējas fMRI apakšgrupu reģionos vizuālās erotiskās stimulācijas laikā 7 T. MAGMA 21: 103 – 111. [PubMed]
Viskijs E, Taylor D. (2013). Noradrenerģisko antidepresantu negatīvās ietekmes un drošības pārskats. J Psychopharmacol 27: 732 – 739. [PubMed]