Kokaīna lāči un dopamīns mugurkaulā: Kokaīna atkarības mehānisms (2006)

Komentāri: kijas aktivizēšana ir tikpat liela kā kokaīna (muguras striatum) lietošana

  1. Christopher Wong3

+Rādīt saites

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Anotācija

Ļaunprātīgi lietojamu narkotiku spēja palielināt dopamīna daudzumu kodolu uzkrāšanās kodolos ir to pastiprinošā iedarbība. Tomēr preklīniskie pētījumi parādīja, ka atkārtotas zāļu iedarbības gadījumā neitrālie stimuli, kas savienojas ar zālēm (kondicionēti stimuli), paši sāk palielināt dopamīnu, kas ir efekts, kas varētu būt pamatā narkotiku meklētājas uzvedībai. Šeit mēs pārbaudām, vai dopamīna līmeņa paaugstināšanās notiek nosacītos stimulos cilvēkiem, kuri ir atkarīgi no kokaīna, un vai tas ir saistīts ar tieksmi pēc narkotikām. Mēs pārbaudījām astoņpadsmit subjektus, kas atkarīgi no kokaīna, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju un [11C] racloprīds (Dopamīns2 receptora radioligands, kas jutīgs pret konkurenci ar endogēnu dopamīnu). Mēs izmērījām dopamīna izmaiņas, salīdzinot specifisko saistīšanos ar [11C] racloprīds, kad subjekti skatījās neitrālu video (dabas ainas), salīdzinot ar to, kad viņi skatījās videoklipu ar kokaīna zīmi (ainas, kurās subjekti smēķēja kokaīnu). Īpaša saistoša [11C] racloprīds muguras smadzenēs (caudate un putamen), bet ne ventrālajā striatumā (kurā atrodas nucleus carrbens) bija ievērojami samazināts kokaīna nūjas stāvoklī, un šī samazinājuma lielums korelēja ar pašziņojumiem par tieksmi. Turklāt cilvēkiem ar visaugstāko atzīmi par abstinences simptomu un atkarības smaguma rādītājiem, kas, kā pierādīts, var prognozēt ārstēšanas rezultātus, bija vislielākās dopamīna izmaiņas muguras striatumā. Tas sniedz pierādījumus tam, ka dopamīns muguras smadzenēs (reģions, kas saistīts ar ieradumu apguvi un darbības uzsākšanu) ir saistīts ar tieksmi un ir būtiska atkarības sastāvdaļa. Tā kā tieksme ir galvenais recidīvu veicinātājs, stratēģijas, kuru mērķis ir kavēt dopamīna līmeņa paaugstināšanos, ņemot vērā nosacītās reakcijas, visticamāk, būs terapeitiski noderīgas kokaīna atkarības gadījumā.

Ievads

Pārmērīgas narkotikas palielina dopamīna (DA) daudzumu kodolos (NAc), kas, domājams, ir šo pastiprinošo efektu pamatā (Di Chiara un Imperato, 1988; Koob un Bloom, 1988). Tomēr šī akūtā iedarbība neizskaidro intensīvo vēlmi pēc narkotikām un piespiedu lietošanu, kas rodas, kad atkarīgie pacienti tiek pakļauti narkotiku norādēm, piemēram, vietām, kur viņi ir lietojuši narkotikas, cilvēkiem, ar kuriem ir notikusi iepriekšēja narkotiku lietošana, un piederumiem, kas izmantoti ievadīt narkotiku. Kūlu izraisīta tieksme ir kritiska atkarības recidīvu ciklā (O'Brien et al., 1998). Tomēr pēc vairāk nekā desmit gadu ilgus attēlveidošanas pētījumus par alu izraisītu tieksmi tās pamatā esošā smadzeņu neiroķīmija joprojām nav zināma (Childress et al., 2002). Tā kā DA ir neiromediators, kas iesaistīts atalgojumā un atlīdzības prognozēšanā (Wise un Rompre, 1989; Schultz et al., 1997), DA izdalīšanās ar zāļu norāžu palīdzību ir spēcīgs kandidāts substrātam alku izraisītām tieksmēm. Pētījumi ar laboratorijas dzīvniekiem apstiprina šo hipotēzi: ja neitrālie stimuli tiek savienoti pārī ar atalgojošām zālēm, viņi ar atkārtotām asociācijām iegūs spēju palielināt DA līmeni NAc un muguras striatumā (kļūstot par nosacītām norādēm), un šīs neiroķīmiskās reakcijas ir saistītas ar zālēm - meklēt grauzējus (Di Ciano un Everitt, 2004; Kijatkins un Šteins, 1996; Phillips et al., 2003; Vanderschuren et al., 2005; Weiss et al., 2000). Cilvēkiem nav pētīts, cik lielā mērā kondicionētie stimuli var izraisīt DA palielināšanos smadzenēs un saistīto subjektīvās pieredzes pieaugumu pēc narkotiku tieksmes. Attēlveidošanas tehnoloģijas tagad ļauj mums pārbaudīt, vai šie preklīnisko pētījumu rezultāti atklāj cilvēku, kuri ir atkarīgi no narkotikām, pieredzi, saskaroties ar zāļu norādēm.

Šeit mēs pētām hipotēzi, ka DA palielināšanās ir pamatā tieksmēm, ko izjūt atkarīgi cilvēki, kad tiek pakļauti norādēm, kas saistītas ar narkotikām. Mēs izvirzījām hipotēzi, ka kokaīna norādes palielina ārpusšūnu DA striatumā proporcionāli tieksmes pēc kokaīna palielināšanās un ka cilvēkiem ar smagāku atkarību DA būs lielāks pieaugums reakcijā uz kondicionētiem stimuliem nekā subjektiem ar mazāk smagu atkarību. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, mēs pētījām 18 kokaīna atkarīgos cilvēkus ar pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un [11C] racloprīds, DA D2 receptoru ligands, kas jutīgs pret konkurenci ar endogēno DA (Volkow et al., 1994). Subjektus pārbaudīja 2 atsevišķās dienās divos līdzsvara apstākļos: neitrāla video demonstrēšanas laikā (dabiskas ainavas) un kokaīna nūjas video demonstrēšanas laikā (ainas, kurās demonstrēta kreka kokaīna sagatavošanās un simulācija) (Childress et al., 1999). [11C] racloprīda saistīšanās ir ļoti reproducējama (Volkow et al., 1993), un ir pierādīts, ka specifiskās saistīšanās atšķirības starp diviem stāvokļiem galvenokārt atspoguļo zāļu izraisītas vai uzvedības izraisītas izmaiņas ārpusšūnu DA (Breier et al., 1997).

Materiāli un metodes

Priekšmeti.

Tika pētīti astoņpadsmit aktīvi no kokaīna atkarīgi subjekti, kuri atbildēja uz sludinājumu. Subjekti izpildīja DSM-IV (Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, ceturtais izdevums) kritērijus atkarībai no kokaīna un bija aktīvi lietotāji vismaz pēdējos 6 mēnešus (brīvā bāze vai plaisa, vismaz “četri grami” nedēļā). Izslēgšanas kritēriji ietvēra pašreizējo vai iepriekšējo psihisko slimību, izņemot atkarību no kokaīna; neiroloģisku, kardiovaskulāru vai endokrinoloģisku slimību pagātnes vai pašreizējā vēsture; galvas traumas anamnēzē ar samaņas zudumu> 30 min; un pašreizējās medicīniskās slimības un atkarība no narkotikām, izņemot kokaīnu vai nikotīnu. Tabula 1 nodrošina demogrāfisko un klīnisko informāciju par subjektiem. Par visiem priekšmetiem tika iegūta rakstiska informēta piekrišana.

 

Skatīt šo tabulu: 

Tabula 1. 

Pētāmo personu demogrāfiskās un klīniskās īpašības

Uzvedības skalas.

Lai novērtētu alkas pēc kokaīna, mēs izmantojām kokaīna alkas anketas (CCQ) īsu versiju (Tiffany et al., 1993), kas septiņu punktu vizuālā analogā skalā novērtē pašreizējo tieksmi pēc kokaīna (vēlme lietot, nodomu un plānošanu lietot, pozitīva iznākuma paredzēšanu, atvieglojumu prognozēšanu par abstinences vai traucējošiem simptomiem un kontroles trūkumu pār narkotiku lietošanu). Kokaīna alkas mērīšanai tika izmantots vidējais vērtējums. CCQ tika iegūts pirms video un tā beigās.

Kokaīna atkarības smaguma novērtēšanai mēs izmantojām atkarības smaguma indeksu (ASI) (McLellan et al., 1992) un kokaīna selektīvās smaguma novērtēšanas skala (CSSA) (Kampman et al., 1998). ASI novērtē smagumu septiņās jomās (narkotikas, alkohols, psihiatriskā, ģimenes, juridiskā, medicīniskā un nodarbinātība), un tā tika iegūta sākotnējā intervijā. Vidējais intervētāja vērtējums šajās septiņās jomās tika izmantots kā atkarības smaguma mērs. CSSA mēra 18 agrīnas kokaīna atturības simptomus, kas tiek vērtēti analogā skalā no 0 līdz 7. CSSA tika iegūta pirms katras skenēšanas.

PET skenēšana.

Mēs izmantojām augstas izšķirtspējas + tomogrāfu (izšķirtspēja 4.5 × 4.5 × 4.5 mm pilna platuma puse no maksimālā, 63 šķēles) ar [11C] racloprīds, izmantojot iepriekš aprakstītās metodes (Volkow et al., 1993). Īsumā, emisijas skenēšana tika sākta tūlīt pēc 4 – 8 mCi (specifiskā aktivitāte 0.5 – 1.5 Ci / μm bombardēšanas beigās) ievadīšanas. Laikā no iesmidzināšanas līdz 54 min. Tika iegūti divdesmit dinamiski emisijas skenējumi. Kopējā oglekļa-11 kvantificēšanai tika izmantots arteriālais paraugs, un tas nemainījās [11C] racloprīds plazmā. Subjekti tika skenēti 2 dažādās dienās, izmantojot [11C] racloprīds nejauši sakārtotos apstākļos (1), skatoties dabas ainu video (neitrāls apstāklis) un (2), skatoties video, kurā attēloti subjekti, kas smēķē kokaīnu (kokaīna-bižele). Videoklipi tika sākti 10 min pirms [11C] racloprīds un tika turpināts 30 min pēc radiotracera injekcijas. Neitrālā video demonstrēja neatkārtošos dabas stāstu segmentus, un kokaīna nūjas videoklipā tika parādīti neatkārtojušies segmenti, kas attēlo ainas, kas imitēja kokaīna iegādi, sagatavošanu un smēķēšanu.

Attēlu analīze.

Reģiona identificēšanai mēs summējām laika periodus no attēliem, kas uzņemti no 10 – 54 min, un mainījām tos gar starpkomisiju plakni. Lidmašīnas tika pievienotas divās grupās, lai iegūtu 12 plaknes, kas aptver caudate, putamen, ventrālo striatum un smadzenītes, kuras tika izmērītas attiecīgi četrās, trīs, vienā un divās plaknēs. Tika vidējā vērtība labajam un kreisajam reģionam. Šie reģioni tika prognozēti dinamiskai skenēšanai, lai iegūtu C-11 koncentrācijas atkarībā no laika. Šīs audu koncentrācijas laika aktivitātes aktivitātes līknes, kā arī nemainītā marķiera laika un aktivitātes līknes plazmā tika izmantotas, lai aprēķinātu pārnešanas konstanti [11C] racloprīds no plazmas uz smadzenēm (K1) un sadalījuma tilpumi (DV), kas atbilst audu koncentrācijas un plazmas koncentrācijas attiecības līdzsvara mērījumiem striatumā un smadzenītēs, izmantojot atgriezenisko sistēmu grafiskās analīzes metodi (Logan et al., 1990). DV attiecība striatumā un smadzenītēs atbilst [receptoru koncentrācijai (Bmax) / afinitātei (Kd)] + 1 un ir nejutīga pret smadzeņu asins plūsmas izmaiņām (Logan et al., 1994). Kokaīna nūjas video ietekme uz DA tika aprēķināta kā procentuālās izmaiņas Bmax / Kd attiecībā pret neitrālo video.

Lai apstiprinātu atrašanās vietu striatumā, kurā notika DA izmaiņas, mēs arī analizējām DV attēlus, izmantojot statistisko parametrisko kartēšanu (SPM) (Friston et al., 1995). Pārī t tika veikti testi, lai salīdzinātu neitrālo un kokaīna nūjas stāvokli (p <0.05 nekoriģēts, slieksnis> 100 vokseli).

Statistiskā analīze.

Atšķirības starp izturēšanās un PET pasākumu apstākļiem tika vērtētas pārī t testi (divpusēji). Produkta momenta korelācijas tika izmantotas, lai novērtētu korelāciju starp DA izmaiņām un uzvedības pasākumiem (CCQ, ASI un CSSA).

rezultāti

Kokaīna norāžu ietekme uz [11C] racloprīda pasākumi

Tā kā starp kreiso un labo reģionu nebija atšķirību, mēs ziņojam par vidējā rādītāja rezultātiem kreisajā un labajā striatūrajā un smadzenīšu reģionā. K1 pasākums neatšķīrās nevienā no smadzeņu reģioniem (Tabula 2). Tas norāda, ka marķiera piegādi neietekmēja kokaīna bižele.

 

Skatīt šo tabulu: 

Tabula 2. 

K1 (transportēšanas konstante no plazmas uz audiem) un DV pasākumi neitrālā un kokaīna nūjas video apstākļos un t un p vērtības to salīdzinājumiem (pārī savienoti divi astes parametri) t pārbaude)

DV bija ievērojami zemāks kokaīna rādītājā nekā neitrālā stāvoklī putamenā (p <0.05) un parādīja caudāta tendenci (p <0.06), bet neatšķīrās ventral striatum vai smadzenītēs (Tabula 2). SPM analīze apstiprināja ievērojamo DV samazinājumu muguras daļā (caudate un putamen), bet ne ventrālajā striatum (Fig. 1).

 

Skaitlis 1. 

Ar SPM iegūtas smadzeņu kartes, kas parāda atšķirību [11C] racloprīds starp neitrālajiem un kokaīna nūjas apstākļiem (p <0.05, nekoriģēts, slieksnis> 100 vokseli). Ņemiet vērā, ka vēdera striatumā (−8 kantomeatālās plaknes) nebija atšķirību.

Bmax / Kd izmēri, kas atspoguļo D2 receptoriem, kurus neaizņem endogēnais DA, kokaīna izdalījumā bija ievērojami zemāks nekā neitrālajā stāvoklī caudate (t = 2.3; p <0.05) un putamenā (t = 2.2; p <0.05), bet neatšķīrās ventral striatum (t = 0.37; p = 0.71) (Fig. 2A). Tas norāda, ka kokaīna norādes inducēja DA izdalīšanos muguras smadzenēs.

 

Skaitlis 2. 

A, Dopamīns D2 receptoru pieejamība (Bmax / Kd) caudate, putamen un ventrālajā striatum neitrālā un kokaīna bižele apstākļos. B, Alkas pasākumi (novērtēti ar CCQ) pirms neitrālo un kokaīna video (pirms) un pēc (pēc) prezentācijas. C, Regresijas slīpumi korelācijai starp DA izmaiņām (Bmax / Kd procentuālās izmaiņas no neitrāla stāvokļa) un kokaīna alkas izmaiņām (atšķirības pirms un pēc CCQ rādītājiem). Vērtības apzīmē vidējo ± SD. Salīdzinājumi atbilst pāriem t testi (divpusēji) *p <0.05; **p <0.01.

Kokaīna norāžu ietekme uz tieksmi un korelācija ar uzvedības pasākumiem

Kokaīna nūjas video ievērojami palielinājās tieksmes rādītāji (CCQ) no 2.9 ± 1.4 līdz 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p <0.01), bet neitrālais video nebija; rādītāji pirms video bija 2.8 ± 1.6 un pēc videoklipa 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Fig. 2B). Korelācijas starp alkas izmaiņām un DA izmaiņām neatšķīrās labajā un kreisajā reģionā, tāpēc mēs ziņojam par vidējo rādītāju korelācijām. Šīs korelācijas bija nozīmīgas putamen (r = 0.69; p <0.002) un caudātā (r = 0.54; p = 0.03), bet ne ventrālajā striatumā (r = 0.36; p = 0.14) (Fig. 2C).

Korelācijas analīze starp DA izmaiņām un klīnisko mērogu atklāja būtisku saistību starp CSSA un DA izmaiņām kaudatā (r = 0.55; p <0.01) un putamena tendence (r = 0.40; p = 0.10). Līdzīgi ASI rādītāji tika būtiski korelēti ar DA izmaiņām labajā putamenā (r = 0.47; p <0.05), kreisā un labā vēdera striatums (r = 0.50; <0.04), un kreisā caudāta tendence (r = 0.41; p = 0.09). Jo lielāka CSSA un ASI nopietnība, jo lielākas DA izmaiņas.

Korelācija starp D lielumu2 Neitrāla video laikā iegūtā receptoru pieejamība un klīniskās skalas (CCQ, CSSA un ASI) nebija nozīmīgas.

diskusija

Kokaīna norāžu ietekme uz DA striatumā

Šeit mēs parādām DA palielināšanos muguras striatumā subjektiem, kas ir atkarīgi no kokaīna, skatoties videoklipu, kurā parādītas kokaīna norādes. Šie rezultāti saskan ar mikrodialīzes pētījumiem, kas dokumentē ārpusšūnu DA palielināšanos muguras smadzenēs grauzējiem, kuri reaģē uz kokaīna norādēm (Ito et al., 2002). Tomēr mikrodialīzes pētījumos tika ziņots par DA palielināšanos muguras smadzenēs tikai tad, ja kokaīna norādes tika parādītas kontingenti (Ito et al., 2002), tā kā nekontingenta prezentācija palielināja DA vietā NAc (Neisewander et al., 1996). Mūsu pētījumā kokaīna norādes nebija nepārtrauktas, jo subjektiem nebija jāpieprasa nekādas atbildes, lai skatītos video, tomēr kokaīna norādes izraisīja ievērojamu DA palielināšanos muguras striatumā, nevis ventrālajā striatumā (kurā atrodas NAc). Tas, visticamāk, atspoguļo atšķirības starp preklīnisko un klīnisko paradigmu; jo īpaši grauzēji tiek apmācīti, ka reaģēšana uz niecībām paredz narkotiku piegādi, turpretim subjektiem, kas atkarīgi no kokaīna, ainas ar “kokaīna niansēm” neparedz narkotiku piegādi, bet tā vietā viņiem tiek uzlikts par pienākumu rīkoties, lai iegūtu narkotiku. Tas ir, kokaīna piegāde nenotiks automātiski, bet, kā tas būtu gadījumā, ja grauzēji tiek uzrādīti kontingenta gadījumā, ir nepieciešama uzvedība. Tādējādi, redzot, ka kokaīna norādes DA muguras smadzeņu striatum aktivizējas, kad ir nepieciešama uzvedības reakcija, nevis narkotikas, nevis kokaīna nianses, kas paredz zāļu piegādi neatkarīgi no izstarotās uzvedības reakcijas (Vanderschuren et al., 2005). Tas saskan ar mugurkaula muguras smadzeņu lomu darbību atlasē un sākšanā (Graybiel et al., 1994).

Dopamīns muguras smadzenēs un tieksmē

Šajā pētījumā mēs parādām saistību starp alkas pēc kokaīna un DA palielināšanos muguras striatumā (caudate un putamen). Tā kā galvenā projekcija no DA šūnām uz muguras striatumu rodas no mustac nigra (Habers un izdomājums, 1997), tas nozīmē DA nigrostriatal ceļu subjektīvā alkas pieredzē. Tas saskan ar iepriekšējiem attēlveidošanas pētījumiem, kas parādīja, ka putamena aktivizēšana kokaīna ļaunprātīgas lietošanas gadījumos bija saistīta ar tieksmi, ko izraisīja intravenozi ievadīts kokaīns, ko novērtēja ar asiņu oksigenācijas līmeņa izmaiņām (BOLD) ar funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (fMRI) [negatīva saistība (Breiter et al., 1997), kā arī pozitīva asociācija (Risinger et al., 2005)] vai intravenozi ievadot metilfenidātu, ko novērtē ar smadzeņu glikozes metabolisma izmaiņām ar PET [pozitīva saistība (Volkow et al., 1999)]. Kokaīna ļaunprātīgas lietošanas izraisīta tieksme pēc stresa bija saistīta arī ar muguras smadzeņu striatuma (ieskaitot caudate) aktivizēšanu, kas novērtēta ar fMRI (Sinha et al., 2005). Līdzīgi fMRI pētījumā, kurā tika salīdzinātas atbildes starp neitrālu un kokaīna video, saistīja pastiprinātu BOLD signālu dorsālā striatum kokaīna video laikā ar tieksmi, ko izraisīja video (Garavan et al., 2000).

Mugurkaula striatums ir saistīts ar darbību izvēli un uzsākšanu (Graybiel et al., 1994), un jaunākie pētījumi tagad to iesaista stimulēšanas un reakcijas (ieradumu) apguvē, ieskaitot to, kas notiek hroniskas zāļu ievadīšanas laikā (Vaits un Makdonalds, 2002). Tādējādi asociācija starp muguras striatālā dopamīnerģisko aktivitāti un kijas izraisītu tieksmi pēc alkas varētu atspoguļot uz ieradumiem balstītu (automatizētu) tieksmi pēc atkarības (Tiffany, 1990). Vairākos preklīniskajos un klīniskajos pētījumos ir dokumentēta muguras smadzeņu daļas iesaistīšana hroniskā kokaīna iedarbībā (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004; Volkow et al., 2004). Faktiski laboratorijas dzīvniekiem kokaīns, hroniskuma progresēšanas laikā, aizvien vairāk iesaistās striatum muguras rajonos (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). Patiešām, tiek izvirzīta hipotēze, ka muguras smadzenes ir mediētas par piespiedu narkotisko vielu ierasto raksturu kokaīna atkarības gadījumā (Tiffany, 1990; Robbins un Everitt, 1999).

DA ir iesaistīta motivācijas un atlīdzības regulēšanā (vai atlīdzības prognozēšanā) (Wise un Rompre, 1989; Schultz et al., 1997). Pašreizējā pētījumā kokaīna video iedarbība bija spēcīgs “atlīdzības prognozētājs” (pēc tā ilgas kondicionēšanas vēstures), bet pētījuma subjekti apzinājās, ka atlīdzība par narkotikām (faktisko kokaīnu) nebūs pieejama. Šajā ziņā šie atklājumi ir līdzīgi tiem, kas veikti veselīgu cilvēku pētījumos, kuros tika parādītas pārtikas norādes, kuras viņi nevarēja lietot, kas dokumentēja DA palielināšanos muguras smadzenēs, kas bija saistītas ar “vēlmi pēc ēdiena”. Kaut arī DA palielināšanās bija mazāka pēc saskares ar pārtikas stimuliem nekā pēc kokaīna norāžu iedarbības korelācijas virziens bija līdzīgs: jo lielāks DA palielinās, jo lielāka ir vēlme (Volkow et al., 2002). Šķiet, it kā DA muguras smadzeņu striatuma aktivizēšana būtu saistīta ar “vēlmi” (gribēšanu), kā rezultātā būtu gatava iesaistīties uzvedībā, kas nepieciešama vēlamā objekta iegūšanai. Šie paralēlie atklājumi liek domāt par intriģējošu hipotēzi, ka cilvēka smadzenēs narkomānija var iesaistīties tādos pašos neirobioloģiskajos procesos, kas motivē izturēšanās gadījumiem nepieciešamo izturēšanos, ko izraisa uztura kondicionētas norādes.

Stirnas reaktivitāte un atkarības smagums

Kūts izraisītās DA izmaiņas bija saistītas arī ar atkarības smaguma novērtējumu (novērtēts ar ASI un CSSA); jo lielāks ir atkarības smagums, jo lielāks DA palielinās. Tā kā muguras smadzenes ir saistītas ar ieradumu apguvi, šī saistība varētu atspoguļot ieradumu nostiprināšanos hroniskuma progresēšanas laikā. Tā kā CSSA ir pasākums, kas pierādīts, lai prognozētu ārstēšanas rezultātus subjektiem, kas atkarīgi no kokaīna (Kampman et al., 2002), tas liek domāt, ka DA sistēmas reaktivitāte uz narkotiku norādēm var būt biomarķieris negatīvajiem rezultātiem subjektiem, kas ir atkarīgi no kokaīna. Tas arī liek domāt, ka pamata neirobioloģiskie atkarības traucējumi ir nosacītas neirobioloģiskās reakcijas, kuru rezultātā tiek aktivizēti DA ceļi, kas izraisa uzvedības paradumus, kas izraisa piespiedu narkotiku meklēšanu un lietošanu. Visticamāk, ka šīs kondicionētās neirobioloģiskās reakcijas atspoguļo kortikostriatālās un korticomesencephalic glutamatergās adaptācijas (Kalivas un Volkova, 2005).

Kodolu uzkrāšanās un alkas

Šis pētījums nekonstatēja saistību starp tieksmi un DA izmaiņām ventrālajā striatumā (kurā atrodas NAc). Tas bija negaidīti, jo pētījumi ar laboratorijas dzīvniekiem parādīja, ka NAc ir daļa no neironu shēmas, kas mediē kode izraisītu recidīvu kokaīna meklējumos (Fuchs et al., 2004). Tas varētu nozīmēt, ka NAc iesaistīšanās tieksmē ir nondopamīnerģiska. Patiešām, glutamaterģiskas prognozes NAc ir tieši saistītas ar ar narkotikām saistīto ar narkotiku meklēšanu saistītā uzvedībā, kas nav DA bloķētie bloķētāji (Di Ciano un Everitt, 2004). Tomēr daži izmeklētāji (Grattons un gudrs, 1994; Kijatkins un Šteins, 1996; Duvauchelle et al., 2000; Ito et al., 2000; Weiss et al., 2000), kaut arī ne visi (Brūns un Fibigers, 1992; Bradberry et al., 2000), parādot DA palielināšanos NAc, parādot kokaīna norādes. Kā jau tika apspriests, tas varētu atspoguļot nosacījumus, kādos norādes tika uzrādītas (kontingents vai bez kontingenta). Preklīniskajos pētījumos stimuliem ir arī atšķirīga funkcija nekā pašreizējā pētījumā; jo tie signalizē par kokaīna pieejamību, tie darbojas kā diskriminējošs stimuls, turpretī, ja tie ir savienoti pārī vai saistīti ar kokaīna pasniegšanu (kā norādes bija šajā pētījumā), tie ir nosacīti stimuli. Tomēr tie varētu atspoguļot arī atšķirības sugās (cilvēki pret grauzējiem), eksperimentālās paradigmas (video, kur redzamas norādes pret norāžu fizisko klātbūtni) un metodes DA noteikšanai (PET vs mikrodialīze un voltammetrija).

Studiju ierobežojumi

Ierobežotā PET metodoloģijas telpiskā izšķirtspēja lika mums izmērīt ventrālo striatumu, nevis NAc. Arī tā relatīvi sliktā laika izšķirtspēja ļāva mums noteikt DA izmaiņas 20 – 30 min periodā, ierobežojot mūsu spēju noteikt īslaicīgu DA palielināšanos, kā ziņots kokaīna norādēm ar voltammetriju (Phillips et al., 2003). Turklāt [11C] racloprīda metode ir vispiemērotākā, lai noteiktu DA izdalīšanos reģionos ar augstu D līmeni2 receptoru blīvums, piemēram, striatum, bet ne zems receptoru blīvums, piemēram, ekstremiāli reģioni, kas varētu izskaidrot, kāpēc mēs neuzrādījām DA izmaiņas amigdālā, kurā dzīvnieki pētījumos uzrādīja cue-izraisītu DA palielināšanos (Weiss et al., 2000).

Lai gan mēs parādām, ka kokaīna norādes izraisīto DA izmaiņu lieluma mainīgums ir saistīts ar atkarības procesa smagumu, tas varētu atspoguļot arī DA šūnu reaktivitātes atšķirības, kas varētu būt bijušas pirms vielu ļaunprātīgas izmantošanas. Šajā pētījumā 17 no 18 subjektiem bija vīrieši, un tāpēc ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pārbaudītu dzimumu atšķirības.

secinājumi

Tā kā DA pieaugums dorsālā striatum, ko izraisīja narkotiku norādījumi, prognozēja atkarības nopietnību, tas liecina par nigrostriatal DA ceļa būtisku iesaistīšanos alkas un kokaīna atkarībās cilvēkiem. Tas arī liek domāt, ka savienojumi, kas varētu kavēt kodu izraisītu striatālā DA palielināšanos, būtu loģiski mērķi farmakoloģisko iejaukšanos izstrādē, lai ārstētu atkarību no kokaīna.

Piezīme pievienota pierādījumā.

Par provizoriskiem datiem ziņoja par līdzīgiem konstatējumiem par dopamīna līmeņa paaugstināšanos muguras smadzenēs kokaīna tieksmes laikā Wong et al. (2003).

Zemsvītras piezīmes

  • Saņemts 10, 2006 aprīlī.
  • Saņemtā pārskatīšana maijs 8, 2006.
  • Pieņemts maijs 14, 2006.

  • Šo darbu atbalstīja Nacionālie veselības institūtu iekšējo pētījumu programma (Nacionālais alkohola pārmērīgas lietošanas un alkoholisma institūts), Amerikas Savienoto Valstu Enerģijas piešķīruma departaments DE-AC01-76CH00016 un Nacionālais narkomānijas novēršanas institūts piešķīrums DA06278-15. Mēs pateicamies Deividam Šileram, Deividam Aleksofo, Pāvilam Vaska, Kornē Šeai, Tuvenam Xū, Paulīnei Kārterei, Kitai Pradhanai, Karenai Apelskogai, Šerīlai Kassedai un Džimam Svensonam par viņu ieguldījumu.

  • Sarakste jāadresē Dr. Norai D Volkovai, Nacionālajam narkomānijas novēršanas institūtam, 6001 izpildvaras bulvārim, telpas 5274, Bethesda, MD 20892. E-pasts: [e-pasts aizsargāts]

Atsauces

  1. ↵
    Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Pašu ievadītā kokaīna un kokaīna norāžu ietekme uz ārpusšūnu dopamīnu mezolimbiskajā un sensomotorā striatumā rēzus pērtiķiem. J Neurosci 20: 3874 – 3883.
  2. ↵
    Breiers A, Su TP, Saunders R, Karsons RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Šizofrēnija ir saistīta ar paaugstinātu amfetamīna izraisītu sinaptisko dopamīna koncentrāciju: pierādījumi no jauna pozitronu emisijas tomogrāfijas metode. Proc Natl Acad Sci USA 94: 2569 – 2574.
  3. ↵
    Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Kokaīna akūtā ietekme uz cilvēka smadzeņu darbību un emocijas. Neirons 19: 591 – 611.
  4. ↵
    Brūns EE, Fibiger HC (1992) Kokaīna izraisīta kondicionēta lokomotīve: nav saistīta palielināta dopamīna izdalīšanās. Neirozinātne 48: 621 – 629.
  5. ↵
    Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbiskā aktivācija kjū izraisītas kokaīna alkas laikā. Am J psihiatrija 156: 11–18.
  6. ↵
    Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Kokaīna alkas stāvokļu neiro attēlveidošana: pārtraukšana, stimulantu ievadīšana un narkotiku norāžu paradigmas. In: Neiropsihofarmakoloģija: progresa piektā paaudze. 1575. – 1590. (Deiviss KL, Čarnnijs D, Koils JT, Nemeroft C, red.) Filadelfija: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. ↵
    Di Chiara G, Imperato A (1988) Cilvēku ļaunprātīgi lietotās zāles galvenokārt palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi pārvietojošu žurku mezolimbiskajā sistēmā. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.
  8. ↵
    Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Tieša mijiedarbība starp bazolaterālo amigdālu un nucleus carrbens kodolu ir pamatā žurkām, kas meklē kokaīnu. J Neurosci 24: 7167 – 7173.
  9. ↵
    Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Nosacīti paaugstināta uzvedība un uzkrājas dopamīna līmenis, ko rada intravenozs kokaīns. Behav Neurosci 114: 1156 – 1166.
  10. ↵
    Fristons KJ, Holmss AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Statistisko parametru kartes funkcionālā attēlveidošanā: vispārēja lineārā pieeja. Hum Brain Mapp 2: 189 – 210.
  11. ↵
    Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Skatīt RE (2004) Orbitofrontālo garozas apakšreģionu diferenciālā iesaiste kondicionētā cue izraisītā un kokaīna ietekmē atjaunotā kokaīna atjaunošanā žurkām. J Neurosci 24: 6600 – 6610.
  12. ↵
    Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Kue izraisītas alkas pēc koka: neiroanatomiskā specifika narkotiku lietotājiem un narkotiku stimuli. Am J psihiatrija 157: 1789 – 1798.
  13. ↵
    Gratton A, Wise RA (1994) Ar zālēm un uzvedību saistītas izmaiņas ar dopamīnu saistītos elektroķīmiskajos signālos, veicot intravenozu kokaīna ievadīšanu žurkām. J Neurosci 14: 4130 – 4146.
  14. ↵
    Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) Bazālās ganglijas un adaptīvā motora vadība. Zinātne 265: 1826 – 1831.
  15. ↵
    Haber SN, Fudge JL (1997) Primate activia nigra un VTA: integratīvā shēma un funkcija. Crit rev Neurobiol 11: 323 – 342.
  16. ↵
    Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Disociācija kondicionētā dopamīna izdalīšanās uzkrāšanās kodolā uzkrājas kodolā un apvalkā, reaģējot uz kokaīna norādēm, un kokaīna meklēšanas laikā žurkām. J Neurosci 20: 7489 – 7495.
  17. ↵
    Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Dopamīna izdalīšanās muguras smadzenēs strīdā kokaīna meklēšanas laikā, ko kontrolē ar narkotikām saistīta norāde. J Neurosci 22: 6247 – 6253.
  18. ↵
    Kalivas PW, Volkow ND (2005) Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am J psihiatrija 162: 1403 – 1413.
  19. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Kokaīna selektīvā smaguma novērtējuma uzticamība un derīgums. Addict Behav 23: 449–461.
  20. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002) Kokaīna atcelšanas smagums un urīna toksikoloģija, kas iegūta, ievadot ārstēšanu, prognozē zāļu atkarības no kokaīna rezultātus. Addict Behav 27: 251–260.
  21. ↵
    Kijatkina EA, Šteina EA (1996) Kondicionētās izmaiņas kodolā uzkrāj dopamīna signālu, ko žurkām rada intravenozs kokaīns. Neurosci Lett 211: 73 – 76.
  22. ↵
    Koob GF, Bloom FE (1988) Narkotiku atkarības šūnu un molekulārie mehānismi. Zinātne 242: 715 – 723.
  23. ↵
    Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Dopamīna transportētāja saistīšanās vietas blīvuma izmaiņu progresēšana kokaīna pašpārvaldes rezultātā rēzus pērtiķiem. J Neurosci 21: 2799 – 2807.
  24. ↵
    Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990). Atgriezeniskas radioligandu saistīšanas grafiskā analīze no laika aktivitātes mērījumiem, kas piemēroti [N-11C- metil] - (-) - kokaīna PET pētījumi ar cilvēkiem. J Cereb asins plūsmas metabolisms 10: 740 – 747.
  25. ↵
    Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P (1994) Asins plūsmas ietekme uz [11C] racloprīda saistīšanu smadzenēs: modeļa simulācijas un kinētika PET datu analīze. J Cereb asins plūsmas metabolisms 14: 995 – 1010.
  26. ↵
    McLellan AT, Kušners H, Metgers D, Peters R, Smits I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) Addiction Severity Index piektais izdevums. J Subst Abuse - apstrādājiet 9: 199 – 213.
  27. ↵
    Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Dopamīna pārplūde accumbens kodolā dzēšanas laikā un atjaunojot kokaīna pašpārvaldes uzvedību. Neiropsihofarmakoloģija 15: 506–514.
  28. ↵
    O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Nosacījumi narkotiku ļaunprātīgai izmantošanai: vai viņi var izskaidrot piespiešanu? J Psychopharmacol 12: 15–22.
  29. ↵
    Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Subsecond dopamīna izdalīšanās veicina kokaīna meklēšanu. Daba 422: 614 – 618.
  30. ↵
    Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Kokaīna pašpārvalde rada pakāpenisku limbisko, asociācijas un sensorimotoro striatomu domēnu iesaistīšanos. J Neurosci 24: 3554 – 3562.
  31. ↵
    Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Kokaīna pašpārvaldes augstās un alkas neirālās korelācijas, izmantojot BOLD fMRI. NeuroImage 26: 1097 – 1108.
  32. ↵
    Robbins TW, Everitt BJ (1999) Narkomānija: sliktie ieradumi saslimst. Daba 398: 567 – 570.
  33. ↵
    Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Prognozes un atlīdzības neironu substrāts. Zinātne 275: 1593 – 1599.
  34. ↵
    Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Neironu aktivitātes, kas saistītas ar stresa ierosinātu kokaīna tieksmi: funkcionāls magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. Psihofarmakoloģija (Berl) 183: 171 – 180.
  35. ↵
    Tiffany ST (1990) Kognitīvs zāļu mudinājumu un narkotiku lietošanas uzvedības modelis: automātisko un neautomātisko procesu loma. Psychol Rev 97: 147 – 168.
  36. ↵
    Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) Kokaīna alkas anketas izstrāde. Alkohola daudzums atkarībā no 34: 19 – 28.
  37. ↵
    Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Mugurkaula striatuma iesaistīšana ar ko kontrolētu kokaīna meklējumos. J Neurosci 25: 8665 – 8670.
  38. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Atkārtotu oglekļa-11-racloprīda saistīšanas pasākumu reproducējamība cilvēka smadzenēs. J Nucl Med 34: 609 – 613.
  39. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Imaging endogēna dopamīna konkurence ar [11C] racloprīdu cilvēka smadzenēs. Sinapses 16: 255 – 262.
  40. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Metilfenidātu izraisītas alkas asociācija ar izmaiņām labajā striato-orbitofrontālajā metabolismā kokaīna lietotājiem: ietekme uz atkarību . Am J psihiatrija 156: 19 – 26.
  41. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) “Nonhedonic” pārtikas motivācija cilvēkiem ietver dopamīnu muguras striatumā un metilfenidātu. pastiprina šo efektu. Sinapses 44: 175 – 180.
  42. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamīns narkotiku lietošanā un atkarībā: attēlveidošanas pētījumu rezultāti un ietekme uz ārstēšanu. Mol psihiatrija 9: 557 – 569.
  43. ↵
    Veiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Kokaīna meklēšanas uzvedības kontrole ar narkotikām saistītu stimulu dēļ žurkām: ietekme uz nodzēstajiem reaģentu reaģēšanas un ārpusšūnu dopamīna līmeņiem amygdalā un nucleus carrbens. Proc Natl Acad Sci USA 97: 4321 – 4326.
  44. ↵
    Balts NM, McDonald RJ (2002) Vairāku paralēlu atmiņu sistēmas žurkas smadzenēs. Neurobiol Learn Mem 77: 125 – 184.
  45. ↵
    Gudrs RA, Rompre PP (1989) Brain dopamīns un atlīdzība. Annu Rev Psychol 40: 191 – 225.
  46. ↵
    Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, London ED, Zukin S (2003) Cue izraisīts kokaīns alkas un dopamīna izdalīšanās: metodika un korelācija. J Nucl Med 44: 67.

Raksti, kuros minēts šis pants

  • Nipping cue reaktivitāte pumpurā: baklofēns novērš limbisko aktivitāti, ko izraisa subliminālas zāļu norādes Journal of Neuroscience, 2 April 2014, 34 (14): 5038-5043
  • Dopamīns un apsolītās prēmijas izziņas negatīvie punkti Psiholoģiskā zinātne, 1, aprīlis 2014, 25 (4): 1003-1009
  • Kue izraisīta tieksme palielina impulsivitāti, mainot striatālās vērtības signālus problēmu spēlētājiem Žurnāls Neiroscience, 26 marts 2014, 34 (13): 4750-4755
  • Pārtikas atkarības skalas mērīšana pusmūža un vecāku sieviešu 2 grupās Amerikāņu klīniskā uztura žurnāls, 1, marts 2014, 99 (3): 578-586
  • Skrāpējumu izraisītas patīkamības smadzeņu attēlojums Neirofizioloģijas žurnāls, 1, 2014. Februāris, 111 (3): 488-498
  • Līdzīgas Substantia Nigra un ventrālās segmentālās dopamīna neironu lomas atalgojumā un nepatikā Žurnāls Neiroscience, 15 janvāris 2014, 34 (3): 817-822
  • Ekstrastriālas dopamīnerģiskas izmaiņas Parkinsona slimības pacientiem ar impulsu kontroles traucējumiem Neiroloģijas, neiroķirurģijas un psihiatrijas žurnāls, 1. gada 2014. janvāris, 85 (1): 23-30
  • Kjē izraisītais kokaīna “alkas”: dopamīna loma Accumbens kodolā Journal of Neuroscience, 28 August 2013, 33 (35): 13989-14000
  • Gēna x atturības ietekme uz narkotiku norādes reaģētspēju atkarībās: multimodāli pierādījumi Journal of Neuroscience, 12 jūnijs 2013, 33 (24): 10027-10036
  • Sistēmu līmeņa neiroplastiskums narkomānijā Aukstā pavasara ostas perspektīvas medicīnā, 1 maijs 2013, 3 (5): a011916
  • Kodolieroču un dzirdes garozas mijiedarbība paredz mūzikas atlīdzības vērtību Zinātne, 12 aprīlis 2013, 340 (6129): 216-219
  • Dopamīnerģiskās kodolu kodolieroču kodolu un dorsolaterālā caudate-putamena inovācijas rezultātā izraisītajā morfīnā, meklējot ilgstošu atturēšanos, un D1 un D2 līdzīgo receptoru mehānismiem žurkām Psihofarmakoloģijas žurnāls, 1, 2013. Februāris, 27 (2): 181-191
  • Apzinīga uzmanība samazina smēķētāju neironu un pašu ziņotu kou izraisītu tieksmi Sociālā izziņas un afektīvā neirozinātne, 1 2013 janvāris, 8 (1): 73-84
  • Atbildes uz kokaīna atkarības novitāti un ievainojamību: daudzsimptomātiska dzīvnieka modeļa ieguldījums Aukstā pavasara ostas perspektīvas medicīnā, 1, novembris 2012, 2 (11): a011940
  • Dorsolaterālā un vidējā striatuma diferenciālās lomas sodītā kokaīna meklējumos Žurnāls Neiroscience, 28 marts 2012, 32 (13): 4645-4650
  • ZBP1 transgēna ekspresija neironos nomāc ar kokaīnu saistītu kondicionēšanu Mācīšanās un atmiņa, 12. gada 2012. janvāris, 19 (2): 35–42
  • Atkarība: aiz dopamīna atalgojuma shēmas PNAS, 13 septembris 2011, 108 (37): 15037-15042
  • Cue izraisīta striatāla dopamīna izdalīšanās ar Parkinsona slimību saistītā impulsīvi-kompulsīvā uzvedībā Smadzenes, 1 aprīlis 2011, 134 (4): 969-978
  • Atkarības neirofarmakoloģija un kā tā informē ārstēšanu Britu medicīnas biļetens, 1, decembris 2010, 96 (1): 93-110
  • Pāreja no mērķtiecīga uz koka ieradumu, meklējot ilgstošu pieredzi žurkām Žurnāls Neiroscience, 17 November 2010, 30 (46): 15457-15463
  • ADHD un vielu lietošanas traucējumu (SUD) saistība: neiroattēlu perspektīva Uzmanības traucējumu žurnāls, 1, septembris 2010, 14 (2): 109-120
  • Prefrontālais-striatālais ceļš ir alkas kognitīvās regulēšanas pamatā PNAS, 17 augusts 2010, 107 (33): 14811-14816
  • Izjaucot atmiņas par vietām, kuras izraisa narkotiku lietošana, vājina motivācijas atsaukšanu atkarībā no konteksta PNAS, 6 2010, 107 (27) jūlijs: 12345-12350
  • Atlīdzības, atkarības un emociju regulēšanas sistēmas, kas saistītas ar mīlestības noraidīšanu Žurnāls Neirofizioloģija, 1 jūlijs 2010, 104 (1): 51-60
  • Pavājināta izpratne par atkarību no kokaīna: laboratorijas pierādījumi un ietekme uz kokaīna meklēšanas paradumiem Smadzenes, 1 maijs 2010, 133 (5): 1484-1493
  • Dopamīna, atlīdzības un frontostriatalālās shēmas impulsu kontroles traucējumos Parkinsona slimībā: ieskats no funkcionālās attēlveidošanas Klīniskā EEG un neirozinātne, 1 aprīlis 2010, 41 (2): 87-93
  • Patīk un vēlas saņemt atlīdzību par narkotikām un citām zālēm aktīviem kokaīna lietotājiem: STRAP-R anketa Psihofarmakoloģijas žurnāls, 1, 2010. Februāris, 24 (2): 257-266
  • Cue-inducēta dopamīna izdalīšanās paredz kokaīna izvēli: Pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījumi brīvi pārvietojošos grauzējiem Journal of Neuroscience, 13 maijs 2009, 29 (19): 6176-6185
  • Dopamīnerģiska reakcija uz narkotiku vārdiem kokaīna atkarības gadījumos Journal of Neuroscience, 6 maijs 2009, 29 (18): 6001-6006
  • Palielināta striatālā dopamīna izdalīšanās pacientiem ar patoloģiskām azartspēlēm Parkinsona slimnīcā: [11C] raloprīda PET pētījums Smadzenes, 1 maijs 2009, 132 (5): 1376-1385
  • Kokaīna pašpārvalde maina vairāku atmiņu sistēmu relatīvo efektivitāti izmiršanas laikā Mācīšanās un atmiņa, 23. gada 2009. aprīlis, 16 (5): 296–299
  • Smadzeņu reģioni, kas saistīti ar rīka izmantošanu un zināšanām par darbību, atspoguļo atkarību no nikotīna Journal of Neuroscience, 15 April 2009, 29 (15): 4922-4929
  • Obsesīvi-kompulsīvo traucējumu galvenās simptomu dimensijas nosaka daļēji atšķirīgas neironu sistēmas Smadzenes, 1 aprīlis 2009, 132 (4): 853-868
  • Pārklājas neironu ķēdes atkarības un aptaukošanās gadījumā: pierādījumi par sistēmas patoloģiju Royal Society filozofiskie darījumi: Bioloģijas zinātnes, 12 oktobris 2008, 363 (1507): 3191-3200
  • Neironu mehānismi, kas ir neaizsargātības pamatā, lai attīstītu kompulsīvus narkotiku lietošanas paradumus un atkarību Royal Society filozofiskie darījumi: Bioloģijas zinātnes, 12 oktobris 2008, 363 (1507): 3125-3135
  • Sānu, bet ne mediāla mugurkaula striatuma inaktivācija novērš Pavlovijas stimulu stimulējošo ietekmi uz instrumentālo reaģēšanu Žurnāls Neiroscience, 19 2007, 27 (51): 13977-13981
  • Kondicionēts dopamīna izdalīšanās cilvēkiem: pozitronu emisijas tomogrāfija [11C] Racloprīda pētījums ar amfetamīnu Journal of Neuroscience, 11 April 2007, 27 (15): 3998-4003
  • Nucleus Accumbens un Pavlovian Reward Learning Neirologs, 1 aprīlis 2007, 13 (2): 148-159
  • Etanols veicina NR2B-NMDA receptoru aktivitātes ilgstošu atvieglošanu muguras smadzenēs: ietekme uz alkohola lietošanu Žurnāls Neiroscience, 28 marts 2007, 27 (13): 3593-3602