J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Anotācija
Glutamatergiskajam ievadam mezolimbiskā dopamīna (DA) ceļā ir izšķiroša loma atkarību izraisošās uzvedības attīstībā. Lai gan tas ir labi pierādīts dažām ļaunprātīgas lietošanas zālēm, nav zināms, vai glutamāta receptori mesolimbiskā sistēmā ir saistīti ar hroniskas alkohola lietošanas atkarību izraisošo īpašību starpniecību.
Šeit mēs izvērtējām mezolimbisko NMDAR un AMPAR ieguldījumu alkohola meklējumos, ko izraisīja vides stimuli un recidīva uzvedība, izmantojot četras inducējamas mutantu peles līnijas, kurās trūkst glutamāta receptoru gēnu Grin1 vai Gria1 vai nu DA transportera (DAT), vai D1R ekspresējošos neironos. Vispirms mēs demonstrējam GluN1 vai GluA1 trūkumu DAT vai D1R ekspresējošos neironos mūsu mutantu peles līnijās ar kolokalizācijas pētījumiem. Pēc tam mēs parādām, ka GluN1 un GluA1 receptoru apakšvienības šajās neironu apakšpopulācijās mediē alkohola trūkuma efektu, vienlaikus neietekmējot konteksta un cue inducēto atjaunošanas alkohola meklēšanu uzvedību. Turpmāk mēs apstiprinājām šos rezultātus farmakoloģiski, demonstrējot līdzīgu alkohola nepietiekamības efekta samazināšanos pēc NMDAR antagonista memantīna ievadīšanas kontroles peles kodolkrāsās un ventrālā tegmentālajā apgabalā, kā arī glābjot mutantu fenotipu, izmantojot farmakoloģisku AMPAR aktivitātes pastiprināšanu, izmantojot aniracetāmu. In secinājums, dopamīna neironi, kā arī D1R ekspresējošie vidēji smailie neironi un to glutamatergiskie ievadi, izmantojot NMDAR un AMPAR, darbojas saskaņoti, lai ietekmētu recidīvu reakcijas. Šie rezultāti nodrošina neiroanatomisku un molekulāru substrātu recidīvu uzvedībai un uzsver glutamaterģisko zāļu nozīmi recidīvu uzvedības modulēšanā.
SIGNIFICANCE STATEMENT:
Šeit mēs sniedzam ģenētiskus un farmakoloģiskus pierādījumus tam, ka glutamāta receptoriem mesolimbiskā dopamīna sistēmā ir būtiska loma alkohola recidīvā. Izmantojot dažādus inducējamus un vietai specifiskus transgēnus peles modeļus un farmakoloģiskās validācijas eksperimentus, mēs parādām, ka NMDAR un AMPAR kritiskajām apakšvienībām, kas izteiktas vai nu dopamīna neironos, vai dopamīna receptoru D1 saturošajos neironos, ir svarīga loma alkohola nepietiekamības efektā (pieaugums pēc alkohola lietošana pēc abstinences perioda), vienlaikus neietekmējot alkohola lietošanas reakciju atjaunošanu. Medikamentiem, kas vērsti pret glutamatergisko neirotransmisiju, selektīvi inaktivējot šos glutamāta receptorus, var būt terapeitiska iedarbība.
;