Brain Stress Systems nozīme atkarībā (2008)

George F. Koob^1,*

Autora informācija ► Autortiesību un licences informācija ►

Narkomānija ir hroniski recidivējoša slimība, ko raksturo piespiešana meklēt un lietot narkotikas, un ir saistīta ar smadzeņu reģionu regulēšanu, kas veicina atalgojumu un stresu. Prognozē, ka smadzeņu stresa sistēmu aktivizēšana ir atslēga uz negatīvo emocionālo stāvokli, ko rada atkarība, kas vada narkotiku meklēšanu, izmantojot negatīvus pastiprināšanas mehānismus. Šis pārskats pēta smadzeņu stresa sistēmu (kortikotropīna atbrīvojošo faktoru, norepinefrīna, oreksīna [hipokretīna], vazopresīna, dinamorfīna) un smadzeņu antistresijas sistēmu (neiropeptīds Y, nociceptīns [orphanin FQ]) nozīmi narkotiku atkarībā, uzsverot neirofarmakoloģisko funkciju. paplašināto amygdala sistēmu. Smadzeņu stresa un antistresijas sistēmām var būt galvenā loma, pārejot uz narkotiku atkarību un saglabājot to, kad tā ir uzsākta. Izpratne par smadzeņu stresa un antistresa sistēmu nozīmi atkarībā nodrošina jaunus mērķus atkarības ārstēšanai un profilaksei un ieskatu smadzeņu emocionālo shēmu organizācijā un funkcijās.

1.2. Atkarības dinamika

Narkomānija ir hroniski recidivējoša slimība, ko raksturo kompulsīva narkotiku lietošana un kontroles zaudēšana narkotiku lietošanā. Atkarībā ir trīs posmi: rūpes / gaidīšana, iedzeršana / intoksikācija, un atsaukšana / negatīva ietekmekurā agrīnā stadijā bieži dominē impulsivitāte, un terminālajos posmos dominē kompulsivitāte. Tā kā indivīds pārvietojas no impulsivitātes līdz kompulsivitātei, pāreja notiek no pozitīvas pastiprināšanas, kas motivē uzvedību uz negatīvu pastiprinājumu, kas vada motivētu uzvedību (Koob, 2004). Šie trīs posmi tiek konceptualizēti kā barošana vienā citā, kļūst arvien intensīvāki un galu galā noved pie patoloģiska stāvokļa, ko sauc par atkarību (Koob un Le Moal, 1997). rūpes / gaidīšana atkarības cikla (alkas) posms jau sen ir hipotētisks kā būtisks recidīva elements cilvēkam un definē atkarību kā hronisku recidivējošu traucējumu (Tabulas 1 un Un22).

 

Tabula 1

Definīcijas

 

Tabula 2

Atkarības cikla posmi

Dažādas narkotikas rada dažādus atkarības modeļus, kas ietekmē dažādas atkarības cikla sastāvdaļas, atkarībā no devas, lietošanas ilguma un pat kultūras faktoriem. Ar opioīdiem, klasiskās atkarības narkotikas, attīstās kompulsīvas intravenozas vai kūpinātas zāles, kas ietver intensīvu intoksikāciju, tolerances attīstību, uzņemšanas palielināšanos, dziļu disforiju, fiziskas diskomfortu un somatiskas un emocionālas abstinences pazīmes abstinences laikā. Attīstās modelis, kurā jāiegūst zāles, lai izvairītos no smagas disforijas un diskomforta abstinences laikā. Alkohola atkarība vai alkoholisms var sekot līdzīgai trajektorijai, bet mutvārdu narkotiku lietošanas bieži raksturo alkohola devas, kas var būt ikdienas epizodes vai ilgstošas ​​alkohola lietošanas dienas, un to raksturo smaga somatiska un emocionāla atcelšanas sindroms. Nikotīna atkarība ir pretrunā ar iepriekšminētajiem modeļiem, ar nelielām acīmredzamām pazīmēm iedzeršana / intoksikācija posms, un tam ir raksturīgs uzņemšanas raksturojums, ko raksturo ļoti titrēta zāļu uzņemšana, izņemot miega un negatīvu emocionālo stāvokļu laikā abstinences laikā, ieskaitot disforiju, uzbudināmību un intensīvu tieksmi. Marihuānas atkarība ir līdzīga opioīdiem un tabakai ar ievērojamu intoksikācijas stadiju, bet, turpinoties hroniskai lietošanai, indivīdi sāk rādīt lietošanas veidu, ko raksturo hroniska intoksikācija pamošanās stundu laikā, kam seko atcelšana, kas ietver disforiju, aizkaitināmību un miegu traucējumi. Psihostimulējošā atkarība (kokaīns un amfetamīni) parāda modeli ar izteiktu iedzeršana / intoksikācija posms. Šādas atveres var būt ilgstošas ​​stundas vai dienas, un tām bieži seko izņemšana („crash”), ko raksturo galējā disforija un neaktivitāte. Intensīva tieksme pēc visām zālēm var paredzēt izņemšanu (ti, ar opioīdiem, alkoholu, nikotīnu) vai bieži notiek pēc akūtas atsaukšanas, kad alkas tiek virzītas gan no vides norādēm, kas norāda uz narkotiku un iekšējo stāvokli, kas saistīts ar negatīviem emocionāliem stāvokļiem un stresu.

Atkarības simptomu dzīvnieku modeļi, izmantojot specifiskas zāles, piemēram, stimulantus, opioīdus, alkoholu, nikotīnu un Δ⁹-tetrahidrokanabinolu var definēt pēc modeļiem, kas atbilst dažādiem atkarības cikla posmiem (\ tShippenberg un Koob, 2002) (Tabula 2). Dzīvnieku modeļi iedzeršana / intoksikācija atkarības cikla posmu var definēt kā akūtu narkotiku atlīdzības mērīšanu, kurā atlīdzību var definēt kā pozitīvu pastiprinātāju ar kādu papildu emocionālo vērtību, piemēram, baudu (Tabula 1). Atalgojuma un stiprinājuma dzīvnieku modeļi ir plaši un labi apstiprināti, un tie ietver intravenozu zāļu pašpārvaldi, nosacītu vietu izvēli un samazinātu smadzeņu atlīdzības slieksni. Dzīvnieku modeļi atsaukšana / negatīva ietekme posms ietver nosacītu vietu atturēšanos (nevis priekšroku), lai izņemtu izņemšanu vai spontānu izņemšanos no hroniskas zāļu lietošanas, palielinātu smadzeņu atlīdzības sliekšņus un atkarību izraisītu narkotiku meklēšanas pieaugumu (Tabula 2). Grauzēji palielinās intravenozu vai perorālu zāļu ievadīšanu ar plašāku piekļuvi zālēm un izņemšanas no atkarīgā stāvokļa, ko mēra gan palielināta zāļu lietošana, gan palielināts darbs, lai iegūtu narkotiku. Šāds palielināts pašapstiprinājums atkarīgiem dzīvniekiem novērots ar kokaīnu, metamfetamīnu, nikotīnu, heroīnu un alkoholu (Ahmed et al., 2000; Ahmed un Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell un Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Šis modelis būs galvenais elements, lai novērtētu smadzeņu spriedzes sistēmu nozīmi atkarībā, kas izklāstīta turpmāk.

Dzīvnieku gliemežu modeļi (rūpes / gaidīšana stadijā) ietver narkotiku atjaunošanu, kas pēc pašas narkotikas izzušanas, ar narkotikām saistītas norādes un stresa faktoru iedarbību (Shaham et al., 2003) (Tabula 1). Narkotiku izraisīta atjaunošana vispirms ietver izmiršanu un pēc tam primārās injekcijas. Hipotēze atkārtotai reakcijai vai atbildes reakcija uz iepriekš dzēstu sviru ir hipotētiska, lai atspoguļotu motivāciju narkotiku meklēšanai. Līdzīgi, ar narkotiku lietošanu saistītie vai ar narkotikām saistītie stimuli var atsākt narkotiku meklēšanu (cue-induced reinstatement). Stresa izraisīta atjaunošana ietver tādu akūtu stresa faktoru pielietošanu, kas atsāk narkotiku meklēšanu ar dzīvniekiem, kas ir izdzēsti no zāles. Šie stresa faktori var ietvert tādus fiziskus stresa faktorus kā kājām, psiholoģiskus stresa faktorus, piemēram, ierobežošanu, vai farmakoloģiskus stresa faktorus, piemēram, yoimbine (Shaham et al., 2003). Žurkām, kuru anamnēzē ir atkarība, ilgstošu abstinenci var definēt kā periodu pēc akūtas fiziskas atcelšanas, kad saglabājas etanola devas palielināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni un pastiprināta sprieguma reakcija (piemēram, 2 – 8 nedēļas pēc hroniska etanola izņemšanas). Ilgstoša abstinencija ir saistīta ar paaugstinātu smadzeņu atalgojuma slieksni un paaugstinātu jutību pret trauksmi līdzīgu uzvedību, kas pierādīts, ka pēc akūtas pārtraukšanas dzīvniekiem, kuriem anamnēzē ir atkarība. Šajā pētījumā tiks izmantota stresa izraisīta narkotiku meklēšanas atjaunošana un stresa izraisīta trauksmes stāvokļa atjaunošana ilgstošas ​​atturēšanās laikā, lai izpētītu smadzeņu stresa sistēmu nozīmi. bažas - gaidīšana atkarības cikla (alkas) posms (Tabula 2).

Šī pārskata tēze ir tāda, ka atkarības procesa galvenais elements ietver dziļu mijiedarbību ar smadzeņu stresa sistēmām un smadzeņu antistresijas sistēmu disregulāciju, lai radītu negatīvu emocionālo stāvokli, kas kļūst par spēcīgu motivāciju narkotiku meklēšanai, kas saistīta ar kompulsīvo lietošanu. atsaukšana / negatīva ietekme un rūpes / gaidīšana atkarības cikla (alkas) posmi. Hroniska ļaunprātīga narkotiku lietošana jau sen ir saistīta ar pārspīlētām atbildēm uz stresa faktoriem, un šīs pārspīlētās atbildes veicina atkarību (Himmelsbach, 1941). Ne tikai hormonālo, bet arī smadzeņu spriedzes nervu ķēdes galveno elementu noteikšana ir radījusi pamatu jauniem ieskatiem atkarības patofizioloģijā.

1.3. Motivācija, pretinieku process un stress

Motivācija ir stāvoklis, kas vada uzvedību saistībā ar izmaiņām vidē (Hebb, 1949) un dalās galvenajās kopīgajās iezīmēs ar mūsu \ tPfaff, 2006). Motivējošās valstis iegūst enerģiju gan no ārējās vides (stimuliem), gan iekšējās vides (centrālie motīvi vai diskus). Kā tādi, motivācija vai motivācijas stāvokļi nav nemainīgi un laika gaitā mainās, bet jau sen ir hipotētiski, ka tiem ir homeostatiski ierobežojumi. Laika dinamikas kontekstā Solomons un Corbit nedalāmi saista motivācijas jēdzienu ar hedoniskiem, emocionāliem vai emocionāliem stāvokļiem, kas ir atkarīgi no pretinieku procesa teorijas (Zālamana un Corbita, 1974) (Tabula 1).

Pavisam nesen pretinieku procesu teorija ir paplašināta neirocircuitry un narkotiku atkarības neirobioloģijas jomās no fizioloģiskā viedokļa (Koob un Le Moal, 2008). Prognozē, ka pretproduktīvie procesi, piemēram, pretinieku process, kas ir daļa no parastā atlīdzības funkcijas homeostatiskā ierobežojuma, nespēj atgriezties pie normālā homeostatiskā diapazona un tādējādi rada atalgojuma deficītu, kas ir ievērojams atkarības ziņā. Paredzams, ka šie pretplūstošie procesi ir saistīti ar diviem procesiem: sistēmas neuroadaptācijas un starpsistēmas neuroadaptācijas (Koob un Bloom, 1988) (Tabula 1).

Šajā pārskatīšanā sistēmas, kas aktivizētas kā starpsistēmas neuroadaptācijas, tiek uzskatītas par saistītām ar smadzeņu stresa sistēmām un smadzeņu antistresa sistēmām. Šīs ķēdes var arī konceptualizēt kā pretbloķēšanas homeostatisko mehānismu (Koob un Le Moal, 2008). Šajā kontekstā atkarība tiek konceptualizēta kā smadzeņu atlīdzības / antireward mehānismu spirālveida disregulācijas cikls, kas pakāpeniski palielinās, izraisot narkotiku kompulsīvo lietošanu. Šīs pārskatīšanas mērķis ir izpētīt neiroadaptācijas izmaiņas, kas rodas smadzeņu stresa un antistresijas sistēmās, lai ņemtu vērā negatīvo emocionālo stāvokli, kas nodrošina motivāciju atkarības kompulsivitātei.

1.4 hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass

Hipotalāmu-hipofīzes-virsnieru (HPA) asi definē trīs galvenās struktūras: hipotalāmu paraventrikulārais kodols, hipofīzes priekšējā daiviņa un virsnieru dziedzeris (pārskatīšanai skat. Turnbull un Rivier, 1997). Neirosekretoriskie neironi paraventrikulārās kodola vidējā parvocelulārajā apakšgrupā sintezē un atbrīvo CRF portāla asinsvados, kas nonāk hipofīzes priekšējā daļā. CRF piesaistīšana CRF₁ receptoru hipofīzes kortikotropos izraisa adrenokortikotropo hormonu (AKTH) izdalīšanos sistēmiskajā cirkulācijā. Savukārt ACTH stimulē glikokortikoīdu sintēzi un sekrēciju no virsnieru garozas. Vaskopresīns, kas izdalās no paraventriculārā kodola parvocelulārajiem neironiem, rada sinerģisku iedarbību uz ACTH izdalīšanos, ko mediē VVOP_1b receptoriem. HPA ass ir smalki noregulēta, izmantojot negatīvu atgriezenisko saiti no cirkulējošiem glikortikoīdiem, kas iedarbojas uz glikokortikoīdu receptoriem, citozolu proteīnu, kas darbojas caur kodolu, un transkripcijas mehānismiem divos galvenajos smadzeņu apgabalos: paraventrikulārajā kodolā un hipokampā. Hipotalāmu hipofiziotropos neironus hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā inervē daudzas afferentās projekcijas, tostarp no smadzeņu asinsspiediena, citiem hipotalāmiem kodoliem un priekšstundas limbiskām struktūrām.

1.5. Paplašinātā Amygdala: Stress un atkarības saskarne

Jauni funkcionālie novērojumi ir nodrošinājuši atbalstu hipotēzei, ka neiroanatomiskie substrāti daudziem pret narkotiku atkarības procesiem, kas saistīti ar pretestības procesiem, var ietvert kopēju neironu shēmu, kas veido atsevišķu vienību bazālajā priekšgalā, ko sauc par “paplašināto amygdalu” (Koob un Le Moal, 2001). Paplašinātā amygdala ir makrostruktūra, kas sastāv no vairākām pamata priekšgala konstrukcijām: stria terminalis gultnes kodols, centrālā vidējā amigdala un pārejas zona mediālā kodola aizmugurējā daļā (ti, aizmugurējais apvalks) (Heimers un Alheids, 1991). Šīm struktūrām ir līdzības morfoloģijā, imūnhistoķīmijā un savienojamībā, un tās saņem afferentus savienojumus no limbīniem, hipokampiem, basolaterāliem amygdala, vidus smadzeņiem un sānu hipotalāmiem. Šā kompleksa efferējošie savienojumi ietver aizmugurējo mediālo (sublentikulāro) ventrālo palidumu, ventrālo tegmentālo zonu, dažādas smadzeņu asinsspiediena projekcijas un, iespējams, vislielākās no funkcionālā viedokļa, ievērojamu projekciju uz sānu hipotalāmu (Heimers un Alheids, 1991). Paplašinātā amygdala galvenie elementi ir ne tikai neirotransmiteri, kas saistīti ar ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku pozitīvo pastiprinošo iedarbību, bet arī smadzeņu stresa sistēmu galvenās sastāvdaļas, kas saistītas ar atkarības negatīvo nostiprināšanu (Koob un Le Moal, 2005). Turpmākajās sadaļās tiks aplūkota ar smadzeņu stresa sistēmām saistīto specifisko neirofarmakoloģisko mehānismu un paplašinātā amygdala loma.

2.1. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors

Kortikotropīna atbrīvojošais faktors ir 41 aminoskābju polipeptīds, kas kontrolē hormonālās, simpātiskās un uzvedības reakcijas uz stresa faktoriem. Būtiska CRF līdzīga imunoreaktivitāte ir neocortex, paplašinātā amygdala, mediālā septuma, hipotalāmu, talamusa, smadzeņu un autonomo vidus smadzeņu un pakaļējās smadzeņu kodoliem (Swanson et al., 1983) (Skaitlis 1). CRF₁ receptoriem ir plaša, plaši izplatīta ekspresija smadzenēs, kas ievērojami pārklājas ar CRF un urokortīna 1 izplatīšanos. Citu peptīdu atklāšana ar strukturālu homoloģiju, jo īpaši urokortīna ģimeni (urokortīni 1, -2 un -3), liecina par plašu neirotransmiteru lomu CRF sistēmās uzvedības un autonomās reakcijās uz stresu (Bale un Vale, 2004) (skatiet papildu datus, kas pieejami tiešsaistē). Urocortin 1 saistās gan ar CRF₁ un CRF₂ ir atšķirīgs neuroanatomiskais sadalījums nekā CRF. 2 urokortīnu tips, urokortīns 2 (Reyes et al., 2001) un urokortīns 3 (Lewis et al., 2001), atšķiras no urokortīna 1 un CRF neuroanatomiskās, neirofarmakoloģiskās un izplatīšanās profilos un ir endogēnas selektīvās CRF₂ agonisti.

 

Skaitlis 1

Smadzeņu stresa sistēmu lokalizācijas un prognozes - kortikotropīnu atbrīvojošais faktors

CRF hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā kontrolē hipofīzes virsnieru reakciju uz stresu (Turnbull un Rivier, 1997). Progresīvas izmaiņas HPA asī tiek novērotas pārejot no akūtas lietošanas uz hronisku zāļu lietošanu. Akūtu ļaunprātīgu izmantošanu narkotiku lietošanā dzīvniekiem aktivizē HPA asi, un tas var vispirms veicināt aktivitātes smadzeņu motivācijas ķēdēs, atvieglot narkotiku atlīdzību un tādējādi veicināt narkotiku meklēšanu (Piazza et al., 1993; Siļķes, 1997; Piazza un Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Atkārtoti lietojot kokaīnu, opiātus, nikotīnu un alkoholu, šīs akūtas izmaiņas ir neskaidras vai regulētas (Kreek un Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Siļķes, 2002; Koob un Kreek, 2007; Sharp un Matta, 1993; Semba et al., 2004). Agrīnā hipotēze bija tāda, ka netipiska reakcija uz stresa faktoriem veicina opioīdu atkarības ciklu noturību un recidīvu, un pēc tam šī hipotēze tika attiecināta arī uz citām ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (Kreek un Koob, 1998).

Svarīgi, ka pašreizējā darbā glikokortikoīdu augstie cirkulējošie līmeņi var atgriezties pie HPA ass izslēgšanas, bet var “jutīgāk” CRF sistēmas amygdala un norepinefrīna sistēmu centrālajā kodolā basolaterālā amigdalā, kas, kā zināms, ir iesaistītas uzvedības reakcijās. stresa faktoriem (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson un Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Tādējādi, lai gan HPA ass aktivizēšana var raksturot sākotnējo narkotiku lietošanu un iedzeršana / intoksikācija atkarības stadijā, HPA aktivācija var arī novest pie tālāku galvas smadzeņu stresa sistēmu aktivizēšanas, kas raksturo \ t atsaukšana / negatīva ietekme atkarības pakāpe (Kreek un Koob, 1998; Koob un Le Moal, 2005; Koob un Kreek, 2007) (Skaitlis 2).

 

Skaitlis 2

Narkotiku izņemšanas ietekme uz CRF līmeni Amygdalā

Tagad būtiski pierādījumi liecina, ka smadzeņu extrahipalalāmo CRF sistēmas tiek aktivizētas atkarības no alkohola attīstīšanas laikā, un šai aktivizācijai ir motivējoša nozīme. Etanola atsaukšanas laikā CRF izdalīšanās palielinās atkarīgo žurku striatermiskā amygdala un gultnes kodola centrālajā kodolā (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Skaitļi 1B un Un2), 2), un šī smadzeņu CRF sistēmu regulēšana ir hipotētiska, lai pamatotu gan pastiprinātu trauksmi līdzīgu uzvedību, gan pastiprinātu etanola pašpārvaldi, kas saistīta ar etanola izņemšanu. Atbalstot šo hipotēzi, sistēmiskā CRF₁ antagonisti (Overstreet et al., 2004) vai neselektīva CRF receptoru antagonista α-spirālveida CRF apakštipa_9-41 un D-Phe CRF_12-41 ievadot intracerebroventrikulāri (Baldwin et al., 1991) vai tieši uz amygdala centrālo kodolu (Rassnick et al., 1993) samazināta etanola izdalīšanās izraisīta trauksme līdzīga uzvedība.

Pakāpeniska hroniska etanola tvaiku cikla iedarbība, lai radītu atkarību, ievērojami palielināja etanola uzņemšanu žurkām, gan akūtas atcelšanas laikā, gan ilgstošas ​​abstinences laikā (2 nedēļas pēc vakcīnas izņemšanas).O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventrikulāra ievadīšana un tieša intracerebrāla ievadīšana CRF amygdala centrālajā kodolā₁/ CRF₂ Peptīdu antagonists selektīvi bloķēja atkarības izraisītu etanola pašregulācijas palielināšanos akūtas atsaukšanas laikā (Valdez et al., 2004). Sistēmiskas nelielas molekulas CRF injekcijas₁ antagonisti arī bloķēja etanola daudzuma palielināšanos, kas saistīta ar akūtu etanola izņemšanu (\ tKnapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Skaitlis 3). CRF₂ agonistam, kas injicēts amygdala centrālajā kodolā, bija līdzīga ietekme, samazinot etanola pašapkalpošanās pieaugumu, kas saistīts ar akūtu atcelšanu, kas liecina par CRF lomu.₂ pretēji CRF receptoriem₁ receptoriem modulējot etanola patēriņu atkarīgos dzīvniekos (\ tFunk un Koob, 2007). CRF antagonisti, kas injicēti intracerebroventrikulāri vai sistēmiski, arī bloķēja pastiprinātas trauksmes reakcijas uz stresa faktoriem, kas novēroti ilgstošas ​​atturēšanās laikā (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) un palielināto etanola pašapkalpošanos, kas saistīta ar ilgstošu atturēšanos (\ tValdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Nevienam no CRF antagonistiem nebija nekādas ietekmes uz pašnodarbināto etanolu neatkarīgi no žurkām (Valdez et al., 2004). Šie dati liecina par būtisku CRF lomu, galvenokārt amygdala centrālajā kodolā, lai palielinātu atkarību saistītās paaugstinātās pašpārvaldes.

 

Skaitlis 3

CRF ietekme₁ Receptoru antagonists alkohola un nikotīna pašpārvaldē atkarīgās žurkas

Palielināta CRF izpausme₁ receptoriem ir saistīta ar stresa izraisītu etanola patēriņu martigianas Sardīnijas (MSP) alkohola preferenču žurkām (Hansson et al., 2006), kā arī nongenetiski izvēlētajos dzīvniekos pēc valstsSommer et al., 2008). Ģenētiski izvēlētajā MSP žurka līnijā augsta etanola izvēle bija saistīta ar ģenētisko polimorfismu crhr1 un CRF palielinājums₁ blīvums amygdalā, kā arī paaugstināta jutība pret stresu un paaugstināta jutība pret CRF₁ antagonists (Hansson et al., 2006). Nongenetiski izvēlētajās žurkās, kas pakļautas atkārtotam etanola intoksikācijas un atkarības ciklam, CRF₁ antagonists bloķēja palielināto etanola patēriņu, kas saistīts ar ilgstošu atturēšanos, un tas sakrita ar CRF regulēšanu.₁ gēnu un CRF regulēšanu₂ gēnu amygdalā (Sommer et al., 2008). Pusaudži, kas homozigotiski R1876831 C alēlei, kas atrodas uz introna, kas varētu ietekmēt CRF transkripciju.₁ receptoru gēns dzēra vairāk alkohola reizē un bija lielāks dzemdību dzīves ilgums, salīdzinot ar negatīviem dzīves notikumiem, nekā indivīdiem, kam bija T alēle (Blomeyer et al., 2008). Šie rezultāti liecina par aizraujošu iespēju, ka daži vienas nukleotīdu polimorfismi cilvēku populācijā var paredzēt neaizsargātību pret dažiem pārmērīgu dzeršanas sindromu apakštipiem, un, iespējams, aizraujošāki, var paredzēt atsaucību pret CRF receptoru antagonistu lietošanu alkohola ārstēšanā.

Līdzīgas mijiedarbības ar CRF ir novērotas ar kokaīna, heroīna un nikotīna atkarību. Hroniska kokaīna lietošana rada trauksmes reakciju, ko bloķē CRF intracerebroventrikulāra ievadīšana.₁/ CRF₂ antagonists (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). CRF₁/ CRF₂ peptīda antagonists, kas injicēts amygdala centrālajā kodolā un sistēmiskā CRF ievadīšana₁ antagonisti, kas bloķējuši kondicionētu vietu nepatiku, kas saistīta ar opiātu \ tHeinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Opioīdu izdalīšanās arī palielināja CRF izdalīšanos amygdalā, mērot ar in vivo mikrodialīzi (Weiss et al., 2001). CRF₁ iznīcinošās peles nespēja pierādīt, ka opioīdu abstinencija ir apgrūtināta, un nespēja pierādīt opioīdu izraisītu dinamorfīna mRNS palielināšanos kodola akumbensā (Contarino un Papaleo, 2005). CRF antagonists, kas injicēts intracerebroventrikulāri, bloķēja anksiogēno līdzīgu iedarbību no nikotīna bolus injekcijām (Tucci et al., 2003). CRF izraisīja arī hroniskas nikotīna izvadīšanas pārtraukšanas anksiogēnās sekas₁ receptoru antagonists (George et al., 2007) (Skaitlis 2). CRF₁/ CRF₂ peptīdu antagonists bloķēja arī nikotīna izdalīšanās izraisīto smadzeņu atalgojuma sliekšņu pieaugumu (Bruijnzeel et al., 2007). Nepārtraukta kokaīna intravenoza ievadīšana 12 hr, nogulsnēta opioīdu izdalīšanās un nogulsnēta nikotīna lietošanas pārtraukšana palielināja CRF izdalīšanos amygdala laikā, izmērot in vivo mikrodialīzi (Richter un Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Skaitlis 2). CRF sistēmiska ievadīšana₁ antagonisti mainīja kokaīna, heroīna un nikotīna palielināto pašapkalpošanos, kas saistīta ar paplašinātu piekļuvi \ tSpecio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla un GFK, nepublicēti dati).

CRF loma, veicot stresa izraisītu atjaunošanu narkotiku meklēšanā, izriet no rezultātiem, kas līdzīgi tās lomai, kas saistīta ar akūtu atcelšanu un atkarību izraisītu narkotiku lietošanas pieauguma trauksmes sekām (skat. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Attēls 1B). Jaukts CRF₁/ CRF₂ antagonistiem, kas injicēti intracerebroventrikulāri un / vai CRF₁ mazo molekulu antagonisti bloķēja stresa izraisītu kokaīna, opiātu, alkohola un nikotīna uzņemšanu (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu un Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Šīs blakusparādības ir atkārtotas ar jauktu CRF intracerebrālo injekciju₁/ CRF₂ antagonistu vai mazu molekulu CRF₁ antagonists stria terminalis gultnes kodolā, vidējā raphe un ventrālā tegmentālā zona, bet ne amygdala vai nucleus accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb un Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), kas liek domāt, ka dažādās vietās, piemēram, stria terminalis, vidējā raphe un ventrālā tegmentāla zona, var būt svarīga loma stresa izraisītas recidīvas gadījumā, pretēji CRF lomai atkarības izraisītas narkotiku pašpārvaldes laikā, ir izvietots amygdala centrālajā kodolā (Funk et al., 2006).

Rezumējot, ekstrēmipalalāmās CRF sistēmām ir nozīme, veicinot akūtas pārtraukšanas trauksmes sekas, narkotiku lietošanas palielināšanos, kas saistīta ar atkarību, un stresa izraisītu atjaunošanu visām galvenajām ļaunprātīgas lietošanas zālēm, tostarp psihostimulantiem, opioīdiem, etanolu, nikotīns un (ar ierobežotiem pētījumiem) kanabinoīdi. Daudzas no šīm blakusparādībām ir lokalizētas paplašinātajā amygdalā, un akūta atsaukšana no visām galvenajām ļaunprātīgas lietošanas zālēm palielināja CRF izdalīšanos amygdala centrālajā kodolā, mērot ar in vivo mikrodialīzi (Skaitļi 1B un Un2) .2). Šis rezultātu modelis liecina, ka CRF ir svarīga loma negatīvo emocionālo stāvokļu starpniecībā, kuriem ir motivējoša nozīme atkarīgā valsts uzturēšanā (Koob un Le Moal, 2005; Bruijnzeel un Gold, 2005).

2.2. Norepinefrīns

Norepinefrīns ir labi zināms neirotransmiters centrālajā nervu sistēmā ar plašu izplatību visā smadzenēs (Skaitlis 4) un ir hipotēzes funkcijas arousal, uzmanības, stresa, trauksmes un afektīvo traucējumu gadījumā (skatīt Papildu datus). Šūnu ķermeņi smadzeņu norepinefrīna sistēmām ir radušies no muguras pīšļiem un smadzeņu stumbra. Locus coeruleus mugurkauliņos ir dorsālās noradrenerģiskās ceļš uz dzīslām un hippokampu avots, un smadzeņu asinsspiediena projekcijas saplūst vēdera noradrenerģiskajā saišķī, ​​lai innervātu bazālo priekšpusi un hipotalāmu.

 

Skaitlis 4

Smadzeņu stresa sistēmu lokalizācijas un prognozes - norepinefrīns

Norepinefrīns saistās ar trim atšķirīgām receptoru grupām - α₁, α₂un β-adrenerģiskie - katrs ar trim receptoru apakštipiem (Rohrers un Kobilka, 1998). Α₁ receptoru ģimene sastāv no α_1a, α_1bun α_1d. Katrs apakštips aktivizē fosfolipāzi C un α₂ un ir savienoti ar inositola fosfāta otro kurjera sistēmu, izmantojot G proteīnu G_q. Centrāli aktīva α₁ receptoru antagonists, ko izmanto narkotiku atkarības pētījumos, ir prazosīns. Α₂ ģimene sastāv no α_2a, α_2bun α_2c. Katrs apakštips inhibē adenilāta ciklāzi, savienojot to ar inhibējošo G proteīnu G_i. Divi α₂ narkotiku atkarības pētījumos parasti lietotās zāles ir α₂ klonidīns un α₂ antagonists yohimbīns. Jo α₂ Tiek pieņemts, ka receptoru darbība ir presinaptiska, šīs zāles attiecīgi nomāc un atvieglo noradrenerģisko darbību. Β-adrenerģisko receptoru saime sastāv no β₁, β₂un β₃. Katrs apakštips aktivizē adenilāta ciklāzi, savienojoties ar G proteīnu G_s. Narkotiku atkarības pētījumos ir izpētīti maz β-adrenerģisko zāļu, izņemot β-adrenerģisko antagonistu propranololu, domājams, sliktas smadzeņu biopieejamības dēļ.

Nokrišņu morfīna izņemšana palielina norepinefrīna izdalīšanos centrālās smadzenēs un stria terminalis gultnes kodolā (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). Noradrenerģiskā α₂ agonists klonidīns, funkcionāls norepinefrīna antagonists ar presinaptiskām darbībām, bloķēja nomākumu, reaģējot uz pārtiku opioīdu lietošanas pārtraukšanas laikā, kas ir opioīdu abstinences motivācijas komponents (Sparbers un Meijers, 1978) un opioīdu lietošanas pārtraukšanas aversīvā stimulējošā ietekme (nosacītās nepatikšanas pret vietām) (Schulteis et al., 1998). Žurkām kokaīna un morfīna lietošanas pārtraukšanas laikā tika novērota pastiprināta trauksmei līdzīga izturēšanās, un to bloķēja β-adrenerģiskie antagonisti propranolols un atenolols (Harris un Aston-Jones, 1993; Gold et al., 1980). Līdzīga iedarbība tika novērota, veicot tiešas β-adrenerģiskā antagonista injekcijas tieši amygdala centrālajā kodolā (Rudojs un van Bockstaele, 2007). Norepinefrīna funkcionālie antagonisti (β₁ antagonists un α₂ agonists), kas injicēts stria terminalis sānu gultnes kodolā, bloķēja izgulsnējušos opiātu atsaukšanas izraisītās vietas nepatikšanas (Delfs et al., 2000), un β-adrenerģiskie antagonisti radīja līdzīgu efektu, ievadot tos amygdala centrālajā kodolā (Watanabe et al., 2003). Pētījumi, kas vēl vairāk lokalizēja norepinefrīna ietekmi uz opioīdu lietošanas pārtraukšanu, parādīja, ka ventrālie noradrenerģiskie saišķa bojājumi mazina opioīdu pārtraukšanu (Delfs et al., 2000), bet praktiski pilnīgiem muguras noradrenerģiskā saišķa bojājumiem no lokusās coeruleus ar neirotoksīnu 6-hidroksidopamīnu neizdevās bloķēt nepatiku pret vietu, ko rada opioīdu atsaukšanas izraisīta vietas nepatika (Caille et al., 1999). Saskaņā ar opioīdu abstinences negatīvās ietekmes pētījumiem α₁ norepinefrīna antagonists prazosīns samazināja heroīna pašpārvaldi atkarīgām žurkām ar plašu piekļuvi (Grīnvels et al., 2008). Prazosīns arī selektīvi bloķēja paaugstinātu motivāciju intravenozi pašiem ievadīt kokaīnu progresīvas proporcijas grafikā žurkām ar paplašinātu piekļuvi narkotikām (procedūra, kuras hipotēze rada atkarību) (Wee et al., 2008). Žurkām ar ierobežotu piekļuvi bija samazināts neironu skaits ar α₁ adrenerģiski līdzīga imūnreaktivitāte stria terminalis gultnes kodolā, kas liek domāt, ka α₁ noradrenerģiskā sistēma stria terminalis gultnes kodolā var būt saistīta arī ar kokaīna atkarību (Wee et al., 2008).

Ir uzkrāti arī nozīmīgi pierādījumi, kas liecina, ka dzīvniekiem un cilvēkiem centrālās noradrenerģiskās sistēmas tiek aktivizētas akūtas izņemšanas laikā no etanola, un tām var būt motivējoša nozīme. Alkohola lietošana cilvēkiem ir saistīta ar noradrenerģiskās funkcijas aktivizēšanu, un alkohola lietošanas pazīmes un simptomus cilvēkiem bloķē postsinaptiskā β-adrenerģiskā blokāde (Romach and Sellers, 1991). Arī alkohola lietošanas pārtraukšanas pazīmes dzīvniekiem bloķē, ievadot α₁ antagonisti un β-adrenerģiskie antagonisti un selektīva norepinefrīna sintēzes blokāde (Trzaskowska un Kostowski, 1983). Atkarīgajām žurkām α₁ antagonists prazosīns selektīvi bloķēja pastiprinātu dzeršanu, kas saistīta ar akūtu abstinences pārtraukšanu (Walker et al., 2008). Tādējādi konverģējošie dati liek domāt, ka noradrenerģiskās funkcijas traucējumi bloķē etanola nostiprināšanos, ka etanola izņemšanas laikā tiek pastiprināta noradrenerģiskā neirotransmisija un ka noradrenerģiskie funkcionālie antagonisti var bloķēt etanola atsaukšanas aspektus.

Hroniska nikotīna pašievadīšana (23 hr pieeja) palielina norepinefrīna izdalīšanos hipotalāma un amigdala paraventrikulārajā kodolā, ko mēra ar in vivo mikrodialīzi (Fu et al., 2001, 2003). Tomēr vēlīnā 23 hr uzturēšanas fāzes piekļuvē nikotīnam norepinefrīna izdalīšanās amigdalā vairs nebija paaugstināta, kas liecina par zināmu desensibilizējošu / toleranci līdzīgu efektu (Fu et al., 2003).

Norepinefrīna loma stresa izraisītā atjaunošanā notiek arī pēc rezultātiem, kas līdzīgi tā lomai akūtas atsaukšanas un atkarības izraisītā narkotiku patēriņa pieauguma trauksmei līdzīgajos efektos (pārskatus skatīt Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Α₂ adrenerģiskais agonists klonidīns samazināja stresa izraisītu kokaīna, opiātu, alkohola un nikotīna meklēšanas atjaunošanu (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). Α₂ antagonists yohimbīns atjaunoja narkotiku meklēšanu (Lee et al., 2004). Ierobežoti pētījumi ar intracerebrālām injekcijām arī atklāja norepinefrīna sistēmas funkcionālās blokādes ietekmi uz stresa izraisītu morfīna nosacīto vietu preferenču atjaunošanu stria terminalis gultnes kodolā (Wang et al., 2001). Sistēmiski ievadīti β-adrenerģiskie antagonisti arī bloķēja stresa izraisītu kokaīna atjaunošanos (Leri et al., 2002).

2.3. Dynorphin / κ opioīdu sistēma

Dinorfīni ir opioīdu peptīdi, kas iegūti no prodynorphin prekursora un satur leicīna (leu) -enkefalīna secību molekulas N-terminālajā daļā un ir κ opioīdu receptoru domājamie endogēnie ligandi (Chavkin et al., 1982). Dynorphins izplatās centrālajā nervu sistēmā (Watson et al., 1982) (Skaitlis 5) un piedalās dažādās fizioloģiskās sistēmās, tostarp neuroendokrīnā regulēšanā, sāpju regulēšanā, motoriskajā aktivitātē, sirds un asinsvadu funkcijā, elpošanā, temperatūras regulēšanā, barošanas uzvedībā un stresa reakcijā (Fallon un Leslie, 1986) (sk. Papildu dati). Iespējamie prodinorfīna apstrādes produkti ietver dinamorfīnu A (1-17), dinamorfīnu A (1-8) un dinamorfīnu B (1-29). Dynorphin A un -B imūnocitochemical sadalījums norāda uz būtiskām šūnu struktūrām un termināliem atkarību izraisošajās smadzeņu zonās, piemēram, kodolu accumbens, amygdala centrālo kodolu, stria terminalis gulēja kodolu un hipotalāmu (Fallon un Leslie, 1986). Dynorphins saistās ar visiem trim opioīdu receptoriem, bet dod priekšroku κ receptoriem (Chavkin et al., 1982). Dynorphin / κ receptoru sistēmas aktivizēšana rada darbības, kas ir līdzīgas citām opioīdiem, bet bieži vien ir darbības, kas ir pretējas μ opioīdu receptoru mijiedarbībai domātajā jomā, kur dinamorfi rada aversīvas disforas līdzīgas sekas dzīvniekiem un cilvēkiem (Shippenberg et al., 2007).

 

Skaitlis 5

Smadzeņu stresa sistēmu lokalizācijas un prognozes - Dynorphin

Dynorphin jau ilgi ir hipotēze, ka tā veicina negatīvu emocionālo stāvokli. κ receptoru agonisti rada vietas aversus (Shippenberg et al., 2007) un depresija un disforija cilvēkiem (\ tPfeiffer et al., 1986). Dinorfīna sistēmu aktivizācija kodolkrūšu senā laikā ir saistīta ar dopamīna sistēmu aktivizēšanu ar kokaīnu un amfetamīnu. Dopamīna D aktivizēšana₁ receptorus stimulē notikumu kaskādi, kas galu galā noved pie cAMP atbildes elementa saistošā proteīna (CREB) fosforilācijas un turpmākajām gēnu ekspresijas izmaiņām, jo ​​īpaši protachikinīna un prodinorfīna mRNS ekspresijas aktivizāciju. Sekojošā dinamorfīnu sistēmu aktivizācija varētu veicināt ar kokaīna atkarību saistītu disforu sindromu, kā arī atgriezenisko saiti, lai samazinātu dopamīna izdalīšanos (Nestler, 2005). Dynorphin sistēmu aktivizēšana var arī izraisīt stresa dysforisku komponentu (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Pierādījumi par dinorfīna / κ opioīdu sistēmas lomu citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku neiroadaptīvās darbībās ir balstīti gan uz bioķīmiskiem, gan antagonistu pētījumiem. Būtiski pierādījumi liecina, ka akūtās un hroniskās kokaīna un alkohola lietošanas laikā dinamorfīna peptīds un gēnu ekspresija tiek aktivizēta striatumā, vēdera striatumā un amigdalā.Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Hroniskas kokaīna lietošanas tendences palielina μ un κ opioīdu receptoru blīvumu kodolkrāsās, cingulārajā garozā un bazolaterālajā amygdalā (Unterwald et al., 1994).

Ļoti selektīvs κ agonists, lietojot hroniski caur minipumpu, pastiprināja alkohola nepietiekamības efektu žurkām ar ilgstošu etanola pieredzi, bet akūta κ antagonista injekcija neietekmēja, kas liecināja par iespēju, ka etanola lietošana var būt mēģinājums pārvarēt κ agonistu aversīvā iedarbība (Holter et al., 2000). Tiešs atbalsts hipotēzei, ka dinorfīns ir daļa no negatīvajām emocionālajām sistēmām, kas pieņemtas darbā, ir novērojums, ka nor-binaltorfimīns, ievadot intracerebroventrikulāri vai sistēmiski, bloķēja etanola pašpārvaldi atkarīgos, bet ne atkarīgos dzīvniekos (Walker un Koob, 2008; BM Walker un GFK, nepublicēti dati). κ knockout pelēm arī dzēra mazāk etanola divu pudeļu izvēles testā, izmantojot pieaugošas etanola devas (Kovacs et al., 2005).

Ir pierādīts, ka opiātu izdalīšanās palielina dinamorfīna līmeni amygdalā (Rattan et al., 1992) un nucleus accumbens (Turchan et al., 1997). Dzīvniekiem, kuriem anamnēzē bija heroīna pašpārvalde, bija vērojams paaugstināts dinamorfīna A un -B līmenis strijā laika posmā tieši pirms nākamās plānotās pašpārvaldes sesijas (Cappendijk et al., 1999). Intracerebroventrikulārā dinamorfīna A terapija samazināja heroīna stimulētu dopamīna izdalīšanos un nozīmīgi palielināja heroīna pašapkalpošanos ikdienas 5 hr sesijās, bet κ antagonistam bija pretējs efekts (Xi et al., 1998).

Stress palielina dinamorfīna aktivitāti, kas liecina par iespējamu mijiedarbību ar CRF sistēmām. Dinorfīna aktivitātes bloķēšana, izmantojot κ receptoru antagonismu vai prodinorfīna gēnu traucējumus, bloķēja stresa izraisītu kokaīna izraisītas vietas preferences atjaunošanu pelēm (McLaughlin et al., 2003) un bloķēja stresa izraisītu kokaīna atgūšanas atjaunošanu (\ tBeardsley et al., 2005). Piespiedu peldēšanas spriedze un neizbēgama kājāmzāle radīja vietu aversu pelēm, kuras bloķēja κ antagonists un dinamorfs knockout, un šeit, CRF, tika pieņemts, ka tas radīs savu aversīvo efektu, izmantojot CRF₂ receptoru-dinorfīna mijiedarbība (Land et al., 2008). Ir arī pierādījumi, kas liecina, ka narkotiku meklēšanas uzvedības atjaunošanu, aktivizējot κ opioīdu receptorus, mediē CRF, un κ agonistu izraisīta kokaīna atjaunošanas atjaunošana tika bloķēta ar CRF.₁ antagonists (Valdez et al., 2007). Tādējādi dinamorīna / KB sistēma imitē stresa faktoru ievadīšanu dzīvniekiem, veidojot aversīvu efektu un izraisot narkotiku meklēšanu, un šī aversīva reakcija var ietvert savstarpēju mijiedarbību ar dopamīna kodolu un smadzeņu extrahipalamisko CRF sistēmu.

2.4. Orexin

Okseksīns (pazīstams arī kā hipokretīns) saturoši neironi iegūst tikai no sānu hipotalāmu un plaši izplatās visā smadzenēs (Peyron et al., 1998) ar blīvu anatomisko vietu inervāciju, kas iesaistīta arousal, motivācijas un stresa stāvokļu regulēšanā (Baldo et al., 2003) (Skaitlis 6) (sk. Papildu dati). Okseksīnam A un oreksīnam B ir darbības, ko mediē divi G proteīna savienojumi, OX₁ un OX₂ (saukts arī par hipokretīnu 1 un -2, bet oreksīnu A, oreksīnu B, OX₁un OX₂ ir pieņemta Starptautiskā farmakoloģijas savienības nomenklatūra). OX₁ ir lielāka afinitāte pret oreksīnu A un OX₂ ir vienāda afinitāte gan pret oreksīnu A, gan -B (Sakurai et al., 1998). Oreksīna neiropeptīdi orexin A un orexin B mijiedarbojas ar noradrenerģiskām, kolinergiskām, serotonīnerģiskām, histaminergiskām un dopamīnerģiskām sistēmām papildus HPA asij, lai mediētu miega modināšanas regulējumu, enerģijas homeostāzi un motivācijas, neuroendokrīnās un sirds un asinsvadu funkcijas (Sutcliffe un de Lecea, 2002).

 

Skaitlis 6

Smadzeņu stresa sistēmu lokalizācijas un prognozes - oleksīns (hipokretīns)

Oreksīna sistēmu loma neuroadaptīvajos procesos, kas saistīti ar atkarību, ir hipotēze balstīta uz smadzeņu arousal-stresa funkciju. Orexīna neironi ir iesaistīti narkotiku meklēšanā. Okseksu neironus sānu hipotalāmā aktivizē ar balvām, piemēram, pārtiku vai narkotikām, saistītie norādījumi, un sānu hipotalāmu oreksīna neironu eksogēnā stimulācija atjauno dzēšamo narkotiku meklēšanu uz grauzējiem (Harris et al., 2005). OX ievadīšana₁ antagonists samazināja morfīna radīto vietu izvēli (Narita et al., 2006).

Izmantojot intravenozo kokaīna pašpārvaldes modeli, oreksīna A ievadīšana atjaunoja iepriekš izdzēstu kokaīna meklēšanu, bet nevis pastiprināja atalgojumu, orexin A izraisīja ilgstošu smadzeņu atlīdzības deficītu (Boutrel et al., 2005). Oreksīna kokaīna meklējuma atjaunošanu arī bloķēja noradrenerģiskie vai CRF receptoru antagonisti. OX antagonisms₁ receptoriem, novēršot, ka žurkas atjaunoja kokainu meklējošu uzvedību.Boutrel et al., 2005). Turklāt kājstarpes spriedze izraisīja selektīvu iedarbību uz oreksīna neironu aktivāciju perifornālajā-dorsomediālajā hipotalāmā, izraisot hipotēzi, ka oreksīna neironi sānu hipotalāmajā mediē atalgojuma aktivizēšanu / uzbudinājumu, turpretī oreksīna neironi perifornālajā-dorsomediālajā hipotalāmā veicina stresa aktivizēšanu / uzvedība / atmiņa (Harris un Aston-Jones, 2006). Orexīns A, iespējams, no periforniskās-dorsomedijas hipotalāmu, aktivizē CRF ekspresējošos neironus hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā un amygdala centrālajā kodolā (Sakamoto et al., 2004). CRF neironi innervē oreksīna neironus, iespējams, no paplašinātā amygdala (Winsky-Sommerer et al., 2004), kas liecina par jaunu savstarpēju stresa aktivizēšanas sistēmu. Kopumā šie rezultāti liecina par dinamisku attiecību starp orexin un atalgojuma / stresa ceļiem, regulējot agrāk dzēšamo narkotiku meklēšanas paradumu atjaunošanu. Jāturpina pētījumi par specifisku oreksīna peptīdu receptoru un specifisku smadzeņu vietu ietekmi uz narkotiku atkarības motivācijas aspektiem.

2.5. Vasopresīns

Neirohipofiziskā peptīda vazopresīna iedarbībai centrālajā nervu sistēmā ir papildus klasiskajai funkcijai kā antidiurētiskajam hormonam, kas iegūts no aizmugurējā hipofīzes (skatīt Papildu datus). Vasopresīns ir plaši izplatīts smadzenēs ārpus hipotalāmu, un visaugstākās vasopresīna koncentrācijas ir suprachiasmatiskos un supraoptiskos kodolos, bet ievērojams līmenis ir novērots arī septumā un locus coeruleus (Skaitlis 7). Paredzams, ka vasopresīna neironi, kas ieaudzina paplašināto amygdalu, rodas no šūnu ķermeņiem stria terminalis mediālā gultnes kodolā (de Vries un Miller, 1998). Vasopresīns saistās ar trim dažādiem ar G proteīnu saistītiem receptoru apakštipiem: V_1a, V_1bun V₂. V₂ receptors tiek ekspresēts gandrīz tikai un vienīgi nierēs, kur tas mediē vasopresīna antidiurētisko iedarbību. V_1a un V_1b receptorus lokalizē smadzenēs, un vazopresīna receptoru saistīšanās izplatība ir ievērojama žurkām pagarinātā amigdalā, ar augstu koncentrāciju stria terminalis, amygdala centrālais kodols un kodola čaulas kodols. accumbens (Veinante un Freund-Mercier, 1997).

 

Skaitlis 7

Smadzeņu stresa sistēmu lokalizācijas un prognozes - Vasopresina

Vasopresīna mRNS līmenis selektīvi palielinājās amygdalā agrīnā spontāna izstāšanās no heroīna laikā un selektīvs V \ t_1b receptoru antagonists, SSR149415, bloķēja kājiņas izraisītu heroīna meklējuma atjaunošanu, kas liecināja, ka vazopresīna sistēmas amygdalā var būt galvenā opioīdu atsaukšanas emocionālo seku sastāvdaļa (Zhou et al., 2008). Ilgstoša vai hroniska etanola iedarbība samazināja vazopresīna līdzīgu imunoreaktivitāti hipotalāmā un slāņa kodolā no stria terminalis projekcijas uz sānu starpsienu (Gulya et al., 1991). Selektīvs V_1b receptoru antagonists devu atkarīgi bloķēja etanola pašregulācijas palielināšanos atdalīšanas laikā atkarīgajām žurkām, bet neietekmēja neatkarīgus dzīvniekus (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., abstrakts). Līdz šim daži pētījumi ir izpētījuši vazopresīna antagonistu motivējošo ietekmi uz dzīvnieku atkarības modeļiem vai stresa izraisītu atjaunošanu ar citām ļaunprātīgas izmantošanas zālēm. Tomēr literatūra, kas liecina, ka V_1b antagonistiem ir anksiolītiski līdzīgi profili (sk. Papildu dati) un ka vasopresīns un tā receptori ir izteikti izteikti izteiktajā amygdalā, kas apliecina hipotēzi, ka vazopresīna sistēmām paplašinātajā amygdalā var būt nozīme, palielinot alkohola devu, kas saistīta ar atkarību.

3.1. Neuropeptīds Y

Neuropeptīds Y (NPY) ir 36 aminoskābju polipeptīds ar spēcīgām oreksigēnām un anksiolītiskām līdzīgām darbībām (skatīt Papildu datus). NPY plaši izplatās visā centrālajā nervu sistēmā, bet ar augstu koncentrāciju paplašinātajā amygdalā (Adrian et al., 1983) (Skaitlis 8). Ir identificēti vairāki NPY receptoru apakštipi, izmantojot Y₁ un Y₂ apakštipiem, kas visvairāk saistīti ar stresu un narkotiku iedarbību. Y₁ receptoriem ir plaša izplatība visā žurkas smadzenēs, kur tā ir visbiežāk sastopama garozā, ožas tuberkulā, hipokampā, hipotalāmā un talamā (Parker un Herzog, 1999). Y sadalījums₂ receptoriem ir līdzīgs Y₁ receptoriem, lai gan Y₂ receptoru ekspresija ir mazāka bagātība garozā un talamā un daudz bagātāka ar hipokampu (Parker un Herzog, 1999). Y₁ receptoriem ir hipotēze, ka tie ir postsinaptiski un Y₂ receptori presinaptiski (Heilig un Thorsell, 2002).

 

Skaitlis 8

Smadzeņu pretvīrusu sistēmu lokalizācijas un prognozes - neiropopīds Y

NPY ievada intracerebroventrikulāri bloķēta etanola izņemšana (Woldbye et al., 2002). Turpmākie pētījumi, kuros izmanto dzīvnieku modeļus atkarības izraisītas dzeršanas grauzējiem, parādīja, ka NPY ievadīja intracerebroventrikulāri ierobežotu alkohola lietošanu Wistar žurkām, ja viņiem anamnēzē bija atkarība no alkohola, ko izraisīja hroniska periodiska alkohola tvaiku iedarbība (Thorsell et al., 2005). Intracerebroventrikulāri ievadītais NPY arī nomāca alkohola lietošanu žurkām, kas selektīvi audzētas augstam alkohola patēriņam, bet nemainīja alkohola patēriņu zemu alkohola patēriņa grupās (Badia-Elder et al., 2001, 2003). Intracerebroventrikulāri ievadītā NPY slāpējošā iedarbība uz etanola dzeršanu P žurkām tiek pastiprināta un ilgst pēc alkohola atturēšanās perioda (Gilpins un citi, 2003). NPY intracerebroventrikulārā ievadīšana neietekmēja neierobežotu piekļuvi neierobežotam alkohola patēriņam Wistar žurkām (Badia-Elder et al., 2001).

Ņemot vērā pierādījumus tam, ka NPY anti-trauksmes sekas ir centrālā vai basolaterālā amygdala kompleksa starpniecība (Heiligs et al., 1994), loģiska vieta, lai izpētītu NPY izraisītu pārmērīga etanola patēriņa samazināšanos, ir centrālais kodols. Etanola izņemšana samazināja NPY proteīnu amygdala centrālajā un vidējā kodolā (Roy un Pandey, 2002). Vīrusa vektora, kas kodē prepro-NPY, infūziju tieši amygdala centrālajā kodolā, samazinot ilgstošas ​​piekļuves alkohola lietošanu, lietojot Long-Evans žurkām, kas uzrāda trauksmi līdzīgu uzvedību paaugstinātajā labirintā (Primeaux et al., 2006). Wistar žurkām, kuru anamnēzē bija atkarības un daudzkārtējas abstinences periodi, vīrusu vektora izraisīta amygdala NPY pārmērīga ekspresija mazināja trauksmi līdzīgu uzvedību un radīja ilgstošu alkohola lietošanu (Thorsell et al., 2007). P žurkām ar ilgstošu alkohola lietošanu, NPY infūzijas tieši amygdala centrālajā kodolā nomāca alkohola lietošanu tikai P žurkām, kurām tika piemēroti alkohola atturēšanās periodi (Gilpins un citi, 2008). Ir pierādīts, ka P žurkām ir zemāks NPY bazālais līmenis amygdala centrālajā kodolā un korelācijas ziņā augstāka trauksme līdzīga uzvedība, salīdzinot ar alkohola nepiederošām žurkām (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). NPY aktivitātes palielināšanās amygdala centrālajā kodolā, kas rodas, mainoties CREB funkcijai vai tiešai NPY ievadīšanai, samazināta etanola uzņemšana un trauksme līdzīga uzvedība P žurkām ar īsu ievadīšanas vēsturi (Pandey et al. 2005). Eksogēnais NPY, kas ievadīts amygdala centrālajā kodolā, arī ievērojami samazināja alkohola lietošanu alkohola atkarīgo žurku vidū, bet ne ar neatkarīgu kontroli (Gilpins un citi, 2008), apstiprinot rezultātus, kas novēroti, izmantojot vīrusu vektora inducētu NPY aktivitāti (\ tThorsell et al., 2007).

Abi Y₁ un Y₂ receptoru apakštipi ir saistīti ar alkohola atkarības pārmērīgu dzeršanu. Y₁ receptoru izlaušanas pelēm ir palielināts alkohola patēriņš (Thiele et al., 2002). Turpretī Y₂ receptoru nokautas peles dzer ievērojami mazāk alkohola (Thiele et al., 2004). Farmakoloģiskie pētījumi apstiprināja Y blokādi₁ receptoriem palielina etanola patēriņu C57BL / 6 augstas dzeršanas pelēm (\ tSparta et al., 2004) un Y blokādi₂ receptoriem samazina etanola patēriņu atkarīgos dzīvniekos (Rimondini et al., 2005) un dzīvniekiem, kas reaģē uz etanolu saldā šķīdumā (\ tThorsell et al., 2002). Y₁ nokautas peles un Y₁ antagonistiem ir anksiogēnā tipa profils un Y₂ nokautas peles un Y₂ antagonistiem ir anksiolītisks līdzīgs profils, tādējādi nodrošinot nozīmīgu saikni starp NPY sistēmu, trauksmes reakcijām un alkohola lietošanu atkarīgos dzīvniekos (Valdez un Koob, 2004). Kopā ar plašo darbu ar atkarīgiem dzīvniekiem, šie pētījumi liecina, ka NPY sistēma var mainīt tās ietekmi uz dzeršanu pārejas laikā no atkarīga atkarīga dzeramā dzēriena.

Šie pētījumi liecina, ka gan konstitūcijas, gan alkohola izraisītās izmaiņas NPY aktivitātē amygdalā var būt saistītas ne tikai ar trauksmes reakcijām, bet arī no atkarības no etanola motivācijas. Viena hipotēze ir tā, ka samazināta NPY aktivitāte, paralēli paaugstinātai CRF aktivitātei, var būt motivējošs pamats alkohola pašpārvaldes palielināšanai alkohola lietošanas pārtraukšanas vai ilgstošas ​​atturēšanās laikā, kas izraisa pārmērīgu alkohola lietošanu (Heiligs et al., 1994).

NPY ir iesaistīta atkarībā no citām ļaunprātīgas izmantošanas zālēm, bet pastāvošā literatūra nav tik plaša. Hroniska heroīna terapija palielināja NPY neironu aktivitāti, ko mēra ar imūnhistoķīmiju talas paraventrikulārajā kodolā un slāņa kodolā stria terminalis (D'Este et al., 2006). NPY, kas ievadīts intracerebroventrikulāri, bloķēja somatiskās pazīmes, kas liecināja par opioīdu antagonista naloksona izgulsnēšanos no morfīna, un šīm uzvedības izmaiņām tika pievienots c- \ tfos ekspresija locus coeruleus, sānu starpsienu kodols, periaqueductal pelēks, cingulārais un frontālais cortices, un septohippocampal kodols (Clausen et al., 2001). NPY un NPY peptīdu analogi, kas tika ievadīti intracerebroventrikulāri, samazināja naloksona izdalīto izdalīšanos žurkām (\ tWoldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptīns (Orphanin FQ)

Nociceptīns ir nociceptīna / orphanin FQ peptīda (NOP) receptoru endogēnais ligands (akceptētais Starptautiskās savienības farmakoloģijas nomenklatūra; receptors ir saukts arī par reti sastopamu opioīdu receptoru vai opioīdu receptoru līdzīgu 1 vai ORL-1 receptoru). ) (Mollereau et al., 1994). Nociceptīns ir 17 aminoskābju polipeptīds, kas ir strukturāli saistīts ar opioīdu peptīda dinorfīnu A (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Nociceptīns nesaistās ar μ, δ vai κ receptoriem, un nav zināmu opioīdu saistīšanās ar NOP receptoriem. Smadzeņu kartēšanas pētījumi ir parādījuši, ka nociceptīna un tā receptoru neuroanatomiskā izplatība atšķiras no citu opioīdu peptīdu sadalījuma un, iespējams, pārstāv vietējās īstermiņa projekcijas shēmas (Neal et al., 1999) (Skaitlis 9). Vislielākais nociceptīna un tā receptoru blīvums ir atrodams garozā, amigdalā, stria terminalis gultnes kodolā, mediālajā prefrontālajā garozā, ventrālajā pamatvirsmā, sānu hipotalāmā, nucleus activbens un daudzos smadzeņu stumbra apgabalos, ieskaitot locus coeruleus un raphe (Darlands et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

Skaitlis 9

Smadzeņu antistresa sistēmu lokalizācija un projekcijas - Nociceptin / Orphanin FQ

NOP receptoru agonistiem, antagonistiem un izsitumiem ir daudz funkcionālu efektu, tai skaitā stresa izraisīta pretsāpju bloķēšana, anksiolītiskiem efektiem un atlīdzība par zālēm (skatīt papildinformāciju). Atbilstoši nociceptīna lomai reakcijās, kas saistītas ar stresu, nociceptīna sistēma var arī modulēt atkarību, veicot darbības uz smadzeņu emocionālajām sistēmām, kas iesaistītas smadzeņu stresa reakcijās. Intracerebroventrikulāra ārstēšana ar nociceptīnu (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) vai peptīdi NOP receptoru agonisti (Economidou et al., 2006) ievērojami samazināja etanola patēriņu msP žurkām. Šīs sekas bloķēja nociceptīna antagonists (Ciccocioppo et al., 2003). Tomēr NOP nokautētās peles, kas pārkrustotas uz C57BL / 6 fona, etanola patēriņā samazinājās arī divu pudeļu izvēles testā (Sakoori un Murphy, 2008), un daži NOP receptoru agonistu ievadīšanas režīmi palielināja etanola uzņemšanu (Economidou et al., 2006).

Nociceptin ievērojami samazināja stresa izraisītu etanola (bet ne kokaīna) atjaunošanu, meklējot uzvedību Wistar žurkām (Martin-Fardon et al., 2000) un cue izraisīta atjaunošana msP žurkām (Ciccocioppo et al., 2003). Turklāt NOP receptoru aktivizēšana kavēja zāļu izraisītu etanola un morfīna izraisītas nosacītas vietas izvēles atjaunošanu pelēm (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) un novērsa recidīvam raksturīgu uzvedību alkohola atņemšanas modelī msP žurkām (Kuzmin et al., 2007).

Tādējādi nociceptīna sistēmas aktivizēšana mazināja ļaunprātīgas lietošanas narkotiku akūto atalgojošo iedarbību, ko mēra pēc vietas izvēles, radīja antistresa efektus, bloķēja etanola patēriņu ģenētiski izvēlētā līnijā, par kuru, kā zināms, ir paaugstināta jutība pret stresa izraisītājiem, un samazināja narkotiku meklētāja uzvedības atjaunošanu. Pētot nociceptīna lomu atkarības izraisītajā alkohola lietošanā un tā darbības vietas lokalizāciju, ņemot vērā tā ietekmi uz dzeršanu, paliek turpmākajam darbam.

6.1. Hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass kā veicinātājs

Kā minēts iepriekš, visas narkotiku lietošanas zāles iesaistās HPA asī, iegūstot zāļu lietošanu, un atkal akūtās noņemšanas laikā no narkotikām, un gan CRF, gan vazopresīns hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā kontrolē šīs reakcijas. Tomēr, tā kā turpinās narkotiku lietošanas un izņemšanas cikls, HPA ass reakcija uzrāda toleranci, bet atkārtota smadzeņu iedarbība uz augstu glikortikoīdu līmeni joprojām var būtiski ietekmēt smadzeņu spriedzes sistēmas. Spēcīgi pierādījumi liecina, ka glikokortikoīdi “jutīgāk” CRF sistēmu amygdalā (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson un Simmons, 1989). Tādējādi smadzeņu stresa sistēmu iesaistīšana var veicināt negatīvu emocionālo stāvokli, kas izkliedējas ar laiku pēc vienas narkotiku injekcijas, bet ar atkārtotu zāļu lietošanu laika gaitā pieaug (vai nespēj atgriezties normālā homeostatiskā bāzes stāvoklī), pretēji uz HPA ass, izveidojot negatīvu pastiprinājuma mehānismu (skatīt arī sadaļu “Allostāze un atkarība”). Tādējādi HPA ass un glikokortikoīdi ir saistīti ar augstu reakciju uz novitāti un atlīdzības veicināšanu sākotnējā narkotiku lietošanā, kā arī var būt iesaistīti adaptāciju pastiprināšanā daudzās neiraksas daļās, īpaši paplašinātās amygdala sistēmās, kur tās veicina pāreju no homeostāzes patofizioloģiju, kas saistīta ar narkotiku lietošanu. Šie rezultāti liecina, ka stresa HPA komponenta aktivizēšanai var būt svarīga nozīme, veicinot gan atalgojuma, gan smadzeņu stresa neiroķīmiskās sistēmas, kas saistītas ar atkarības attīstību.

6.2. Pretinieku process / starp sistēmas neuroadaptācijām

Kā noteikts iepriekš, pretinieku process, starpsistēmas neuroadaptācijas (Tabula 1) ir hipotēze, ka tajā būs iesaistītas neiromediatoru sistēmas, kas šajā pārskatā ir apvienotas kā smadzeņu uzliesmošanas sistēmas. Līdz ar to CRF sistēmas pieņemšana notiek atkarības veidošanās laikā no visām ļaunprātīgas izmantošanas vielām, kurām ir motivējoša nozīme (Attēls 1B iepriekš), bet papildu starpsistēmas neuroadaptācijas, kas saistītas ar motivācijas atcelšanu, ietver dinamora / κ opioīdu sistēmas aktivizēšanu, norepinefrīna smadzeņu stresa sistēmu, extrahipothalamic vazopresīna sistēmu un, iespējams, oreksīna sistēmu. Turklāt smadzeņu stresa sistēmu aktivizēšana var ne tikai veicināt negatīvu motivācijas stāvokli, kas saistīts ar akūtu abstinenci, bet arī var veicināt neaizsargātību pret stresa faktoriem, kas novēroti ilgstošas ​​abstinences laikā cilvēkiem. Tomēr smadzeņu antistresijas sistēmas, piemēram, NPY un nociceptīns, var tikt apdraudētas arī atkarības veidošanās laikā, tādējādi novēršot homeostāzes atjaunošanas mehānismu (Koob un Le Moal, 2008). Šie rezultāti liecina, ka motivācija turpināt narkotiku lietošanu atkarības laikā ietver ne tikai izmaiņas neirotransmiteru funkcijās, kas saistītas ar ļaunprātīgas lietošanas narkotisko vielu pastiprinātu ietekmi atkarības attīstības laikā, piemēram, dopamīns, opioīdu peptīdi, serotonīns un GABA, bet arī smadzeņu stresa sistēmu pieņemšana un / vai smadzeņu antistresijas sistēmu pārtraukšana (Koob un Le Moal, 2005).

Neuroanatomiskā vienība, kas integrē šīs smadzeņu arousal-stresa un antistresas sistēmas, var būt paplašinātā amygdala. Tādējādi paplašinātā amygdala var būt neuroanatomisks substrāts negatīvai ietekmei uz atlīdzības funkciju, ko rada stress, kas palīdz vadīt kompulsīvo zāļu lietošanu (Koob un Le Moal, 2008) (Skaitlis 10). Paplašinātā amygdala loma ir integrēt emocionālos stāvokļus, piemēram, nosacītās bailes reakcijas izpausmi amygdala centrālajā kodolā (Phelps un Le Doux, 2005) un emocionāla sāpju apstrāde (Neugebauer et al., 2004) (Skatīt iepriekš). Datu no atkarības neirobioloģijas un baiļu un sāpju uzvedības neirozinātnes integrācija norāda uz bagātu substrātu emocionālo stimulu, kas saistīti ar arousal-stress nepārtrauktību, integrācijai (Pfaff, 2006) un sniedz ieskatu ne tikai emocionālās regulēšanas mehānismos atkarībā, bet arī emociju mehānismos.

Aversīvā emocionālā stāvokļa attīstība, kas vada atkarības negatīvo nostiprināšanos, ir hipotēze, ka tā ietver ilgstošu, noturīgu plastiskumu neironu ķēžu darbībā, kas veicina motivācijas sistēmas, kas izriet no pretbloķēšanas sistēmu vervēšanas, kas vada aversīvas valstis. The atsaukšana / negatīva ietekme iepriekš definētais posms sastāv no galvenajiem motivācijas elementiem, tādiem kā hroniska uzbudināmība, emocionāla sāpes, nespēks, disforija, alexithymia un dabisko atlīdzību motivācijas zudums, un to raksturo dzīvnieki, palielinot atalgojuma sliekšņus izstāšanās no visām galvenajām ļaunprātīgas lietošanas zālēm. Antireward ir koncepcija, kuras pamatā ir hipotēze, ka smadzeņu sistēmas darbojas, lai ierobežotu atalgojumu (Koob un Le Moal, 1997, 2005, 2008). Tā kā atkarība un atcelšana attīstās, hipotēzes, ka stresa līdzīgu aversīvo stāvokļu radīšanai tiek pieņemti darbā hipotēzes sistēmas, piemēram, CRF, norepinefrīns, dinorfīns, vazopresīns un, iespējams, oreksīns.Koob un Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Skaitlis 10). Promocijas darbā tiek apgalvots, ka arī pretstresa sistēmas, piemēram, NPY un orexin, kas, iespējams, buferē stresa reakciju, var būt apdraudētas. Tajā pašā laikā ventrālā striatuma pagarinātā amygdala motivācijas shēmās rodas atalgojuma funkcijas samazināšanās (Skaitlis 10). Atlīdzības neirotransmitera funkcijas samazināšanās, pretbloķēšanas sistēmu vervēšana un kompromitētas antistresa sistēmas apvienojums ir spēcīgs negatīva pastiprinājuma avots, kas veicina kompulsīvo narkotiku meklēšanu un atkarību.

6.3. Stresa sistēmas recidīvā

Lai gan smadzeņu stresa sistēmas ir mazāk attīstītas, izņemot pētījumus ar CRF un norepinefrīnu, tās var veicināt arī kritisko problēmu saistībā ar hronisku recidīvu narkomāniju, kur narkomāni atgriežas kompulsīvā narkotikā, ilgstoši pēc akūtas pārtraukšanas. The rūpes / gaidīšana (alkas) posms sastāv no diviem procesiem: ilgstošas ​​abstinences un stresa izraisītas recidīva. Dzīvniekiem ilgstoša abstinencija var ietvert paaugstinātu jutību pret stresa faktoru vai palielinātu narkotiku meklēšanu ilgi pēc akūtas pārtraukšanas, kas abi novēroja alkohola pētījumos (Valdez un Koob, 2004). Izmantojot CRF kā piemēru ilgstošai abstinencijai, tiek pieņemts, ka CRF veicinās atlikušo negatīvo emocionālo stāvokli, kas nodrošina pamatu zāļu meklēšanai (Valdez et al., 2002; Valdez un Koob, 2004).

Stresa izraisīta atjaunošana ir stabila un mediēta ar to pašu smadzeņu stresa sistēmu dažādiem elementiem, kas saistīti ar atkarību no narkotikām, kā minēts iepriekš (pārskatīšanai skatiet Shaham et al., 2000, 2003). Stresa izraisītas atjaunošanas gadījumā CRF sistēmas strijas termināļa gultnes kodolā tiek aktivizētas, kad akūtas stresa ierosinātāji izraisa recidīvu (Shaham et al., 2003). CRF antagonisti bloķē stresa izraisītu kokaīna, alkohola un opioīdu pašpārvaldes atjaunošanu (Erb et al., 1998; Liu un Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Tomēr stresa izraisīta atjaunošana notiek neatkarīgi no stresa izraisītās HPA ass aktivizēšanas (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Citas smadzeņu stresa sistēmas, kas saistītas ar stresa izraisītu atjaunošanu, ir norepinefrīns, oreksīns, vazopresīns un nociceptīns (skatīt iepriekš). Tādējādi smadzeņu stresa sistēmas var ietekmēt gan atsaukšana / negatīva ietekme posms un rūpes / gaidīšana atkarības cikla posms, kaut arī iesaistot dažādus paplašinātā amygdala emocionālās sistēmas komponentus (amygdala centrālais kodols pret gultnes kodolu, skatīt iepriekš), un disregulācijas, kas ietver narkotiku atkarības negatīvo emocionālo stāvokli, saglabājas ilgstošas atturība noteikt toni neaizsargātībai pret “alkas”, aktivizējot narkotiku, cue- un stresa izraisītas atjaunošanas neirocirkļus, kurus tagad virza hipofunkcionāla un, iespējams, reorganizēta prefronta sistēma (Volkow un Fowler, 2000).

6.4. Allostāze un atkarība

Kopējais konceptuālais ietvars šīs pārskatīšanas laikā ir tāds, ka atkarība no narkotikām ir pārtraukums ar homeostatiskiem smadzeņu regulēšanas mehānismiem, kas regulē dzīvnieka emocionālo stāvokli. Tomēr smadzeņu stresa un antistresijas sistēmu iesaistīšanās raksturs, ko rada atkārtota narkotiku lietošana, norāda, ka narkotiku atkarības viedoklis, kas pārstāv vienkāršu pārtraukumu ar homeostāzi, nav pietiekams, lai izskaidrotu vairākus galvenos atkarības elementus. Narkotiku atkarība, kas ir līdzīga citiem hroniskiem fizioloģiskiem traucējumiem, piemēram, augsts asinsspiediens, laika gaitā pasliktinās, ir pakļauta ievērojamai ietekmei uz vidi (piemēram, ārējiem stresa faktoriem), un atstāj atlikušo neironu izsekošanu, kas ļauj ātri “atpazīt” pat mēnešus un gadus pēc detoksikācija un atturība. Šīs narkotiku atkarības pazīmes ir novedušas pie narkotiku atkarības pārskatīšanas kā vairāk nekā tikai emocionālās funkcijas homeostatiska regulēšana, bet gan par dinamisku pārtraukumu ar šo sistēmu homeostāzi. allostāze.

Allostāzi definē kā „stabilitāti caur pārmaiņām” un atšķiras no homeostāzes, jo hipotēze, ka iesaistīšanās ir hipotēze, nevis negatīva atgriezeniskā saite,Sterling un Eyer, 1988). Tomēr tieši šī spēja mobilizēt resursus ātri un izmantot mehānismus uz priekšu noved pie alostatiska stāvokļa, ja sistēmām nav pietiekami daudz laika, lai atjaunotu homeostāzi. An allostatiskais stāvoklis var definēt kā regulatīvās sistēmas hroniskas novirzes stāvokli no tā normālā (homeostatiskā) darbības līmeņa.

Smadzeņu spriedzes sistēmas ātri reaģē uz paredzamajiem homeostāzes izaicinājumiem, bet ir lēni pieraduši vai neieslēdzas, kad tās ir iesaistītas (Koob, 1999). Tādējādi ļoti fizioloģiskais mehānisms, kas ļauj ātri un ilgstoši reaģēt uz vides problēmām, kļūst par patoloģijas dzinēju, ja nav pietiekama laika vai resursu, lai izslēgtu reakciju. Tādējādi mijiedarbība starp CRF un norepinefrīnu smadzeņu un bazālajā priekšgalā, mijiedarbība starp oreksīnu un CRF hipotalāmā un bazālajā priekšgalā, kā arī mijiedarbība starp CRF un vazopresīnu un / vai oreksīnu var izraisīt hroniski traucētus emocionālus stāvokļus (Koob, 1999). Līdzīgi alostatiskie mehānismi var būt hipotētiski iesaistīti patoloģijas vadīšanā, kas saistīta ar smadzeņu stresa un antistresijas sistēmām atkarībā (Koob un Le Moal, 2001). Atkārtoti izaicinājumi (piemēram, ar ļaunprātīgas izmantošanas narkotikām) izraisa smadzeņu mēģinājumus, izmantojot molekulāras, šūnu un neirocirktu pārmaiņas, lai saglabātu stabilitāti, bet par izmaksām. Šeit izstrādātajā narkomānijas apkarošanas sistēmā atlikuma novirze no normālās smadzeņu atlīdzības sliekšņa regulēšanas tiek saukta par allostatiskais stāvoklis. Šis stāvoklis ir hroniska atalgojuma iestatījuma punkta kombinācija, ko veicina daudzas neirobioloģiskas izmaiņas, tostarp atalgojuma shēmu samazināta funkcija, izpildvaras kontroles zaudēšana un stimulēšanas reakciju asociāciju veicināšana, kā arī smadzeņu stresa sistēmu pieņemšana un kompromisi pret kompānijām. smadzeņu antistresijas sistēmas. Visas šīs sekas veicina narkotiku meklēšanu un narkotiku lietošanu, ko sauc par atkarību (Koob un Le Moal, 2008).

Šo darbu atbalstīja Nacionālie veselības institūti, ko finansēja Nacionālais narkomānijas apkarošanas institūts, Nacionālais alkohola lietošanas un alkohola lietošanas institūts un Nacionālais diabēta un gremošanas un nieru slimību institūts, un privātais finansējums no Pearson centra alkoholisma un narkomānijas jautājumos. Pētniecība. Autors vēlētos pateikties Michael Arends un Mellany Santos par palīdzību manuskriptu sagatavošanā, Janet Hightower par nenovērtējamo palīdzību ar skaitļiem, Dr. Charles Neal par viņa darbu pie nociceptīna neuroanatomiskās izplatības (Neal et al., 1999) un par viņa palīdzību Skaitlis 9un Dr Michel Le Moal diskusijām un konceptuālajam ietvaram. Autors arī vēlētos pateikties šādiem cilvēkiem par kritiskiem komentāriem un diskusijām par manuskriptu: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr. Kaushik Misra, Dr. Laura Orio, Dr. Nick Gilpin, Dr. Olivier George, Dr. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee un Dr. Benjamin Boutrel. Tas ir izdevuma numurs 19397 no The Scripps Research Institute.

PAPILDU DATI

Papildu datus ar šo rakstu var atrast tiešsaistē vietnē http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptīdu Y sadalījums cilvēka smadzenēs. Daba. 1983: 306: 584 – 586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Pastāvīgi pieaugošā motivācija lietot heroīnu žurkām ar narkotiku eskalācijas vēsturi. Neiropsihofarmakoloģija. 2000: 22: 413 – 421. [PubMed]
4. American Psychiatric Association. Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata. 4. Vašingtona: American Psychiatric Press; 1994.
5. Anton B, Fein J, To T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. ORL-1 imūnhistoķīmiskā lokalizācija žurkas centrālajā nervu sistēmā. J Comp Neurol. 1996: 368: 229 – 251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Stria terminalis gultas kodols: mērķa vieta noradrenerģiskām darbībām opiātu izņemšanā. In: McGinty JF, redaktors. Attīstība no Ventral Striatum uz paplašināto Amygdala: ietekme uz neiropsihiju un narkotiku lietošanu (sērijas nosaukums: Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals, 877), Ņujorka: Ņujorkas Zinātņu akadēmija; 1999. lpp. 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Neiropeptīda Y (NPY) ietekme uz iekšķīgi lietojamo etanola devu Wistar, alkohola preferenču (P) un -nonpreferring (NP) žurkām. Alkohola klīns Exp Res. 2001: 25: 386 – 390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Neiropeptīda Y ietekme uz saharozi un etanola patēriņu un uz trauksmi līdzīgu uzvedību augsta alkohola (HAD) un zema alkohola (LAD) žurkām. Alkohola klīns Exp Res. 2003: 27: 894 – 899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Oreksīna / hipokretīna un dopamīna-β-hidroksilāzes imūnreaktīvo šķiedru pārklāšanās ar žurku smadzeņu reģioniem, kas izraisa arousal, motivāciju un stresu. J Comp Neurol. 2003: 464: 220 – 237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonists maina “anksiogēnās” atbildes reakciju uz etanola izdalīšanos žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF un CRF receptoriem: loma stresa reakcijā un citā uzvedībā. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004: 44: 525 – 557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonists mazina „anksiogēnās” efektu aizsargājošā apglabāšanas paradigmā, bet ne paaugstinātā labirints labā pēc hroniskas kokaīna žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Jaunā kappa opioīdu receptoru antagonista JDTic diferenciālā ietekme uz kokaīna meklējumiem, ko izraisījuši kociņu spriedzēji, salīdzinot ar kokaīna prīmiem, un tā antidepresantu līdzīga iedarbība žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Spino (trigemino) pontoamigdalīda ceļš: elektrofizioloģiski pierādījumi par iesaistīšanos sāpju procesos. J Neurophysiol. 1990: 63: 473 – 490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Mijiedarbība starp CRHR1 gēnu un stresa dzīves notikumiem paredz pusaudža smago alkohola lietošanu. Biol Psihiatrija. 2008: 63: 146 – 151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Loma hipokretīnam stresa izraisītas kokaīna atgūšanas atjaunošanā. Proc Natl Acad Sci USA. 2005: 102: 19168 – 19173. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Iepriekšēji vairāki etanola izdalījumi veicina stresa izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību: CRF kavēšana₁- un benzodiazepīna receptoru antagonisti un 5-HT_1a-receptora agonists. Neiropsihofarmakoloģija. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, zelta MS. Kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru līdzīgo peptīdu loma kaņepju, nikotīna un alkohola atkarībā. Brain Res Brain Res Rev. 2005: 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Buprenorfīna ietekme uz fentanila izdalīšanos žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Burchfield S. Stresa reakcija: jauna perspektīva. Psychosom Med. 1979: 41: 661 – 672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Locus coeruleus noradrenerģisko neironu neirohīmiskais bojājums nemaina naloksona nogulsnēšanos vai spontānu opiātu izdalīšanos, kā arī neietekmē klonidīna spēju mainīt opiātu izdalīšanos . J Pharmacol Exp Ther. 1999: 290: 881 – 892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. Heroīns, bet ne kokaīna gaidīts, pašpārvaldes stāvoklis labvēlīgi maina endogēno smadzeņu peptīdus. Eur J Pharmacol. 1999: 365: 175 – 182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Atkārtotas heroalēzijas pastiprināšanās, ko izraisa atkārtota heroīna ievadīšana: sensibilizācijas process. J Neurosci. 2001: 21: 4074 – 4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin ir specifisks κ opioīdu receptoru endogēns ligands. Zinātne. 1982: 215: 413 – 415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Nociceptīna ietekme uz alkohola lietošanu žurkām, kas izvēlas alkoholu. Psihofarmakoloģija (Berl) 1999; 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Nociceptīna / orphanin FQ / NOP receptoru sistēma kā alkohola lietošanas novēršanas mērķis: pārskats par nesen paveikto darbu alkohola lietošanas žurkām. Physiol Behav. 2003: 79: 121 – 128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Antipentīda peptīda nociceptīna / orphanin FQ etanola pašpārvaldes vājināšana un nosacīta alkohola meklējuma atjaunošana alkohola preferenču žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2004; 172: 170 – 178. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Neiropeptīda Y inhibējošā iedarbība uz morfīna izdalīšanos ir saistīta ar samazinātu c-fos ekspresiju specifiskos smadzeņu reģionos. J Neurosci Res. 2001: 64: 410 – 417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora receptoru-1 ceļš veicina opiātu izdalīšanās negatīvo afektīvo stāvokli. Proc Natl Acad Sci USA. 2005: 102: 18649 – 18654. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptīns: nozīme sāpēs un analgēzijā, bet daudz vairāk. Tendences Neurosci. 1998: 21: 215 – 221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Kokaīna pašregulācija palielina preprodynorphin, bet ne c-fos, mRNS žurku striatumā. Neiroreport. 1993: 4: 543 – 546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neirotransmisija žurku amygdalā, kas saistīta ar bailēm un nemieru. Tendences Neurosci. 1994: 17: 208 – 214. [PubMed]
33. Diena HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Atšķirīgas neiroķīmiskās populācijas stria terminalis amygdala un gultnes kodola žurku centrālajā kodolā: pierādījums to selektīvai aktivācijai ar interleukīna-1β J Comp Neurol. 1999: 413: 113 – 128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Ārstniecisko vazopresīna sistēmu anatomija un funkcija smadzenēs. In: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, redaktori. Attīstība Brain Vasopressin (sērijas nosaukums: Progress in Brain Research, vol 119) New York: Elsevier; 1998. lpp. 3 – 20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalīns vēdera priekšgalā ir kritisks opiātu izdalīšanās izraisītas pretestības dēļ. Daba. 2000: 403: 430 – 434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Neiropeptīda FF un NPY imūnhistoķīmisko modeļu izmaiņas žurku smadzenēs, ārstējot heroīnu. Brain Res. 2006: 1083: 151 – 158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenalīns iedarbina GABA_A stria terminalis neironu gultnes kodola inhibīcija, kas izvirzās uz ventrālo tegmentālo zonu. J Neurosci. 2004: 24: 8198 – 8204. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Jaunu nociceptīna / orphanin FQ-NOP receptoru ligandu ietekme uz etanola lietošanu alkohola preferenču MSP žurkām. Peptīdi. 2006: 27: 3299 – 3306. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Reģionam raksturīga tolerance pret kokaīna regulētu cAMP atkarīgu proteīnu fosforilāciju pēc hroniskas pašregulācijas. Eur J Neurosci. 2007: 25: 2201 – 2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savčenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefrīns modulē glutamatergisko pārnesi stria terminalis gultnes kodolā. Neiropsihofarmakoloģija. 2005: 30: 657 – 668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. Stria terminalas gultnes kodola loma, bet ne amygdala, kortikosropīna atbrīvojošā faktora ietekmei uz stresa izraisītu kokaīna atjaunošanas atjaunošanu. J Neurosci. 1999: 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora un kortikosterona loma stresa un kokaīna izraisītā recidīvā uz kokaīna meklēšanu žurkām. J Neurosci. 1998: 18: 5529 – 5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α₂ Adrenerģisko receptoru agonisti bloķē stresa izraisītu kokaīna atjaunošanu. Neiropsihofarmakoloģija. 2000: 23: 138 – 150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. CRF saturoša ceļa loma no amygdala centrālā kodola līdz strijas termināļa kodolam uz stresa izraisītu atjaunošanu kokaīna meklēšanā žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2001; 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Etanola patēriņa veicināšana ar kortikosterona intracerebroventrikulārajām infūzijām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1996; 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Dynorphin un enkefalīna peptīdu sadalījums žurku smadzenēs. J Comp Neurol. 1986: 249: 293 – 336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalīns inhibē glutamāta izdalīšanos stria terminalis žurku gultnes kodolā: in vivo mikrodialīzes pētījumi. J Neurosci Res. 1999: 55: 311 – 320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrīna sekrēcija žurku hipotalāmajā paraventriculārajā kodolā neierobežotas piekļuves iespējas pašnodarbinātam nikotīnam: in vivo mikrodialīzes pētījums. J Neurosci. 2001: 21: 8979 – 8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrīna izdalīšanās žurkām amygdala laikā hroniskas nikotīna pašregulācijas laikā: in vivo mikrodialīzes pētījums. Neirofarmakoloģija. 2003: 45: 514 – 523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Hroniska morfīna ārstēšana un atcelšana palielina norepinefrīna ekstracelulāro līmeni stria terminalis žurku gultnes kodolā. J Neurochem. 2000: 75: 741 – 748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ agonists, kas ievadīts amygdala centrālajā kodolā, samazina etanola pašregulāciju ar žurkām, kas ir atkarīgas no etanola. Brain Res. 2007: 1155: 172 – 178. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors amygdala centrālajā kodolā veicina pastiprinātu etanola pašregulāciju izņemtajos, ar etanolu atkarīgajās žurkās. J Neurosci. 2006: 26: 11324 – 11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors 1 antagonisti selektīvi samazina etanola pašregulāciju ar žurkām, kas ir atkarīgas no etanola. Biol Psihiatrija. 2007: 61: 78 – 86. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-Hlor-XNUM-morfolin-2-il-tiazol-4-il) -5- (8-etilpropil) -1-dimethyl-imidazo [2,6-b] piridazīns: jauns smadzeņu penetrants, perorāli pieejams kortikotropīna atbrīvojošā faktora receptoru 1 antagonists ar efektivitāti alkoholisma dzīvnieku modeļos. J Neurosci. 2007: 27: 2718 – 2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ sistēmas aktivizēšana veicina nikotīna atkarības izraisītu nikotīna palielināšanos ar nikotīna atkarīgām žurkām. Proc Natl Acad Sci USA. 2007: 104: 17198 – 17203. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptīds Y samazina perorālo etanola uzņemšanu alkohola preferenču (P) žurkām pēc perioda, kad tiek piemērots etanola atturēšanās. Alkohola klīns Exp Res. 2003: 27: 787 – 794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptīds Y amygdala centrālajā kodolā nomāc atkarības izraisīto alkohola lietošanas alkohola samazināšanos. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 90: 475 – 480. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
58. Goeders NE. Neuroendokrīna loma kokaīna pastiprināšanā. Psychoneuroendocrinology. 1997: 22: 237 – 259. [PubMed]
59. Goeders NE. Stress un kokaīna atkarība. J Pharmacol Exp Ther. 2002: 301: 785 – 789. [PubMed]
60. Zelta MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Klonidīns samazina ar opiātu saistītu trauksmi: iespējama opiātu noradrenerģiska mijiedarbība trauksmē un panikā. Nepareiza alkohola lietošana. 1980: 1: 239 – 246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Kortikosterona stereotaksiskā ievadīšana amygdalā modulē resnās zarnas jutību žurkām. Brain Res. 2001: 893: 135 – 142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adrenerģiskā receptoru antagonista prazosīns samazina heroīna pašregulāciju žurkām ar paplašinātu piekļuvi heroīna ievadīšanai. Pharmacol Biochem Behav. 2008 presē. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Hroniska etanola uzņemšana samazina vazopresīna mRNS peles smadzeņu hipotalāmu un ekstrrahipalāmu kodolos. Brain Res. 1991: 557: 129 – 135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variācija žurkas Crhr1 lokusā un jutība pret recidīvu alkohola meklējumos, ko izraisa vides stress. Proc Natl Acad Sci USA. 2006: 103: 15236 – 15241. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Beta-adrenerģiskie antagonisti mazina atgrūšanas trauksmi no kokaīna un morfīna atkarīgām žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal un atalgojums: dichotomija oreksīna funkcijā. Tendences Neurosci. 2006: 29: 571 – 577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Sānu hipotalāma oreksīna neironu loma atalgojuma meklējumos. Daba. 2005: 437: 556 – 559. [PubMed]
68. Hebb DO. Uzvedības organizācija: neiropsiholoģiskā teorija. Ņujorka: Wiley; 1949.
69. Heilig M. NPY sistēma stresa, nemiers un depresija. Neuropeptīdi. 2004: 38: 213 – 224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Smadzeņu neiropeptīds Y (NPY) stresa un alkohola atkarībā. Rev Neurosci. 2002: 13: 85 – 94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors un neiropeptīds Y: loma emocionālajā integrācijā. Tendences Neurosci. 1994: 17: 80 – 85. [PubMed]
72. Heimers L, Alhīds G. Sasmalcinot bazālās priekšgala anatomijas mīklu. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktori. Bāziskais priekšgalis: anatomija uz funkciju (sērijas nosaukums: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 295) New York: Plenum Press; 1991. lpp. 1 – 42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora apspiešana amygdalā mazina morfīna izdalīšanās aversīvas sekas. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74 – 80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stress, arousal un hipofīzes-virsnieru sistēma: psihoendokrīna hipotēze. In: Sprague JM, Epstein AN, redaktori. Psihobioloģijas un fizioloģiskās psiholoģijas attīstība. 8. Ņujorka: Academic Press; 1979. lpp. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. Pētījumi par narkomānijas saistību ar autonomo nervu sistēmu: aukstu spiedienu testu rezultāti. J Pharmacol Exp Ther. 1941: 73: 91 – 98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioīdu receptorus un recidīvu līdzīgu dzeršanu ilgstošos ar etanolu pieredzējušos žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2000; 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin un oksitocīns ierosina atšķirīgas neironu populācijas centrālajā amygdalā. Zinātne. 2005: 308: 245 – 248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora mRNS diferenciālais regulējums žurku smadzeņu reģionos ar glikokortikoīdiem un stresu. J Neurosci. 1991: 11: 585 – 599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Atgriezeniskās saites traucējumu trūkums attiecībā uz žurku bazolateriālo amygdalu pēc stresa vai izņemšanas no nomierinošām-hipnotiskām zālēm. Eur J Neurosci. 2007: 26: 1036 – 1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptīds Y un kortikotropīna atbrīvojošais faktors divvirzienā modulē inhibējošo sinaptisko transmisiju stria terminalis gultnes kodolā. Neirofarmakoloģija. 2006: 51: 1013 – 1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. CNS opioīdu sistēmu anatomija. Tendences Neurosci. 1985: 8: 111 – 119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamīna pašregulācijas palielināšana žurkām: devas-efekta funkcija. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenils un CRA1000 bloķē etanola izdalīšanās izraisītu trauksmi žurkām. Alkohols. 2004: 32: 101 – 111. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
84. Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors, norepinefrīns un stress. Biol Psihiatrija. 1999: 46: 1167 – 1180. [PubMed]
85. Koob GF. Motivācijas alostatiskais skatījums: ietekme uz psihopatoloģiju. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktori. Motivācijas faktori narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas etioloģijā (sērijas nosaukums: Nebraskas simpozijs par motivāciju, vol. 50) Lincoln NE: Nebraskas Universitāte Press; 2004. lpp. 1 – 18.
86. Koob GF, Bloom FE. Narkotiku atkarības šūnu un molekulārie mehānismi. Zinātne. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Narkotiku lietošana: hedoniska homeostatiska disregulācija. Zinātne. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Narkotiku atkarība, atlīdzības regulēšana un alostāze. Neiropsihofarmakoloģija. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Atalgojuma neirocirkulācijas plastiskums un narkomānijas “tumšā puse”. Nat Neurosci. 2005: 8: 1442 – 1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Atkarības neirobioloģija. London: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stress, narkotiku atalgojuma ceļu regulēšana un pāreja uz atkarību no narkotikām. Am J Psihiatrija. 2007: 164: 1149 – 1159. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Addiction un smadzeņu antireward sistēma. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Samazināta alkohola perorālā ievadīšana κ-opioīdu receptoru izsitiena pelēm. Alkohola klīns Exp Res. 2005: 29: 730 – 738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Narkotiku atkarība: smadzeņu atlīdzības ceļu stress un disregulācija. Narkotiku atkarība no alkohola. 1998: 51: 23 – 47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Etanola izraisīto nosacīto vietu preferenču iegūšana, ekspresija un atjaunošana pelēm: opioīdu receptoru tipa 1 receptoru agonistu un naloksona ietekme. J Pharmacol Exp Ther. 2003: 304: 310 – 318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Nociceptīna / orphanin FQ receptoru agonists Ro 64 – 6198 samazina alkohola pašregulāciju un novērš līdzīgu alkohola lietošanu alkohola reibumā. Neiropsihofarmakoloģija. 2007: 32: 902 – 910. [PubMed]
97. Zeme BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stresa dinamisko komponentu kodē dinamorfīna kappa-opioīdu sistēma. J Neurosci. 2008: 28: 407 – 414. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora loma stresa izraisītas recidīvā uz alkohola meklēšanu uzvedību žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2000; 150: 317 – 324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora loma vidējā raphe kodolā recidīvā uz alkoholu. J Neurosci. 2002: 22: 7844 – 7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Alfa-2 adrenoreceptoru loma spriedzes izraisītā alkohola meklējumu atjaunošanā un alkohola pašregulācija žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Α farmakoloģiskā bloķēšana₂-adrenoceptori izraisa kokaīna meklēšanu uzvedību vāverpērtiķos. Neiropsihofarmakoloģija. 2004: 29: 686 – 693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Stresa izraisīta, bet ne kokaīna izraisīta atjaunošanās noradrenerģisko antagonistu infūzijas veidā stria terminalis vai amygdala centrālais kodols. J Neurosci. 2002: 22: 5713 – 5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Urokortīna III, kas ir papildu loceklis no kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) ģimenē, identifikācija, kam ir augsta afinitāte pret CRF2 receptoriem. Proc Natl Acad Sci USA. 2001: 98: 7570 – 7575. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Atkārtota etanola ievadīšana izraisa īstermiņa un ilgtermiņa izmaiņas enkefalīna un dinamorfīna audu koncentrācijā žurku smadzenēs. Alkohols. 2000: 22: 165 – 171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Stresa un narkotiku norādījumu papildu iedarbība uz etanola meklējuma atjaunošanu: anamnēzē atkarība no kortikosterropīna atbrīvojošā faktora un opioīdu mehānismiem. J Neurosci. 2002: 22: 7856 – 7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora receptoru tipa 1 mediē stresa izraisītu recidīvu uz kokaīna atkarīgu vietu izvēli žurkām. Eur J Pharmacol. 2001: 415: 203 – 208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, FS zāle, Shaham Y. Vides stresa faktoru ietekme uz opiātu un psihostimulantu pastiprināšanu, atjaunošanu un diskrimināciju žurkām: pārskats. Neurosci Biobehav Rev. 2003: 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Kortikosterona ietekme uz kortikotropīnu atbrīvojošo hormonu mRNS amygdala centrālajā kodolā un hipotalāmu paraventrikulārā kodola parvocelulārajā reģionā. Brain Res. 1994: 640: 105 – 112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptīns novērš stresa izraisītu etanola, bet ne kokaīna meklēšanu uzvedību žurkām. Neiroreport. 2000: 11: 1939 – 1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekulārs slēdzis ilgstošai adaptācijai smadzenēs. Brain Res Mol Brain Res. 2004: 132: 146 – 154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioīdu receptoru antagonisms un prodinorfīna gēnu traucējumi bloķē stresa izraisītas uzvedības reakcijas. J Neurosci. 2003: 23: 5674 – 5683. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Rabers J, Koob GF, Weiss F. Palielina ekstracelulāro kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru līdzīgo imūnreaktivitātes līmeni nomodā esošu žurku amygdalā, mērīšanas laikā un etanola izdalīšanās laikā ar mikrodialīzi. J Neurosci. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Opioīdu receptoru tipa ORL1 receptoru endogēno agonistu izolācija un struktūra. Daba. 1995: 377: 532 – 535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, jauns opioīdu receptoru grupas loceklis. Klonēšana, funkcionālā izteiksme un lokalizācija. FEBS Lett. 1994: 341: 33 – 38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Oreksīna neironu izplatība pieaugušo žurku smadzenēs. Brain Res. 1999: 827: 243 – 260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Tieša oreksinergisko sistēmu iesaistīšanās mezolimbiskā dopamīna ceļa aktivācijā un ar to saistītā uzvedība ar morfīnu. J Neurosci. 2006: 26: 398 – 405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr. Orphanin FQ (nociceptīna) peptīda un kurjera RNS lokalizācija žurka centrālajā nervu sistēmā. J Comp Neurol. 1999: 406: 503 – 547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Vai ir kopīgs molekulārais ceļš atkarībai? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amigdala un ilgstoša sāpes. Neirologs. 2004: 10: 221 – 234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanols palielina GABAergisko transmisiju centrālajā amygdala caur CRF1 receptoriem. Zinātne. 2004: 303: 1512 – 1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. “Nikotīna atņemšanas efekts” žurkām ar periodisku 23 stundu piekļuvi intravenozai nikotīna pašpārvaldei. Pharmacol Biochem Behav. 2007: 86: 346 – 353. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Pastiprināta alkohola pašapkalpošanās pēc pārtraukuma pret nepārtrauktu alkohola tvaiku iedarbību. Alkohola klīns Exp Res. 2004: 28: 1676 – 1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Paaugstināts ekstracelulārais CRF līmenis strijas termināļa gultnes kodolā etanola izņemšanas laikā un samazināšana ar nākamo etanola patēriņu. Pharmacol Biochem Behav. 2002: 72: 213 – 220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Daudzu etanola izņemšanas izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību modulēšana ar CRF un CRF₁ receptoriem. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 405 – 413. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Amigdaloīdu cAMP reaktīvo elementu saistošo proteīnu signalizācijas trūkumi spēlē lomu ģenētiskajā nosliecē uz trauksmi un alkoholismu. J Clin Invest. 2005: 115: 2762 – 2773. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Y-receptoru apakštipa mRNS reģionālais sadalījums žurku smadzenēs. Eur J Neurosci. 1999: 11: 1431 – 1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neironi, kas satur hipokretīna (oreksīna) projektu vairākām neironu sistēmām. J Neurosci. 1998: 18: 9996 – 10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Brain Arousal un informācijas teorija: neironu un ģenētiskie mehānismi. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psihotomīzi, ko izraisa κ opiātu receptori. Zinātne. 1986: 233: 774 – 776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Amigdala ieguldījums emociju apstrādē: no dzīvnieku modeļiem uz cilvēka uzvedību. Neirons. 2005: 48: 175 – 187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikosterons stresa izraisīto līmeņu diapazonā ir stiprinošas īpašības: ietekme uz sajūtu meklēšanu. Proc Natl Acad Sci USA. 1993: 90: 11738 – 11742. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glikokortikoīdi kā atlīdzības bioloģiskais pamats: fizioloģiskās un patofizioloģiskās sekas. Brain Res Brain Res Rev. 1997: 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Neiropeptīda Y pārmērīga ekspresija amygdala centrālajā kodolā samazina etanola pašregulāciju “nemierīgās” žurkās. Alkohola klīns Exp Res. 2006: 30: 791 – 801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora izraisīta sinaptiskā plastitāte amygdalā pārvērš stresu par emocionāliem traucējumiem. J Neurosci. 2004: 24: 3471 – 3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Hronisks ikdienas etanols un izņemšana: 1. Ilgstošas ​​izmaiņas hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asij. Alkohola klīns Exp Res. 2000: 24: 1836 – 1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonista mikroinjekcija amygdala centrālajā kodolā atceļ etanola izdalīšanās anksiogēnās īpašības. Brain Res. 1993: 605: 25 – 32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Morfīna tolerances un abstinences ietekme uz imunoreaktīvo dinamorfīnu (1 – 13) līmeni atsevišķos smadzeņu reģionos, muguras smadzenēs, hipofīzes un perifēros audos. Brain Res. 1992: 584: 207 – 212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Zinātne. 1995: 270: 792 – 794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urokortīns II: Kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) neiropeptīdu ģimenes loceklis, kas selektīvi saistās ar 2 CRF receptoriem. Proc Natl Acad Sci USA. 2001: 98: 2843 – 2848. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: jauns nelielu molekulu kortikotropīnu atbrīvojošs faktors 1 receptoru (CRF₁) antagonists. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 88: 497 – 510. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF izdalīšanās žurku amygdalā palielinās, lietojot kokaīna izdalīšanos, lietojot patstāvīgi žurkām. Sinapse. 1999: 32: 254 – 261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgstošs brīvprātīgā etanola patēriņa pieaugums un transkripcijas regulēšana žurku smadzenēs pēc periodiskas alkohola iedarbības. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Etanola pašregulācijas nomākšana ar neiropeptīda Y (NPY) Y2 receptoru antagonistu BIIE0246: pierādījumi sensibilizācijai žurkām ar anamnēzē atkarību. Neurosci Lett. 2005: 375: 129 – 133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Arousal sistēmas un uzmanība. In: Gazzaniga MS, redaktors. Kognitīvās neirozinātnes. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. lpp. 703 – 720.
145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptīns / orphanin FQ presinaptiski samazina GABAergisko transmisiju un bloķē etanola izraisīto GABA izdalīšanās palielināšanos centrālajā amygdala. Proc Natl Acad Sci USA. 2006: 103: 9715 – 9720. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanols palielina GABAergisko transmisiju gan pirms-, gan postinaptiskās vietās žurku centrālajā amygdala neironā. Proc Natl Acad Sci USA. 2003: 100: 2053 – 2058. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Palielināta GABA izdalīšanās no etanola atkarīgo žurku centrālās amygdala. J Neurosci. 2004: 24: 10159 – 10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Pārmērīga etanola lietošana pēc atkarības vēstures: allostāzes dzīvnieku modelis. Neiropsihofarmakoloģija. 2000: 22: 581 – 594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora aktivizēšana limbiskajā sistēmā kanabinoīdu atcelšanas laikā. Zinātne. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Ieskats no adrenerģisko receptoru gēnu ekspresijas in vivo modifikācijas. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998: 38: 351 – 373. [PubMed]
151. Romach MK, pārdevēji EM. Alkohola atcelšanas sindroma ārstēšana. Annu Rev Med. 1991: 42: 323 – 340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Samazināta neiropeptīda Y proteīna ekspresija žurku smadzeņu struktūrās etanola atdalīšanas laikā pēc hroniskas etanola iedarbības. Alkohola klīns Exp Res. 2002: 26: 796 – 803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxolols, selektīvs beta (1) -adrenerģisko receptoru antagonists, samazina trauksmes līdzīgu uzvedību agrīnā izņemšanas no hroniskas kokaīna lietošanas laikā žurkām. Prog Neuropsychopharmacol Biol psihiatrija. 2007: 31: 1119 – 1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Centrāli ievadītais oreksīna-A aktivizē kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru saturošos neironus hipotalāmajā paraventriculārā kodolā un centrālajā amigdaloidā kodolā žurkām: iespējama centrālo oreksīnu iesaistīšanās uz stresa aktivizētiem centrālajiem CRF neironiem. Regulēšanas panelis. 2004: 118: 183 – 191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Endogēnais nociceptīns (orphanin FQ) nomāc bazālo hedonisko stāvokli un akūtas atlīdzības reakcijas uz metamfetamīnu un etanolu, bet veicina hroniskas reakcijas. Neiropsihofarmakoloģija. 2008: 33: 877 – 891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Orexīni un oreksīna receptori: hipotalāma neiropeptīdu un G proteīnu saistītu receptoru ģimene, kas regulē barošanas uzvedību. Šūna. 1998: 92: 573 – 585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Smadzeņu kortikotropīna atbrīvojošais faktors mediē „nemieru” uzvedību, ko izraisa kokaīna izdalīšanās žurkām. Brain Res. 1995: 675: 89 – 97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostāze, amygdala un iepriekšēja dusmas. Neurosci Biobehav Rev. 1994: 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidīns bloķē iegūto opiātu izdalīšanos, bet ne ekspresiju žurkām. Neiropsihofarmakoloģija. 1998: 19: 406 – 416. [PubMed]
160. Selye H. A sindroms, ko rada dažādi nekaitīgi aģenti. Daba. 1936: 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotīna izņemšana izraisa hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asu jutību pret stresu žurkām: ietekme uz depresijas nokrišanu smēķēšanas pārtraukšanas laikā. Psychoneuroendocrinology. 2004: 29: 215 – 226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors, bet ne kortikosterons, ir iesaistīts stresa izraisītā recidīvā uz heroīna meklēšanu žurkām. J Neurosci. 1997: 17: 2605 – 2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektīvs ne-peptīdu antagonists no kortikotropīna atbrīvojošā faktor1 receptora mazina stresa izraisīto recidīvu pret medikamentiem, kas tiek ārstēti ar kokaīna un heroīna apmācītiem žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress izraisīta recidīva uz heroīnu un kokaīna meklēšanu žurkām: pārskats. Brain Res Brain Res Rev. 2000: 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkotiku recidīva atjaunošanas modelis: vēsture, metodoloģija un galvenie konstatējumi. Psihofarmakoloģija (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora, bet ne kortikosterona, loma akūtas pārtikas trūkuma izraisītas heroīna atjaunošanas atjaunošanā žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Sharp BM, Matta SG. Nikotīna izraisītas norepinefrīna sekrēcijas atklāšana in vivo ar brīvi kustīgu žurku hipotalāmu paraventriculāro kodolu: atkarība no devas un desensibilizācija. Endokrinoloģija. 1993: 133: 11 – 19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. CAMP atbildes elementa mediētās transkripcijas reģionālā un šūnu kartēšana naltrex-one nogulsnētā morfīna izdalīšanās laikā. J Neurosci. 2002: 22: 3663 – 3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Kortikosterona ievadīšana amygdalā palielina kortikotropīna atbrīvojošā faktora mRNS centrālajā amygdaloīdā kodolā un trauksmes veida uzvedībā. Brain Res. 2000: 861: 288 – 295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Nesenie sasniegumi narkotiku atkarības un alkoholisma dzīvnieku modeļos. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktori. Neiropsihofarmakoloģija: 5. progresa paaudze. Filadelfija: Lippincott Williams un Wilkins; 2002. lpp. 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin un narkomānijas patofizioloģija. Pharmacol Ther. 2007: 116: 306 – 321. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Sistēmiski aktīva ORL-1 agonista Ro 64 – 6198 ietekme uz morfīna kondicionēto vietu preferenču iegūšanu, ekspresiju, izzušanu un atjaunošanu. Neirofarmakoloģija. 2005: 49: 439 – 446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Pretinieku procesu motivācijas teorija: 1. Ietekmes laika dinamika. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Brīvprātīga alkohola patēriņa regulēšana, uzvedības jutība pret stresu un amygdala crhr1 izteiksme pēc atkarības vēstures. Biol Psihiatrija. 2008: 63: 139 – 145. [PubMed]
175. Dziesma ZH, Takemori AE. Stimulācija ar kortikotropīnu atbrīvojošu faktoru, kas atbrīvo imūnoreaktīvo dinamorfīnu A no peles muguras auklām in vitro. Eur J Pharmacol. 1992: 222: 27 – 32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. „Binge” kokaīna lietošana izraisa ilgstošu prodinorfīna mRNS palielināšanos žurku caudāta-putamenā. Brain Res Mol Brain Res. 1993: 19: 323 – 327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Klonidīns antagonizē naloksona izraisītu kondicionētu uzvedības nomākumu un ķermeņa masas zudumu no morfīna atkarīgām žurkām. Pharmacol Biochem Behav. 1978: 9: 319 – 325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Selektīvā neopeptīda Y Y1 receptoru antagonista perifēra un centrāla ievadīšana nomāc etanola uzņemšanu ar C57BL / 6J pelēm. Alkohola klīns Exp Res. 2004: 28: 1324 – 1330. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptoru antagonisti mazina palielināto kokaīna devu žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2008; 196: 473 – 482. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: jauna paradigma arousal patoloģijas izskaidrošanai. In: Fisher S, Reason J, redaktori. Dzīves stresa, izziņas un veselības rokasgrāmata. Chichiester: John Wiley; 1988. lpp. 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfīns un CRF₁ antagonists bloķē opiātu izdalīšanās inducētas nosacītas vietas aversu iegūšanu žurkām. Neiropsihofarmakoloģija. 2005: 30: 90 – 98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Hipokretīni: aromāta sliekšņa noteikšana. Nat Rev Neurosci. 2002: 3: 339 – 349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Samazināta neiropeptīda Y mRNS ekspresija alkohola preferenču (P) žurku amygdala centrālajā kodolā: tā iespējamā iesaistīšanās alkohola izvēli un trauksmi. Brain Res. 2004: 1014: 251 – 254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Diferenciālā steroīdu hormona un neironu ietekme uz peptīda mRNS līmeni paraventrikulārajā kodolā CRH šūnās: hibridizācijas histoloģiskais pētījums ar žurkām. J Comp Neurol. 1989: 285: 413 – 435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Aitu kortikotropīna atbrīvojošā faktora imūnoreaktīvo šūnu un šķiedru organizēšana žurku smadzenēs: imūnhistoķīmisks pētījums. Neuroendokrinoloģija. 1983: 36: 165 – 186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Brīvprātīgu alkohola patēriņu kontrolē ar Y YNNXX receptoru, kas satur neiropeptīdu. J Neurosci. 1: 2002: RC22. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Etanola patēriņa un ūdens dzeršanas novērtējums ar NPY Y₂ receptoru knockout pelēm. Peptīdi. 2004: 25: 975 – 983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Centrālā neiropeptīda Y blokāde (NPY) Y2 receptorus samazina etanola pašregulāciju žurkām. Neurosci Lett. 2002: 332: 1 – 4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neiropeptīda Y un kortikotropīna atbrīvojošā faktora ietekme uz etanola uzņemšanu Wistar žurkām: mijiedarbība ar hronisku etanola iedarbību. Behav Brain Res. 2005: 161: 133 – 140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Vīrusu vektora izraisīta amygdala NPY pārprodukcija maina palielinātu alkohola devu, ko izraisa atkārtotas depresijas Wistar žurkām. Smadzenes. 2007: 130: 1330 – 1337. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Turpmāki pētījumi par noradrenerģisko mehānismu nozīmi etanola izņemšanas sindromā žurkām. Pol J Pharmacol Pharm. 1983: 35: 351 – 358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonists, α-spirālveida CRF_9-41, novērš nikotīna izraisītu kondicionētu, bet ne bezierunu, trauksmi. Psihofarmakoloģija (Berl) 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Vienreizējas un atkārtotas morfīna ievadīšanas ietekme uz prodinorfīnu, proenkefalīnu un dopamīna D2 receptoru gēna ekspresiju peles smadzenēs. Neuropeptīdi. 1997: 31: 24 – 28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors (CRF) un endokrīnās atbildes reakcija uz stresu: CRF receptoriem, saistošiem proteīniem un saistītiem peptīdiem. Proc Soc Exp Biol Med. 1997: 215: 1 – 10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Atkārtota kokaīna lietošana palielina kappa un mu, bet ne delta, opioīdu receptorus. Neiroreport. 1994: 5: 1613 – 1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora un neiropeptīdu Y sistēmu allostāze un disregulācija: ietekme uz alkoholisma attīstību. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 79: 671 – 689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Paaugstināts etanola pašapkalpošanās un trauksmes uzvedība akūtas pārtraukšanas un ilgstošas ​​abstinences laikā: regulēšana ar kortikotropīnu atbrīvojošu faktoru. Alkohola klīns Exp Res. 2002: 26: 1494 – 1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonisms mazina pastiprinātu reakciju uz stresu, kas novērota ilgstošas ​​etanola atturēšanās laikā. Alkohols. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Paaugstināta trauksme līdzīga uzvedība un etanola pašregulācija atkarīgās žurkās: mainīšanās ar kortikotropīnu atbrīvojošā faktora-2 receptoru aktivāciju. Alkohola klīns Exp Res. 2004: 28: 865 – 872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Agonistu izraisīta kokaīna atjaunošana vāverpērtiķos: opioīdu un ar stresu saistītu mehānismu nozīme. J Pharmacol Exp Ther. 2007: 323: 525 – 533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Oksitocīnu un vazopresīna saistošo vietu sadalījums žurku ilgstošajā amygdalā: histoautoradiogrāfisks pētījums. J Comp Neurol. 1997: 383: 305 – 325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Atkarība, saslimšanas un braukšanas slimība: orbitofrontālās garozas iesaistīšana. Cereb Cortex. 2000: 10: 318 – 325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Farmakoloģiskie pierādījumi par κ-opioīdu sistēmu motivējošo lomu atkarībā no etanola. Neiropsihofarmakoloģija. 2008: 33: 643 – 652. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerģisko receptoru antagonisms bloķē atkarības izraisīto reakciju uz etanolu. Alkohola klīns Exp Res. 2008: 42: 91 – 97. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalīns strijas termināļa gultnes kodolā ir būtisks, lai stresa izraisītu morfīna kondicionētu vietu preferenču reaktivāciju žurkām. Eur J Pharmacol. 2001: 432: 153 – 161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Reģionam raksturīgās smadzeņu kortikotropīna atbrīvojošā faktora receptoru tipa 1 blokādes efekti žurkām, kas izraisījušas morfīna nosacītas vietas izvēli. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Wang B, Jūs ZB, Rice KC, Wise RA. Stresa izraisīta recidīva pret kokaīna meklēšanu: CRF (2) receptoru un CRF saistošu proteīnu loma žurkām vēdera apvidū. Psihofarmakoloģija (Berl) 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Noradrenerģiskās sistēmas iesaistīšana amygdala centrālajā kodolā naloksona nogulsnētā morfīna izdalīšanās inducētā nosacītā vietā. Psihofarmakoloģija (Berl) 2003; 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Dinorfīna sistēmu un enkefalīna sistēmu izplatīšanās smadzenēs. Zinātne. 1982: 218: 1134 – 1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerģiskās sistēmas loma, palielinot kokaīna lietošanas motivāciju žurkām ar ilgstošu piekļuvi. Eur Neuropsychopharmacol. 2008: 18: 303 – 311. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsīvā narkotiku meklēšanas uzvedība un recidīvs. Neiroadaptācijas, stresa un kondicionēšanas faktori. In: Quinones-Jenab V, redaktors. Kokaīna atkarības bioloģiskais pamats (sērijas nosaukums: Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals), Ņujorka: Ņujorkas Zinātņu akadēmija; 937. lpp. 2001 – 1. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Mijiedarbība starp kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru sistēmu un hipokretīniem (oreksīniem): jauna ķēde, kas veicina stresa reakciju . J Neurosci. 2004: 24: 11439 – 11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptīds Y mazina naloksona izgulsnēto morfīna izdalīšanos caur Y5 līdzīgiem receptoriem. J Pharmacol Exp Ther. 1998: 284: 633 – 636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Etanola atdalīšana žurkām tiek mazināta ar intracerebroventrikulāru neiropeptīda Y ievadīšanu. Alkohola alkohols. 2002: 37: 318 – 321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Dopamīna izdalīšanos kodolā accumbens heroīna pašregulācijas laikā modulē kappa opioīdu receptori: in vivo ātri cikliska voltammetrijas izpēte. J Pharmacol Exp Ther. 1998: 284: 151 – 161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Ar arginīna vazopresīna un V1b receptoru iesaistīšana heroīna atsaukšanā un heroīna meklēšanā, ko izraisa stress un heroīns. Neiropsihofarmakoloģija. 2008: 33: 226 – 236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. CRF receptoru antagonista D-Phe CRF ietekme_(12-41) un α2-adrenerģiskā receptoru agonista klonidīns par stresa izraisītu nikotīna meklējuma atjaunošanu žurkām. Neirofarmakoloģija. 2007: 53: 958 – 966. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]