Smadzeņu stresa sistēmas amygdalā un atkarība (2009)

Brain Res. 2009 oktobris 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

Anotācija

Smadzeņu emocionālo sistēmu, kas mediē uzbudinājumu un stresu, regulēšana ir galvenā narkotiku atkarības patofizioloģijas sastāvdaļa. Narkomānija ir hroniski recidivējoši traucējumi, kam raksturīga spiesta meklēt un lietot narkotikas, kā arī atkarības veidošanās un negatīva emocionālā stāvokļa izpausme, kad zāles tiek izņemtas. Smadzeņu stresa sistēmu aktivizēšana tiek izvirzīta par galveno negatīvā emocionālā stāvokļa elementu, ko rada atkarība, kas veicina narkotiku meklēšanu, izmantojot negatīvus pastiprināšanas mehānismus. Šī pārskata uzmanības centrā ir divu galveno smadzeņu uzbudinājuma / stresa sistēmu loma atkarības attīstībā. Uzsvars tiek likts uz kortikotropīnu atbrīvojošā faktora (CRF) un norepinefrīna neirofarmakoloģiskajām darbībām ekstrahipotalāma sistēmās pagarinātajā amigdalā, ieskaitot amygdala centrālo kodolu, stria terminalis gultnes kodolu un pārejas zonu kodola apvalkā. uzkrāšanās. Pārliecinoši pierādījumi apgalvo, ka šīm smadzeņu stresa sistēmām, kuras līdz šim bija ļoti novārtā atstātas atkarības un atkarības sastāvdaļas, ir galvenā loma, pārejā uz atkarību un saglabājot atkarību, tiklīdz tā tiek sākta. Izpratne par smadzeņu stresa un anti-stresa sistēmu lomu atkarībā ne tikai sniedz ieskatu atkarības “tumšās puses” neirobioloģijā, bet arī sniedz ieskatu smadzeņu pamata emocionālās shēmas organizācijā un funkcijās, kas virza motivētu uzvedību.

atslēgvārdi: Atkarība, Neirobioloģija, Stress, Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors, Norepinefrīns, Pagarināta amigdala

1. Konceptuālais ietvars: atkarība, stress, motivācijas atsaukšana un negatīva pastiprināšana

Narkomānija ir hroniski recidivējoši traucējumi, kam raksturīga piespiešana meklēt un lietot narkotikas un kontroles zaudēšana, ierobežojot uzņemšanu. Trešais pamatelements, ko daži iekļauj un kas īpaši attiecas uz šo pārskatu, ir negatīva emocionāla stāvokļa rašanās (piemēram, disforija, nemiers, aizkaitināmība), ja tiek liegta pieeja narkotikām (šeit definēta kā atkarība) (Koob un Le Moal, 1997, 2008). Atkarība šajā traktātā tiek aizstāts ar terminu Vielu atkarība (pašlaik definē Diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas psihisko traucējumu, 4. Izdevums; American Psychiatric Association, 1994), bet, lai definētu abstinences sindroma izpausmi, pārtraucot hronisku zāļu ievadīšanu, tiks izmantota “atkarība” ar mazajiem burtiem “d” (Koob un Le Moal, 2006). Neregulāra, bet ierobežota narkotiku lietošana kopā ar potenciāls ļaunprātīga izmantošana vai atkarība ir atšķirīga no hroniskas atkarības no narkotikām parādīšanās.

Uzsvars var definēt kā reakciju uz ķermeņa prasībām (parasti kaitīgas) (Selye, 1936), kas vēsturiski ir definētas ar dažādām fizioloģiskām izmaiņām, kas ietver hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass aktivizēšanu. Šo aktivizāciju raksturo virsnieru steroīdu izdalīšanās, ko izraisa adrenokortikotropā hormona (AKTH) izdalīšanās no hipofīzes. Adrenokortikotropā hormona izdalīšanos savukārt kontrolē ar hipotalāma kortikotropīnu atbrīvojošā faktora (CRF) atbrīvošanos vidējās izpausmes hipofīzes portālu sistēmā. Stresa definīcija, kas savietojama ar tā daudzajām izpausmēm organismā, ir jebkādas izmaiņas psiholoģiskajos homeostatiskajos procesos (Bērčfilda, 1979). Pēc tam stresa konstrukcija ir saistīta ar uzbudinājuma konstrukciju, un tā kā tāda var būt ķermeņa normālās aktivācijas vai emocionālās sistēmas pārmērīgas aktivācijas ārkārtējais patoloģiskais turpinājums (Hennessy and Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Narkomānija ir konceptualizēta kā traucējums, kas ietver gan impulsivitātes, gan kompulsivitātes elementus (Fig. 1). Impulsivitāte var definēt kā indivīdu, kurš iesaistās straujās, neplānotās reakcijās uz iekšējiem un ārējiem stimuliem, neņemot vērā šo reakciju negatīvās sekas indivīdam vai citiem. Kompulsivitāte var definēt kā vajāšanu, reaģējot uz nelabvēlīgām sekām, vai vajāšanu, reaģējot uz nepareizu atbildi izvēles situācijās. Abi šie elementi atspoguļo paaugstinātu motivāciju meklēt narkotikas un tiem ir sejas derīgums ar atkarības no narkotikām simptomiem, kā to norādījusi Amerikas Psihiatru asociācija.

Alkohola atkarības progresēšanas shēma laika gaitā, parādot motivācijas mehānismu maiņu. Sākot ar pozitīvu, pastiprinošu un patīkamu zāļu iedarbību, atkarības process laika gaitā progresē, līdz tiek uzturēts ...

Sakritot impulsivitātes un kompulsivitātes cikliem, iegūst saliktu atkarības ciklu, kas sastāv no trim posmiem -uztraukums / paredzēšana, iedzeršana / intoksikācija, un atsaukšana / negatīva ietekme– Kurā impulsivitāte bieži dominē sākumposmā, un impulsivitāte dominē beigu posmā. Indivīdam pārejot no impulsivitātes uz kompulsivitāti, notiek pāreja no pozitīvas pastiprināšanas, kas virza motivētu uzvedību, uz negatīvu pastiprinājumu, kas virza motivētu uzvedību (Koob, 2004). Negatīvu pastiprināšanu var definēt kā procesu, kurā nepatīkamā stimula noņemšana (piemēram, negatīvs emocionālais narkotiku atsaukšanas stāvoklis) palielina atbildes reakcijas varbūtību (piemēram, atkarības izraisīta narkotiku uzņemšana). Šie trīs posmi tiek uzskatīti par savstarpēji mijiedarbīgiem, kļūst intensīvāki un galu galā noved pie patoloģiskā stāvokļa, kas pazīstams kā atkarība (Koob un Le Moal, 1997).

Šī pārskata tēze ir tāda, ka galvenais atkarības procesa elements ir saistīts ar dziļu stresa sistēmu aktivizēšanu smadzenēs, kas mijiedarbojas, bet ir neatkarīgas no hormonālajām stresa sistēmām. Šādas smadzeņu stresa sistēmas tiek turpinātas hipotēzes, lai tās lokalizētu amigdala centrālā kodola shēmās un radītu negatīvu emocionālu stāvokli, kas kļūst par spēcīgu narkotiku meklēšanas motivāciju, kas saistīta ar kompulsīvu lietošanu. Šajā dokumentā galvenā uzmanība tiks pievērsta CRF un norepinefrīna nozīmei atkarībā kā centrālam elementam sarežģītā sistēmā, kas uztur emocionālu homeostāzi.

2. Hormonālās stresa sistēmas: hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass

HPA asi veido trīs galvenās struktūras: hipotalāma paraventrikulārais kodols, hipofīzes priekšējās daivas un virsnieru dziedzeris (pārskatu sk. Smits un Vols, 2006). Neirosekretoriskie neironi paraventrikulārās kodola vidējā parvocelulārajā apakšgrupā sintezē un atbrīvo CRF portāla asinsvados, kas nonāk hipofīzes priekšējā daļā. CRF piesaistīšana CRF₁ hipofīzes kortikotropu receptori inducē AKTH izdalīšanos sistēmiskajā cirkulācijā. Adrenokortikotropais hormons savukārt stimulē glikokortikoīdu sintēzi un sekrēciju no virsnieru garozas. HPA ass ir precīzi noregulēta, izmantojot negatīvas atsauksmes no cirkulējošiem glikokortikoīdiem, kas iedarbojas uz glikokortikoīdu receptoriem divās galvenajās smadzeņu zonās: paraventrikulārajā kodolā un hipokampā. Hipotalāma paraventrikulārā kodola hipofiziotropie neironi tiek inervēti ar daudzām afferentajām projekcijām, tostarp no smadzeņu cilmes, citiem hipotalāma kodoliem un priekšējo smadzeņu limbiskajām struktūrām.

3. Smadzeņu stresa sistēmas: kortikotropīnu atbrīvojošais faktors un norepinefrīns

Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors ir 41 aminoskābju polipeptīds, kas kontrolē hormonālo, simpātisko un uzvedības reakciju uz stresa izraisītājiem. Citu peptīdu ar strukturālo homoloģiju, jo īpaši urokortīnu ģimenes (urokortīni 1, 2 un 3), atklāšana ieteica plašu CRF sistēmu neirotransmiteru lomu uzvedības un autonomās reakcijās uz stresu (Bale un Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Būtiska CRF līdzīga imūnreaktivitāte ir neokorteksā, paplašinātā amigdālā, vidējā starpsienā, hipotalāmā, talamā, smadzenītēs un autonomajos vidējā smadzeņu un aizmugurējo smadzeņu kodolos (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Urokortīna 1 projekciju sadalījums pārklājas ar CRF, bet tam ir arī atšķirīgs sadalījums, ieskaitot redzes, somatosensoro, dzirdes, vestibulāro, motorisko, tegmental, parabrachial, pontine, mediana raphe un smadzenīšu kodolus (Zorrilla un Koob, 2005). CRF₁ receptoriem ir bagātīga, plaši izplatīta smadzeņu ekspresija, kas ievērojami pārklājas ar CRF un urokortīna 1 izplatību.

Endogēnais selektīvais CRF₂ agonisti - 2 tipa urokortīni urokortīns 2 (Reyes et al., 2001) un urokortīns 3 (Lewis et al., 2001) - atšķiras no urokortīna 1 un CRF to neirofarmakoloģiskajos profilos. Urocortins 2 un 3 parāda augstu CRF funkcionālo selektivitāti₂ receptoriem un kuriem ir neiroatomiski sadalījumi, kas atšķiras no CRF un urokortīna 1 sadalījuma. Urocortīni 2 un 3 ir īpaši nozīmīgi hipotalāma kodolos, kas izsaka CRF₂ receptoru, ieskaitot supraoptisko kodolu, paraventrikulārā kodola magnocelulāros neironus un priekšējās smadzenes, ieskaitot ventromediālo hipotalāmu, sānu starpsienu, stria terminalis gultnes kodolu un mediālo un garozas amigdala (Li et al., 2002). CRF_{2 (a)} receptoru izoforma ir lokalizēta neironiski smadzeņu zonās, kas atšķiras no CRF / urokortīna 1 / CRF zonām₁ receptoru sistēma, piemēram, ventromediālais hipotalāma kodols, hipotalāma paraventrikulārais kodols, supraoptiskais kodols, nucleus traktus solitarius, apgabals postrema, sānu starpsiena un stria terminalis gultnes kodols.

Norepinefrīns saistās ar trim atšķirīgām receptoru grupām, α₁, α₂un β-adrenerģiskiem, no kuriem katram ir trīs receptoru apakštipi (Rohrers un Kobilka, 1998). Α₁ receptoru ģimene sastāv no α_1a, α_1bun α_1d. Katrs apakštips aktivizē fosfolipāzi C un caur G-proteīnu G tiek savienots ar inozitol fosfāta otro kurjeru sistēmu._q. Centrāli aktīva α₁ receptoru antagonists, ko izmanto narkotiku atkarības pētījumos, ir prazosīns. Α₂ ģimene sastāv no α_2a, α_2bun α_2c. Katrs apakštips inhibē adenilāta ciklāzi, savienojoties ar inhibējošo G-proteīnu G_i. Divi α₂ narkotikas, ko parasti izmanto narkotiku atkarības pētījumos, ir α₂ klonidīns un α₂ antagonists yohimbīns. Β-adrenerģisko receptoru saime sastāv no β₁, β₂un β₃. Katrs apakštips aktivizē adenilāta ciklāzi, savienojoties ar G-proteīnu G_s. Narkotiku atkarības pētījumos ir izpētīti maz β-adrenerģisko zāļu, izņemot β-adrenerģisko antagonistu propranololu, domājams, sliktas smadzeņu biopieejamības dēļ.

Varbūt vairāk intriģējoša ir centrālās nervu sistēmas CRF sistēmu un centrālās nervu sistēmas norepinefrīna sistēmu izteikta mijiedarbība. CRF, kas ir koncepcija par barības pārsūtīšanas sistēmu vairākos punktu un pamata smadzeņu līmeņos, aktivizē norepinefrīnu, bet norepinefrīns savukārt aktivizē CRF (Koob, 1999). Liela daļa farmakoloģisko, fizioloģisko un anatomisko pierādījumu apstiprina CRF-norepinefrīna mijiedarbības nozīmīgo lomu locus coeruleus reģionā, reaģējot uz stresa izraisītājiem (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Tomēr norepinefrīns arī stimulē CRF izdalīšanos hipotalāma paraventrikulārajā kodolā (Alonso et al., 1986), stria terminalis gultnes kodola un amygdala centrālā kodola. Tika izvirzītas hipotēzes, ka šādām barības pārsūtīšanas sistēmām ir spēcīga funkcionālā nozīme organisma mobilizācijā vides problēmu risināšanai, taču šāds mehānisms var būt īpaši jutīgs pret patoloģiju (Koob, 1999).

4. Paplašināta amigdala: stresa un atkarības saskarne

Jaunākie neiroanatomiskie dati un jaunie funkcionālie novērojumi ir atbalstījuši hipotēzi, ka neiroanatomiskie substrāti daudzu narkotiku atkarības motivējošajai ietekmei var būt saistīti ar kopēju neironu shēmu, kas veido atsevišķu vienību pamata priekšējā smadzenē, sauktu par “pagarinātu amigdala” (Alheids un Heimērs, 1988). Pagarinātā amigdala apzīmē makro struktūru, kas sastāv no vairākām priekšējo smadzeņu pamatkonstrukcijām: stria terminalis gultnes kodola, centrālās mediālās amygdala un pārejas zonas uzkrāto mediālā kodola aizmugurējā daļā (ti, aizmugurējā apvalka) (Džonstons, 1923; Heimers un Alheids, 1991). Šīm struktūrām ir līdzības morfoloģijā, imūnhistoķīmijā un savienojamībā (Alheids un Heimērs, 1988), un viņi saņem aferenciālos savienojumus no limbiskajiem garozām, hipokampu, bazolaterālo amigdalu, vidējo smadzeņu un sānu hipotalāmu. Šā kompleksa efferējošie savienojumi ietver aizmugurējo mediālo (sublentikulāro) ventrālo palidumu, ventrālo tegmentālo zonu, dažādas smadzeņu asinsspiediena projekcijas un, iespējams, vislielākās no funkcionālā viedokļa, ievērojamu projekciju uz sānu hipotalāmu (Heimers un Alheids, 1991). Paplašinātās amigdala galvenie elementi ir ne tikai neirotransmiteri, kas saistīti ar ļaunprātīgas lietošanas narkotiku pozitīvo pastiprinošo iedarbību, bet arī smadzeņu stresa sistēmu galvenās sastāvdaļas, kas saistītas ar atkarības negatīvu pastiprināšanos (Koob un Le Moal, 2005).

5. Farmakoloģiski pierādījumi par CRF un norepinefrīna lomu negatīvos emocionālos stāvokļos, kas saistīti ar zāļu pārtraukšanu

Kopīga reakcija uz akūtu abstinenci un ilgstošu atturēšanos no visām galvenajām narkotikām ir izpausme, kas izpaužas kā trauksme vai aversīva reakcija. Dzīvnieku modeļi ir atklājuši trauksmei līdzīgas reakcijas uz visām galvenajām narkotikām, kuras lieto akūtas izņemšanas laikā (Fig. 2). Atkarīgais mainīgais bieži ir pasīva reakcija uz jaunu un / vai aversīvu stimulu, piemēram, atklātā laukā vai paaugstinātā plus labirintā, vai aktīvā reakcija uz aversīvo stimulu, piemēram, elektrificētas metāla zondes aizstāvēšana. Atteikšanās no atkārtotas kokaīna ievadīšanas rada uz alergēnām reakcijām paaugstinātā plus labirinta un aizsardzības apbedīšanas pārbaudē, kuras abas apvērš, ievadot CRF antagonistus (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Nogulsnēta abstinences atkarība no opioīdiem rada arī trauksmei līdzīgu iedarbību (Schulteis et al., 1998; Harris un Aston-Jones, 1993). Nokrišņu izņemšana no opioīdiem rada arī nepatiku (Stinus et al., 1990). Šeit, atšķirībā no kondicionētās vietas izvēles, žurkas, kas pakļautas noteiktai videi, vienlaikus izgulsnējot opioīdus, pavada mazāk laika izdalīšanās pārī esošajā vidē, kad vēlāk tām tiek piedāvāta izvēle starp šo vidi un nepāra vidi. CRF sistēmiska administrēšana₁ receptoru antagonistu un tiešu intracerebrālu CRF peptīda ievadīšanu₁/ CRF₂ antagonists arī samazināja opioīdu izdalīšanās izraisīto vietuStinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funkcionālie noradrenerģiskie antagonisti (ti, β₁ antagonists un α₂ agonists) bloķēja opioīdu abstinences izraisītu nepatiku pret vietni (Delfs et al., 2000).

CRF antagonista ietekme uz etanola, nikotīna, kokaīna un opioīdu motivācijas atsaukšanu. (A) CRF peptīdu antagonista α-spirālveida CRF intracerebroventrikulāras ievadīšanas ietekme_9-41 žurkām, kas pārbaudītas paaugstinātā plus labirintā ...

Etanola atsaukšana rada trauksmei līdzīgu uzvedību, ko apvērš ar CRF intracerebroventrikulāru ievadīšanu₁/ CRF₂ peptidergiskie antagonisti (Baldwin et al., 1991), peptiderģiska CRF intracerebrāla ievadīšana₁/ CRF₂ antagonists uz amygdala (Rassnick et al., 1993), un mazu molekulu CRF sistēmiskas injekcijas₁ antagonisti (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). CRF antagonisti, kas injicēti intracerebroventrikulāri vai sistēmiski, arī bloķēja pastiprinātu trauksmei līdzīgu reakciju uz stresoriem, kas novēroti ilgstošas atturēšanās laikā no hroniska etanola (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Saglabāta izņemšana no nikotīna izraisa trauksmi līdzīgas reakcijas, kas arī mainās ar CRF antagonistiem (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Šie CRF antagonistu efekti ir lokalizēti amigdala centrālajā kodolā (Rassnick et al., 1993).

6. Neiroķīmiski pierādījumi par CRF un norepinefrīna lomu akūtas zāļu pārtraukšanas motivējošajā efektā

Hroniska narkotiku lietošana, izmantojot pašpārvaldes vai pasīvas zāles, palielina ārpusšūnu CRF no pagarinātās amigdala, ko mēra ar in vivo mikrodialīze (Fig. 3). Nepārtraukta piekļuve intravenozai kokaīna pašinjekcijai 12 h palielināja ārpusšūnu CRF amigdala centrālā kodola dializātos (Richter un Weiss, 1999). Pēc hroniskas morfīna granulu implantācijas žurkām izraisīts opioīdu atsaukums palielināja ārpusšūnu CRF amygdala centrālajā kodolā (Weiss et al., 2001). Akūta nikotīna ievadīšana un izņemšana no hroniska nikotīna līmeņa paaugstināta CRF ekstrahipotalāmā veidā priekšējā smadzenē (Matta et al., 1997). Pieaugušām žurkām pusaudža gados ir novērota paaugstināta CRF līdzīga imūnreaktivitāte, un tā ir saistīta ar trauksmei līdzīgu fenotipu (Slawecki et al., 2005). Ir pierādīts, ka ārpusšūnu CRF ir palielinājies amigdala centrālajā kodolā, izdaloties hroniskam nikotīnam, ko ievada ar minipumpu (George et al., 2007). Etanola izņemšanas laikā ekstrahipotalāmas CRF sistēmas kļūst hiperaktīvas, palielinoties ārpusšūnu CRF akūtu izņemšanas laikā (2 – 12 h) atkarīgo žurku amygdala centrālajā kodolā un atkarīgo žurku stria termināla gultnes kodolā (XNUMX – XNUMX h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Nogulsnēta izņemšana no hroniskas kanabinoīdu iedarbības arī palielināja CRF amigdala centrālajā kodolā (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Kopumā šie rezultāti parāda, ka visas galvenās narkotikas, kas saistītas ar pārmērīgu narkotiku lietošanu, krasi paaugstina CRF ārpusšūnu līmeni, mērot par in vivo mikrodialīze akūtas abstinences laikā pēc hroniskas zāļu ievadīšanas.

(A) Etanola atsaukšanas ietekme uz CRF līdzīgu imūnreaktivitāti (CRF-L-IR) žurku amigdalā, ko nosaka ar mikrodialīzi. Dializāts tika savākts četros 2 h periodos, periodiski pārmaiņus ar 2 h periodiem, kas nebija paraugu ņemšana. Četri paraugu ņemšanas periodi atbilda ...

Norepinefrīns jau sen tiek uzskatīts, ka tas jāaktivizē, pārtraucot narkotiku lietošanu. Opioīdi samazināja noradrenerģisko neironu izdalīšanos lokusā coeruleus, un locus coeruleus tika aktivizēts opioīdu lietošanas pārtraukšanas laikā (Nestler et al., 1994). Hroniska opioīdu ietekme uz locus coeruleus noradrenerģisko sistēmu ir parādīta plašā pētījumu sērijā, lai iesaistītu cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) signāla ceļa augšupielādi un palielinātu tirozīna hidroksilāzes (Nestler et al., 1994). Jaunākie pētījumi liecina, ka neirotrofiski faktori (piemēram, no smadzenēm iegūts neirotrofisks faktors un neirotrofīns-3, kas nāk no neradrenerģiskiem neironiem) var būt nepieciešami opiātu izraisītām molekulārām neiroadaptācijām lokus coeruleus noradrenerģiskajā ceļā (Akbarian et al., 2001, 2002). Būtiski pierādījumi arī liecina, ka dzīvniekiem un cilvēkiem centrālās noradrenerģiskās sistēmas tiek aktivizētas akūtas izņemšanas laikā no etanola, un tām var būt motivējoša nozīme. Alkohola lietošana cilvēkiem ir saistīta ar noradrenerģiskās funkcijas aktivizēšanu cerebrospinālajā šķidrumā (Borgs un citi, 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Hroniska nikotīna pašievadīšana (23 h pieeja) palielināja norepinefrīna izdalīšanos hipotalāma paraventrikulārajā kodolā (Sharp un Matta, 1993; Fu et al., 2001) un amygdala (Fu et al., 2003). Tomēr vēlīnā 23 h uzturēšanas fāzes piekļuvē nikotīnam norepinefrīna līmenis amigdalā vairs nebija paaugstināts, kas liecina par zināmu desensibilizējošu / toleranci līdzīgu efektu (Fu et al., 2003).

7. Farmakoloģiski pierādījumi par CRF un norepinefrīna lomu paaugstinātā motivācijā narkotiku meklēšanai atsaukšanas laikā

Neirofarmakoloģisko aģentu spēja bloķēt narkotiku lietošanas pārtraukšanas emocionālajiem un aversīvajiem motivējošajiem efektiem paredzētu šo līdzekļu motivējošo iedarbību dzīvnieku modeļos ar paplašinātu piekļuvi zālēm. Dzīvnieku modeļi ar paplašinātu piekļuvi ir pakļauti dzīvnieku pakļaušanai ilgstošām intravenozas zāļu ievadīšanas sesijām (kokaīns, 6 h; heroīns, 12 h; nikotīns, 23 h) un pasīvā tvaika iedarbība (14 h ieslēgts / 12 h izslēgts) etanols. Pēc tam dzīvniekiem tiek pārbaudīta pašinjekcija dažādos laikos līdz izņemšanai, sākot no 2 – 6 h etanola lietošanā līdz dienām ar nikotīna lietošanu. CRF antagonisti selektīvi bloķēja palielinātu zāļu pašpārvaldi, kas saistīta ar paplašinātu piekļuvi intravenozai kokaīna pašpārvaldei (Specio et al., 2008), nikotīns (George et al., 2007) un heroīnu (Greenwell et al., 2009a). CRF antagonisti arī bloķēja palielinātu etanola pašinjekciju atkarīgām žurkām (Funk et al., 2007) (Tabula 1, Fig. 4).

CRF loma atkarībā

Mazas molekulas CRF ietekme₁ receptoru antagonisti zāļu pašpārvaldei neatkarīgām žurkām (A) Mazas molekulas CRF ietekme₁ receptoru antagonists MPZP par operatīvu alkohola pašievadīšanu (g / kg) atkarīgām un neatkarīgām žurkām. Pārbaude bija ...

Pierādījumi par īpašām smadzeņu vietnēm, kas rada šīs CRF antagonistiskās darbības, ir vērsti uz amigdala centrālo kodolu. CRF antagonistu injekcijas, kas tika ievadītas tieši amigdala centrālajā kodolā, bloķēja izgulsnējušā opioīdu abstinences negatīvo iedarbību (Heinrichs et al., 1995) un bloķēja etanola atsaukšanas uz alerģiju saistītos efektus (Rassnick et al., 1993). CRF intracerebroventrikulāra ievadīšana₁/ CRF₂ antagonists D-Phe CRF_12-41 bloķēja atkarības izraisīto etanola pašpārvaldes palielināšanos gan akūtas abstinences, gan ilgstošas atturēšanās laikā (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Ievadot tieši amygdala centrālajā kodolā, mazākas D-Phe CRF devas_12-41 bloķēta pašievadīšana etanolā žurkām, kas atkarīgas no etanola (Funk et al., 2006). CRF₂ agonists, urokortīns 3, ievadīts amigdlas centrālajā kodolā, arī bloķēja etanola pašinjekciju žurkām, kas atkarīgas no etanola (Funk et al., 2007), iesakot savstarpēju CRF₁/ CRF₂ darbība amigdala centrālajā kodolā, kas veicina starpdzemdību izraisītu dzeršanu starp žurkām (Bale un Vale, 2004).

Šie dati liecina par CRF nozīmīgu lomu, galvenokārt amigdala centrālajā kodolā, starpniecībā ar palielinātu pašpārvaldi, kas saistīta ar atkarību, un liek domāt, ka CRF bazālajā priekšējā smadzenē var būt arī nozīmīga loma nelabvēlīgas motivācijas ietekmes attīstībā. kas veicina pieaugošo narkotiku meklēšanu, kas saistīta ar kokaīna, heroīna un nikotīna atkarību.

Pastāv arī atbalsts norepinefrīna sistēmu lomai pašpārvaldes etanolā un palielinātā pašpārvaldes sistēmā, kas saistīta ar atkarību. Nozīmīgi pierādījumi apstiprina mijiedarbību starp centrālās nervu sistēmas norepinefrīnu un etanola stiprināšanu un atkarību. Agrīnu pētījumu sērijā Amit un kolēģi parādīja, ka brīvprātīgais etanola patēriņš ir samazinājies gan selektīvi farmakoloģiski, gan neirotoksīniem specifiski noradrenerģiskās funkcijas traucējumiem (Amit et al., 1977; Brauns un Aims, 1977). Selektīvu dopamīna β-hidroksilāzes inhibitoru ievadīšana izraisīja izteiktu alkohola lietošanas nomākumu iepriekš žurkām, kuras deva priekšrokuAmit et al., 1977). Neirotoksīna 6-hidroksidopamīna centrālā ievadīšana devās, kas masīvi noārda norepinefrīna neironus, arī bloķēja etanola patēriņu žurkām (Brauns un Aims, 1977; Mason et al., 1979). Etanola intragastrisko pašinjekciju bloķēja arī dopamīna β-hidroksilāzes inhibīcija (Davis et al., 1979). Norepinefrīna selektīvs izsīkums pelēm ar lielu etanola patēriņu C57BL / 6J mediālajā prefrontālajā garozā samazināja etanola patēriņu (Ventura et al., 2006). Pelēm ar smadzeņu norepinefrīna izspiešanu caur dopamīna β-hidroksilāzes gēna izspiešanu ir samazināta priekšroka etanolam (Weinshenker et al., 2000).

Jaunākajos pētījumos α₁ noradrenerģisko receptoru antagonists prazosīns bloķēja palielinātu zāļu uzņemšanu, kas saistīta ar atkarību no etanola (Walker et al., 2008), paplašināta piekļuve kokaīnam (Wee et al., 2008) un paplašinātu piekļuvi opioīdiem (Greenwell et al., 2009b) (Tabula 2, Fig. 5). Tādējādi saplūdošie dati liecina, ka noradrenerģiskās funkcijas traucējumi bloķē etanola pastiprināšanos, ka zāļu lietošanas laikā tiek pastiprināta noradrenerģiskā neirotransmisija un ka noradrenerģiskie funkcionālie antagonisti var bloķēt pastiprinātu zāļu pašpārvaldi, kas saistīta ar akūtu abstinences pārtraukšanu.

Norepinefrīna loma atkarībā

Α ietekme₁ adrenerģisko receptoru antagonists prazozīns pašpārvaldes zālēm atkarīgām žurkām. (A) Vidējās (± SEM) reakcijas uz etanolu 30 min sesijās neatkarīgiem un no etanola atkarīgiem dzīvniekiem pēc 0.0 un 1.5 ...

8. Šūnu bāze amigdala centrālajā kodolā CRF un norepinefrīna mijiedarbības motivējošajai iedarbībai atkarībā no tā

Šūnu pētījumi, izmantojot elektrofizioloģiskās metodes, ir parādījuši, ka γ-aminosviestskābes (GABA) aktivitāte pagarinātās amigdala interneuronos var atspoguļot negatīvo emocionālo stāvokli, kas motivējoši ietekmē narkotiku meklēšanu atkarībā (Koob, 2008). CRF pats uzlabo GABA_A inhibējošie postsinaptiskie potenciāli (IPSC) veselu šūnu ierakstos smadzeņu šķēles preparātos centrālās kodola amijas un stria terminalis gultnes kodola smadzenēs, un šo efektu bloķē CRF₁ antagonisti un tiek bloķēts CRF₁ nokautas peles (Nie et al., 2004; Kash and Winder, 2006). Amigdālā CRF ir lokalizēts GABAerģisko neironu apakšpopulācijā stria termalis un centrālās kodola kodolā, kas atšķiras no tiem, kas kolokalizē enkefalīnu (Day et al., 1999).

Norepinefrīna pierādījumi liecina par līdzīgu mehānismu stria terminalis gultnes kodolā, kurā veselas šūnas ieraksti no šķēlīšu preparātiem parādīja, ka norepinefrīns uzlabo GABAerģisko neirotransmisiju. Noradrenerģiskais efekts šķita caur α₁ receptoru (Dumont un Williams, 2004). Ja tiek apvienoti dati no amigdala centrālā kodola un stria terminalis gultnes kodola, tad ir saskatāmas noteiktas konsekvences: CRF un norepinefrīns palielina GABAerģisko aktivitāti, darbības šūnu līmenī, kas ir paralēlas uzvedības efektiem, kas iepriekš aprakstīti ar neirofarmakoloģiskiem. studijas.

Tā kā GABAergic medikamenti parasti ir spēcīgi anksiolītiski līdzekļi, fakts, ka nemierīgiem līdzīgi neirotransmiteri aktivizētu GABAergic neirotransmisiju un anksiolītiski līdzīgi neirotransmiteri nomāktu GABAergic transmisiju smadzeņu reģionā, kas, kā zināms, ir iesaistīts ar stresu saistītā uzvedībā, var šķist paradoksāls. Tomēr vietējā GABAerģiskā aktivitāte amigdala centrālajā kodolā var funkcionāli ietekmēt amigdala vārtu inhibējošā centrālā kodola neironu reakciju, kas regulē informācijas plūsmu caur vietējām intra-amygdaloidālajām shēmām (ti, deinhibējot amygdala centrālo kodolu), izraisot palielināta kavēšana pakārtotajos reģionos, kas meditē uzvedības reakciju (Fig. 6).

Neirokircija amigdala centrālajā kodolā saistībā ar CRF un norepinefrīnu motivācijas atsaukšanā. CRF ir izvirzīta hipotēze ne tikai, lai virzītu GABAergic interneuronus, kas iesaistās hipotalāma un vidējās smadzeņu emocionālās sistēmās, bet arī tieši ...

Neirotransmisijas izmaiņas smadzeņu stresa sistēmās līdz ar atkarības attīstību var atspoguļot GABAergic neironu sensibilizāciju pret smadzeņu stresa / anti-stresa sistēmu darbību. Paaugstinātā GABA izdalīšanās, ko amigdala centrālajā kodolā rada etanols, atkarīgajiem dzīvniekiem vēl vairāk palielinājās, ko pierāda gan elektrofizioloģiski, gan in vivo mikrodialīzes pasākumi (Roberto et al., 2004). CRF bloķēja etanola izraisīto GABAergic IPSC pastiprināšanos₁ antagonisti (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) un netika novērots CRF₁ nokautas peles (Nie et al., 2004). Tādējādi hroniskas etanola izraisītas GABA interneuronu neironu aktivitātes izmaiņas amygdala centrālajā kodolā šūnu līmenī var saistīt ar CRF darbībām, kas atspoguļo uzvedības rezultātus dzīvnieku pārmērīgas dzeršanas modeļos.

Ņemot vērā, ka vairums neironu amigdala centrālajā kodolā ir GABAerģiski (Saule un Kasels, 1993), ar emocionālajiem stāvokļiem saistīto pakārtoto mērķu starpniecības mehānisms var atspoguļot vai nu inhibējošos neironus ar atkārtotiem vai pakārtotiem savienojumiem, vai arī inhibējošus neironus, kas ierosina smadzeņu stumbra vai pakārtotos reģionus (piemēram, stria terminalis gultnes kodolu). Tādējādi var tikt izvirzīta hipotēze, ka amigdala centrālais kodols ir “vārti”, kas regulē informācijas plūsmu caur intra-amygdaloidālajām shēmām. Turklāt GABAergic inhibitoru sistēmas precizēšana amigdala centrālajā kodolā var būt priekšnoteikums gan lokālo, gan izejošo neironu vadīšanai pakārtotajos kodolos (Fig. 6).

9. Smadzeņu stresa sistēmas un atkarība

Narkomānija, līdzīgi kā citi hroniski fizioloģiski un psiholoģiski traucējumi, piemēram, paaugstināts asinsspiediens, laika gaitā pasliktinās, ir pakļauta būtiskai vides ietekmei (piemēram, ārējiem stresa izraisītājiem) un atstāj atlikušu neironu pēdas, kas ļauj ātri “atjaunot atkarību” pat mēnešus. un gadus pēc detoksikācijas un atturības. Šīs narkotiku atkarības īpašības ir novedušas pie tā, ka narkomānija ir jāpārdomā vairāk nekā tikai par emocionālās funkcijas homeostātisku disregulāciju, bet drīzāk par dinamisku pārtraukumu ar šo sistēmu homeostāzi, ko sauc par alostāzi (Koob un Le Moal, 2001; Koob un Le Moal, 2008). Šeit izklāstītā hipotēze ir tāda, ka atkarība no narkotikām ir pārtraukums smadzeņu homeostātiskajos regulēšanas mehānismos, kas regulē dzīvnieka emocionālo stāvokli. Alostāzi definē kā stabilitāti, mainoties ar mainītu iestatīto punktu (Sterling un Eyer, 1988) un ir saistīts ar barības pārsūtīšanas mehānismu, nevis homeostāzes negatīvo atgriezeniskās saites mehānismu. Pārejas mehānismam ir daudz priekšrocību, lai apmierinātu vides prasības. Piemēram, homeostāzē, kad palielināta vajadzība rada signālu, negatīvas atsauksmes var labot vajadzību, taču nepieciešamais laiks var būt ilgs un resursi var nebūt pieejami. Pastāv vajadzība pēc nepārtrauktas vajadzību atkārtotas novērtēšanas un visu parametru nepārtrauktas pielāgošanas pret jauniem iestatītajiem punktiem, kas notiek alostāzē. Šī spēja ātri mobilizēt resursus un izmantot pārsūtīšanas mehānismus var izraisīt alostatisku stāvokli, ja sistēmām nav pietiekami daudz laika homeostāzes atjaunošanai. An allostatiskais stāvoklis var definēt kā regulatīvās sistēmas hroniskas novirzes stāvokli no tā normālā (homeostatiskā) darbības līmeņa.

Šeit izklāstītā hipotēze ir tāda, ka smadzeņu stresa sistēmas ātri reaģē uz paredzamajiem homeostāzes izaicinājumiem (pārmērīga narkotiku lietošana), bet lēnām pierod vai nav viegli izslēdzamas pēc iesaistīšanās (Koob, 1999). Tādējādi pats fizioloģiskais mehānisms, kas ļauj ātri un ilgstoši reaģēt uz vides problēmām, kļūst par patoloģijas dzinēju, ja nav pieejams pietiekams laiks vai resursi reakcijas izslēgšanai. CRF un norepinefrīna mijiedarbība smadzenēs un pamata smadzenēs kopā ar citu smadzeņu stresa sistēmu ieguldījumu varētu izraisīt hroniskus negatīvus emocijām līdzīgus stāvokļus, kas saistīti ar atkarību (Koob un Le Moal, 2001).

Šādi negatīvi emocionālie stāvokļi ir dramatiski iesaistīti akūtas izstāšanās laikā no hroniskām vardarbības narkotikām, bet ir arī hroniski “sensibilizēti” divās jomās, kas saistītas ar narkotiku meklēšanas recidīvu. Pirmā joma ir ilgstošas atturēšanās konstrukcija. Daudzi simptomi, kuriem raksturīgi negatīvi emocionālie stāvokļi, saglabājas ilgi pēc akūtas izņemšanas no narkotikām. Piemēram, ilgstoša alkohola atturēšanās ir plaši raksturota cilvēkiem, kad ir ziņots, ka no 5 nedēļām pēc izņemšanas līdz 9 mēnešiem saglabājas nogurums, spriedze un nemiers.Jumiķi, 1985; Alling et al., 1982). Šie simptomi pēc pēkšņas abstinences parasti ir afektīvi un subakūti, un bieži vien pirms recidīva (Heršons, 1977; Annis et al., 1998). Galvenais recidīva nogulsnētājs negatīvi ietekmē (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). Sekundārajā pacientu analīzē 12 nedēļas klīniskajā pētījumā ar atkarību no alkohola un kas neatbilda neviena cita DSM-IV garastāvokļa traucējumu kritērijiem, īpaši spēcīga bija saistība ar recidīvu un subklīniski negatīvu afektīvo stāvokli (Mason et al., 1994). Darbs ar dzīvniekiem ir parādījis, ka iepriekšēja atkarība pazemina “atkarības slieksni” tā, ka iepriekš atkarīgiem dzīvniekiem, kas padarīti atkarīgi, atkal parādās smagāki fiziski abstinences simptomi nekā grupām, kuras pirmo reizi lieto alkoholu (Branchey et al., 1971; Maiznieks un lielgabals, 1979; Bekers un Hale, 1989; Becker, 1994). Atkarības vēsture Wistar žurku tēviņiem var izraisīt ilgstošu pašinjekcijas palielināšanos etanolā pēc akūtas abstinences un detoksikācijas (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). Pašpārvaldes palielināšanos papildina arī paaugstināta reakcija uz izturēšanos pret stresoru un pastiprināta reakcija uz smadzeņu CRF sistēmu antagonistiem (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Otra joma ir paaugstināta jutība pret narkotiku lietošanas uzvedības atjaunošanu, kas parādīta stresa izraisītā atjaunošanā. Narkotiku meklēšanu atjaunos dažādi stresori, gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Dzīvniekiem parasti narkotiku meklēšanu nodzēš atkārtota iedarbība uz narkotiku meklēšanas vidi bez zālēm un operatīvās situācijās atkārtota iedarbība uz operatīvo reakciju bez zālēm. Stresators, piemēram, pēdas trieciens, sociālais stress vai farmakoloģiskais stress (piemēram, yohimbīns), atjauno narkotiku meklēšanas paradumus. Stresa izraisītas atjaunošanas neironu shēmas ievērojami pārklājas ar iepriekš aprakstīto akūtas motivācijas atsaukšanas shēmu (Shaham et al., 2003). Atkarības vēsture palielina stresa izraisītu atjaunošanos (Liu un Weiss, 2002).

Atkārtotas problēmas (piemēram, pārmērīga narkotiku lietošana pret ļaunprātīgu izmantošanu) noved pie tā, ka smadzenes mēģina veikt izmaiņas molekulārā, šūnā un neirokircē, lai saglabātu stabilitāti, bet par maksu. Šeit izstrādātajam narkomānijas regulējumam atlikušās novirzes no normālas smadzeņu emocionālās regulācijas (ti, allostatiskais stāvoklis) veicina daudzas neirobioloģiskas izmaiņas, tai skaitā atlīdzību aprites funkciju samazināšanās, izpildvaras kontroles zaudēšana, stimula un reakcijas asociāciju atvieglošana un jo īpaši smadzeņu stresa sistēmu darbā pieņemšana, kas aprakstīta iepriekš. Apdraudētās smadzeņu stresa sistēmas tiek turpinātas ar hipotēzi, lai sekmētu narkotiku meklēšanas un narkotiku lietošanas kompulsivitāti un recidīvu narkotiku meklējumos un narkotiku lietošanā, kas pazīstama kā atkarība (Koob, 2009).

10. Kopsavilkums un secinājumi

Akūta atteikšanās no visām galvenajām narkotikām, kas saistītas ar ļaunprātīgu izmantošanu, palielina atalgojuma slieksni, trauksmei līdzīgas reakcijas un CRF amigdalā, no kurām katrai ir motivējoša nozīme. Kompulsīvu narkotiku lietošanu, kas saistīta ar atkarību, veicina ne tikai atalgojuma sistēmu funkciju zaudēšana, bet arī smadzeņu stresa sistēmu, piemēram, CRF un norepinefrīna, vervēšana paplašinātajā amigdalā. Smadzeņu uzbudinājuma / stresa sistēmas paplašinātajā amigdalā var būt galvenie negatīvo emocionālo stāvokļu komponenti, kas veicina atkarību no narkotikām, kas saistītas ar pārmērīgu lietošanu, un var pārklāties ar citu psihopatoloģiju negatīvajiem emocionālajiem komponentiem.

Pateicības

Šis ir The Scripps Research Institute publikācijas numurs 19930. Pētījumus atbalstīja Pīrsona alkoholisma un atkarības pētījumu centrs un Nacionālie veselības institūti piešķīrumus AA06420 un AA08459 no Nacionālā alkohola pārmērīgas lietošanas un alkoholisma institūta, DA04043 un DA04398 no Nacionālā narkomānijas institūta, un DK26741 no Nacionālā diabēta institūta. un gremošanas un nieru slimības. Autore vēlas pateikties Maikam Arendsam par palīdzību manuskripta sagatavošanā.

Atsauces

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neirotropīns-3 modulē noradrenerģisko neironu darbību un opiātu izņemšanu. Mol Psihiatrija. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. No smadzenēm iegūtais neirotrofiskais faktors ir būtisks noradrenerģiskā opiātu izraisītajam plastiskumam. neironi. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheids GF, Heimers L. Jaunas perspektīvas smadzeņu pamata smadzeņu sakārtošanā, kas īpaši attiecas uz neiropsihiskiem traucējumiem: striatopaldiālie, amigdaloīdie un corticopetal komponenti. Neirozinātne. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Pētījumi par novēlotu atveseļošanās periodu pēc hroniskas etanola lietošanas: bioķīmisko un psihiatrisko rādītāju šķērsgriezuma pētījums. ACTA Psycfuair Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Imunocitoķīmiski pierādījumi stimulējošas kontroles veikšanai ar paraventrikulārā kodola parvocelulāro neironu ventrālo noradrenerģisko saišķi, kas izdala kortikotropīnus atbrīvojošo hormonu un vazopresīnu žurkām. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
Amerikas Psihiatrijas asociācija. Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata. 4. Amerikas psihiatriskā prese; Vašingtona DC: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Etanola pozitīvo pastiprinošo īpašību noradrenerģiskā starpniecība: I. Etanola patēriņa samazināšana laboratorijas žurkām pēc dopamīna-beta-hidroksilāzes inhibīcijas. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Dzimums saistībā ar recidīvu krīzes situācijām, pārvarēšanu un iznākumu ārstēto alkoholiķu vidū. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Etanola atsaukšanas pastiprināšana ar iepriekšēju atkarību. Psihofarmakoloģija. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonists maina “anksiogēnās” atbildes reakciju uz etanola izdalīšanos žurkām. Psihofarmakoloģija. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Ķīpu TL, Vale WW. CRF un CRF receptori: loma reakcijā uz stresu un citādā uzvedībā. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora antagonists mazina “uzbēruma izraisošajam” efektu aizsardzības apbedīšanas paradigmā, bet ne paaugstinātā labirintā pēc hroniska kokaīna žurkām. Psihofarmakoloģija. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Pozitīva saikne starp iepriekšējo etanola izdalīšanās epizožu skaitu un turpmāko atcelšanas krampju smagumu. Psihofarmakoloģija. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Beker HC, Hale RL. Etanola izraisīta lokomotoru stimulācija C57BL / 6 pelēm pēc RO15-4513 ievadīšanas. Psihofarmakoloģija. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borgs S, Kvande H, Sedvalls G. Norepinefrīna centrālais metabolisms alkohola intoksikācijas laikā atkarīgajiem un veseliem brīvprātīgajiem. Zinātne. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borgs S, Czamecka A, Kvande H, Mossbergs D, Sedvalls G. MOPEG klīniskie apstākļi un koncentrācija alkohola slimnieku vīriešu cerebrospinālajā šķidrumā abstinences laikā. Alkohola klīns Exp Res. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Modifikācijas reakcijā uz alkoholu pēc fiziskas atkarības noteikšanas. Psihofarmakoloģija. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Iepriekšēji vairāki etanola izdalījumi veicina stresa izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību: CRF kavēšana₁- un benzodiazepīna receptoru antagonisti un 5-HT_1a-receptora agonists. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Brown ZW, Amit Z. 6-hidroksidopamīna selektīvā kateholamīna daudzuma samazināšanās ietekme uz žurku etanola izvēli. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. Stresa reakcija: jauna perspektīva. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Kortikotropīnus atbrīvojošo faktoru imūnreaktivitātes sadalījums cilvēka smadzenēs. Neuropeptīdi. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Deiviss VM, Verners TE, Smits SG. Pastiprināšana ar etanola intragastriskām infūzijām: FLA 57 bloķējošā iedarbība. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
Diena HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Atšķirīgas neiroķīmiskas populācijas žurku centrālajā kodolā, kas atrodas amygdala un stria terminalis gultnes kodolā: pierādījumi to selektīvai aktivizēšanai ar interleikīna-1β starpniecību. J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalīns vēdera priekšgalā ir kritisks opiātu izdalīšanās izraisītas pretestības dēļ. Daba. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. Noradrenalīns iedarbina GABA_A stria terminalis neironu gultnes kodola nomākums, kas izvirzīts uz ventrisko tegmentālo zonu. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrīna sekrēcija hipotalāma paraventrikulārajā kodolā žurkām, neierobežotas piekļuves gadījumā pašiem ievadītam nikotīnam: in vivo mikrodialīzes pētījums. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrīna izdalīšanās žurku amygdalā hroniskas nikotīna pašpārvaldes laikā: an in vivo mikrodialīzes pētījums. Neirofarmakoloģija. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Cerebrospinālā šķidruma monoamīna metabolīti alkohola lietošanas pārtraukšanas sindroma laikā un atgūtā stāvoklī. Biol Psihiatrija. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors amygdala centrālajā kodolā veicina pastiprinātu etanola pašregulāciju izņemtajos, ar etanolu atkarīgajās žurkās. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora 1 antagonisti selektīvi samazina etanola pašinjekciju žurkām, kas atkarīgas no etanola. Biol Psihiatrija. 2007;61: 78-86. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolīn-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazīns: jauns smadzenēs iespiešanās līdzeklis, perorāli pieejams kortikotropīna atbrīvojošā faktora receptoru 1 antagonists efektivitāte alkoholisma dzīvnieku modeļos. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
Džordžs O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF₁ sistēmas aktivizēšana veicina nikotīna atkarības izraisītu nikotīna palielināšanos ar nikotīna atkarīgām žurkām. Proc Natl Acad, Sci ASV A. 2007;104: 17198-17203. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors-1 receptoru antagonisti samazina heroīna pašapkalpošanos garās, bet ne īsās piekļuves žurkām. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α1 adrenerģisko receptoru antagonists prazosīns samazina heroīna pašinjekciju žurkām ar plašu piekļuvi heroīna ievadīšanai. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Hariss GC, Aston-Jones G. β-adrenerģiskie antagonisti mazina trauksmi no kokaīna un morfīna atkarīgām žurkām. Psihofarmakoloģija. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Starptautiskā farmakoloģijas savienība: XXXVI. Kortikosotropīnu atbrīvojošā faktora receptoru un to ligandu nomenklatūras pašreizējais statuss. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora galvenā loma alkohola atkarībā. Tendences neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Heimers L, Alheids G. Piecings kopā ar galvas smadzeņu pamatnes anatomijas mīklu. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktori. Priekšējā smadzeņu pamatdaļa: Funkcijas anatomija. Jaunumi eksperimentālajā medicīnā un bioloģijā. Vol. 295. Plēnuma prese; Ņujorka: 1991. 1 – 42 lpp.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Cortikotropīna atbrīvojošā faktora apspiešana amygdalā mazina morfīna izdalīšanās aversīvas sekas. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stress, uzbudinājums un hipofīzes-virsnieru sistēma: psihoendokrīna hipotēze. In: Sprague JM, Epstein AN, redaktori. Psihobioloģijas un fizioloģiskās psiholoģijas attīstība. 8. Akadēmiskā prese; Ņujorka: 1979. 133 – 178 lpp.
Heršons HI. Alkohola lietošanas pārtraukšanas simptomi un alkohola lietošana. J Stud Alcohol. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Džonstons JB. Papildu ieguldījums priekšgala evolūcijas izpētē. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, Winder DG. Neiropeptīds Y un ortikotropīnu atbrīvojošais faktors abpusēji modulē inhibējošo sinaptisko pārnešanu stria terminalis gultnes kodolā. Neirofarmakoloģija. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenils un CRA1000 bloķē etanola atsaukšanas izraisītu trauksmi žurkām. Alkohols. 2004;32: 101-111. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors, norepinefrīns un stress. Biol Psihiatrija. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Motivācijas allostatiskais skatījums: ietekme uz psihopatoloģiju. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktori. Motivējošie faktori narkomānijas etioloģijā. Nebraska motivācijas simpozijs. Vol. 50. Nebraska University Press; Linkolns NE: 2004. 1 – 18 lpp.
Koob GF. Smadzeņu stresa sistēmu nozīme atkarībā. Neirons. 2008;59: 11-34. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Koob GF. Neirobioloģiskie substrāti atkarības tumšajā pusē. Neirofarmakoloģija. 2009;56(Pied 1): 18-31. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkotiku lietošana: hedoniska homeostatiska disregulācija. Zinātne. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkotiku atkarība, atlīdzības regulēšana un alostāze. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Atalgojuma neirocirkulācijas plastiskums un narkomānijas “tumšā puse”. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Atkarības neirobioloģija. Akadēmiskā prese; Londona: 2006.
Koob GF, Le Moal M. Addiction un smadzeņu antireward sistēma. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lūiss K, Li C, Perrins MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Urokortīna III identifikācija, kas ir papildu kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru (CRF) saimes loceklis ar augstu afinitāti pret CRF2 receptoru. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2001;98: 7570-7575. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortīna III imūnreaktīvās projekcijas žurku smadzenēs: daļēja pārklāšanās ar 2 tipa kortikotropīnu atbrīvojošā faktora receptoru ekspresijas vietām. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. Stresa un zāļu norāžu pievienotā ietekme uz etanola atjaunošanu, meklējot: atkarības vēstures saasināšanās un kortikotropīnu atbrīvojošā faktora un opioīdu mehānismu vienlaicīgas aktivizācijas loma. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. Marlatta recidīvu nogulsnētāju taksonomijas atkārtošana un paplašināšana: pārskats par procedūrām un rezultātiem. Recidīvu izpētes grupa. Atkarība. 1996;91(Piederumi): S51 – S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Noradrenalīna un etanola uzņemšana žurkām. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Dubultmaskēts, placebo kontrolēts izmēģinājuma pētījums, lai novērtētu perorālā nalmefēna HCl efektivitāti un drošību alkohola atkarības gadījumā. Alkohola klīns Exp Res. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. CRH neironu nikotīna aktivizēšana žurku smadzeņu ekstrahipotalāmu reģionos. Endokrīnās sistēmas. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Āršūnu kortikotropīniem atbrīvojošo faktoru imūnreaktivitātes līmeņa paaugstināšanās nomodā žurku amigdalā ierobežotājstresa un etanola izņemšanas laikā, kā noteikts ar mikrodialīzi. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Opiātu darbības molekulārie un šūnu mehānismi: pētījumi ar žurkas locus coeruleus. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nīls Z, Šveicers P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanols palielina GABAerģisko transmisiju centrālajā amigdalā caur CRF₁ receptoriem. Zinātne. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Paaugstināts ārpusšūnu CRF līmenis stria terminalis gultnes kodolā etanola izņemšanas un reducēšanas laikā ar sekojošu etanola uzņemšanu. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Daudzu etanola izņemšanas izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību modulēšana ar CRF un CRF₁ receptoriem. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Pfafs D. Smadzeņu satraukums un informācijas teorija: neironu un ģenētiskie mehānismi. Harvard University Press; Kembridžas MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora antagonista mikroinjekcija amigdala centrālajā kodolā apvērš etanola atsaukšanas uz nervu izraisošo iedarbību. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortīns II: kortikotropīnu atbrīvojošā faktora (CRF) neiropeptīdu saimes loceklis, kuru selektīvi saista 2 CRF tipa receptori. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2001;98: 2843-2848. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: jauns nelielu molekulu kortikotropīnu atbrīvojošs faktors 1 receptoru (CRF₁) antagonists. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Rihters RM, Veiss F. In vivo CRF izdalīšanās žurku amigdālā ir palielināta kokaīna lietošanas laikā pašnodarbinātām žurkām. Sinapse. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgstošs brīvprātīga etanola patēriņa un transkripcijas regulācijas pieaugums žurku smadzenēs pēc periodiskas alkohola iedarbības. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Ilgstoša alkohola tolerance pēc atkarības vēstures. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Palielināta GABA izdalīšanās žurkām, kas atkarīgas no etanola, centrālajā amigdalā. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Pārmērīga etanola lietošana pēc atkarības vēstures: allostāzes dzīvnieku modelis. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodrigess de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora aktivizēšana limbiskajā sistēmā kanabinoīdu izņemšanas laikā. Zinātne. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hiperventilācija, trauksme, tieksme pēc alkohola: subakūts alkohola abstinences sindroms. Alkohols. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrers DK, Kobilka BK. Ieskats adrenerģiskā receptoru gēna ekspresijas modifikācijā in vivo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Smadzeņu kortikotropīnu atbrīvojošais faktors pastarpina “trauksmei līdzīgu” uzvedību, ko izraisa kokaīna izņemšana žurkām. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidīns bloķē iegūto opiātu izdalīšanos, bet ne ekspresiju žurkām. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. Sindroms, ko rada dažādi rupji aģenti. Daba. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Narkotiku recidīva atjaunošanas modelis: vēsture, metodoloģija un galvenie konstatējumi. Psihofarmakoloģija. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Noteikšana ar in vivo nikotīna izraisītas norepinefrīna sekrēcijas mikrodialīze no brīvi pārvietojošu žurku hipotalāma paraventrikulārā kodola: atkarība no devas un desensibilizācija. Endokrinoloģija. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Paaugstināta CRF un NPY līdzīga imūnreaktivitāte pieaugušām žurkām pusaudža gados pakļautas nikotīnam: saistība ar trauksmei līdzīgu un depresīvai līdzīgu izturēšanos. Neuropeptīdi. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smits SM, Vale WW. Hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass loma neiroendokrīnās reakcijās uz stresu. Dialogi Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Brīvprātīgas alkohola lietošanas, izturēšanās pret stresu un amigdala regulēšana crhr1 izpausme pēc atkarības vēstures. Biol Psihiatrija. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptoru antagonisti mazina palielināto kokaīna devu žurkām. Psihofarmakoloģija. 2008;196: 473-482. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostasis: jauna paradigma arousal patoloģijas izskaidrošanai. In: Fisher S, Reason J, redaktori. Dzīves stresa, izziņas un veselības rokasgrāmata. Džons Vilijs; Chichester: 1988. 629 – 649 lpp.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Kodolu akumulāti un amigdala ir iespējami substrāti opiātu atsaukšanas negatīvajai stimulējošajai iedarbībai. Neirozinātne. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfīns un CRF1 antagonists bloķē opiātu abstinences izraisītas nosacītas nepatikas iegūšanu žurkām. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Iekšējie GABAerģiskie neironi žurku centrālajā pagarinātajā amigdalā. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Aitu kortikotropīnu atbrīvojošā faktora imūnreaktīvo šūnu un šķiedru organizācija žurku smadzenēs: imūnhistoķīmiskais pētījums. Neuroendokrinoloģija. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonists, α-spirālveida CRF_9-41, novērš nikotīna izraisītu kondicionētu, bet ne bezierunu, trauksmi. Psihofarmakoloģija. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora antagonisms mazina pastiprinātu reakciju uz stresu, ko novēro ilgstošas etanola atturēšanās laikā. Alkohols. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Palielināta trauksmei līdzīga uzvedība un pašinjekcija etanolā atkarīgām žurkām: apgriezts, izmantojot kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru-2 receptoru. Alkohola klīns Exp Res. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentīno RJ, ME lapa, Curtis AL. Noradrenerģisko lokusā coeruleus neironu aktivizēšana hemodinamiskā stresa ietekmē notiek kortikotropīnu atbrīvojošā faktora lokāla izdalīšanās. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentīno RJ, Foote SL, ME lapa. Locus coeruleus kā vieta, kur integrēt kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru un stresa reakciju noradrenerģisko starpniecību. In: Tache Y, Rivier C, redaktori. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors un citokīni: loma stresa reakcijā. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas žurnāli. Vol. 697. Ņujorkas Zinātņu akadēmija; Ņujorka: 1993. 173 – 188 lpp.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid kortikotropīnu atbrīvojošais faktors ir vērsts uz locus coeruleus dendrites: substrāts stresa reakcijas emocionālo un kognitīvo ekstremitāšu koordinēšanai. J Neuroendokrinols. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Etanola patēriņš un atlīdzība ir atkarīga no norepinefrīna prefrontālajā garozā. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerģisko receptoru antagonisms bloķē atkarības izraisīto palielinātu reakciju uz etanolu. Alkohols. 2008;42: 91-97. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁- Noradrenerģiskās sistēmas loma paaugstinātā motivācijā lietot kokaīnu žurkām ar ilgstošu piekļuvi. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Ar pelēm, kurām trūkst norepinefrīna, saistīta ar etanola lietošanu. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Veiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katners S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kokaīna atkarības bioloģiskais pamats. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas žurnāli. Vol. 937. Ņujorkas Zinātņu akadēmija; Ņujorka: 2001. Kompulsīva narkotiku meklēšanas uzvedība un recidīvs: neiroadaptācija, stress un kondicionējošie faktori; 1 – 26 lpp.
Zorrilla EP, Koob GF. Stresa un smadzeņu rokasgrāmata. Metodes uzvedības un neironu zinātnēs. Vol. 15. Elsevier zinātne; Ņujorka: 2005. Urokortīnu 1, 2 un 3 lomas smadzenēs; 179 – 203 lpp.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Recidīvu izpēte un dzeršanas anketas iemesli: Marlata recidīvu taksonomijas faktoru analīze. Atkarība. 1996;91(Piederumi): S121 – S130. [PubMed]