Kortizola sekrēcijas modeļi atkarības un atkarības riskam (2006)

Int J psihofiziols. Autora manuskripts; pieejams PMC 2008 Xebum.

Int J psihofiziols. 2006 Mar; 59 (3): 195 – 202.
Publicēts tiešsaistē 2006 Jan 24. doi: 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
PMCID: PMC2257874
NIHMSID: NIHMS40262

Viljams R. Lovallo^*

Autora informācija ► Autortiesību un licences informācija ►

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Int J Psychophysiol

Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.

Anotācija

Atkarība no alkohola vai nikotīna ietver mainītu smadzeņu motivācijas sistēmu darbību. Mainīta hipotalāma – hipofīzes – virsnieru garozas (HPA) ass darbība var liecināt par motivācijas izmaiņu raksturu, kas pavada atkarību un neaizsargātību pret atkarību. Alkohols un nikotīns parāda vismaz trīs mijiedarbības formas ar HPA darbību. Akūta abu vielu uzņemšana izraisa kortizola reakcijas, kas līdzīgas stresam. To pastāvīgā lietošana var noregulēt HPA. Visbeidzot, atkarības un recidīva risks pēc atmešanas var būt saistīts ar nepietiekamu kortizola reaktivitāti pret dažādiem stresa faktoriem. HPA hipotalāmā regulē diennakts un vielmaiņas signāli, bet akūtu emocionālu stāvokļu laikā tā regulēšanu aizstāj signāli no limbiskās sistēmas un prefrontālās garozas. Šī organizācija no augšas uz leju padara HPA atsaucīgu ievadiem, kas atspoguļo motivācijas procesus. HPA attiecīgi ir noderīga sistēma psihofizioloģiskās reaktivitātes izpētei personām, kurām var būt atšķirīgas kognitīvās, emocionālās un uzvedības tendences, kas saistītas ar atkarību un atkarības risku. Hroniska, liela alkohola un nikotīna uzņemšana var izraisīt izmaiņas frontālajā – limbiskajā mijiedarbībā un var izraisīt HPA reakcijas atšķirības, kas novērotas alkoholiķos un smēķētājos. Turklāt iepriekšējās izmaiņas frontālās – limbiskās mijiedarbībās ar HPA var atspoguļot atkarību - kā parādīts pētījumos par vecākiem, kuri lieto alkoholu un narkotikas ļaunprātīgi. Turpinot pētījumus par saistību starp HPA funkciju, reaģēšanu uz stresu un atkarībām, var iegūt ieskatu par to, kā smadzeņu motivācijas sistēmas atbalsta atkarības un risku atkarībām.

atslēgvārdi: Hipotalāma – hipofīzes – virsnieru ass, atkarības, nikotīns, alkohols, kortizols, stress

1. Ievads

Hipotalāms kontrolē kortizola sekrēciju; dzīvībai nepieciešamais hormons, kas regulē visu ķermeņa šūnu darbību. Kortizola sekrēcija ir akūti jutīga pret ievadījumiem no limbiskās sistēmas un prefrontālās garozas stresa laikā. Šī motivējoši saziņa starp limbisko sistēmu un hipotalāma – hipofīzes – virsnieru garozas asi (HPA) mijiedarbojas ar alkohola lietošanu un ļaunprātīgu izmantošanu vismaz trīs veidos. Alkohola uzņemšana izraisa akūtu kortizola reakciju. Ilgstoša alkohola lietošana disregulē kortizola pamata un uz stresu reaģējošo sekrēciju. Ģenētiskā tieksme uz alkohola un narkotiku lietošanu var būt saistīta ar samazinātu HPA reakciju uz stresu. Šajā rakstā apskatīta HPA pamata un stresa reaktīvā kontrole saistībā ar alkoholismu, atsaucoties uz nikotīnu un citām atkarībām.

1.1. Ar diennakts un ar stresu saistīta HPA regulēšana

Kortizola sekrēcija atspoguļo HPA aktivitāti. Šo aktivitāti veicina diennakts un vielmaiņas dati, kā arī stresa reakcijas (De Kloet un Reul, 1987; Linkowski et al., 1993). Kortizola bazālā jeb dienas sekrēcija, parādīta Fig. 1, maksimums no rīta par pamošanās laiku un pamostoties pakāpeniski samazinās, lai sasniegtu ikdienas minimumu miega cikla pirmajā pusē (Czeisler et al., 1976). Kortizola rīta sprādzienu virza pulksteņa gēnu darbība hipotalāma suprachiasmatic kodolā, ierosinot neironu signālus uz paraventrikulāro kodolu (PVN) (Linkowski et al., 1993). Specializētie PVN neironi reaģē uz šiem signāliem. Viņu aksoni beidzas hipotalāmu vidējā izpausmē, kur tie atbrīvo CRF portāla cirkulācijā, izraisot hipofīzes priekšējo daļu, lai izdalītu adrenokortikotropisko hormonu (AKTH) sistēmiskajā asinsritē. AKTH tiek transportēts uz virsnieru, kur tas liek virsnieru garozai palielināt kortizola sintēzi un izdalīšanos asinsritē. Šo diennakts režīmu visu dienu modulē metabolisma ieejas, kas rodas saistībā ar glikozes līmeni asinīs (Van Cauter et al., 1992). Visbeidzot, kortizols palīdz regulēt savu sekrēciju, radot negatīvas atsauksmes hipofīzē, hipotalāmā un hipokampā (Bradbury et al., 1994). Šo iemeslu dēļ mēs atsaucamies uz šo pamata HPA regulēšanas modeli kā uz diennakts un metabolisma raksturu. Šīs diennakts sekrēcijas hroniski traucējumi var atspoguļot traucējumus vienā vai vairākos šīs sistēmas līmeņos.

24-h kortizola sekrēcijas līkne cilvēkiem. Sekrēcijas maksimums rodas netālu no pamošanās laika, un miega cikla pirmajā pusē tas ir zemākais. Neliels kāpums vērojams saistībā ar ēdienreizēm pusdienlaikā un agrā vakarā.

Kopš Hansa Selye darba mēs zinām, ka HPA ir īpaši reaģējoša uz stresa izraisītājiem, kas izaicina organisma labsajūtu (Selye, 1936). Stresators veido divas galvenās klases: tās, kuru izcelsme ir miesas traucējumi, piemēram, asiņošana, un tās, kas rodas kā ārēji draudi, piemēram, plēsēja konfrontācija. Pirmos var uzskatīt par augšupvērstiem stresa faktoriem, jo viņu ieeja aug no ķermeņa uz smadzenēm. Turpretī ārējus draudus un psiholoģiskas ciešanas var uzskatīt par tādiem, kas raksturīgi no augšas; tie aktivizē stresa asi, jo tiek uztverti un interpretēti (Lācars un Folkmans, 1984; Lovallo un Gerins, 2003). Psiholoģiskie stresori iegūst savu ietekmi tāpēc, ka mēs tos interpretējam saistībā ar mūsu ilgtermiņa plāniem un cerībām uz pasauli (Lācars un Folkmans, 1984). Jāatzīmē, ka kortizols diezgan labi reaģē uz akūtu psiholoģisku ciešanu, kas liek domāt, ka šādos gadījumos HPA aktivācijas avotam jāietver savienojumi no limbiskās sistēmas un prefrontālā garozas ar hipotalāmu.

Mūsu izpratni par kortizola reakciju uz psiholoģisko stresu palielināja atklājums, ka kortizolā ir plaši izplatīta receptoru sistēma virs hipotalāma. Tie ir atrodami hipokampā, limbiskajā sistēmā un prefrontālajā garozā (McEwen et al., 1968; Sanchez et al., 2000). Šo receptoru sadalījums stingri apgalvo, ka augstākiem smadzeņu centriem ir nozīme psiholoģiskās stresa reakcijas laikā un tie izraisa HPA reakcijas. Faktiski psiholoģiskas ciešanas periodos kortizola diennakts modeli pārspēj signāli hipotalāmam, kas rodas limbiskajā sistēmā. Signāli rodas stria terminalis amigdalā un gultas kodolos, struktūrās, kuras aktivizē kondicionēti un beznosacījumu stimuli un kas pārraida informāciju, kurai ir izdzīvošanas vērtība (Amaral et al., 1992; Halgrēna, 1992; LeDoux, 1993). Tāpēc amigdala atrodas neironu tīkla centrā, kas ģenerē pieeju un izvairīšanās reakcijas uz iedzimtiem un iemācītiem stimuliem (Rolls and Stringer, 2001). Izejas no amigdala un gultas kodoliem mijiedarbojas ar tuvējām struktūrām, piemēram, nucleus carrbens, kas savukārt plaši sazinās ar prefrontālo garozu (Carboni et al., 2000; Figueiredo et al., 2003; Herman et al., 2003). Gultas kodoli nodrošina arī primāro ievadi PVN, kas rada HPA reakciju uz psiholoģisko stresu. Šie frontālās un limbiskās formas veido neirofizioloģisko mehānismu, ar kura palīdzību psiholoģiski notikumi var izraisīt kortizola reakciju (Lovallo un Tomass, 2000). Šīs ietekmes psiholoģiskā stresa periodos palielina norepinefrīna ievadi, kas paceļas no smadzeņu stumbra lokusiem, lai aktivizētu smadzeņu garozu un limbisko sistēmu (Harris un Aston-Jones, 1994; Pacak et al., 1995). Stresa reakcija tiek tālāk integrēta visā centrālajā nervu sistēmā ar plašu CRF izdalošo neironu sistēmu, kas atrodas smadzeņu garozā un limbiskajā sistēmā (Petrušs un Merchenthaler, 1992). Tā kā psiholoģiskās stresa reakcijas ir frontāli limbiskas, akūtas kortizola reakcijas uz stresu var atklāt atšķirības starp indivīdiem limbiskās sistēmas reaktivitātē un viņu uzvedības psiholoģiskajā kontrolē.

Iepriekš minētais norāda, ka HPA reaģē uz fundamentālākajiem motivācijas procesiem, piemēram, pārtikas meklēšanu, barības vielu uzņemšanu, vielmaiņas regulēšanu un labsajūtas draudiem. Atkarības no alkohola, nikotīna un citām narkotikām obligāti nozīmē šo attiecību pārveidošanu. Tāpēc mēs varam uzskatīt, ka mainītā HPA darbība vielu lietošanas traucējumu gadījumā ir ārkārtīgi svarīga, lai izprastu smadzeņu pamatā esošos mehānismus.

2. Atkarību pazīmes

Alkoholisms ir sociāli definēts uzbūve, kas atspoguļo pakāpenisku personas uzvedības kontroles zaudēšanu pār sociāli sankcionētu narkotiku lietošanuAmerican_Psychiatric_Association, 1994). Alkohola un nelegālu narkotiku lietošana un mazākā mērā atkarība no nikotīna var ietvert: (1) lietošanu ārpus pieņemtajām normām vai nesankcionētu lietošanu; (2) parasto darbību pārtraukšana; (3) traucējumus ģimenes dzīvē, nodarbinātību un juridiskas grūtības; (4) nespēja samazināt vai pārtraukt darbību, neskatoties uz atkārtotiem mēģinājumiem; un (5) abstinences simptomi, pārtraucot lietošanu. Varbūtību, ka parastās ievainojamības pamatā ir dažādas atkarības, apstiprina augsts komorbīdu ļaunprātīgas izmantošanas līmenis (Burns un Teesson, 2002; Tapert et al., 2002). Bieža vairāku atkarību parādīšanās arī liecina, ka kopēja ievainojamība var būt atkarība no vienas atkarības.

3. Atkarība un smadzeņu motivācijas sistēmas

Jaunu skatījumu uz atkarību kopībām veicina pētījumi, kas parāda, ka atkarības ir saistītas ar ģenētiskām un iegūtām izmaiņām smadzeņu motivācijas sistēmās. Vairākos ietekmīgos dokumentos Džordžs Kobs un kolēģi parādīja, ka žurku celmiem, kuriem ir nosliece uz alkohola un citu narkotiku pašpārvaldi, tiek traucēti atlīdzības mehānismi. Šo disregulāciju pasliktina ilgstoša zema līmeņa iedarbība uz vardarbības narkotikām (Ahmed un Koob, 1998; Koob, 2003; Koob un Bloom, 1988; Koob et al., 1994). Kooba vārdiem sakot, smadzeņu emocionālais un motivējošais aparāts ir “nolaupīts” personām, kuras kļuvušas atkarīgas no ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (Koob un Le Moal, 1997).

Citi pētījumi parāda izplatītas izmaiņas HPA reakcijā uz stresu saistībā ar zāļu iedarbību un atkarību (Valdez et al., 2003). Šīs izmaiņas ietver izmaiņas CNS funkcijas dopamīnerģiskajā un opioderģiskajā regulācijā (Osvalds un Vands, 2004). Vairāki atklājumi ilustrē šos punktus. Pirmkārt un galvenokārt, akūta ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošana bieži izraisa HPA reakciju, izraisot palielinātu kortizola sekrēciju (Broadbear et al., 2004; Mendelsons et al., 1971). Gan uzvedības stress, gan zāļu izņemšana ir savstarpēji aizvietojamas, par ko liecina abu pušu savstarpējās spējas izraisīt trauksmei līdzīgu uzvedību žurkām (Breese et al., 2004). Turklāt ātra zāļu izņemšana izraisa CRF izdalīšanos plaši izplatītos smadzeņu reģionos, izraisot sistēmisku stresa reakciju (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Stress pats par sevi palielina kokaīna alkas cilvēku pāridarītāju vidū (Sinha et al., 2000), un tas palielina zāļu pašpārvaldi dzīvnieku modeļos (Piazza un Le Moal, 1998). Savukārt pašpārvalde šķiet atkarīga no neironu signāliem, ko rada kortizola atgriezeniskā saite uz centrālo nervu sistēmu (CNS), jo, samazinoties CNS glikokortikoīdu receptoru ražošanai, samazinās arī kokaīna pašpārvalde (Deroche-Gamonet et al., 2003). Akūta kortizola ievadīšana izraisa tieksmi cilvēkiem, kas atkarīgi no kokaīna (Elman et al., 2003), atkal norādot uz HPA aktīvo lomu pastiprinātā narkotiku uzņemšanā. Šobrīd nav precīzi noteikts, vai pašpārvalde un zāļu alkas atspoguļo: (1) CRF aktivizēšanu, kas saistīta ar stresa reakcijas ģenerēšanu, vai (2), ja tās vairāk atkarīgas no kortizola negatīvajām atsauksmēm CNS, kas ir atbildīgs par regulēt stresa reakciju ilgumu un intensitāti vai (3), ja šo atgriezeniskās saites raksturs ir mainīts glikokortikoīdu receptoru variāciju dēļ.

Stresa un zāļu pašpārvaldes mijiedarbība ir atkarīga no tā paša dopamīna ceļa, kas reaģē zāļu meklēšanas un uzņemšanas laikā. Gan stress, gan akūta vairāku ļaunprātīgi lietotu zāļu ievadīšana palielina dopamīna neironu uzbudināmību, kuru izcelsme ir smadzeņu stumbra ventrālajā pamata zonā (Saal et al., 2003). Glikokortikoīdu receptoru blokāde novērš stresa pastiprinātu dopamīna neironu uzbudināmību, lai gan tas neaizkavē zāļu izraisītu iedarbību uz šo uzbudināmību. Tas liek domāt, ka stress un narkotiku lietošana var izraisīt to atšķirīgu iedarbību, bet abi ietekmē smadzeņu dopamīna sistēmas kā kopīgu ceļu uz pašpārvaldi (Saal et al., 2003).

Iepriekš minētie pierādījumi norāda, ka limbiskās sistēmas reakcija uz emocionālajiem stimuliem un HPA reakcija uz stresu ir gan interesējoša saistībā ar narkotiku uzņemšanu, ievainojamību atkarības jomā, gan cilvēku recidīva iespējamību. Atbilstoši šim uz smadzenēm balstītajam modelim ir tendence, ka ģimenēs izplatās atkarības īpašība, kas liek domāt, ka gēni, kas piešķir šo paaugstināto risku, ietekmē tās pašas smadzeņu sistēmas, kuras tiek mainītas atkarības rezultātā (Cloninger, 1987; Cloninger et al., 1981). Turpmāk aplūkotie pētījumi norāda uz iespēju, ka cilvēkiem ar alkoholisma ģimenes anamnēzi var būt mainījusies centrālā opioīdu funkcija, kas ietekmē gan frontālās – limbiskās procesus, kas nepieciešami notikumu novērtēšanai, gan dopamīnerģisko aktivitāti, kas atbalsta zāļu pašpārvaldi.

4. Kortizola regulēšana personām ar paaugstinātu atkarības risku

Pastāv vairākas pierādījumu līnijas, kas liek domāt par HPA ass reakcijas izmaiņām saistībā ar pašreizējām un pagātnes atkarībām, kā arī atkarības risku pozitīvas ģimenes vēstures dēļ. Pierādījumi par mijiedarbību starp HPA funkciju un alkohola, nikotīna un nelegālu narkotiku lietošanu sākas ar faktu, ka visas šādas vielas farmakoloģiskās aktivizācijas dēļ izraisa akūtu HPA reakciju (Rivjē, 1996). Otrs mijiedarbības punkts ir tāds, ka šo vielu pastāvīgu un augsta līmeņa lietošanu (iespējams, HPA) var noregulēt (Adinoff un Risher-Flowers, 1991). Mainīta HPA reaģētspēja bijušajiem pāridarītājiem vai personām, kurām ir ģimenes stāvokļa dēļ ļaunprātīgas izmantošanas risks, var izrietēt no pamatā esošajām psihobioloģiskajām īpašībām, tāpēc tās parādās pašreizējās ļaunprātīgas izmantošanas neesamības gadījumā (Adinoff et al., 2005b; King et al., 2002).

Šis domāšanas virziens sākas ar secinājumiem, ka akūta alkohola lietošana palielina HPA darbību žurkām (Rivier et al., 1984) un cilvēkiem (Mendelsons et al., 1971, 1966). Personām, kas atkarīgas no alkohola, nikotīna un citām zālēm, intensīvas uzņemšanas laikā var parādīties hroniska HPA aktivizēšanās (Steptoe un Ussher, 2006; Wand un Dobs, 1991) un izņemšanas laikā, zaudējot normālu diennakts sekrēcijas modeli dienām līdz nedēļām pēc tam (Adinoff un Risher-Flowers, 1991). Parastais diennakts režīms tiek atjaunots, ja tiek saglabāta atturība. Alkoholiķi atjauno relatīvi normālu kortizola sekrēcijas modeli apmēram vienas līdz četru atturēšanās nedēļu laikā (Adinoff et al., 2005a,b; Iranmanesh et al., 1989). Tomēr HPA regulēšana var nebūt pilnīgi normāla pat pēc dienas režīma atjaunošanās. Adinoffs ziņoja, ka atturīgajiem alkoholiķiem ir nepilnīga kortizola reakcija uz HPA stimulēšanu ar CRF (Adinoff et al., 2005a,b).

Saskaņā ar šo atzinumu atturīgajiem alkoholiķiem kortizola reakcija uz fiziskiem un psiholoģiskiem stresiem vismaz 4 nedēļu laikā pēc izņemšanas ir izliekta (Bernardijs et al., 1996; Errico et al., 1993; Lovallo et al., 2000; Margraf et al., 1967). Šajos pētījumos kontrole un pacienti ziņoja par vienādiem psiholoģiskās ciešanas gadījumiem, reaģējot uz stresa izraisītājiem, tāpēc kā atšķirīgas interpretācijas vai garastāvokļa reakcijas tika izslēgtas kā izkliedētās reakcijas cēloņi. Arī citi šāda veida pētījumi ir vienisprātis, ka kortizola reakcija tiek samazināta līdz publiskās uzstāšanās stresam abstinentajiem 3,4-metilēndioksimetamfetamīna lietotājiem (“ekstazī”) (Gerra et al., 2003b) un negatīvo emociju, ko izraisa fotogrāfijas no abstinentajiem heroīna atkarīgajiem (Gerra et al., 2003a). Abstinentajiem heroīna atkarīgajiem naidīgumu izraisošās spēles laikā bija arī samazināta kortizola reakcija (Gerra et al., 2004). Varētu šķist, ka abstinenti alkoholiķi, narkomāni no heroīna un ekstazī lietotāji vienmēr ir pakļauti pastāvīgai hiporeakcijai uz izturēšanās stresu un ar to saistītajām indukcijām. Šie atklājumi kopā norāda uz pastāvīgu traucējumu parasto limbiskās sistēmas ievadīšanu hipotalāmā cilvēkiem ar paaugstinātu ļaunprātīgas izmantošanas potenciālu. Tā kā šiem pacientiem bija ilgstoša alkohola vai narkotiku lietošana, nav skaidrs, vai viņu kortizola reakcijas deficīts bija dzeršanas vai narkotiku atkarības sekas, vai HPA atbildes reakcija laika gaitā atjaunosies vai ja atbildes reakcijas deficīts norāda uz jau esošām limbiskās sistēmas izmaiņām kontrole pār HPA.

Nesenais atturīgo alkoholiķu pētījums sniedz alternatīvu perspektīvu (Munro et al., 2005). Līdzīgas reakcijas uz ACTH un kortizolu tika novērotas veselās kontrolgrupās un alkoholiķos, kuriem bija vidēji 3.5 gadi un diapazons līdz 17 gadiem. Varbūt ievērības cienīgs ir fakts, ka šie remisijas laikā esošie alkoholiķi neatšķīrās no kontroles pēc viņu ziņotajiem depresijas simptomiem, kas atšķiras no vairuma alkoholiķu pētījumu. Nav uzreiz skaidrs, vai alkoholiķi bija atjaunojuši normālu HPA reakcijas līmeni ar ilgstošu atturēšanos, vai viņi visu laiku bija normāli, vai arī viņu psiholoģiskās komorbiditātes trūkums liecināja, ka viņus mazāk ietekmē sekundāras pazīmes, kas saistītas ar hiporeaktivās HPA asi . Tomēr nulles rezultāti rada noderīgus jautājumus par iespējamiem neviendabīguma avotiem alkoholiķu populācijā. Variācijas HPA reakcijā uz stresu un opioīdu izpausmēm var būt saistītas ar komorbītas depresijas vai ārēju tendenci, piemēram, jaunuma meklēšanu (Oswald et al., 2004) un zema sabiedriskums (Sorocco et al., 2006). Tas norāda uz noderīgiem veidiem turpmākajā darbā ar HPA hiporeaktivitātes cēloņiem saistībā ar atkarību.

5. Neregulēta kortizola reaktivitāte un atkarības smagums

Pētījumi, kas parāda neīsto HPA reaktivitāti vielu lietošanas traucējumu gadījumā, rada jautājumu, vai reaktivitātes atšķirība ir atkarības sekas vai attiecīgo personu īpašība. Ierobežoti, bet ierosinoši pierādījumi norāda, ka hiporeaktivā HPA signalizē par atkarības procesa nopietnību. Ārstējamiem alkoholiķiem ir tendence ātrāk atjaunoties, ja viņiem ir mazāka kortizola reakcija uz publiskās uzstāšanās stresu (Junghanns et al., 2003) vai reaģējot uz alkohola norādēm, izmantojot norāžu iedarbību (Junghanns et al., 2005). Pētījumi ar atturīgiem smēķētājiem, par kuriem ziņots šajā numurā, rāda, ka nelielas stresa kortizola reakcijas norāda arī uz lielāku recidīva potenciālu (al'Absi, 2006). Recidīvs bija saistīts arī ar kortizola samazinājuma pakāpi pēc smēķēšanas atmešanas, norādot uz relatīvi zemāku tonizējošo kortizola līmeni cilvēkiem ar lielāku recidīva potenciālu (Steptoe un Ussher, 2006).

6. Opioīdu blokāde, kortizola reakcija un pozitīva alkoholisma ģimenes anamnēze

Pētījumi, kuros izmantoti opioīdu bloķējošie līdzekļi naloksons un naltreksons, sniedz ieskatu alkoholistu novērotās blīvās HPA reakcijas būtībā, un tie atbalsta domu, ka šādi deficīti ir lielāki par alkohola lietošanu. Wand un kolēģi ievadīja intravenozi naloksonu jauniem pieaugušajiem, kas neārstējas un kuriem nav (FH +) un bez (FH−) ģimenes anamnēzes alkoholisma, un atklāja, ka FH + nākamajā 120 min bija liela un ātra kortizola reakcija, salīdzinot ar FH− (Wand et al., 1998). Citos testos kā šo atklājumu avots tika izslēgtas perifēro reakciju atšķirības (Osvalds un Vands, 2004). Kings ir arī ziņojis, ka perorāls naltreksons izraisa lielāku un ilgstošāku kortizola reakciju FH + nekā FH− (King et al., 2002). Viņas FH + subjekti ziņoja par lielāku sparu samazināšanos, atkal norādot uz opioīdu blokādes ietekmi uz centrālo nervu sistēmu. Šie rezultāti parāda mainītu centrālo HPA regulējumu FH +, kuriem nav personīgas smagas alkohola lietošanas vēstures.

Iepriekš minētie pētījumi liecina, ka vājināta HPA reakcija alkoholiķiem var atspoguļot atšķirību, kas ir pirms viņu smagas dzeršanas. Fig. 2 ir pielāgots no Wanda izstrādātā modeļa, kas norāda, kā opioīdus ražojošie neironi var darboties hipotalāmā, prefrontālajā garozā un smadzeņu stumbrā, lai ietekmētu HPA reaktivitāti saistībā ar ģenētisko risku alkoholismam. (1) Opioīdu neironi no hipotalāma lokveida kodola parasti inhibē PVN CRF neironus, ierobežojot CRF piegādi hipofīzē, tādējādi samazinot AKTH un kortizola izdalīšanos un, iespējams, samazinot stresa reaktivitāti. Opioīdu blokāde tādējādi atbrīvo PVN no šī tonizējošā ierobežojuma, ļaujot paaugstināties kortizola ražošanai. (2) Opioīdu neironi smadzeņu stumbrā parasti inhibē locus ceruleus NE ražojošās šūnas. Opioīdu blokāde atbrīvo locus ceruleus no šīs inhibējošās ietekmes, ļaujot NE atbrīvošanai aktivizēt PVN CRF neironus, atkal ļaujot palielināt kortizola ražošanu. (3) Opioīdu blokādes sekundārais efekts rodas prefrontālajā garozā. Opioīdu neironi parasti aktivizē DA izdalīšanos accumbens kodolā. Opioīdu blokāde samazina šo DA izlaidumu, potenciāli mainot noskaņojumu un informācijas par atlīdzību apstrādi. Saskaņā ar Vanda modeli opioīdu blokāde uzlabotu HPA reaktivitāti, samazinātu atlīdzības efektivitāti un negatīvi ietekmētu garastāvokli (King et al., 2002).

Opioīdu blokādes ietekme uz kortizola sekrēciju. Opioīdu blokāde darbojas smadzenēs, lai palielinātu kortizola sekrēciju un mainītu garastāvokli. (1) Opioīdi neironi no hipotalāma arkāda kodola parasti kavē CRF izdalīšanos no PVN neironiem, samazinot ...

Wand ierosina, ka opioīdu blokāde var izraisīt lielāku kortizola ietekmi FH +, jo mainās μ-opioīdu receptoru gēns, kas kodē augstas afinitātes opioīdu receptoru ražošanu CNS neironos (Osvalds un Vands, 2004). Pārbaudot šo hipotēzi, vīriešiem, kuriem bija viena vai divas augstas afinitātes alēles kopijas, bija divreiz lielāka kortizola reakcija uz opioīdu blokādi nekā indivīdiem ar zemu afinitātes alēli. Tas nodrošina ticamu mehānismu lielākai reakcijai uz opioīdu blokādi, kas novērota FH +, un tas saskan ar izkliedēto stresa reakciju, kas novērota, atjaunojot alkoholiķus. Lai arī šis modelis nodrošina opiātu blokādes pētījumu rezultātu mehānismu ietvaru, FH + personām vēl nav noteikta augstas afinitātes alēles atšķirīga izplatība. Opioīdu modelis ir pievilcīgs, jo tas ir pārbaudāms cilvēkiem un dzīvniekiem, un tas sniedz ieskatu cilvēka HPA reakcijas variācijās, dopamīna mehānismos un ģenētiskajā uzņēmībā pret atkarību.

7. Mainīta HPA stresa reakcija cilvēkiem ar paaugstinātu atkarības risku

Atzinums, ka gados jauni pieaugušie ar alkoholiskajiem tēviem ir pārspīlēti HPA reakcijas uz opioīdu blokādi, rada jautājumu par to, vai viņi atšķirīgi reaģē uz nefarmakoloģiskiem stimuliem. Vairāki pētījumi liecina, ka pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem, kuru vecākiem anamnēzē ir alkoholisms, psihiskā stresa reakcijas ir neskaidras. Moss, Vanjukovs un kolēģi ir pārbaudījuši kortizola reakciju uz stresu 10 - 12 gadus veciem zēniem, kuru tēvi bija alkoholiķi vai bija atkarīgi no narkotikām (Moss et al., 1995, 1999). Šajos pētījumos subjekti nonāca slimnīcā, lai veiktu ar notikumiem saistīta potenciāla pētījumu, kurā tika aicināts uzklāt galvas ādas elektrodus un piestiprināt pie sarežģītām iekārtām. Autori attiecīgi uzskatīja to par viegli satraucošu stresoru. Viņi paņēma kortizolu no siekalām, kas savākti pirms un pēc procedūras. Autori interpretēja kortizola līmeņa paaugstināšanos pirms procedūras kā uz trauksmi balstītu, paredzamu stresa reakciju. Kortizola līmeņa pazemināšanās pēc procedūras tika uzskatīta par atgriešanos pie neuzsvērtas bāzes līnijas, ko izmanto, lai norādītu stresa reakcijas lielumu. FH + zēniem bija zemāks kortizola līmenis pirms procedūras un pēc tam samazināts kortizola līmenis salīdzinājumā ar FH-grupu. Pārbaudes darbs ar zēniem parādīja, ka novājināta kortizola reakcija bija saistīta ar lielākiem eksperimentiem ar cigaretēm un marihuānu, kad zēniem bija 15 līdz 16 gadi, neatkarīgi no FH kategorijas (Moss et al., 1999).

Šie pierādījumi norāda uz vielu ļaunprātīgu izmantošanu ģimenes anamnēzē kā faktoru, kas ir predisponēts izmaiņām CNS reakcijā uz iespējamiem vides draudiem, attiecīgi samazinot kortizola reakciju. Šie autori atsaucas arī uz antisociālu izturēšanos tēvā un dēlā kā turpmāku stresa hiporeaktivitātes prognozētāju. Zēniem, kuriem ir vairāk uzvedības traucējumu simptomu un kuru tēviem bija vairāk antisociālu personības traucējumu simptomu, attiecīgi bija samazinājies kortizola līmenis un reaktivitāte (Vanyukov et al., 1993), un viņiem bija augstāks prognozējamo vielu lietošanas traucējumu riska līmenis nākotnē (Dawes et al., 1999). Šie pētījumi norāda uz trūkumiem, reaģējot uz iespējamiem draudiem, un tie norāda uz antisociālu tendenču esamību kā veicinošo īpašību. Antisociālas tendences norāda uz samazinātu emocionālo reakciju uz parasti izsaucošiem notikumiem, tās bieži pavada narkotiku lietošanas traucējumiem, un tām ir zināms iedzimtais pamats (Langbehn et al., 2003).

Nesenajā pētījumā tika tieši salīdzināta HPA reakcija uz opioīdu blokādi salīdzinājumā ar reakciju uz publiskas uzstāšanās psiholoģiskām ciešanām (Oswald et al., 2004). Izcēlās divi atklājumi. Pirmkārt, cilvēki bija salīdzinoši vairāk vai mazāk reaģējuši uz abiem izaicinājumiem, parādot korelāciju r= .57 ACTH reakcijā, kas norāda uz spēcīgām individuālo atšķirību tendencēm, neskatoties uz atšķirīgajiem izaicinājumiem. Otrkārt, novitātes meklējumi raksturoja šo stabilo atšķirību starp subjektiem. Jaunuma meklējumi ir daļa no iznīcināšanas dimensijas, kas dažos pētījumos ir saistīta ar narkotisko vielu ļaunprātīgas izmantošanas risku (Cloninger, 1987). Tomēr šajā gadījumā personas, kas meklē augstāku jaunumu, bija vairāk, ne mazāk reaģējošas nekā tās, kurām ir zema šī īpašība. Turklāt riska grupas neatšķīrās pēc kortizola atbildes reakcijas. Tas norāda, ka, ja tas ir iespējams šādos pētījumos, būtu jāņem paraugi gan ACTH, gan kortizolam un ka ārējās tendences var paredzēt mainītu reakciju gan uz bioloģiskiem, gan psiholoģiskiem izaicinājumiem. Šis atradums jāpārbauda arī personām, kurām ir ģimenes traucējumu risks.

Darbā, par kuru tika ziņots šajā īpašajā numurā, mēs esam pārbaudījuši jaunus pieaugušus alkoholiķu vecāku pēcnācējus un laboratorijā pakļāvuši viņus psiholoģiskiem stresoriem (Sorocco et al., 2006). Šie subjekti bija vecāki nekā subjekti, kurus pārbaudīja Moss un kolēģi, un viņi tika pārbaudīti gan stresa dienā, gan atpūtas dienā, lai iegūtu precīzi noteiktu kortizola pamata sekrēcijas modeli. Pētāmās personas tika klasificētas kā antisociālas tendences, izmantojot Kalifornijas personības inventarizācijas asociācijas skalu (Gough, 1994; Kosson et al., 1994). Apakšgrupai, kas bija FH + un ar zemu sabiedriskumu, bija ievērojami samazināta stresa kortizola reakcija. Rezultāti lielā mērā saskan ar pusaudžu darbu. Jāpiemin divi punkti. (1) Liela daļa kortizola reaģētspējas samazināšanās abos pētījumos šķiet saistīta ar FH + grupu antisociālajām īpašībām. (2) Pēcpārbaudes pētījumā tika atklāts, ka pats kortizols bija spēcīgākais nikotīna un marihuānas lietošanas pareģotājs (Moss et al., 1999).

8. kopsavilkums

Kortizols, ko mēra siekalās, ir ideāls pētījumu veikšanai ar cilvēkiem, jo to var ņemt neinvazīvi gan laboratorijā, gan ārpus tās un saistībā ar daudziem uzvedības stāvokļiem (Kirschbaum un Hellhammer, 1989). HPA ir svarīga sistēma, kas jāpārbauda saistībā ar ģimenes risku vai esošo atkarību. Kā atzīmē Vands, “HPA ass hormonu izdalīšanās izpēte nodrošina CNS funkcijas logu un var atklāt atšķirības neirotransmiteru sistēmās gan atkarībā no alkoholisma, gan no alkoholisma ģimenes anamnēzes” (Osvalds un Vands, 2004).

Šķiet, ka alkoholisma un cita veida atkarības no narkotikām risks ir lielāks personām ar iespējamu atkarības traucējumu ģenētisko risku, uz ko liecina šādu problēmu ģimenes anamnēze. Mantotais risks var būt saistīts ar smadzeņu sistēmas izmaiņām, kas veido emocionālas reakcijas uz motivējoši svarīgām situācijām. Jo īpaši personas ar samazinātu kortizola reakciju uz normālu draudu signālu var būt tās, kurām nākotnē ir vislielākais risks veikt eksperimentus ar narkotikām un alkoholu. Fakts, ka strupta kortizola stresa reakcija, visticamāk, rodas personām ar antisociālām īpašībām, vēl vairāk norāda uz smadzeņu motivācijas sistēmām kā galveno saikni ar iedzimtu risku. Kortizola ražošana ir gan reakcijas mērs, gan arī spēcīgs atgriezeniskās saites avots attiecīgajām smadzeņu sistēmām. Šī atgriezeniskā saite pati par sevi var mainīt prefrontālās garozas un limbiskās sistēmas ilgtermiņa atsaucību. Kortizola iepriekšējās un atgriezeniskās saites lomu relatīvais ieguldījums atkarībās vēl nav noteikts.

Pateicības

Atbalsta ASV Veterānu lietu departaments un dotācijas nr. AA12207 un M01 RR14467 no ASV Sabiedrības veselības dienesta, Nacionālajiem veselības institūtiem, Nacionālā alkohola pārmērīgas lietošanas un alkoholisma institūta un Nacionālā pētniecības resursu centra, Bethesda, MD, ASV.

Atsauces

Adinoff B, Risher-Flowers D. Hipotalāma – hipofīzes – virsnieru ass funkcionēšanas traucējumi etanola izņemšanas laikā sešiem vīriešiem. Am J psihiatrija. 1991; 148: 1023 – 1025. [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Hipotalāma – hipofīzes – virsnieru ass patoloģijas dissekcija vīriešiem, kas 1 mēnesī ir atkarīgi no alkohola atkarīgiem vīriešiem: 1 daļa. Adrenokortikālā un hipofīzes reakcija uz glikokortikoīdiem. Alkohola klīnika Exp Res. 2005a; 29: 517 – 527. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Hipotalāma – hipofīzes – virsnieru ass patoloģijas dissekcija vīriešiem, kas 1 mēnesī ir atkarīgi no alkohola atkarīgiem vīriešiem: 2 daļa. Reakcija uz aitu kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru un naloksonu. Alkohola klīnika Exp Res. 2005b; 29: 528 – 537. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
al'Absi M. Mainītas psihoendokrīnās reakcijas uz psiholoģisko stresu un smēķēšanas recidīva risks. Int J Psihofiziols. 2006; 58 [PubMed]
Amaral DG, Price JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Primāta amygdaloid kompleksa anatomiskā organizācija. In: Aggleton JP, redaktors. Amigdala: emociju, atmiņas un garīgo disfunkciju neirobioloģiskie aspekti, Edn. Wiley-Liss, Inc .; Ņujorka: 1992. 1 – 66 lpp.
American_Psychiatric_Associācija. Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, red. Amerikas Psihiatru asociācija; Vašingtona, DC: 1994.
Bernardijas NC, karalis AC, Parsons OA, Lovallo WR. Mainīta kortizola reakcija prātīgiem alkoholiķiem: veicinošo faktoru pārbaude. Alkohols. 1996; 13: 493 – 498. [PubMed]
Bredberija MJ, Akana SF, Dallman MF. I un II tipa kortikosteroīdu receptoru loma bazālās aktivitātes regulēšanā hipotalāma – hipofīzes – virsnieru asīs diennakts laikā un pīķa laikā: pierādījumi par kombinētās receptoru nodarbošanās nediditīvo efektu. Endokrinoloģija. 1994; 134: 1286 – 1296. [PubMed]
Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Stresa sensibilizācija pēc etanola atsaukšanas izraisītas sociālās mijiedarbības mazināšanās: kavēšana ar CRF-1 un benzodiazepīna receptoru antagonistiem un 5-HT1A-receptoru agonistu. Neiropsiofarmakoloģija. 2004; 29: 470 – 482. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Fentanila, kokaīna un ketamīna pašpārvalde: ietekme uz hipofīzes un virsnieru asi rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija (Berlīne) 2004; 176: 398 – 406. [PubMed]
Burns L, Teesson M. Alkohola lietošanas traucējumi vienlaikus ar trauksmi, depresiju un narkotiku lietošanas traucējumiem. Rezultāti no Austrālijas Nacionālā psihiskās veselības un labsajūtas apsekojuma. Alkohola atkarība. 2002; 68: 299 – 307. [PubMed]
Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. In vivo dopamīna pārnešanas stimulēšana stria terminalis gultnes kodolā, pastiprinot narkotikas. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
Cloninger CR. Neurogenētiskie adaptīvie mehānismi alkoholismā. Zinātne. 1987: 236: 410 – 416. [PubMed]
Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Alkohola pārmantojamība: adoptēto vīriešu savstarpējā analīze. Arch Gen psihiatrija. 1981; 38: 861 – 868. [PubMed]
Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Epizodiski 24 stundu kortizola sekrēcijas modeļi pacientiem, kuri gaida izredzētu sirds operāciju. J Clin endokrinola metabolisms. 1976; 42: 273 – 283. [PubMed]
Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Ģimenes un vienaudžu savstarpējā saistība ar uzvedības pašregulāciju zēniem, kuriem draud narkotisko vielu lietošana. Am J narkotiku alkohola lietošana. 1999; 25: 219 – 237. [PubMed]
De Kloet ER, Reul JM. Atgriezeniskās saites darbība un kortikosteroīdu tonizējošā ietekme uz smadzeņu darbību: jēdziens, kas izriet no smadzeņu receptoru sistēmu neviendabīguma. Psihoneuroendokrinoloģija. 1987; 12: 83 – 105. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Glikokortikoīdu receptors kā potenciāls mērķis kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas samazināšanai. J Neurosci. 2003; 23: 4785 – 4790. [PubMed]
Elmans I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Akūta kortizola ievadīšana izraisa tieksmi cilvēkiem ar kokaīna atkarību. Psihofarmakola bullis. 2003; 37: 84 – 89. [PubMed]
Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Samazināta kortizola reakcija uz biheiviorāliem stresa izraisītājiem prātīgiem alkoholiķiem. J stud alkohols. 1993; 54: 393 – 398. [PubMed]
Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Mediālais prefrontālais garozs diferenciāli regulē stresa izraisītu c-fos izpausme priekšējās smadzenēs atkarībā no stresa izraisītāja veida. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357 – 2364. [PubMed]
Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neiroendokrīnās reakcijas uz eksperimentāli ierosinātām emocijām abstinentu opioīdu atkarīgo subjektu vidū. Alkohola atkarība. 2003a; 71: 25 – 35. [PubMed]
Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Hipotalāma – hipofīzes – virsnieru ass reakcija uz stresu subjektiem ar 3,4-metilēndioksi-metamfetamīna ('ekstazī') lietošanas vēsturi: korelācija ar jutību pret dopamīna receptoru. Psihiatrijas rez. 2003b; 120: 115 – 124. [PubMed]
Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Agresīva reakcija abstinentu heroīna atkarīgo vidū: neiroendokrīnā un personības korelācija. Prog neiro-psihofarmakolu biola psihiatrija. 2004; 28: 129 – 139. [PubMed]
Gough H. PCI socializācijas skalas teorija, attīstība un interpretācija. Psihola rep. 1994; 75: 651 – 700. [PubMed]
Halgrēns E. Amigdala emocionālā neirofizioloģija cilvēka izziņas kontekstā. In: Aggleton JP, redaktors. Amigdala: emociju, atmiņas un garīgo disfunkciju neirobioloģiskie aspekti, Edn. Vailijs-Liss; Ņujorka: 1992. 191 – 228 lpp.
Hariss GC, Aston-Jones G. D2 dopamīna receptoru iesaiste uzkrātajā kodolā opiātu abstinences sindromā. Daba. 1994; 371: 155 – 157. [PubMed]
Hermans JP, Figueiredo H, Muellers NK, Ulrihs-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Stresa integrācijas galvenie mehānismi: hierarhiska shēma, kas kontrolē hipotalāma – hipofīzes – virsnieru garozas reakciju. Priekšējais neiroendokrinols. 2003; 24: 151 – 180. [PubMed]
Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24 stundu pulsējošie un diennakts kortizola sekrēcijas modeļi vīriešiem, kas lieto alkoholiķi. J Androl. 1989; 10: 54 – 63. [PubMed]
Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Pavājināta seruma kortizola stresa reakcija ir agrīna recidīva prognoze. Alkohols Alkohols. 2003; 38: 189 – 193. [PubMed]
Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Samazināta siekalu kortizola sekrēcija kijas iedarbībā ir saistīta ar agrīnu recidīvu. Alkohols Alkohols. 2005; 40: 80 – 85. [PubMed]
King AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Hipotalāma – hipofīzes – adrenokortikālās (HPA) ass atbildes reakcija un perorālā naltreksona biotransformācija: iepriekšēja saistība ar alkoholisma ģimenes anamnēzi. Neiropsiofarmakoloģija. 2002; 26: 778 – 788. [PubMed]
Kirschbaum C, Hellhammer DH. Siekalu kortizols psihobioloģiskos pētījumos: pārskats. Neiropsihobioloģija. 1989; 22: 150 – 169. [PubMed]
Koob GF. Alkoholisms: allostāze un ārpus tās. Alkohola klīnika Exp Res. 2003; 27: 232 – 243. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Narkotiku atkarības šūnu un molekulārie mehānismi. Zinātne. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkotiku lietošana: hedoniska homeostatiska disregulācija. Zinātne. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alkohols, atalgojuma sistēma un atkarība. EXS. 1994; 71: 103 – 114. [PubMed]
Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Saikne starp socializāciju un antisociālu izturēšanos, vielu lietošanu un ģimenes konfliktu koledžas studentos. J Pers novērtēt. 1994; 63: 473 – 488. [PubMed]
Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Ģenētiskie un vides riska faktori narkotiku lietošanas sākšanai un problēmas adoptētajos. Alkohola atkarība. 2003; 69: 151 – 167. [PubMed]
Lazarus RS, Folkman S. Stress, novērtēšana un pārvarēšana, ed. Springers; Ņujorka: 1984.
LeDoux JE. Emocionālās atmiņas sistēmas smadzenēs. Behav Brain Res. 1993; 58: 69 – 79. [PubMed]
Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. 24-h kortizola profila dubultpētījums: pierādījumi cilvēka diennakts pulksteņa ģenētiskai kontrolei. Am J Physiol. 1993; 264: E173 – E181. [PubMed]
Lovallo WR, Gerin W. Psihofizioloģiskā reaktivitāte: mehānismi un ceļi uz sirds un asinsvadu slimībām. Psihosomu med. 2003; 65: 36 – 45. [PubMed]
Lovallo WR, Tomass TL. Stresa hormoni psihofizioloģiskos pētījumos: emocionālās, uzvedības un kognitīvās sekas. In: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, redaktori. Psihofizioloģijas rokasgrāmata. 2nd. Cambridge University Press; Ņujorka: 2000. 342 – 367 lpp.
Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Bluntes stresa kortizola reakcija abstinentu alkohola un daudzfunkcionālās lietošanas vīriešu vidū. Alkohola klīnika Exp Res. 2000; 24: 651 – 658. [PubMed]
Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Adrenokortikālā funkcija alkoholiķiem. J Surg Res. 1967; 7: 55 – 62. [PubMed]
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Kortikosterona selektīva aizture ar limbiskām struktūrām žurku smadzenēs. Daba. 1968; 220: 911 – 912. [PubMed]
Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Salīdzinošie psihofizioloģiskie pētījumi alkoholiskiem un bezalkoholiskiem cilvēkiem, kuriem tiek eksperimentāli ierosināta etanola intoksikācija. Psihosomu med. 1966; 28: 1 – 12. [PubMed]
Mendelsons JH, Ogata M, Mello NK. Virsnieru darbība un alkoholisms: I. Seruma kortizols. Psihosomu med. 1971; 33: 145 – 157. [PubMed]
Moss HB, Vanukovas MM, Martins CS. Sieviešu kortizola atbildes reakcija un narkotisko vielu ļaunprātīgas izmantošanas risks pirmspubertāles zēniem. Biol psihiatrija. 1995; 38: 547 – 555. [PubMed]
Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. S siekalu kortizola atbildes reakcija zēniem pirmspubertāles periodā: vecāku narkotisko vielu lietošanas izraisītā ietekme un saistība ar narkotiku lietošanas paradumiem pusaudža gados. Biol psihiatrija. 1999; 45: 1293 – 1299. [PubMed]
Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Hormonu reakcija uz sociālo stresu atturīgiem cilvēkiem no alkohola un sociālajiem dzērājiem, kuriem nav bijusi atkarība no alkohola. Alkohola klīnika Exp Res. 2005; 29: 1133 – 1138. [PubMed]
Oswald LM, Wand GS. Opioīdi un alkoholisms. Fiziols Behavs. 2004; 81: 339 – 358. [PubMed]
Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. HPA ass hormonālo reakciju salīdzinājums ar naloksonu un psiholoģiski izraisītu stresu. Psihoneuroendokrinoloģija. 2004; 29: 371 – 388. [PubMed]
Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stresa izraisīta norepinefrīna izdalīšanās hipotalāma paraventrikulārajā kodolā un hipofīzes – adrenokortikālā un simpatoadrenālā darbībā: in vivo mikrodialīzes pētījumi. Priekšējais neiroendokrinols. 1995; 16: 89 – 150. [PubMed]
Petrusz P, Merchenthaler I. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora sistēma. In: Nemeroff CB, redaktors. Neiroendokrinoloģija. 1st. CRC prese; Boca Raton, FL: 1992. 129 – 183 lpp.
Piazza PV, Le Moal M. Stresa loma zāļu pašpārvaldē. Tendences Pharmacol Sci. 1998; 19: 67 – 74. [PubMed]
Rivjē C. Alkohols stimulē ACTH sekrēciju žurkām: darbības mehānismi un mijiedarbība ar citiem stimuliem. Alkohola klīnika Exp Res. 1996; 20: 240 – 254. [PubMed]
Rivier C, Bruhn T, Vale W. Etanola ietekme uz hipotalāma – hipofīzes – virsnieru asi žurkām: kortikotropīnu atbrīvojošā faktora (CRF) loma J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora aktivizēšana limbiskajā sistēmā kanabinoīdu atcelšanas laikā. Zinātne. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
Rolls ET, Stringer SM. Garastāvokļa un atmiņas mijiedarbības modelis. Tīkls. 2001; 12: 89 – 109. [PubMed]
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Ļaunprātīgas lietošanas un stresa izraisītāji izraisa kopēju sinaptisku adaptāciju dopamīna neironos. Neirons. 2003: 37: 577 – 582. [PubMed]
Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. Kortikosteroīdu receptoru sadalījums rēzus smadzenēs: glikokortikoīdu receptoru relatīvs trūkums hipokampu veidošanās gadījumā. J Neurosci. 2000; 20: 4657 – 4668. [PubMed]
Selye H. aizkrūts dziedzeris un virsnieri organisma reakcijā uz ievainojumiem un intoksikāciju. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234 – 248.
Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psiholoģiskais stress, ar narkotikām saistītas norādes un alkas pēc kokaīna. Psihofarmakoloģija (Berlīne) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Blunta hipotalāma – hipofīzes – virsnieru garozas ass reakcija uz stresu personām ar alkoholismu ģimenes anamnēzē. Int J psihofiziols. 2006; 58 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Steptoe A, Ussher M. Smēķēšana, kortizols un nikotīns. Int J psihofiziols. 2006; 58 [PubMed]
Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Uzmanības disfunkcija paredz vielu iesaistīšanos kopienas jauniešos. J Am Acad Bērnu pusaudžu psih. 2002; 41: 680 – 686. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonisms mazina pastiprinātu reakciju uz stresu, kas novērota ilgstošas etanola atturēšanās laikā. Alkohols. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Glikozes un insulīna reakcijas diennakts modulācija ēdienreizēs: saistība ar kortizola ritmu. Am J Physiol. 1992; 262: E467 – E475. [PubMed]
Vankukova MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Antisociāli simptomi zēniem, kas slimo ar mazuļiem un viņu vecākiem, asociācijas ar kortizolu. Psihiatrijas rez. 1993; 46: 9 – 17. [PubMed]
Wand GS, Dobs AS. Hipotalāma – hipofīzes – virsnieru ass izmaiņas aktīvo alkoholisko dzērienu lietošanā. J Clin endokrinola metabolisms. 1991; 72: 1290 – 1295. [PubMed]
Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Alkoholisma un hipotalāma opioiderģiskās aktivitātes ģimenes anamnēze. Arch Gen psihiatrija. 1998; 55: 1114 – 1119. [PubMed]