Farmakopsihiatrija. Autora manuskripts; pieejams PMC Sep 8, 2009.
Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:
Farmakopsihiatrija. Maijs 2009; 42 (Suppl 1): S32 – S41.
Publicēts tiešsaistē Maijs 11, 2009. doi: 10.1055 / s-0029-1216356
PMCID: PMC2739305
NIHMSID: NIHMS140629
George F. Koob, Ph.D.
Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Farmakopsihiatrija
Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.
Anotācija
Narkotiku atkarība tiek konceptualizēta kā hroniska, recidivējoša narkotiku lietošana ar nozīmīgu smadzeņu hedonisko sistēmu regulāciju. Kompulsīva narkotiku lietošana ir saistīta ar smadzeņu substrātu samazināšanos narkotiku pozitīvai nostiprināšanai un smadzeņu substrātu vervēšanu, kas veicina motivācijas izņemšanas negatīvo nostiprināšanu. Nervu substrāti motivācijas izņemšanai (atkarības tumšā puse) ietver paplašinātā amygdala un smadzeņu stresa sistēmu elementu pieņemšanu, ieskaitot kortikotropīna atbrīvojošo faktoru un norepinefrīnu. Šīs izmaiņas, apvienojumā ar samazinātu atalgojuma funkciju, tiek uzskatītas par noturīgām alostatiskā stāvoklī, kas veido spēcīgu motivācijas fonu recidīvam. Recidīvs ietver arī nozīmīgu lomu, kas saistīta ar bazolateriālo amygdalu, veicinot stimulus, kas stimulē stimulus, kas iepriekš bija saistīti ar narkotiku meklēšanu un narkotiku motivācijas izņemšanu. Bazolaterālajai amygdai ir galvenā loma emocionālo atmiņu izplatīšanā kopumā. Šeit izvirzītā hipotēze ir tāda, ka smadzeņu stresa sistēmas, ko aktivizē zāļu izņemšanas motivācijas sekas, var ne tikai veidot pamatu negatīvam pastiprinājumam, kas vada narkotiku meklēšanu, bet arī stiprina asociācijas mehānismus, kas saglabā emocionālo stāvokli un palīdz vadīt alostatisko atkarības stāvokli.
Konceptuālais ietvars
Narkomānija, kas pazīstama arī kā atkarība no narkotikām, ir hroniski recidivējoša slimība, ko raksturo (1) piespiešana meklēt un lietot narkotiku (2) kontroles zudumu, ierobežojot uzņemšanu, un (3) negatīva emocionālā stāvokļa rašanos (piemēram, disforija, trauksme, aizkaitināmība), kad tiek novērsta piekļuve narkotikām (šeit definēta kā atkarība). Kaut arī negatīva emocionālā stāvokļa rašanās nav noteikts kritērijs par vielu atkarību, ko noteikusi Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, 4th izdevums (DSM-IV, [4]), tas atspoguļo motivācijas atsaukšanu. Tas ir viens no kritērijiem DSM-IV un plaši izplatīts atkarības simptoms [78]. Klīniski, gadījuma rakstura, bet ierobežota ļaunprātīgas narkotiku lietošana atšķiras no narkotiku lietošanas un hroniskas narkomānijas rašanās. Pašreizējā neirobioloģiskā pētījuma svarīgs mērķis ir izprast neirofarmakoloģiskos un neiroadaptīvos mehānismus konkrētās neirocircēs, kas veicina pāreju no neregulāras, kontrolētas narkotiku lietošanas un uzvedības kontroles zaudēšanu pret narkotiku meklēšanu un narkotiku lietošanu, kas nosaka hronisku atkarību. Narkomānija ir konceptualizēta kā traucējums, kas virzās no impulsa uz kompulsivitāti sabrukuma atkarības ciklā, kas sastāv no trim posmiem: bažas / gaidīšana, iedzeršana un atteikšanās / negatīva ietekme [41, 44, 45].
Šiem trim posmiem var būt dažādas teorētiskās perspektīvas, sākot no eksperimentālās un sociālās psiholoģijas līdz neirobioloģijai, kuras tiek konceptualizētas kā barošanas viena otrai, kļūstot intensīvākas un virzoties no pozitīva uz negatīvu pastiprinājumu. Pozitīvo pastiprinājumu var definēt kā situāciju, kad stimulatora prezentācija palielina reakcijas varbūtību, un negatīvo pastiprinājumu var definēt kā situāciju, kad stimulēšanas atcelšana palielina reakcijas varbūtību. Narkotiku atkarības jomā ir dominējuši neiroloģiskie substrāti narkotiku lietošanas un narkotiku meklēšanas pozitīvajām īpašībām. Tomēr jaunākais darbs ir vērsts uz negatīviem pastiprināšanas mehānismiem, kas saistīti ar negatīva emocionālā stāvokļa novēršanu, kas saistīts ar abstinenci un ilgstošu abstinences / negatīvās ietekmes stadijas atturēšanos, un atkarības cikla rūpju / prognozēšanas stadiju.34, 37]. Konceptuālā sistēma balstās uz atkarības „motivējošiem” aspektiem un uzsvaru uz pāreju no narkotiku lietošanas uz atkarību, kurā negatīva emocionālā stāvokļa rašanās (piemēram, disforija, trauksme, aizkaitināmība, saukta par “tumšo pusi”) parādās, kad piekļūst uz narkotikām tiek novērsta un nodrošina galveno motivācijas pamatu atkarības izveidošanai un tās pastāvēšanai.
Divas neirobioloģiskās ķēdes tiek piedāvātas kā atslēga uz medikamentu meklējuma motivācijas aspektiem: neirobioloģiskā shēma, kas iesaistīta ļaunprātīgas lietošanas narkotiku pozitīvo pastiprinošo īpašību regulēšanā (ventrālā striatāla-pallīdā talāma cilpas) un neirobioloģiskās shēmas, kas saistītas ar vervēšanu par ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku negatīvā stiprinājuma īpašībām (pagarināts \ tSkaitlis 1). Šajā pārskatā tiks aplūkoti atkarības cikla neirobioloģiskie mehānismi, kas ir iesaistīti dažādos atkarības cikla posmos, koncentrējoties uz neirocirkšu plastiskumu, kas saistīts ar pāreju no narkotiku lietošanas uz narkomāniju, atteikuma motivējošām sekām un ilgstošu atturēšanos, un paralēles ar emocionālo atmiņu, kas palīdz uzturēt atkarības procesu.
Pozitīvā stiprinājuma neirocirkulācija, kas tiek regulēta ar ļaunprātīgas izmantošanas narkotikām
Smadzeņu atlīdzības sistēma jau sen ir bijusi hipotēze kopš elektrisko smadzeņu stimulācijas atlīdzības vai intrakraniālās pašstimulācijas atklāšanas [64] un atklājums, ka dzīvnieki pašpārvaldīs zāles bez atkarības vēstures [81]. Smadzeņu stimulācijas atlīdzība ir saistīta ar plaši izplatītu neirocirkulāciju smadzenēs, bet visjutīgākās vietas, ko nosaka zemākās atalgojuma sliekšņi, ietver mediālās priekšgala saišķa trajektoriju, kas savieno ventrālo tegmentālo zonu ar bazālo priekšgalu [64]. Lai gan sākotnēji lielā mērā uzsvars tika likts uz augšupejošo monoamīna sistēmu lomu mediālās priekšgala saišķos, citām nondopaminergiskām sistēmām mediālajā priekšgalā ir skaidri redzama nozīme [27]. Vardarbības narkotiku mijiedarbību ar hipotēzes atlīdzības sistēmu uzsvēra novērojums, ka visas ļaunprātīgas lietošanas zāles, lietojot akūti, samazina smadzeņu stimulācijas atlīdzības sliekšņus [47].
Zāļu ļaunprātīgas izmantošanas akūtās pastiprinošās iedarbības pamatā ir dopamīna, serotonīna, opioīdu peptīdu un γ-aminoskābju (GABA) sistēmu aktivizēšana, izmantojot tiešas darbības bazālajā priekšgalā (īpaši kodolos un amygdala centrālajā kodolā). ) vai netiešās darbības vēdera apvidū [32, 35, 42, 61]. Daudz pierādījumu apstiprina hipotēzi, ka psihostimulējošo zāļu lietošanas laikā mesolimbiskā dopamīna sistēma ir būtiski aktivizēta ierobežotas piekļuves pašpārvaldes laikā. Lai gan visu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku injicēšana palielina ekstracelulāro dopamīna līmeni kodolos, kas mērīti ar in vivo mikrodialīze [14], ievērojami mazāks daudzums palielinās etanola, nikotīna un opioīdu kodolkrāsās pašpārvaldes laikā [15, 97]. Turklāt selektīvā mesolimbiskās dopamīna sistēmas iznīcināšana neietekmē opioīdu un etanola pašregulāciju [16, 60, 66, 69]. Serotonīna sistēmas, īpaši tās, kas saistītas ar serotonīna 5-HT1B receptoru aktivācija kodolā accumbens, ir saistīta arī ar psihostimulantu narkotiku akūtu pastiprinošo iedarbību. Tiek uzskatīts, ka opioīdu peptīdu receptoriem vēdera strijā, vēdera apvalka zonā un amigdalā ir opioīdu un etanola pašpārvaldes akūtās pastiprinošās sekas, lielākoties pamatojoties uz opioīdu antagonistu ietekmi. Opioīdu antagonisti, kas tiek injicēti kodolā un centrālajā kodolā, ir īpaši efektīvi, lai bloķētu opioīdu un etanola pašregulāciju [28, 92]. GABAergiskās sistēmas tiek aktivizētas pirms un pēc aminoskābēm ar etanolu pie apreibinošām devām, un GABA antagonisti, kas injicēti amygdala blokā etanola pašpārvaldē (atsauksmes, skat.35, 61]).
Nervu substrāti un neirofarmakoloģiskie mehānismi zāļu izņemšanas negatīvajai motivācijas ietekmei var ietvert tādu pašu neirokemisko sistēmu un neirocirktu traucējumus, kas saistīti ar ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku pozitīvo pastiprinošo iedarbību, ko sauc par sistēmas neuroadaptāciju. Visas ļaunprātīgas lietošanas zāles izraisa smadzeņu atalgojuma sliekšņa paaugstināšanos akūtas pārtraukšanas laikā43] un pārejas uz atkarību dzīvnieku modeļos smadzeņu atalgojuma sliekšņu palielināšana (ti, atalgojuma samazināšanās) īslaicīgi pirms narkotiku lietošanas palielināšanās un tā lielā korelācija ar paplašinātu piekļuvi [1, 31] (Skaitlis 2).
Šādas akūtas atcelšanas laikā notiek mezokortikolimbiskā dopamīna sistēmas aktivitātes samazināšanās, kā arī pazemināta funkcionālā aktivitāte opioīdu peptīdu, GABA un glutamāta sistēmās kodolos un amygdalā. Psihostimulantu atkārtota ievadīšana veicina dopamīna un glutamāta neirotransmisijas sākotnējo atvieglošanu kodolkrāsās [91, 96]. Tomēr hroniska lietošana izraisa dopamīnerģiskās un glutamaterģiskās neirotransmisijas pazemināšanos kodolskaldnē akūtās atsaukšanas laikā [29, 97] opioīdu receptoru transdukcijas mehānismu pretējās reakcijas kodolkrūmās opioīdu atsaukšanas laikā [84], izmaiņas GABAergā transmisijā alkohola izņemšanas laikā [25, 71un nikotīna acetilholīna receptoru funkcionālās atšķirības reģionālajā nikotīna lietošanas laikā.
Cilvēku attēlveidošanas pētījumi narkomāniem zāļu lietošanas pārtraukšanas vai ilgstošas abstinences laikā ir devuši rezultātus, kas atbilst pētījumiem ar dzīvniekiem. Dopamīns D2 receptoriem samazinās (hipotēze, lai atspoguļotu hipodopamīnerģisko darbību), un orbitofrontālā-infralimbiskā garozas sistēmas hipoaktivitāte notiek [95]. Tiek prognozēts, ka atalgojuma neirotransmitera funkcijas samazināšanās būtiski veicinās negatīvo motivācijas stāvokli, kas saistīts ar akūtu zāļu atturēšanos, un var izraisīt ilglaicīgas bioķīmiskas izmaiņas, kas veicina ilgstoša abstinences klīnisko sindromu un neaizsargātību pret recidīvu.
Negatīva pastiprinājuma neirocirkulācija, kas saistīta ar ļaunprātīgu narkotiku hronisku lietošanu
Atkarības tumšā puse [43ir hipotēze, ka tā ietver ilgstošu, noturīgu plastiskumu neironu ķēžu darbībā, kas veicina motivācijas sistēmas, kas izriet no pretaizdzīšanas sistēmu vervēšanas, kas vada aversīvas valstis. Iepriekš definētais atteikuma / negatīvās ietekmes posms sastāv no galvenajiem motivācijas elementiem, tādiem kā hroniska uzbudināmība, emocionāla sāpes, nespēks, disforija, alexithymia un dabiskas atlīdzības motivācijas zudums, un to raksturo dzīvnieki, palielinot atlīdzības sliekšņus izstāšanās no visiem galvenās narkotiku lietošanas. Antireward ir koncepcija, kuras pamatā ir hipotēze, ka smadzeņu sistēmas ir pieejamas, lai ierobežotu atalgojumu [41, 45].
Neuroanatomiskā vienība, ko sauc par paplašināto amygdalu, var būt neuroanatomisks substrāts negatīvajām sekām uz atalgojuma funkciju, kas definēta kā antirervards. Paplašinātais amygdala sastāv no stria terminalis gultnes kodola, amygdala centrālā kodola un pārejas zonas, kas atrodas kodola accumbens (kodolkrāsas apvalks) vidējā apakšreģionā. Katram no šiem reģioniem ir zināmas cytoarchitektūras un shēmas līdzības. Paplašinātā amygdala centrālais sadalījums saņem daudzus afferātus no limbiskām struktūrām, piemēram, basolaterālo amygdalu un hipokampu, un nosūta efferentus ventrālās paliduma un sānu hipotalāma mediālajai daļai, tādējādi vēl vairāk definējot specifiskās smadzeņu zonas, kas saskaras ar klasisko limbisko ( emocionālas) ar ekstrapiramidālu motoru sistēmu [2].
Neiroķīmiskās sistēmas paplašinātajā amygdalā, kas nodrošina neiroķīmisko bāzi antirardardam, var būt plašas un atspoguļot kompleksu buferētu sistēmu, lai uzturētu hedonisko homeostāzi [41]. Tomēr neiroķīmiskā kontaktpunkts pretvēža neirotransmiteru sistēmām ir kortikotropīna atbrīvojošais faktors (CRF), norepinefrīns un dinorfīns. CRF, norepinefrīns un dinorfīns tiek pieņemti darbā hroniskas zāļu iedarbības laikā, izņemšanas laikā radot aversīvas vai stresa līdzīgas valstis [36, 45].
Dažādas neirohīmiskās sistēmas, kas iesaistītas stresa modulācijā, var būt iesaistītas arī smadzeņu stresa sistēmu neirocircuitry, mēģinot pārvarēt traucējošās narkotikas hronisko klātbūtni un atjaunot normālu funkciju, neraugoties uz narkotiku klātbūtni, ko sauc par starpsistēmu neiroadaptāciju. Hipotalāmu-hipofīzes-virsnieru asi un smadzeņu stresa sistēmu, ko abas veic CRF, regulē ilgstoša ļaunprātīgas lietošanas zāļu lietošana, kam bieži rodas paaugstināts adrenokortikotropo hormonu un kortikosterona un pagarināts amygdala CRF akūtu izņemšanas laikā no visām galvenajām narkotikām. ļaunprātīga izmantošana [43, 48]. Akūta ļaunprātīga zāļu izņemšana no narkotikām var arī palielināt norepinefrīna izdalīšanos stria terminalis gultnes kodolā un samazināt neiropeptīda Y (NPY) funkcionālos līmeņus amygdalā [65, 77].
Piemēram, ar alkoholu, CRF var būt svarīga loma neuroendokrīnās, autonomās un uzvedības reakcijas risināšanā pret stresu un trauksmi, kas atkarības laikā izraisa pārmērīgu alkohola lietošanu [40]. Paplašinātā amygdala reģioni (ieskaitot amygdalas centrālo kodolu) satur lielus CRF termināļus, šūnu ķermeņus un receptorus un veido daļu no “extrahipothalamic” CRF stresa sistēmas [57]. Daudzi pētījumi ir parādījuši paplašinātās amygdala CRF sistēmas iesaistīšanos uzvedības reakciju, kas saistītas ar bailēm un nemiers, starpā [40]. Etanola izņemšanas laikā, ekstremilpothalamic CRF sistēmas kļūst hiperaktīvas, palielinot ekstracelulāro CRF centrālo kodolu amygdala un gultnes kodolā atkarīgo žurku stria terminalis [19, 58, 65, 99], un šī smadzeņu CRF sistēmu regulēšana ir hipotētiska, lai pamatotu gan pastiprinātu trauksmi līdzīgu uzvedību, gan pastiprinātu etanola pašpārvaldi, kas saistīta ar etanola izņemšanu. Atbalstot šo hipotēzi, apakštipa neselektīvais CRF receptoru antagonisti α-spirālveida CRF9-41 un d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulāra ievadīšana) samazina gan etanola izdalīšanās izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību, gan pašnodarbinātu etanolu atkarīgos dzīvniekos [5, 93]. CRF receptoru antagonisti arī mazina trauksmes uzvedību [68], kā arī etanola pašregulācija ar žurkām, kas ir atkarīgas no etanola [19]. CRF sistēmiska ievadīšana1 antagonistiem ir līdzīgas darbības ar trauksmi līdzīgām reakcijām, kas saistītas ar akūtu un ilgstošu abstinenci un par etanola pašpārvaldi akūtas pārtraukšanas un ilgstošas abstinences laikā [36]. Šie dati liecina par būtisku CRF lomu, galvenokārt amygdala centrālajā kodolā, lai palielinātu atkarību saistītās paaugstinātās pašpārvaldes. Līdzīgi rezultāti tika novēroti, palielinot intravenozo pašpārvaldi, kas saistīta ar paplašinātu piekļuvi heroīnam [24], kokaīns [85] un nikotīns [21].
Šie rezultāti liecina ne tikai par izmaiņām neirotransmiteru funkcijās, kas saistītas ar ļaunprātīgas lietošanas narkotiku akūtu pastiprinošo ietekmi atkarības attīstības laikā, piemēram, dopamīna, opioīdu peptīdu, serotonīna un GABA funkcijas samazināšanās, bet arī CRF sistēmas vervēšana. (Skaitlis 3). Papildu starpsistēmas neuroadaptācijas, kas saistītas ar motivācijas atcelšanu, ietver dinamorfīna / κ opioīdu sistēmas aktivizēšanu, norepinefrīna smadzeņu stresa sistēmas aktivizēšanu un NPY smadzeņu antistresa sistēmas regulēšanu [43]. Turklāt smadzeņu stresa sistēmu aktivizēšana var veicināt ne tikai negatīvo motivācijas stāvokli, kas saistīts ar akūtu abstinenci, bet arī neaizsargātību pret stresa faktoriem, kas novēroti ilgstošā abstinences laikā cilvēkiem. Kopumā šie neiroķīmiskie pētījumi (no atkarības neirobioloģijas) un neuroanatomiskie pētījumi (no uzvedības neirozinātnes) norāda uz bagātīgu substrātu emocionālo stimulu integrācijai, kas saistīti ar “atkarības tumšo pusi”, kas definēts kā aversīvas emocionālas valsts attīstība, kas vada negatīvs atkarības pastiprinājums.
Atkarība un pretatbildība: bailes un sāpes
Vēl viens pārliecinošs arguments paplašinātā amygdala un emocionālo stāvokļu integrācijai izriet no plašajiem datiem no Le Doux un kolēģiem, kuri ir parādījuši nosacītās bailes reakcijas izpausmes konverģenci amygdala centrālajā kodolā [50]. Pētījumi par baiļu kondicionēšanas neirocirkulāciju liecina, ka dzirdes garozas dzirdes stimuli un somatosensorās garozas sāpes saplūst uz sānu amygdala, kas pēc tam projicē uz amygdala centrālo kodolu, lai radītu dažādas autonomas un uzvedības reakcijas uz kondicionēto bailēm [50]. Iespējams, vēl vairāk intriģējošs ir hipotēze, ka amigdala centrālais kodols ir svarīgākā emocionālās sāpju apstrādes ķēdes sastāvdaļa [67]. Tiek uzskatīts, ka spino (trigemino) -to-amigdaloīdu ceļš, kas no muguras raga uz mezencephalic parabrachial apgabalu novirza uz amygdala centrālo kodolu, ir iesaistīts emocionālā sāpju apstrādē [7]. Saskaņā ar šo sistēmu sāpes ir pārtraukums ar homeostatiskiem smadzeņu regulēšanas mehānismiem, kas veicina nocicepciju.
Apstākļi, kādos opioīdi bloķē sāpes un atjauno homeostāzi, būtu sāpes, kurās opioīds mazina sāpes un atgriež subjektu uz homeostatisko hedonisko stāvokli; tādējādi pretinieku procesi nav jāiesaista. Tomēr, ja tiek ievadīts pārāk daudz opioīdu, vai nu sakarā ar pārdozēšanu vai farmakokinētiskajiem mainīgajiem lielumiem, organisms reaģēs uz šo traucējumu, iesaistoties pretinieku procesiem. Pacientiem, kuriem opioīds pats izraisa pārtraukumu ar homeostāzi, var rasties hiperalēzija pret opioīdiem. Hiperalēzija ir daudz mazāk ticama, ja opioīds faktiski atjauno homeostāzi. Atkārtota pretinieku procesu iesaistīšana bez laika, lai sistēma atjaunotu homeostāzi, ietvers ne tikai hiperalēziju, bet arī turpmāk aprakstīto allostatisko procesu. Šādus procesus var izmantot, ārstējot ar pārāk lielu opioīdu devu, ārstējot ar opioīdu, ja deva pārsniedz sāpju nepieciešamību farmakokinētisko problēmu dēļ un / vai ārstējot subjektu, kuram patiesībā nav sāpju (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, nepublicēti rezultāti).
Izstāšanās, ilgstoša atturība un alostāze
Aversīvā emocionālā stāvokļa attīstība, kas vada atkarības negatīvo nostiprināšanos, ir definēta kā atkarības „tumšā puse” [43, 45] un ir hipotēze, ka tā ir hedoniskās dinamikas motivācijas izņemšanas sastāvdaļa, kas pazīstama kā pretinieku process, kad sākotnējā zāļu iedarbība ir euforija. Negatīvais emocionālais stāvoklis, kas ietver iepriekš definēto atsaukšanas / negatīvās ietekmes stadiju, sastāv no galvenajiem motivācijas elementiem, piemēram, hroniskas uzbudināmības, emocionālas sāpes, nespēka, disforijas, alexitimijas un dabisku atlīdzību motivācijas zaudēšanas cilvēkiem, un tas atspoguļojas dzīvnieku modeļos. palielinās trauksmes uzvedība, disforas veida reakcijas un atalgojuma sliekšņi, pametot visas galvenās ļaunprātīgas lietošanas zāles. Kā jau iepriekš minēts, tiek prognozēts, ka divi procesi veido neirobioloģisku pamatu motivācijas izņemšanai: funkcijas zudums atalgojuma sistēmās (sistēmas neuroadaptācija) un smadzeņu stresa vai pretbloķēšanas sistēmu pieņemšana (starp sistēmas neuroadaptāciju) [38, 41]. Tā kā atkarība un atcelšana attīstās, tiek piesaistītas smadzeņu stresa sistēmas, piemēram, CRF, norepinefrīns un dinorfīns, radot aversīvas vai stresa līdzīgas valstis [45]. Tajā pašā laikā ventrālā striatuma pagarinātā amigdala motivācijas ķēdēs samazinās atalgojuma funkcija. Atlīdzības neirotransmitera funkcijas samazināšanās un pretbloķēšanas sistēmu vervēšanas kombinācija nodrošina spēcīgu negatīva pastiprinājuma avotu, kas veicina uzvedību un atkarību no narkotikām.
Vispārējā konceptuālā tēma bija tāda, ka narkomānija ir pārtraukums ar homeostatiskiem smadzeņu regulēšanas mehānismiem, kas regulē dzīvnieka emocionālo stāvokli. Tomēr viedoklis, ka narkomānija ir vienkāršs pārtraukums ar homeostāzi, nav pietiekams, lai izskaidrotu vairākus galvenos atkarības elementus. Narkotiku atkarība, līdzīga citiem hroniskiem fizioloģiskiem traucējumiem, piemēram, augsts asinsspiediens, laika gaitā pasliktinās, ir pakļauta ievērojamai ietekmei uz vidi un atstāj atlikušo neiroadaptīvo pēdu, kas ļauj ātri atjaunot atkarību pat mēnešus un gadus pēc detoksikācijas un atturēšanās. Recidīvs vai atgriešanās pie narkotiku lietošanas pēc abstinences periodiem ir viena no būtiskākajām atkarībām no alkohola atkarības. Uzstādīts, ka atkarības attīstībai ir svarīga loma kompulsīvas lietošanas un recidīva saglabāšanā pēc abstinences periodiem.
Cilvēka alkoholiķiem daudzi simptomi, kurus var raksturot ar negatīviem emocionāliem stāvokļiem, saglabājas ilgi pēc akūtas fiziskas izņemšanas no etanola. Šie simptomi, pēc akūtas atcelšanas, parasti ir afektīvi dabā un subakūtā un bieži pirms recidīva. Negatīvas emocionālas valstis, tostarp negatīvas emocijas, piemēram, dusmas, vilšanās, skumjas, trauksmes un vainas elementi, ir galvenie recidīvu izraisītāji [53]. Šo stāvokli sauc par “ilgstošu abstinenci”, un tas ir definēts cilvēkiem, kuriem ir Hamiltona depresijas novērtējums ≥8 ar šādiem trim vienumiem, ko pastāvīgi atzīmējuši subjekti: nomākts garastāvoklis, nemiers un vaina [53]. Piemēram, ziņots, ka nogurums un spriedze saglabājas līdz pat 5 nedēļām pēc izņemšanas [3]. Ir pierādīts, ka trauksme saglabājas līdz pat 9 mēnešiem [73], un ir pierādīts, ka trauksme un depresija saglabājas līdz pat 20-25% alkoholiķiem līdz pat 2 gadiem pēc izņemšanas.
Dzīvnieku darbs ar atkarību no alkohola ir parādījis, ka iepriekšēja atkarība var pazemināt “atkarības slieksni” tādā veidā, ka iepriekš atkarīgie dzīvnieki, kas kļuvuši atkarīgi, atkal parādās smagākai fiziskai izņemšanai un trauksmes simptomiem, nekā grupām, kas pirmo reizi saņem alkoholu [6, 8]. Tas apstiprina hipotēzi, ka alkohola lietošana un atkarības attīstība jo īpaši var izraisīt relatīvi nemainīgas reakcijas uz alkoholu. Tomēr recidīvs bieži notiek pat pēc akūtas atsaukšanas pazīmju pazemināšanās, kas liecina, ka neirofarmakoloģiskās izmaiņas, kas rodas atkarības attīstības laikā, var saglabāties ārpus galīgajām atklātajām atcelšanas pazīmēm („ilgstošas motivācijas atcelšanas sindroms”). Šāda ilgstoša izstāšanās ir motivējoša. Anamnēzē atkarība no žurkām un pelēm var izraisīt ilgstošu etanola pašapkalpošanās paaugstināšanos ikdienas 30 min sesijās ilgi pēc akūtas atsaukšanas un detoksikācijas [70, 72]. Pašregulācijas palielināšanos papildina arī paaugstināta uzvedības reakcija pret stresa faktoriem un paaugstināta jutība pret CRF receptoru antagonistiem [46]. Šīs pastāvīgās etanola pašpārvaldes izmaiņas un atlikušā jutība pret stresa faktoriem var tikt patvaļīgi definētas kā “ilgstošas atturēšanās stāvoklis”. Ilgstoša abstinencija žurkām ilgst pēc akūtas fiziskas izņemšanas, kad etanola uzņemšana salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni un paaugstināta uzvedība saglabājas reakcija uz stresu (2-8 nedēļas pēc izņemšanas no hroniska etanola). Hipotēze, ka ilgstošas abstinences laikā pastāvīgi palielinās zāļu pašapkalpošanās, ir saistīta ar alostatiski līdzīgu noregulēšanu, tādā veidā, ka narkotiku atlīdzības noteikšanas punkts ir paaugstināts (hedoniskā tolerance) [42]. Šīs narkomānijas īpatnības nozīmē vairāk nekā tikai hedoniskas funkcijas un izpildfunkcijas homeostatisku disregulāciju, bet gan dinamisku pārtraukumu ar šo sistēmu homeostāzi, ko sauc par allostāzi.
Allostāze, kas sākotnēji tika konceptualizēta, lai izskaidrotu arousal un autonomo funkciju pastāvīgo saslimstību, ir definēta kā „stabilitāte caur pārmaiņām” [86]. Allostāzi drīzāk ietver homeostāzes negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms, bet nepārtraukta atkārtota vajadzību novērtēšana un visu parametru nepārtraukta korekcija pret jauniem iestatījumiem. Tādējādi ļoti fizioloģiskais mehānisms, kas ļauj ātri reaģēt uz vides problēmām, kļūst par patoloģijas dzinēju, ja nav pietiekama laika vai resursu, lai izslēgtu atbildes reakciju (piemēram, mijiedarbība starp CRF, norepinefrīnu un dinorfīnu bazālajā priekšā, kas varētu novest pie patoloģiska trauksme un disforija) [33]. Ir arī hipotēzes, ka alostatiskie mehānismi ir iesaistīti funkcionējošas smadzeņu emocionālās sistēmas uzturēšanā, kas ir saistīta ar atkarības patoloģiju [42]. Divi komponenti, kas ir hipotēze, lai ņemtu vērā negatīvo emocionālo stāvokli, kas saistīts ar atkarību, ir smadzeņu atlīdzības raidītāju un ķēžu samazināta funkcija un smadzeņu pretvīrusu vai stresa sistēmu pieņemšana darbā.Skaitlis 3). Atkārtoti izaicinājumi, piemēram, ir ļaunprātīgas lietošanas narkotikas, izraisa smadzeņu mēģinājumus, izmantojot molekulāras, šūnu un neirocircuitry izmaiņas, lai saglabātu stabilitāti, bet par izmaksām. Izmaksas ir negatīva emocionālā stāvokļa pasliktināšanās akūtas un ilgstošas atsaukšanas laikā un atbilst alostatiskās slodzes definīcijai [54]. Šeit izstrādātā narkomānijas satvara gadījumā atlikušais negatīvais emocionālais stāvoklis tiek uzskatīts par allostatiskais stāvoklis [42]. Intriģējošā hipotēze, kas jāizstrādā turpmāk, ir tāda, ka tās pašas emocionālās sistēmas, kas tiek izmantotas reakcijai uz cīņu vai lidojumu, var piedalīties arī ar atkarību saistīto atmiņu nostiprināšanā.
Atkarība, antirardarda un emocionālā atmiņa
Daudzi pierādījumi liecina, ka narkotikas un, konkrētāk, psihostimulējošas zāles, var uzlabot izziņas darbību. Šādas sekas var ietvert darbības, kas saistītas ar uztveri, uzmanību, uzbudinājumu un motivāciju, kā arī uz mācīšanos un atmiņu. Tomēr, iespējams, nozīmīgāka atkarības neirobioloģijai, ļaunprātīgas lietošanas narkotikas var mainīt narkotiku darbību pozitīvo un negatīvo pastiprinošo ietekmi. Vēl vairāk intriģējošs ir tas, vai zāļu darbību atmiņā ir kāds unikāls neironu substrāts, kas rada īpašas papildu īpašības šādām atmiņām. Šeit aplūkojamā hipotēze ir tāda, ka neiroloģiskie substrāti atkarības tumšajai pusei pārklājas ar „emocionālās” atmiņas nervu substrātiem.
Gan cilvēku, gan dzīvnieku pētījumos gūtie pierādījumi apstiprina hipotēzi, ka ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas var radīt nosacītas pozitīvas pastiprinošas īpašības un nosacītas negatīvas pastiprinošas īpašības. Narkotiku tieksmes un recidīva dzīvnieku modeļi joprojām tiek attīstīti un uzlaboti, taču līdz šim tie lielā mērā ir atspoguļojuši sekundāros pastiprinājuma avotus, piemēram, kondicionētu pastiprinājumu [52, 87]. Kondicionētu pastiprinātāju var definēt kā jebkuru neitrālu stimulu, kas iegūst pastiprinošas īpašības, izmantojot asociācijas ar primāro pastiprinātāju. Kondicionētā stiprinājuma paradigmā, kas ietver narkotiku pašpārvaldi, priekšmeti tiek apmācīti operanta kastē, kurā ir divas sviras, kurās atbildes uz vienu sviru rada īsu stimulu, kam seko zāļu injicēšana (aktīvais svira), un atbildes uz otru sviru un atbildes uz otru sviru visā eksperimentā nav nekādu seku (neaktīvs svira;12, 82]). Pēc tam iepriekš neitrālā, zāļu pāra stimulēšanas spēja uzturēt reaģēšanu bez zāļu injicēšanas ir stimula pastiprinošās vērtības rādītājs. Otrās kārtas stiprinājuma grafikus var izmantot arī kā nosacījumu par atkarību pastiprinošām īpašībām [22]. Darbs primātiem un žurkām liecina, ka uzticamu reakciju uz kokaīnu var izveidot ar otrās kārtas grafiku [79]. Neierobežota zāļu lietošana vai iepriekš neitrāli stimuli, kas savienoti ar zāļu piegādi, var arī izraisīt narkotiku meklēšanu pēc izzušanas (atjaunošana). Narkotikas vai norādes, kas ir savienotas pārī ar narkotiku pašpārvaldi vai prognozē zāļu pašpārvaldi, var kalpot kā diskriminējošs stimuls, ja tās tiek izmantotas bez pārtraukuma pēc izzušanas un izraisīs zāļu meklējuma atjaunošanu [13, 82, 88]. Apstiprinātās vietas preferenču paradigma nodrošina arī nosacītā pastiprinājuma mērījumu, kas konceptuāli ir līdzīgs operanta paradigmu piedāvātajiem pasākumiem. Uz vietas preferenču paradigmas ir rakstītas vairākas plašas atsauksmes [10, 89, 90, 94].
Nervu substrāti šādām atkarīgām narkotiku pozitīvām pastiprinošām sekām, jo īpaši atjaunošanas neironu substrātiem, ietver glutamatergisko ceļu aktivēšanu no frontālās garozas uz kodoliem un no basolaterālā amygdala uz centrālo amygdala un kodola kodolu ( pārskatīšanai skatiet [17, 30, 83].
Klīniski novērota opiātu atcelšana. Bijušie opioīdu narkomāni bieži ziņo par līdzīgiem opioīdu atturības simptomiem, kad atgriežas vidē, kas saistīta ar narkotiku lietošanas pieredzi [62]. Eksperimentālā pētījumā par bijušajiem heroīna atkarīgajiem, kuri uzturēja metadonu, opioīdu antagonistu injekcijas tika atkārtoti savienotas ar tonusu un piparmētru smaržu [63]. Turpmākā tikai tona un smaržas prezentācija izraisīja gan diskomforta subjektīvo ietekmi, gan objektīvas fiziskas izņemšanas pazīmes. Līdzīgas sekas novērotas gan primātu, gan grauzēju modeļos. Primāti un grauzēji, kuriem tika dota iespēja intravenozi ievadīt opioīdus 23-24 h dienā, tika pakļauti opioīdu antagonistam un iepriekš neitrālam stimulam. Opioīdu antagonists izraisīja līdzīgu reakciju pret opioīdu. Pēc atkārtotiem savienojumiem vien nosacītā stimulatora prezentācija izraisīja atbildes reakcijas uz opioīdu palielināšanos, līdzīgi tam, kas tika novērots tikai ar opioīdu antagonistu [23, 31]. Zāļu ļaunprātīgas izmantošanas negatīvās pastiprinošās sekas ir pētītas tikai opioīdu narkotiku kontekstā dzīvnieku modeļos, bet ir saistītas ar basolaterālo amygdalu [80] un, iespējams, asociācijas mehānismi, kas ir līdzīgi nosacītajām pozitīvajām pastiprinošajām narkotiku lietošanas īpašībām. Tomēr emocionāls komponents, kas saistīts ar atteikšanos no veselības stāvokļa, var pieņemt darbā arī smadzeņu stresa shēmas, kas saistītas ar zāļu lietošanas pārtraukšanu un ilgstošu abstinenci. Patiešām, šī „emocionālā atmiņa” var veicināt alostatisko stāvokli, par kuru tiek uzskatīts, ka tas saglabā ilgstošu izstāšanos.
Emocionālās atmiņas neirālie substrāti ir plaši pētīti un pārklājas ar dažiem neironu substrātiem, kas paredzēti pozitīvai un negatīvai pastiprināšanai, kas saistīta ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Emocionālās atmiņas neirālie substrāti veido intriģējošu neirofarmakoloģisku paralēli ar neironu substrātiem, kas saistīti ar negatīvajiem emocionālajiem stāvokļiem, kas saistīti ar abstinenci narkotiku atkarībā. Emocionālā pieredze bieži ir saistīta ar ilgstošām un spilgtajām atmiņām, kas arī ir aprakstītas kā „flashbulb atmiņas” [11]. Galvenais smadzeņu reģions, kas veicina šādu emocionālo atmiņu nostiprināšanos, ir bazolaterālā amygdala un stresa hormonu un citu neiromodulējošo noradrenerģisko sistēmu sistēmu konverģence [55, 56]. Vairākos elegantajos pētījumos, ko veica McGaugh, Roosendal un kolēģi, tika pierādīts, ka basolaterālā amygdala veicina virsnieru stresa hormonu atmiņas modulējošo iedarbību, kam ir būtiska loma noradrenerģiskās aktivācijas procesā. Basolaterālā sistēma modulē daudzu dažādu veidu informācijas konsolidāciju. Cilvēka pētījumos amgydala aktivācijas pakāpe emocionālā uzbudinājuma dēļ lielā mērā korelē ar turpmāko atsaukšanu [9]. Turklāt, kā minēts iepriekš, basolaterālajai amygdai ir būtiska nozīme nosacītas pozitīvas un nosacītas negatīvas pastiprināšanas starpniecībā, kas saistīta ar ļaunprātīgas izmantošanas narkotikām.
Noradrenerģisko mehānismu loma atmiņas konsolidācijas veicināšanā tika noteikta vairākos pētījumos ar noradrenerģisko agonistu un antagonistu injekcijām basolaterālajā amygdalā. Norepinefrīns vai noradrenerģiskie agonisti, kas injicēti tieši basolaterālā amygdala tūlīt pēc treniņa, atviegloja emocionāli radošu mācību uzdevumu, piemēram, kavējošo izvairīšanos, atmiņu [18], konteksta bailes kondicionēšana [49], ūdens labirints telpiskais uzdevums [26] un objekta atpazīšanas uzdevums [74]. Β-noradrenerģisko antagonistu pēcapmācības injekcijām bija pretējs efekts, kas traucēja emocionāli izraisošu uzdevumu atmiņas stiprināšanai [20, 26, 59]. Virsnieru hormoni arī veicināja emocionāli radošu uzdevumu konsolidāciju, mijiedarbojoties ar noradrenerģiskiem mehānismiem bazolaterālā amygdala [75]. Īpaši svarīga ir šī darba tēma, CRF aktivācija basolaterālā amigdalā, inhibējot CRF saistošu proteīnu, radīja no noradrenerģiju atkarīgu atmiņas konsolidācijas veicināšanu [76]. Šie rezultāti liecina, ka CRF var būt selektīva loma ilgstošu atmiņu par emocionāli radošām pieredzēm nostiprināšanā [76].
Smadzeņu spriedzes sistēmu integrācija divos amygdala līmeņos var būt pārliecinošs pamats, lai pārliecinoši virzītos uz narkotikām atkarīgos indivīdos. Basolaterālajai amygdai ir liela projekcija uz amygala centrālo kodolu. Klasiski, bailes kondicionējot, asociācijas procesi ir lokalizēti bazolaterālā amigdalā, un baiļu izpausme ir lokalizēta amygdala - amigdala centrālā kodola - izvadā. Tādējādi CRF un norepinefrīna sistēmu aktivizēšana gan centrālajā amygdala kodolā, gan basolaterālā amigdalā var ietekmēt divus atsevišķus domēnus, kas var apvienoties, lai pastiprinātu katru domēnu: negatīvā emocionālā stāvokļa akūta izņemšana un ilgstoša abstinencija un emocionāli uzbudinošu atmiņu nostiprināšana pieredze (Skaitlis 4). Piemēram, amygdala centrālais kodols ir labi dokumentēts, lai izvadītu smadzeņu reģionus, kas saistīti ar emocionālo izpausmi, piemēram, hipotalāmu un smadzeņu stumbra. Un otrādi, basolaterālā amigdala ir hipotēze, ka tā veicinās emocionāli izraisošu atmiņu atmiņu konsolidāciju, izmantojot kodolu accumbens, caudāta kodolu, hipokampu un entorālo garozu [56]. Baidoties, ka mācīšanās laikā ir iesaistīti divi konkurējoši informācijas apstrādes modeļi amygdalā. Sērijas modelī informācija par kondicionēto stimulu un beznosacījumu stimuliem ienāk un ir saistīta ar BLA, un šī informācija tiek nosūtīta uz amygdala centrālo kodolu baiļu izteiksmei. Alternatīvi, paralēlā modelī ir ierosināts, ka gan amygdala, gan centrālais kodols amygdala veic asociācijas funkcijas [98]. Tādējādi hormonālās, noradrenerģiskās un CRF sistēmas var būt hipotēzes, ka tās aktivizēs ar medikamentu lietošanas pārtraukšanu saistītās sekas, kas veido pamatu negatīvam pastiprinājumam, kas vada narkotiku meklēšanu un stiprina asociācijas mehānismus, kas saglabā emocionālo stāvokli, kas palīdz vadīt allostatisko atkarību. .
Pateicības
Autors vēlētos pateikties Maiklam Arendam par viņa palīdzību šī manuskripta sagatavošanā. Pētījumus atbalstīja Nacionālie veselības institūti, kas piešķīra AA06420 un AA08459 no Nacionālā alkohola lietošanas un alkoholisma institūta, DA10072, DA04043 un DA04398 no Nacionālā narkomānijas institūta un DK26741 no Nacionālā diabēta un gremošanas un nieru slimību institūta. Pētījumu atbalstīja arī Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Tas ir izdevuma numurs 19965 no The Scripps Research Institute.
Atsauces
;
