PMCID: PMC2214707
Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.
Anotācija
Ilgstoša iedarbība uz dažādiem psiholoģiskiem faktoriem var pastiprināt neiropsihiskos traucējumus, tostarp narkomāniju. Atkarība ir hroniska smadzeņu slimība, kurā indivīdi nevar kontrolēt savu vajadzību pēc narkotikām, neraugoties uz negatīvajām veselības un sociālajām sekām. Atkarīgo personu smadzenes tiek mainītas un ļoti atšķirīgi reaģē uz stresu nekā indivīdiem, kas nav atkarīgi. Šajā pārskatā mēs iezīmējam dažus stresa un ļaunprātīgas lietošanas narkotiku izplatīšanas efektus visā atkarības ciklā. Mēs arī apspriežam gan pētījumus ar dzīvniekiem, gan cilvēkiem, kas liecina, ka narkotiku atkarības stresa aspektu ārstēšana varētu būt nozīmīgs faktors ilgstošai atveseļošanai no šī traucējuma.
Ievads
Narkotiku lietošana ir viena no galvenajām 3 veselības problēmām Amerikas Savienotajās Valstīs, ņemot vērā ekonomiskās un veselības aprūpes izmaksas. Narkotiku piespiedu lietošana, neraugoties uz nopietnām negatīvām sekām, nosaka atkarību kā garīgu slimību (1). Tomēr līdz šim ir ļoti maz efektīvas zāles šīs slimības ārstēšanai. Atkarību neuzskata par vienu starpgadījumu, bet gan ar virkni notikumu, ko ierosina akūtā apbalvojošā zāļu ietekme, kam seko pāreja uz hronisku narkotiku lietošanu. (Attēls1) .1). Daudzi narkomāni piedzīvo abstinences periodus, bet bieži atkārtojas uz hronisku narkotiku lietošanu. Hroniskas narkotiku lietošanas cikliskais raksturs, kas ietver narkotiku abstinences periodu un turpmāku recidīvu, norāda uz šīs slimības klātbūtni visā indivīda dzīves laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēku attēlveidošanas pētījumi ir noteikuši smadzeņu shēmas, kas veicina narkotiku sākotnējās atalgojuma īpašības (1); tomēr molekulārie un šūnu mehānismi, kas ir atbildīgi par atkarīgās valsts attīstību un noturību, paliek nenotverami. Lai gan daudzi faktori var veicināt narkotiku sākotnējo un turpmāko lietošanu, šķiet, ka jebkura atkarības cikla psiholoģiskā vai fizioloģiskā spriedze pasliktina šo slimību, palielinot visu narkotiku meklēšanu, tostarp sākotnējo narkotiku lietošanu, narkotiku vēlmi un recidīvu (2, 3). Šajā pārskatā sniegta informācija par stresa un atkarības shēmu integrāciju, kā arī par molekulārajām un šūnu izmaiņām, kas ir kopīgas gan pēc stresa, gan ļaunprātīgas lietošanas. Turklāt tiek apspriestas pašreizējās terapijas, ko izmanto atkarības ārstēšanai, jo īpaši stresa izraisītas recidīvs.
Smadzeņu shēma, stress un atkarība
Mesolimbisks dopamīna ceļš.
Visas ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas rada primāro atalgojuma ietekmi uz mezolimbisko dopamīna atalgojuma ceļu, kas sastāv no dopamīna neironiem, kuru izcelsme ir ventrālā tegmentālā apgabalā (VTA) un kas paplašinās līdz kodoliem (NAc) un prefrontālai garozai (PFC) (attēls). (Attēls2) 2) (4). Psihomotorie stimulatori, piemēram, kokaīns, amfetamīns, opiāti, nikotīns un alkohols, papildus dabiskai atlīdzībai, piemēram, dzimumam un pārtikai, izraisa dopamīna izdalīšanos NAc neatkarīgi no to darbības mehānisma (5). Vairāki pierādījumu veidi liecina, ka mesolimbiskā dopamīna atlīdzības ceļš ir atsaucīgs arī uz stresu. Pirmkārt, dzīvnieku modeļos akūta iedarbība uz stresa faktoru, piemēram, \ t6) un astes šķipsnu (7), palielina dopamīna izdalīšanos NAc. Otrkārt, iedarbība uz abām ļaunprātīgas izmantošanas vai stresa vielām rada līdzīgas izmaiņas neironu elektrofizioloģijā mesolimbiskā dopamīna atlīdzības ceļā dzīvniekiem. Pastiprināta eksitējošā sinaptiskā transmisija, ko apliecina glutamāta receptoru aktivācijas palielināšanās, notiek VTA dopamīna neironos pēc tam, kad ir pakļauta stresa vai kādas no vairākām ļaunprātīgas lietošanas vielām, ieskaitot kokaīnu, nikotīnu un alkoholu (8). Visbeidzot, gan stresa, gan ļaunprātīgas izmantošanas dēļ rodas izmaiņas specializētajos neironu paplašinājumos, ko sauc par dendritiem (9-11). Žurkas, kas pakļautas hroniskai ierobežojošai spriedzei, samazina dendritisko sazarojumu mediālajā PFC (11). Izmaiņas dendritu zarojumos tiek novērotas arī pēc atkarības iedarbības uz narkotikām, palielinoties pēc kokaīna un amfetamīna iedarbības, turpretim pēc morfīna iedarbības samazinās zarošana (9, 10). Kopā šie atklājumi liecina, ka ļaunprātīgas izmantošanas stresa un narkotiku iedarbība līdzīgi ietekmē neironu ķīmiju, elektrofizioloģiju un morfoloģiju, kas saistīta ar atalgojuma ceļiem.
Līdzīgas ir arī molekulārās izmaiņas, kas saistītas ar stresa iedarbību un narkomāniju. Tā kā atkarība ir ilgstoša, gēnu ekspresijas izmaiņas var būt nepieciešamas šīs slimības attīstībai un noturībai. Labi izvietotie proteīni, kas veicina šīs ilgtermiņa izmaiņas, ir gēnu transkripcijas regulatori. Liels pierādījumu kopums liecina, ka leucīna rāvējslēdzēja ģimenes transkripcijas faktoru FosB (jo īpaši šī proteīna saīsinātā forma ΔFosB) dalībnieks uzkrājas NAc pēc ilgstošas ļaunprātīgas lietošanas zāļu grauzējiem (12). Līdzīgi, hronisks stress palielina ΔFosB līmeni NAc, kā arī frontālās garozas un basolaterālā amygdala (13). Vēl viens šīs pašas klases transkripcijas faktoru loceklis, cAMP atbildes elementa saistošs proteīns (CREB), var darboties arī zāļu atlīdzības un stresa reakcijas krustpunktā. CREB regulē gan akūta, gan hroniska narkotiku ārstēšana visā smadzeņu atlīdzības apgabalos (14, 15). Dažādi stresa faktori, tostarp šoks, atkārtota imobilizācija un piespiedu peldēšana, aktivizē hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) asi un ir saistīti ar paaugstinātu CREB fosforilāciju vairākos smadzeņu reģionos (16), ieskaitot NAc (17). Turklāt ar CREB saistītu transkripcijas faktoru, inducējamu cAMP elementu repressoru, parādās paralēlas mRNS izmaiņas NAc pēc amfetamīna ievadīšanas vai iedarbības uz stresa faktoru (18). Tādējādi stresa un atkarību izraisošas zāles var darboties ar kopīgiem molekulāriem mehānismiem līdzīgās smadzeņu ķēdēs, lai saglabātu atkarības ciklu. Tomēr ir nepieciešami papildu pētījumi, lai noteiktu, vai narkotikas un stress regulē līdzīgus mērķa gēnus šo transkripcijas regulatoru virzienā.
HPA ass.
Lielākā daļa fizioloģisko stresa faktoru iedarbojas uz HPA asi, kas ir primārais endokrīnās stresa ceļš. Kortikosterona atbrīvojošais faktors (CRF) tiek izdalīts no hipotalāmu apakšreģiona, kas pazīstams kā hipotalāmu (PVN) paraventriculārais kodols, lai stimulētu adrenokortikotropīna hormona (AKTH) izvadīšanu. Pēc AKTH atbrīvošanas no hipofīzes priekšējā asinīs asinsrites glikokortikoīdu - kortizola izdalīšanos cilvēkiem un kortikosteronu - dzīvnieki stimulē asinsritē (Attēls2) .2). Šīs perifērās stresa shēmas disfunkcija veicina dažādas ar stresu saistītas neiropsihiskas slimības, tostarp atkarību (19).
Līdzīgi kā mezolimbiskais dopamīna ceļš, HPA ass tiek aktivizēta grauzējiem un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti pēc daudzu atkarību izraisošo vielu, tostarp kokaīna, amfetamīna, etanola, opiātu un nikotīna, akūtas ievadīšanas un izraisa paaugstinātu AKTH un kortikosterona līmeni plazmā (20). Hroniska narkotiku lietošana tajos pašos dzīvnieku modeļos rada vai nu ilgstošu HPA ass funkcijas palielināšanos, kokaīna un amfetamīna gadījumā, vai mazāku sākotnējās iedarbības ietekmi uz narkotiku, morfīna gadījumā - nikotīnu. un alkohols (21-24). Cilvēka pētījumi pierāda līdzīgus traucējumus pēc nelegālas narkotiku lietošanas, ar nelielām atšķirībām. Tāpat kā dzīvnieku modeļos, akūta kokaīna lietošana (\ t25), alkohols (26) un nikotīnu (27) palielina kortizola līmeni, bet akūtu iedarbību uz opiātiem samazina kortizola līmeni (\ t28, 29). HPA ass aktivizēšana tiek saglabāta ar kokaīna atkarīgajiem (30), tā kā pēc hroniska opiātu lietošanas laika HPA atbildes reakcijas laika gaitā \ t31), tipiskāka reakcija uz atkārtotu iedarbību uz stresa faktoru (\ t32, 33). Tomēr nav skaidrs, vai HPA asī novērotās neatbilstības pēc zāļu lietošanas norāda uz neaizsargātību pret atkarību vai ir ilgstošas zāļu iedarbības rezultāts.
Extrahypothalamic CRF.
Papildus HPA ass aktivizēšanai CRF var būt neirotransmisijas starpniecība CNS ietvaros. CRF un tā receptoru, CRF receptoru 1 (CRFR1) un CRFR2 izvietošana visā limbiskajā sistēmā un neocortex liecina par šī peptīda kritisko lomu afektīvos traucējumos, tostarp depresijā, trauksmē un, nesen, atkarībā (34). CRF ekspresiju modulē gan akūta, gan hroniska zāļu lietošana (34), kā arī izstāšanās no atkarības izraisošās narkotikas. Kokaīns, morfīns un alkohols mēdz paaugstināt CRF izteiksmi; tomēr virziens, kādā CRF ekspresija tiek mainīta hroniski un pēc atteikšanās no šīm dažādajām zālēm, ir atkarīga gan no pētāmās smadzeņu zonas, gan no narkotikām. 34 un Tabula Table1) .1). Lai gan smēķētāji bieži ziņo par stresa mazināšanu kā motivējošu faktoru turpinātai tabakas lietošanai, ir ļoti maz informācijas par nikotīna ietekmi uz šīm CRF ķēdēm, jo īpaši par akūtu un hronisku nikotīna lietošanu. Nikotīna lietošanas laikā tiek novērota paaugstināta CRF saturošu šūnu aktivācija PVN.35), un ziņots par paaugstinātu CRF līmeni pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas žurkām, kurām ļāva \ t36). Atšķirības CRF izteiksmē starp zāļu klasēm izceļ atšķirīgos farmakoloģiskos un molekulāros mehānismus visā CNS, ko katra narkotika lieto, lai izmantotu tās atkarību izraisošās īpašības. Turklāt atsaukšanas periodā novērotās CRF olbaltumvielu un mRNS izmaiņas liecina, ka zāļu ievadīšana izraisa transkripcijas un translācijas modifikācijas ilgi pēc pēdējās zāļu iedarbības.
Papildu smadzeņu ķēdes.
Lai gan šis pārskats ir vērsts uz stresa shēmu lomu atkarības procesā, jāatzīmē, ka šie ceļi savā darbībā nav izolēti. Centrālā CRF sistēma, perifērās HPA stresa shēmas un mezolimbiskā atlīdzības ceļš tiek nepārtraukti aktivizēti vai represēti ar sarežģītām mijiedarbībām ar citiem ceļiem, tostarp endogēno opioīdu un noradrenerģisko sistēmu palīdzību.37, 38), kas abas ir svarīgas stresa un medikamentu atbildes reakcijā. Turklāt daudzas CNS smadzeņu zonas funkcionāli mainās, ja tiek pakļautas ļaunprātīgas lietošanas narkotikas. Tāpēc, lai turpinātu noteikt atkarību izraisošos molekulāros mehānismus un stresa lomu šajā procesā, pilnīgāk jārisina savstarpējā savienojamība visā smadzenēs.
Stresa ietekme uz atkarības ciklu
Personas ar stresa izraisītiem psihiskiem traucējumiem, piemēram, trauksme un depresija, bieži vien iesaistās narkotiku lietošanā. Turklāt hroniska stresa situācija, piemēram, fiziska vai seksuāla vardarbība (39), ir saistīts ar nikotīna, alkohola un kokaīna lietošanas pieaugumu (\ t40). Nesen pētījums parādīja, ka jo lielāka ir fiziskā vardarbība bērnībā (ti, jo ilgāk tā bija), jo lielāka iespēja, ka subjekts vēlāk attīstīs narkomāniju (41). Turklāt stresa iedarbība var palielināt pašreizējo narkotiku lietošanu un izraisīt recidīvu atpakaļ uz narkotiku lietošanas uzvedību (2, 3). Lai gan hronisks stress var radīt izmaiņas svara zudumā, kā arī autonomās un endokrīnās izejas, šo izmaiņu nozīme neaizsargātībai pret atkarības uzvedību nav sistemātiski raksturota. Tomēr korelatīvie novērojumi cilvēkiem, ka stresa iedarbība var ietekmēt dažādus atkarības cikla posmus, tiek pamatoti ar pētījumiem ar dzīvniekiem. Turklāt šie pētījumi ar dzīvniekiem ir uzlabojuši mūsu spēju izpētīt pamatā esošos mehānismus un molekulāros mērķus, kas ir saistīti ar stresa un atkarības mijiedarbību.
Narkotiku iegāde.
Iegāde ir definēta kā sākotnējā, atalgojošā ļaunprātīgas lietošanas narkotiku iedarbība uz attīstību hroniskāk. Jau sen ir hipotētiski, ka stresa notikuma vai situācijas iedarbība palielinātu zāļu iegādes ātrumu. Dzīvnieku modeļos fizioloģisko un fizisko faktoru iedarbība, tostarp sociālā izolācija, astes saspiešana un kājiņas, var uzlabot sākotnējo amfetamīnu un kokaīna pašpārvaldi (42-44). Turklāt atkārtota piespiedu peldēšanas spriedze var palielināt kokaīna īpašības (45). Šie pētījumi liek uzsvērt atkarību izraisošo medikamentu sākotnējās atalgojošās ietekmes modulēšanu.
Kortikosterona izdalīšanās, izmantojot HPA asi, ir būtiska zāļu ievadīšanai. Kortikosterona izdalīšanās inhibēšana ar adrenalektomiju vai farmakoloģisku ārstēšanu bloķē kokaīna devu žurkām (\ t46, 47). Turklāt kortikosterona izdalīšanās pēc zāļu ievadīšanas žurkām palielina neironu aktivitāti, kas pārsniedz kritiskos līmeņus, kas nepieciešami pašregulācijai (48). Šī papildu neironu aktivizācija, izmantojot HPA asi, ir īpaši izteikta, lietojot mazākas kokaīna devas, tāpēc devas, kas parasti nav atalgotas, tagad ir viegli lietojamas. Šie rezultāti atbilst pētījumam, kas pētīja kortikosterona līmeni žurkām, kam piemīt dažādas uzvedības un endokrīnās atbildes reakcijas uz jaunu vidi (49). Žurkām, kurām bija paaugstināta lokomotoriskā aktivitāte un augsts kortikosterona līmenis, lietojot jaunu vidi, tika dēvēti par augstu reakciju, bet zema atbildes reakcija uzrādīja samazinātu lokomotorisko aktivitāti un zemāku kortikosterona līmeni. Pēc šīs sākotnējās klasifikācijas dzīvnieki tika apmācīti pašam lietot kokaīnu. Zema atbildes reakcija nespēja pašam ievadīt kokaīnu, savukārt žurkām, kas tika novērtētas kā augstas atbildes reakcijas, novēroja spēcīgu pašpārvaldi. Interesanti, ka ikdienas kortikosterona ievadīšana izraisīja un uzturēja amfetamīna pašapkalpošanos zema reakcijas žurkām, efektīvi pārorientējot savu uzvedību uz augsto atbildes reakciju.49).
Kortikosterona spēju modulēt kokaīna atalgojumu var ietekmēt glikokortikoīdu receptori (GR), kas atrodas uz neironiem visā mezolimbiskā dopamīna atlīdzības ceļā (50). Adrenalektomizētiem dzīvniekiem ir konstatēta dopamīna atbildes reakcija NAc pēc abu zāļu iedarbības (51) vai stress (7). Kortikosterona aizstāšana novērš šīs dopamīna atbildes reakcijas vājināšanos. Turklāt GR antagonisti samazina ekstracelulāro dopamīna līmeni NAc ar 50% (52), līdzīgs samazinājumam, kas novērots pēc adrenalektomijas (\ t51). Turklāt GR antagonisti, kas vietēji injicēti VTA, samazina morfīna izraisīto lokomotoriskās aktivitātes palielināšanos (52), norādot, ka GR aktivizēšana VTA var būt atkarīga no dopamīna atkarīgām uzvedības izvadām. Interesanti, ka pelēm, kurās gēnu, kas kodē GR, tika izdzēsts tieši CNS, tika novērota no devas atkarīga motivācija pašam ievadīt kokaīnu.53). Šie rezultāti liecina, ka dopamīna pieaugums, ko novēroja grauzējiem pēc abu zāļu ievadīšanas (51) vai stress (7) vismaz daļēji ir atkarīga no kortikosterona izdalīšanās no HPA ass un turpmākās GR aktivācijas.
CRF loma narkotiku atlīdzības iegūšanā nav rūpīgi izpētīta. CRF proteīnu un mRNS līmenis tiek mainīts pēc daudzu atkarību izraisošu zāļu akūtas ievadīšanas (34). Pētījumi, kuros izmanto CRFR1 antagonistus, pierāda to iesaistīšanos kokaīna sākotnējā uzvedības un bioķīmiskā iedarbībā. Piemēram, CRFR1 farmakoloģiskā bloķēšana kavē kokaīna izraisītu dopamīna izdalīšanos (54), kā arī kokaīna atalgojuma īpašības (54) un lokomotoriskās aktivācijas efekti (54, 55). Šie pētījumi norāda uz CRF lomu atkarību izraisošo zāļu sākotnējo iedarbību modulēšanā, bet ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai pilnībā noteiktu CRF lomu narkomānijas attīstībā.
Izstāšanās.
Pēc narkotiku lietošanas pārtraukšanas, gan tūlītēja, gan ilgtermiņa atcelšana turpina stresa shēmas traucējumus. HPA ass aktivācija, par ko liecina izteikts kortikosterona līmeņa pieaugums, notiek pēc akūtas atsaukšanas no vairuma narkotiku lietošanas, gan cilvēkiem, gan dzīvnieku modeļiem (20). Interesanti, ka pēc šīs sākotnējās aktivācijas cilvēkiem un grauzējiem bazālā kortikosterona un kortizola līmenis atgriežas normāli (20). Tomēr ilgstošas izstāšanās no psihostimulantiem un opiātiem laikā HPA ass uzrāda pastiprinātu reakciju pēc stresa iedarbības. Bijušajā kokaīnā (56) un opiātu atkarīgajiem (57) pēc ķīmiskā stresa izraisītāja metirapona ievadīšanas tika mērīts paaugstināts AKTH un kortizola līmenis. Metirapons bloķē kortizola sintēzi, traucējot normālu negatīvu atgriezenisko saiti par kortizolu uz hipotalāmu un tādējādi izraisot HPA stresa ceļa aktivāciju (20). Turklāt abstinentos kokaīna lietotājos novērojama hiperreaktivitāte pret emocionālo un fizisko stresu, kā arī palielināta narkotiku tieksme (58), kas atbilst mainītajai HPA asij. Žurkām akūtas atcelšanas laikā kortikosterona atbildes reakcija tiek pastiprināta, ja tiek pakļauta ierobežojoša stresa ietekme.59). Šie dati liecina, ka stresa atbildes reakciju var paaugstināt ar zāļu iedarbību un turpmāku izņemšanu. Turpretī jaunākie pierādījumi liecina, ka nikotīna lietošanas laikā dzīvniekiem tiek novērsta atbildes reakcija uz stresu. Pacientiem, kuriem nikotīna lietošanas pārtraukšanas laikā bija ierobežojošs stress, kortikosterona līmenis bija ievērojami mazāks, lai gan to bazālais kortikosterona līmenis bija līdzīgs (\ t60). Hroniskie smēķētāji pierāda paaugstinātu kortizola sekrēciju (\ t61, 62), un korisola samazināšanās pēc smēķēšanas pārtraukšanas ir saistīta ar palielinātu atcelšanas smagumu un recidīvu (\ t63, 64). Kopā šie pētījumi parāda, ka HPA ass reaģē uz stresa faktoru ilgstošas atsaukšanas laikā, kas varētu ietekmēt stresa faktoru spēju atjaunot zāļu meklēšanu arī pēc zāļu izņemšanas.
CRF peptīdu un mRNS līmeņu izmaiņas visā CNS tiek novērotas pēc akūtas atsaukšanas no vairākām ļaunprātīgas lietošanas zālēm, ieskaitot kokaīnu un opiātus, un šīs izmaiņas atšķiras gan pēc smadzeņu, gan ievadītās zāles. Interesanti, ka pieaug CRF mRNS PVN korelē ar trauksmes uzvedības pieaugumu etanola, kokaīna un morfīna izdalīšanās laikā (65-67). Turklāt CRF sistēmas bloķēšana ar antagonistiem vai antivielām samazina trauksmi, kas novērota šajā akūtajā atsaukšanas fāzē (65-67). CRFR1 antagonisti samazināja morfīna izdalīšanās fiziskos simptomus atkarīgajām žurkām (\ t67). Kopā šie dati liecina, ka CRF sistēmai ir nozīme psiholoģiskos un fiziskos simptomos, kas saistīti ar atkarību izraisošām zālēm. Tomēr CRF vai stresa shēmu nozīme ilgtermiņa izņemšanā vēl nav noskaidrota.
Narkotiku meklēšanas atjaunošana.
Daudzas atkarības teorijas hipotēzi, ka stress ir viens no galvenajiem recidīvu cēloņiem cilvēka narkomānos (2, 3). Izmantojot dzīvnieku modeļus, vairākas laboratorijas ir pierādījušas, ka iedarbība uz akūtu stresu var efektīvi atjaunot dažādu zāļu, tostarp opiātu, psihostimulantu, alkohola un nikotīna, narkotiku meklēšanu (68-71). Stress veicina recidīvu, aktivizējot centrālās CRF smadzeņu shēmas. Pēc intracerebroventrikulāras CRF injekcijas dzīvnieki, kuri ir apmācīti pašnodarbinātai zālēm un pēc tam izņemt no jauna atsākt sviru,72). Stingra stresa izraisīta recidīva starpā ir raksturīga atšķirīga shēma, kas ietver CRF paplašinātajā amygdalā, svarīga emocionālas un efektīvas uzvedības struktūra. Konstrukcijas, kas ietver paplašināto amygdalu, pārklājas ar atalgojuma ceļa, tostarp amygdala centrālā kodola, stria terminalis (BNST) gultnes kodola un NAc daļas (5. attēls), daļu. (Attēls2) 2) (73). Šī ceļa nozīme atkarības ciklā ir redzama galvenokārt recidīvā vai atjaunošanā. CRF projekcijas inaktivācija no centrālās amygdala uz BNST blokiem, ko izraisa (piemēram, ar kājām) kokaīna atjaunošana (74, 75), un vietējās D-Phe, nespecifiskas CRF receptoru antagonista, injekcijas BNST, bet ne amygdala, mazina fotshock izraisītu atjaunošanu (75). Konkrēti, CRFR1s, kas lokalizēti BNST, bet ne amygdala vai NAc, veicina stresa izraisītu recidīvu narkotiku meklēšanā (68). Interesanti, ka selektīvi CRFR1 antagonisti mazina koksa vai opiātu meklējuma atjaunošanu (68, 76), bet neietekmē zāļu izraisīto atjaunošanu (72, 77). Šie dati rāda, ka CRF saturoša ceļa, kas ir amygdalas izcelsme, stresa stimulācija, kas paplašinās BNST, un turpmāka CRFR1 aktivācija, kas lokalizēta BNST, izraisa narkotiku meklēšanu iepriekš atkarīgiem dzīvniekiem.
Nesen CRV ir konstatēts VTA, kas ir atalgojuma ceļa dopamīna neironu izcelsmes vieta (78). Gan kokainu nejaušās, gan kokaīna lietošanas laikā radušās žurkas CRF izdalās VTA pēc akūtas pēdas; tomēr šī CRF avots nav zināms (78). Kokaīna pieredzējušiem dzīvniekiem glutamāts un dopamīns tiek atbrīvoti VTA kopā ar CRF, reaģējot uz stresa faktoru. Šī glutamāta un dopamīna izdalīšanās ir atkarīga no CRF un turpmāka tā receptoru aktivācija, jo CRF antagonistu vietējās injekcijas VTA mazināja šo 2 neirotransmiteru izdalīšanos (78, 79). Turklāt CRFR2 antagonistu, bet ne CRFR1 antagonistu, ievadīšana VTA lokāli bloķēja kociņu spēju atjaunot kokaīna meklēšanu pašregulācijas paradigmā (79). Kopumā šie pētījumi liecina par CRF lomu dopamīna šūnu aktivitātes modulēšanā, īpaši pēc zāļu lietošanas pieredzes.
Lai gan pētījumi skaidri parādīja CRF lomu, lai atjaunotu stresa izraisītu narkotiku meklēšanu, ļoti maz ir pētījis, vai citi molekulāri mehānismi ir svarīgi stresa izraisītas atjaunošanas gadījumā. Tika pierādīts, ka transkripcijas faktors CREB, kas saistīts gan ar stresu, gan atkarību, ir iesaistīts stresa izraisītā atjaunošanā. CREB deficīta pelēm nav stresa izraisītas kokaīna stāvokļa atjaunošanas (70). Tomēr šīm pelēm ir atjaunota medikamenta lietošana, lai iegūtu kokaīna sākotnējo devu (70). Šis stresa un nevis narkotiku izraisītas atjaunošanas deficīts norāda uz īpašu prasību CREB stresa izraisītas uzvedības reakcijās pret narkotikām. Interesanti, ka pēc izņemšanas no hroniska kokaīna palielinājās iespējamais CREB mērķa gēns, smadzeņu atvasinātais neirotrofiskais faktors (BDNF), kas lokalizēts VTA un mezolimbiskā dopamīna atlīdzības ceļa NAc.80). BDNF pieaugums šajās smadzeņu zonās pozitīvi korelēja ar žurku reakciju uz narkotiku lietošanu.80), un jaunāki pētījumi liecina, ka BDNF varētu veicināt recidīvu uz narkotiku meklēšanu (\ t81). Lai pilnībā izprastu šo sarežģīto procesu, ir nepieciešami papildu eksperimenti, kuros sīki izklāstīti stresa izraisītas atjaunošanas molekulārie mehānismi.
Terapijas
Gan dzīvnieku, gan cilvēku pētījumi skaidri parādīja stresa lomu visā atkarības procesā. Atkarīgie narkomāni apraksta stresu kā vienu no galvenajiem iemesliem, kāpēc narkotiku lietošana turpinās vai recidīvs atgriežas narkotiku lietošanā pēc atturēšanās perioda. Tādēļ atkarības ārstēšanā būtiska ir stresa mazināšanās līdz atkarības ciklam, jo īpaši atteikuma periodā. Tomēr pašreizējās atkarības ārstēšanas metodes ir nepietiekamas, jo apmēram puse no visiem narkomāniem atkārtojas narkotiku lietošanā. Neskatoties uz augsto recidīvu līmeni, vairākas narkotiku terapijas klases liecina par dažu atkarības aspektu ārstēšanu. Lai gan daži no šiem ārstēšanas veidiem ir vērsti uz stresa un atkarības ķēdēm, piemēram, iepriekš aplūkotajām CRF ķēdēm, citas ir izmantojušas jaunu pieeju ārstēšanas mehānismos, kas vērsti uz sekundārajām sistēmām, kas varētu modulēt stresu un atkarības ceļus.
CRFR1 antagonisti.
Kā skaidri pierādījuši dzīvnieku modeļi, CRFR1 antagonisti efektīvi mazina stresa izraisītu recidīvu pret narkotiku lietošanu (76, 82-84). CP-154,526, CRFR1 nonpeptīdu antagonists, mazina stresa izraisītu recidīvu uz zāļu meklēšanu žurkām (77). Antalarmīns, MJL-1-109-2 un R121919, visi CRFR1 ne-peptīdu antagonisti, samazina etanola pašregulāciju ar žurkām, kas ir atkarīgas no etanola, neietekmējot etanola uzņemšanu neatkarīgās žurkās (85). Turklāt ir pierādīts, ka antalarmīns samazina ACTH un kortikosterona līmeni cilvēka primātos, ne tikai samazinot uzvedības trauksmes rādītājus (86). Kopā šie dati liecina, ka CRFR1 varētu būt efektīvs terapeitiskais mērķis narkotiku atkarības ārstēšanai. Tomēr cilvēku populācijā progresa ceļā uz tādu savienojumu pielietošanu, kas mērķē šo receptoru atkarības ārstēšanai, ir bijis lēns. Pašlaik antalarmīns ir I un II fāzes klīniskajos pētījumos, lai ārstētu trauksmi un depresiju, lai gan šo pētījumu rezultāti nav publiskoti (87). Turklāt R121919 atklātā klīniskā pētījumā ir pierādīts, ka tas efektīvi samazina depresiju un trauksmes simptomus cilvēkiem (88, 89), un nesen, augstas afinitātes CRFR1 antagonists NB1-34041 ir pierādījis efektivitāti, paaugstinot paaugstinātu stresa reakciju gan dzīvniekiem, gan cilvēkiem, taču neviens pētījums nav novērtējis šo savienojumu terapeitisko vērtību, ārstējot atkarību no narkotikām (90).
Vareniklīns.
Tiek uzskatīts, ka nikotīns ir galvenais faktors, kas atbild par tabakas lietošanas atkarību. Nikotīns iedarbojas uz α4β2 receptoriem, kas ir iesaistīti šīs narkotikas atalgojuma aspektos, īpaši, izdalot dopamīnu NAc (91). Tādēļ šī receptora daļējs agonists, bloķējot receptoru saistīšanos, var atvieglot atcelšanas simptomus. Vareniklīns, α4β2 acetilholīna nikotīna receptoru daļējs agonists, ir apliecinājis solījumu attiecībā uz atkarību no nikotīna. Kā ziņots vairākos klīniskajos pētījumos, nepārtraukta smēķēšanas atturēšanās no smēķēšanas ir lielāka pacientiem, kuri saņēma vareniklīnu, salīdzinot ar placebo (\ t92, 93). Tika novēroti arī samazināti alkas un atcelšanas simptomi (92, 94). Pētījumos ar dzīvniekiem vareniklīns mazina pašnāvību nikotīnā (\ t95), un pēdējā laikā žurkām bija pazemināts etanola patēriņš pēc akūta un hroniska vareniklīna ievadīšanas (\ t96). Kā liecina šie pētījumi, vareniklīns ir efektīvs risinājums smēķēšanas atmešanai. Tomēr neviens pētījums nav īpaši pētījis šo medikamentu atjaunošanas laikā dzīvnieku modeļos.
Antidepresanti.
Pamatojoties uz iespējamo CRFR1 antagonistu nozīmi depresijas ārstēšanā un, ņemot vērā, ka stress var izraisīt depresiju un atkarību, gadu gaitā ir novērtēti citi antidepresanti, lai ārstētu zāļu lietošanu. Bupropions, atipisks antidepresants, ir pierādījis nozīmīgu solījumu nikotīna atkarības ārstēšanā (97). Bupropiona efektivitāte smēķēšanas atmešanā tika novērota anecdotally klīnikā, kas ārstēja depresiju (98). Kopš šī lielā novērojuma ir pierādīts, ka bupropions ir efektīvs daudzos klīniskos pētījumos kā smēķēšanas atmešanas līdzeklis, jo īpaši kombinācijā ar nikotīna aizstājterapiju (98). Bupropions iedarbojas uz norepinefrīna un dopamīna transporteriem, inhibējot šo neirotransmiteru atkārtotu uzņemšanu. Turklāt tas darbojas kā antagonists α4β2 nikotīna receptoros (99). Nesen pētījums, kurā izmantots atkarības no nikotīna atkarības modelis, parādīja fizikālo pazīmju samazināšanos saistībā ar nikotīna lietošanas pārtraukšanu pēc bupropiona ievadīšanas (100).
No klasiskajiem antidepresantiem tikai desipramīns (DMI), triciklisks antidepresants, ir pierādījis solījumu ārstēt atkarību no kokaīna. Iepriekšējie pētījumi ziņoja par kokaīna devas samazināšanos pašregulējošām žurkām (\ t101) un kokaīna tieksmes samazināšanās cilvēkiem pēc hroniskas DMI ārstēšanas (\ t102). Tomēr nesen veikts pētījums par kreka kokaīna atkarīgajiem pierādīja, ka DMI ārstēšana nav efektīva (\ t103). Pašlaik DMI reti izmanto, lai ārstētu atkarību no kokaīna, jo citi medikamenti, piemēram, modafinils, klīniskajos pētījumos rāda vairāk solījumu (98). Precīzs modafinila darbības mehānisms nav zināms, lai gan ir pierādīts, ka tas kavē dopamīna un norepinefrīna atpakaļsaistīšanu, kā arī aktivizē glutamātu un inhibē GABA neirotransmisiju (104). Interesanti, ka ir pierādīts, ka citi savienojumi, kas vērsti pret GABA sistēmu, jo īpaši tie, kas palielina GABA aktivāciju, ir efektīvi ārstējot kokaīna alkas un recidīvu (98).
Lofeksidīns.
Noradrenerģiskā sistēma ir saistīta ar stresa izraisītu atjaunošanu narkotiku meklēšanā. Lofeksidīns, α2 adrenerģisko receptoru agonists, samazina opioīdu abstinences simptomus, samazinot noradrenerģisko aizplūšanu CNS (105). Dzīvnieku modeļi ir parādījuši, ka lofeksidīns vājina fotshock izraisītu zāļu meklēšanu atjaunošanu (106), jo α2 adrenerģisko receptoru agonistu lietošana vai selektīvi noradrenerģisko projekciju bojājumi priekšstatu zonās efektīvi bloķē stresa izraisītu atjaunošanos žurkām (\ t106, 107). Turklāt vietējās noradrenerģisko antagonistu injekcijas BNST un centrālajā amygdalā kavēja kājiņas spēju atjaunot zāļu meklēšanu (108). Turklāt nesen veikts cilvēka pētījums parādīja, ka lofeksidīna un naltreksona kombinācija, μ opioīdu antagonists, būtiski palielināja abstinences līmeni pašreizējos opiātu lietotājos, kā arī samazina stresa izraisīto narkotiku tieksmi salīdzinājumā ar vienu naltreksonu (109). Lai gan lofeksidīns ir apstiprināts lietošanai opioīdu izdalīšanā Apvienotajā Karalistē, ir nepieciešami vairāki pētījumi, lai pilnībā noteiktu lofeksidīna lomu stresa izraisītas opiātu recidīva gadījumā.
Papildu zāles.
Vairākas citas zāles ir apstiprinātas vielu lietošanai, īpaši alkohola ārstēšanai. Naltreksons samazina dzeramā alkohola līmeni, kā arī alkohola tieksmi un kopējo recidīvu epizožu skaitu atpakaļ alkohola patēriņam (110). Tomēr naltreksons neietekmē stresa izraisītu atjaunošanu dzīvnieku modeļos (111), kā arī nav bijusi efektīva stresa izraisītas narkotiku tieksmes ārstēšanai cilvēkiem (\ t112). Acamprosate, kas ir N-metil-D-asparagīnskābes receptora modulators, ir arī apstiprināts, lai ārstētu atkarību no alkohola. To lieto, lai novērstu recidīvu atpakaļ alkoholismā, ir pierādīts, ka tas samazina alkohola lietošanu un vēlmi (113). Turklāt acamprosāts atvieglo trauksmi, kas saistīta ar alkohola lietošanu un palielina alkohola atturēšanos (98). Tomēr maz ir zināms par acamprosāta spēju bloķēt stresa izraisītu recidīvu.
Secinājumi
Kā jau ir hipotēze cilvēkiem, un tagad pierādīts, ka dzīvniekiem veiktie pētījumi, stress ir viens no galvenajiem faktoriem, kas atvieglo atlīdzību, kas saistīta ar sākotnējo zāļu iedarbību. Turklāt stress palielina narkotiku tieksmi un recidīvu atpakaļ narkotiku meklēšanā. Pētījumi liecina par pozitīvu korelāciju starp stresu un narkotiku tieksmi cilvēkiem (114), kas norāda uz atalgojuma ceļu aktivizēšanu pēc stresa iedarbības (\ t115). Nozīmīga atšķirība mūsu izpratnē par atkarību ir, vai smadzeņu ķīmijas izmaiņas, kas novērotas hroniskajos narkomānos, izraisa tādi vides faktori kā fiziska vai seksuāla vardarbība, kas, kā zināms, noved pie nelegālas narkotiku lietošanas, vai pati narkotiku lietošana ilgtermiņā . Nesen tika pierādīts, ka cilvēkiem, kuriem ir ziņots par paaugstinātu dzīves stresu, palielinās narkotiku atlīdzība par akūtu amfetamīna injekciju (116), vēl vairāk atbalstot hipotēzi, ka hroniskas stresa vides iedarbība palielina atkarības uzvedības risku. Turklāt augstsprieguma grupā bija vērojama dopamīna izdalīšanās samazināšanās sākotnējā līmenī, kā arī atbildes reakcija uz amfetamīnu (\ t116), kas norāda, ka šī samazināta dopamīna atbildes reakcija var būt atkarīga no atkarības. Mērķa sociālā hierarhijas modelī dominējošiem pērtiķiem palielinājās dopamīna D2 receptoru daudzums vai pieejamība, turpretim pakārtotajos būrī nav novērojamas izmaiņas.117). Interesanti, ka kokains pakļautībā bija spēcīgāks nekā dominējošajiem pērtiķiem (117), norādot, ka dopamīna sistēmas vides izmaiņas var mainīt atkarību no atkarības. Tomēr ir jāpabeidz pētījumi par molekulārajiem mērķiem un signalizācijas ceļiem, ko mainījuši hroniski vides, fiziskie un psiholoģiskie faktori un to ietekme uz atkarību izraisošo uzvedību.
Lai gan efektīva narkotiku lietošanas ārstēšana ietver gan uzvedības terapiju, gan medikamentus, FDA apstiprināto zāļu saraksts atkarības ārstēšanai ir ierobežots. Patiešām, pašlaik nav apstiprinātu medikamentu kokaīna atkarības ārstēšanai. Turklāt daudzi pieejamie ārstēšanas veidi tiek sniegti, ja atkarīgais aktīvi izmanto atkarību izraisošo vielu. Pašreizējo alkohola, nikotīna un opiātu atkarības ārstēšanu izmanto, lai samazinātu vai pārtrauktu zāļu lietošanu. Piemēram, naltreksons samazina alkohola lietošanu, ļaujot produktīvākam dzīvesveidam. Bupropionu ordinē kopā ar nikotīna aizstājterapiju, kad pacienti joprojām smēķē. Izstāšanās perioda laikā ir paredzētas ļoti maz ārstēšanas, jo īpaši, lai novērstu recidīvu. Pēdējos 10 – 15 gados pētījumi par stresa ietekmi uz atkarības ciklu ir identificējuši gan perifērās, gan centrālās CRF sistēmas kā galvenos dalībniekus sasaistot stresu un atkarību. Lai gan ārstēšanas efektivitāte tiek pētīta, lai ārstētu šīs sistēmas ārstēšanu, ir nepieciešami papildu pētījumi, lai pārbaudītu atcelšanu un recidīvu, jo īpaši stresa izraisītas recidīvu, lai turpmāk noteiktu iespējamos terapeitiskos mērķus.
Pateicības
Autori vēlas pateikties Charles P. O'Brien par šī manuskripta kritisku lasīšanu. Šo darbu atbalstīja Nacionālais narkomānijas apkarošanas institūts DA116-49-01A2 (JA Blendy).
Zemsvītras piezīmes
Izmantotie nestandarta saīsinājumi: AKTH, adrenokortikotropīna hormons; BNST, stria terminalis gultas kodols; CREB, cAMP atbildes elementa - saistošs proteīns; CRF, kortikosterona atbrīvojošais faktors; CRFR, CRF receptoru; GR, glikokortikoīdu receptoru; HPA, hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (ass); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontālā garoza; PVN, hipotalāmu paraventrikulārais kodols; VTA, vēdera apvalka zona.
Interešu konflikts: Autori ir paziņojuši, ka nav interešu konflikta.
Atsauce uz šo rakstu: J. Clin. Invest. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
Atsauces
;
