Stresa integrācijas neirālie ceļi: atbilstība alkohola lietošanai, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

James P. Herman, Ph.D., ir Cincinnati Universitātes, Sinsinati, Ohaio, Psihiatrijas un uzvedības neiroloģijas katedras profesors.

Stress ir izšķiroša sastāvdaļa atkarības izraisošo uzvedību, tostarp alkohola lietošanas, attīstībā, uzturēšanā un atjaunošanā. Šajā rakstā aplūkota literatūras pašreizējā situācija par smadzeņu stresa reakciju, koncentrējoties uz hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) asi. Stresa reakcijas var rasties kā reakcija uz fizioloģisku (vai sistēmisku) izaicinājumu vai draudiem; signāli no vairākām smadzeņu daļām nosūta ievadi paraventrikulārajam kodam (PVN) hipotalāmā. Tomēr atbildes rodas arī uz stresa faktoriem, kas paredz potenciālos draudus (psihogēnos stresa faktorus). Psihogēnās atbildes mediē virkne nervu šūnu savienojumu limbiskā-PVN ceļā, ar amigdalāru un infralimbisko garozas ķēdēm, kas signalizē par ierosmi un prelimbisko garozu un hipokampu neironiem, kas signalizē par stresa inhibīciju. Limbisko-PVN savienojumus pārsvarā pārsūta GABAergiskie neironi tādos reģionos kā stria terminalis un preoptiskā zona. Hronisks stress ietekmē limbiskās stresa shēmas struktūru un funkciju, kā arī uzlabo PVN uzbudināmību, lai gan precīzs mehānisms nav zināms. Ir svarīgi, ka akūta un hroniska alkohola iedarbība ietekmē gan sistēmiskus, gan psihogēniskus stresa ceļus, un tie var būt saistīti ar stresa traucējumiem, izdalot hroniskas stresa līdzīgas izmaiņas limbiskā stresa kontroles tīkla amigdalārajos un prefrontālajos komponentos.

Atslēgas vārdi: Atkarība; alkohola un citu narkotiku lietošanas uzvedība; alkohola lietošana un ļaunprātīga izmantošana; stress; stressors; hroniska stresa reakcija; stresa integrācija; fizioloģiska reakcija uz stresu; psihogēnas stresa reakcijas; smadzenes; nervu ceļi; limbiskā-paraventrikulārā ceļš; limbiskā stresa kontroles tīkls; hipotalāma - hipofīzes - virsnieru ass; literatūras apskats

Pielāgošanās fizisko vai psiholoģisko negadījumu dēļ ir nepieciešama visu organismu izdzīvošanai, veselībai un labklājībai. Nevēlamās blakusparādības, kas bieži tiek sauktas par „stresa faktoriem”, sāk daudzveidīgu fizioloģisku reakciju no vairākiem avotiem, tostarp hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass aktivizēšanu.¹ HPA ass ir atbildīga par stresa reakcijas glikokortikoīdu komponentu (ti, steroīdu hormonu atbildes reakcija; kortizols cilvēkiem, kortikosterons pelēm un žurkām). Tiek uzskatīts, ka glikokortikoīdu sekrēcija veicina stresa pielāgošanu, izraisot gēnu ekspresijas ilgtermiņa izmaiņas ar radniecīgiem adrenokortikosteroīdu receptoriem (piemēram, minerālkortikoīdu receptoriem [MR] un glikokortikoīdu receptoriem [GR]). Adrenokortikosteroīdu receptori darbojas kā ligandu transkripcijas faktori (De Kloet et al. 1998), bet var arī pārveidot transkripciju, traucējot citiem transkripcijas regulatoriem, piemēram, kodolfaktoru kB (NF-kB) un aktivatora proteīnu-1 (AP-1). ) (Webster un Cidlowski 1999). Glikokortikoīdi var arī ātri ietekmēt smadzeņu ķīmiju un uzvedību, izmantojot nongenomiskās membrānas signalizācijas mehānismus (De Kloet et al. 2008). Tiek uzskatīts, ka glikokortikoīdi veicina sākotnējās stresa reakcijas izbeigšanu (Keller-Wood un Dallman 1984) un piedalās homeostāzes ilgtermiņa atjaunošanā, ko izraisīja sākotnējā reakcija (Munck et al. 1984).

¹ Šī un citu tehnisko terminu definīciju sk. Vārdnīcā 522 – 524.

Glikokortikoīdu stresa reakcijas var ierosināt fizioloģiski traucējumi (kas atspoguļo refleksīvās atbildes) vai smadzeņu procesi, kas sasaista vides rādītājus ar iespējamiem negatīviem rezultātiem. Pēdējais tā sauktais „psihogēnais” atbildes raksturs ir iepriekšējs un ietver smadzeņu ceļus, kas ir atbildīgi par iedzimtajām aizsardzības programmām vai neaizmirstamu notikumu atmiņu (Herman et al. 2003). Tādējādi psihogēnā reakcija ir saistīta ar iepriekšējo pieredzi, un tā ir izstrādāta, lai enerģiski sagatavotu organismu, lai izvairītos no nelabvēlīgiem iznākumiem vai iesaistītos uzvedībā, kas var palielināt izdzīvošanas potenciālu.

Ievērojami pierādījumi liecina, ka stresa sistēmām ir liela nozīme atkarību izraisošos procesos, tostarp atkarībā no alkohola. Piemēram, stresa iedarbība var izraisīt recidīvu vai palielināt alkohola lietošanu (Sinha 2007). Spriedzes / glikokortikoīdu iedarbību uz alkohola lietošanu var saistīt ar atlīdzības / stresa shēmas modulāciju, tostarp, piemēram, dopamīna izdalīšanās palielināšanos kodolā (Sutoo un Akiyama 2002; Yavich un Tiihonen 2000) un centrālās kortikotropīna atbrīvošanas aktivāciju. (CRF) ceļi (Heilig un Koob 2007). Proti, saikne starp alkohola lietošanu un stresu sarežģī fakts, ka alkohola iedarbība, tāpat kā daudzas ļaunprātīgas lietošanas zāles, izraisa glikokortikoīdu izdalīšanos pēc iedarbības, un tādējādi to var klasificēt kā akūtu „stresa faktoru” (skatīt Allen et al. 2011).

Šajā rakstā aplūkota neirocircu organizācija, kas regulē stresa reakcijas, koncentrējoties uz HPA asi, kas ir īpaši svarīga atkarības procesiem (skatīt Marinelli un Piazza 2002). Tajā ir aplūkotas arī stresa un atalgojuma ceļu krustošanās jomas, jo tās, iespējams, ir svarīgas stresa kaitīgas sekas medikamentu lietošanai un atkarībai.

Circuitry Starpība starp refleksīvo stresa reakciju

HPA asij kontrolē neironi paralentricularu kodolā (PVN) hipotalāmā (skatīt 1 attēlu). Šie neironi izdalās CRF un hormonu vasopresīnu portāla cirkulācijā, kas pēc tam izraisa adrenokortikotropīna hormona (AKTH) atbrīvošanu no hipofīzes priekšējās daļas. ACTH ceļo caur sistēmisko cirkulāciju, lai sasniegtu virsnieru garozu, kur glikokortikoīdi tiek sintezēti un atbrīvoti (skatīt Herman et al. 2003).

Refleksīvās stresa reakcijas rodas ārkārtas situācijās (piemēram, infekcija, bads, dehidratācija vai šoks), kad smadzenēm ir jārisina būtisks homeostāzes izaicinājums, mobilizējot HPA asi. Sensoriķu informāciju paziņo PVN pirmajiem vai otrās kārtas neironiem, radot tiešu CRF izdalīšanās aktivitāti (skatīt Herman et al. 2003). Piemēram, zems asinsspiediens, kas saistīts ar asins zudumu, tiek pārnests caur jutekļu nerviem A2 katecholamīnerģisko šūnu grupā (Palkovits un Zaborszky 1977), kas pēc tam tieši ieplāno PVN (Cunningham un Sawchenko 1988) un ātri izraisa noradrenerģisku aktivāciju. CRF neironi (Plotsky et al. 1989).

Papildus neironu ceļiem informācija par fizioloģiskā stāvokļa izmaiņām var tikt izplatīta arī cirkulējošos faktoros, kas saistās ar zonām ārpus asins un smadzeņu barjeras. Piemēram, perifēro angiotenzīna II palielināšanos (signalizācijas dehidratācija) uztver subternālā orgāna (kas atrodas ārpus asins un smadzeņu barjeras un regulē šķidruma līdzsvaru) receptoriem, kas nosūta tiešās angiotenzīna II projekcijas uz PVN CRF neironiem, veicinot HPA aktivāciju (Plotsky et al. 1988). Daži perifērijas stimuli, piemēram, iekaisums, rada faktorus, kas var signalizēt ar vairākiem mehānismiem; piemēram, proinflammatory citokīns interleukīns 1-b, šķiet, aktivizē HPA asi, izmantojot jutīgās nervu šķiedras vagus nervā; apgabala postrema, kas atrodas ārpus asins un smadzeņu barjeras; un perivaskulāras šūnas A2 šūnu grupas reģionā (Ericsson et al., 1997; Lee et al. 1998; Wieczorek un Dunn 2006).

Ļaunprātīgas lietošanas narkotikas var izraisīt arī sākotnējo kortikosterona atbildes reakciju, izmantojot smadzeņu šūnu PVN projekcijas ceļus. Piemēram, sākotnējā alkohola iedarbība izraisa AKTH un kortikosterona izdalīšanos, kas atbilst alkohola iedarbībai kā beznosacījumu stimulam (Allen et al. 2011). Akūto HPA ass aktivāciju ar alkoholu mediē smadzeņu noradrenerģiskās sistēmas (Allen et al. 2011). Tomēr hroniska alkohola iedarbība ievērojami samazina HPA ass aktivāciju ar akūtu alkohola iedarbību (Rivier 1995), kas liek domāt, ka zināmā mērā alkohola lietošanas tiešā HPA eksitējošā iedarbība laika gaitā ir pieradusi.

Circuitry Prognozējošo stresa reakciju izmantošana: Limbiskās stresa kontroles tīkls

Tā kā patiesas fizioloģiskas „ārkārtas situācijas” ir salīdzinoši reti, lielāko daļu stresa reakciju raksturs ir paredzams, ietverot vides stimulu draudu potenciāla interpretāciju attiecībā uz iepriekšējo pieredzi vai iedzimtajām programmām. Prognozējošo stresa reakciju lielā mērā kontrolē limbiskas priekšgala struktūras, piemēram, hipokamps, mediālā prefrontālā garoza (mPFC) un amigdala (skatīt Ulrich-Lai un Herman 2009). Šīs struktūras saņem apstrādātu sensoru informāciju un ir iesaistītas emociju, atlīdzības un garastāvokļa regulēšanā.

Smadzeņu bojājumi un stimulācijas pētījumi liecina, ka hipokamps inhibē HPA asi. Hipokampusa elektriskā stimulācija samazina glikokortikoīdu izdalīšanos žurkām un cilvēkiem. Hipokampusa bojājumi vai nervus, kas nes impulsus no tā (ti, sānu fornix), izraisa pārspīlētu reakciju uz psihogēniem stresa faktoriem (piemēram, ierobežotājsistēmu) un izpaužas kā ilgstoša atgriešanās pie sākotnējā glikokortikoīdu līmeņa (primārās atsauces skatīt Herman et al. 2003; Jacobson un Sapolsky 1991). Daži dati liecina, ka hipokamps arī inhibē bazālo HPA ass aktivitāti, taču tas nav vispārēji novērots (Herman et al. 2003; Jacobson un Sapolsky 1991). Hipokampas bojājumu ietekmi uz psihogēnām HPA asu reakcijām var lokalizēt ventrālā subikulā (vSUB), kas ir galvenais ventrālā hipokampusa subortikālais iznākums (Herman et al. 2003). Diskrēti vSUB bojājumi žurkām uzlabo PVN CRF peptīdu un mRNS ekspresiju un palielina kortikosterona izdalīšanos un PVN aktivāciju (ko nosaka, inducējot FOS mRNS ekspresiju), reaģējot uz ierobežojumu (Herman et al. 1998).

VSUB ietekme uz stresa regulēšanu ir specifiska. VSUB bojājumi pagarina HPA ass reakciju uz jaunumu, bet neietekmē refleksīvās atbildes (piemēram, ētera ieelpošanu) (Herman et al. 1998). Daži pierādījumi liecina, ka glikokortikoīdi spēlē lomu iepriekšējo reakciju hipokampu inhibīcijā, jo bojājumi var bloķēt HPA ass inhibēšanu ar sintētisko steroīdu deksametazonu (Magarinos et al. 1987). Turklāt pelēm ar priekšdziedzera GR dzēšanu, tai skaitā hipokampu, ir pārspīlēta atbilde uz ierobežošanu un novitāti (bet ne hipoksiju) un traucēta kortikosterona atbrīvošanās deksametazona nomākšana (Boyle et al. 2005; Furay et al. 2008). Kopā dati liecina, ka hipokamps ir īpaši iesaistīts psihogēno faktoru reakciju regulēšanā, ievērojot tās lomu kognitīvajā apstrādē un emocijās.

Atšķirībā no hipokampusa, amygdala ir saistīta ar HPA ass ierosmi. Amigdalāra stimulācija veicina glikokortikoīdu izdalīšanos, savukārt amigdalīdu kompleksa lielie bojājumi samazina HPA ass aktivitāti (skatīt Herman et al. 2003). Tomēr amygdalā ir izteikta stresa integrācijas funkciju apakšreģionālā specializācija. Amigdalas centrālais kodols (CeA) ir ļoti atsaucīgs pret homeostatiskiem stressoriem, piemēram, iekaisumu un asins zudumu (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). CeA bojājumi mazina HPA ass reakcijas uz šiem stimuliem, bet ne uz ierobežojumiem (Dayas et al. 1999; Prewitt un Herman 1997; Xu et al. 1999). Turpretī amigdala (MeA) mediālais kodols rāda preferenciālas FOS atbildes uz stimuliem, piemēram, ierobežotājsistēmu (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). MeA bojājumi samazina HPA ass reakciju uz ierobežošanas un gaismas un skaņas stimuliem, bet ne ar interleukīna 1-b vai ētera inhalācijas sistēmisku injekciju (Dayas et al. 1999; Feldman et al. 1994). Tādējādi šķiet, ka refleksīvās un paredzamās reakcijas daļēji var regulēt ar diskrētu amigdalīdu shēmu.

Šķiet, ka mPFC ir sarežģīta loma stresa regulēšanā. Visi grauzēju PFC sadalījumi ir spēcīgi aktivizēti ar akūtu stresu. Tomēr stresa aktivizēšanas fizioloģiskās sekas atšķiras atkarībā no reģiona. MPFC (PL) primbimbisks sadalījums ir svarīgs stresa inhibīcijas dēļ, jo daudzi pētījumi ir parādījuši, ka šī reģiona bojājumi paildzina HPA asu atbildes reakciju uz akūtu psihogēno (bet ne homeostatisko) stresa faktoru (Diorio et al. 1993; Figueiredo et al. 2003; Radley et al. 2006), bet stimulācija kavē atbildes reakciju uz stresu (Jones et al. 2011). Šķiet, ka mPFC ir HPA reakciju glikokortikoīdu atgriezeniskās saites vieta, jo vietējie glikokortikoīdu implanti inhibē prognozējošas (bet ne refleksīvas) reakcijas uz stresa faktoriem (Akana et al. 2001; Diorio et al. 1993). Turpretim bojājumiem, kas vērsti pret ventrālo infralimbisko PFC (IL), ir izteikti atšķirīga fizioloģiskā iedarbība. IL bojājums samazina autonomās reakcijas uz psihogēniem stresa faktoriem (Tavares et al. 2009) un arī mazina PVN Fos aktivāciju, reaģējot uz ierobežojumu (Radley et al. 2006). Tādējādi, šķiet, ka PL un IL iedarbojas uz stresa integrāciju.

Releja: Limbisko-PVN tīklu vadīšana

PVN stimulēšana ar hipokampu, prefrontālo garozu un amygdalu ir diezgan ierobežota. Tāpēc HPA ass izejas regulēšana šajās struktūrās prasa starpnieka sinapsiju (skatīt 2 attēlu). Pētījumi, kas izsaka prognozes no vienas smadzeņu daļas uz citu (ti, trakta izsekošanas pētījumi), atklāj bisinaptisko limbisko-PVN savienojumu potenciālu, kas šķērso vairākus subkortikālus reģionus, tostarp stria terminalis (BNST), dorsomedial hipotalāmu. , mediālā preoptiskā zona un peri-PVN reģions (ieskaitot subparaventrikulāro kodolu) (Cullinan et al. 1993; Prewitt un Herman 1998; Vertes 2004). Divkāršie pētījumi liecina, ka nervi, kas nes impulsus prom no vSUB, MeA un CeA (ti, efferenti nervi), tieši saskaras ar PVN projicējošiem neironiem šajos reģionos, atbilstoši funkcionālajiem savienojumiem (Cullinan et al. 1993; Prewitt un Herman 1998) .

PL un IL diferenciālā ietekme uz stresa efektoru sistēmām var atspoguļot to ievērojamās atšķirības subortikālos mērķos. PL ir būtiskas prognozes, lai atalgotu attiecīgos ceļus, tostarp kodolus un basolaterālo amygdalu, kā arī aizmugurējo BNST, kas ir saistīts ar HPA ass inhibīciju. Turpretim IL ir bagātīgi savienojumi ar reģioniem, kas iesaistīti autonomā regulēšanā, tostarp CeA, vientuļo trakta kodolu (NTS), BNST anteroventrālo un dorsomediālo hipotalāmu (Vertes 2004). Tādējādi ir ticams, ka PFC stresa aktivizēšanas neto ietekmei nepieciešama PL un IL aizplūšanas subkortāla integrācija.

Jāatzīmē, ka mPFC, hippocampal un amygdalar efferents mēdz būt koncentrēti reģionos, kas sūta γ-aminoskābju (GABA) pārneses projekcijas uz PVN (skatīt 2 attēlu). Patiešām, lielais skaits sub-innervēto PVN projektējošo neironu ir GABAergic fenotipā. VSUB (kā arī mPFC) projekcijas neironi pēc būtības ir glutamaterģiski, kas liek domāt, ka šīs šūnas iesaistās PVN transsinaptiskā inhibīcijā pēc stresa aktivizēšanas. Turpretī MeA un CeA projekcijas neironi pārsvarā ir GABAergic, kas liecina, ka PVN amigdalāro ierosinājumu mediē disinhibēšana, kas ietver secīgas GABA sinapses (Herman et al. 2003).

BNST ir īpaši ieinteresēta, jo tā saņem ieejas no visām galvenajām limbiskās stresa integrācijas struktūrām (CeA, MeA, vSUB, IL un PL) (Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004) . Jāatzīmē, ka dažādi BNST apakšreģioni, šķiet, ir atbildīgi par HPA asu spriedzes reakciju inhibēšanu un ierosināšanu. Piemēram, BNST posteriorā mediālā reģiona bojājumi palielina ACTH un kortikosterona izdalīšanās un PVN Fos aktivācijas apjomu (Choi et al. 2007), kas nozīmē lomu stresa inhibīcijas centrālajā integrācijā. BNST anteroventrālās komponentes bojājumi arī uzlabo stresa reakcijas (Radley et al. 2009). Turpretim lielāki priekšējā BNST bojājumi samazina HPA ass stresa atbildes (Choi et al. 2007), kas atbilst šī reģiona lomai stresa ierosmes gadījumā. Tādējādi BNST loma stresa inhibīcijā pret aktivizēšanu ir sadalīta un var būt saistīta ar atšķirībām BNST atsevišķu apakšreģionu limbiskā mērķauditorijas noteikšanā. Piemēram, aizmugurējā mediālā BNST saņem smagu inervāciju no vSUB un MeA, bet anteroventrālais reģions saņem ieeju no CeA un lielākās daļas IL efferentu (Canteras un Swanson 1992; Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004).

Mediālās preoptiskās zonas un peri-PVN reģioni ir ļoti apdzīvoti ar GABAergiem neironiem un šķietami

galvenokārt modulēt stresa inhibīciju (Herman et al. 2003). Tiek uzskatīts, ka neironi šajos reģionos nodrošina tonizējošo inhibīciju uz PVN, ko var pielāgot saskaņā ar glutamāta ieejām no vSUB (pastiprināta inhibīcija) vai GABAergic ieejām galvenokārt no MeA (disinhibēšana). Mediālās preoptiskās kodola bojājumi palielina HPA asu reakcijas un bloķē HPA asu reakcijas, ko izraisa mediālā amigdalāra stimulācija, kas liecina par primāro lomu stresa inhibīcijā (primārajām atsaucēm skatīt Herman et al. 2003). Lokālā glutamāta signalizācijas inhibēšana peri-PVN reģionā uzlabo arī HPA asu sprieguma atbildes (Ziegler un Herman 2000), kas liek domāt, ka limbiskie axoni, kas beidzas šajā reģionā, var modulēt PVN aktivizāciju.

Ir grūtāk noteikt citu hipotalāmu reģionu lomu, kas savieno limbiskos efferātus ar PVN, piemēram, dorsomediju kodolu (Herman et al. 2003). Piemēram, pēc dorsomediālās hipotalāma bojājuma, aktivācijas vai inaktivācijas tiek novēroti pretrunīgi rezultāti, iespējams, glutamāta un GABA neironu populāciju smagās sajaukšanas dēļ (Herman et al. 2003).

Vēl ir pilnībā jāizpēta papildu potenciālie releji. Piemēram, raphe kodoli un NTS ienervē PVN, tos nosaka limbiskās struktūras (piemēram, PL) (skat. Vertes 2004) un iesaistīti stresa ierosināšanā, attiecīgi, ar serotonīnu un norepinefrīnu (Herman et al. 2003). Tomēr pagaidām nav anatomisku pētījumu, kas aprakstītu bisynaptiskos limbiskos-PVN relejus šajos reģionos.

Circuitry Hroniskas stresa atbildes nodrošināšana

Ilgstoša vai ilgstoša stresa iedarbība izraisa HPA ass ilgstošu regulēšanu, ko raksturo samazināts aizkrūts dziedzera svars (attiecināms uz kumulatīvo GC palielināšanos); palielināts virsnieru lielums (saistīts ar paaugstinātu AKTH izdalīšanos); paaugstināts virsnieru jutīgums pret AKTH; veicināja HPA ass reakciju uz jauniem stresa faktoriem; un dažos (bet

ne visas) paradigmas / apstākļi, paaugstināts bazālā GC sekrēcija (skatīt Herman et al. 1995; Ulrich-Lai et al. 2006). Perifērās hormona izdalīšanās izmaiņas ir saistītas ar paaugstinātu PVN CRF un vazopresīna mRNS (Herman et al. 1995), kas liecina, ka HPA regulēšana ir centralizēta. Turklāt hronisks stress palielina glutamatergisko un noradrenerģisko terminālu, kas piesaista PVN CRF neironu somātu un dendritus, saskaņā ar pastiprinātu eksitējošo sinaptisko disku (Flak et al. 2009).

Vēl nav jānosaka hroniskas HPA ass aktivācijas centrālie mehānismi. Limbiskās priekšgalas loma stresa kontrolē liek domāt, ka PFC, hipokampusa un amygdala atšķirīga iesaistīšanās var būt atbildīga par ilgstošu vadīšanu. Jāatzīmē, ka visos reģionos vērojamas būtiskas hroniskas stresa izraisītas neiroplastiskas pārmaiņas: dendrītiskā atsaukšana ir redzama hippokampālā un mPFC piramīdās neironos, bet dendritiskais pagarinājums ir vērojams amygdalā (primārās atsauces skatīt Ulrich-Lai un Herman 2009). Šie pētījumi saskan ar limbisko ievadu pārdalīšanu HPA eksitējošām ķēdēm, veicinot ierosinājumu pār inhibēšanu.

Ir ierosināts, ka pastiprinātam amygdalārajam diskam ir liela nozīme hroniskas stresa patoloģijā. Piemēram, hronisks stress aktivizē CeA CRF sistēmu, kas tika piedāvāta kā hronisks stresa un darbā pieņemts ceļš (Dallman et al. 2003). Tomēr šķiet, ka CeA nav nepieciešama hronisku stresa simptomu attīstībai vai uzturēšanai (Solomon et al. 2010). Turklāt arī MeA bojājumi neļauj novērst hronisku HPA ass stresa vadību (Solomon et al. 2010). Tādējādi vispārējā saikne starp amigdalāra hiperaktivitāti un hronisku stresa izraisītu HPA ass disfunkciju vēl nav stingri noteikta.

Šķiet, ka hipotalāmu (PVT) paraventrikulārais kodols satur hroniskas stresa ceļa sastāvdaļu. PVT bojājumi bloķē hronisku stresa jutību pret HPA ass reakciju uz jauniem stresa faktoriem (Bhatnagar un Dallman 1998), kas liecina par galveno lomu veicināšanas procesā.

Turklāt PVT bojājumi traucē HPA ass uzkrāšanās procesu atkārtotiem stresa faktoriem (Bhatnagar et al. 2002). Kopumā dati liecina, ka PVT ir nozīmīga loma HPA ass piedziņā ilgstošas ​​stresa iedarbības kontekstā. Jāatzīmē, ka PVT un limbiskās priekšdziedzera vietnes, kas kontrolē akūtas stresa reakcijas, ir savstarpēji saistītas (skat. Vertes un Hoover 2008), kas ļauj iespējami koordinēt kortikolimbiskās stresa izejas šajā reģionā. PVT ir arī izvietots, lai apstrādātu informāciju par notiekošo fizioloģisko stāvokli, saņemot ieejas no oreksinergiem (kas regulē acetilholīna izdalīšanos, serotonīnu un noradrenalīnu) dorsolaterālā hipotalāma (kas ir neatņemama loma arousalēšanas procesu kontrolē) un augošā prāta vētrā autonomas kontroles sistēmas.

BNST ir arī spējīgs integrēt informāciju par hronisku stresu. Anteroventrālās BNST bojājumi mazina atbildes reakciju uz akūtu stresu, bet pastiprina HPA ass veicināšanu ar hronisku stresu (Choi et al. 2008). Šie dati liecina, ka šajā reģionā ir hroniskas atkarības loma HPA ass kontrolē, paredzams, ka dažādas nervu populācijas tiek pieņemtas darbā, lai reaģētu uz ilgstošu stresa iedarbību. Ņemot vērā visaptverošo savstarpējo savienojamību starp priekšējo BNST un mPFC, hippocampus un amygdala, ir iespējams, ka BNST neironus var „pārprogrammēt” hroniskas stresa izraisītas limbiskās aktivitātes vai innervācijas modeļu izmaiņas.

Stresa shēma un alkohols

Lasītāji, kas iepazīstas ar alkoholisko literatūru, neapšaubāmi atradīs ievērojamu pārklāšanos starp iepriekš aprakstīto stresa shēmu un smadzeņu shēmu, kas saistīta ar alkohola lietošanu. Piemēram, ievērojamie dati atbalsta CeA, BNST un noradrenerģiskās sistēmas lomu alkohola atkarības uzturēšanā (skat. Koob 2009), kas liecina, ka atkarības process ir saistīts ar stresa (un HPA ass) eksitējošo ceļu aktivizēšanu. Patiešām, uzlabotā CeA / BNST CRF ekspresija atgādina to, kas būtu sagaidāms pēc hroniska stresa, kā rezultātā hipotēze, ka negatīvi atkarību izraisošie stāvokļi (piemēram, atcelšanas novēršana) ir saistīti ar alkohola izraisītu hronisku stresa shēmu pieņemšanu (Koob 2009). Pretēji tam, ir zināms, ka atalgojuma ceļu aktivizēšana būtiski pastiprina stresa reaktivitāti, izmantojot amigdaloīdu kompleksu, kas liecina par mehānismu, ar kuru alkohola atalgojošā iedarbība var samazināt uztverto stresu (Ulrich-Lai et al. 2010).

Alkoholam ir arī dziļa ietekme uz mediālo prefrontālo kortikālo nervu aktivitāti, un hroniska lietošana ir saistīta ar prefrontālo hipofunkciju (slikta impulsa kontrole) cilvēkiem (skatīt Abernathy et al. 2010). MPFC projektos gan CeA, gan BNST, un vismaz attiecībā uz prelimbisko reģionu, ir ievērojama loma HPA inhibīcijā. Kopā ar amygdalāra un BNST ķēdes funkciju redzamību šie novērojumi liecina, ka hroniska alkohola lietošana izraisa ievērojamas izmaiņas limbiskā stresa kontroles tīklā, novirzot organismu stresa hiperreaktivitātei.

Kopumā pietiekama HPA ass kontrole ir prasība gan īstermiņa, gan ilgtermiņa izdzīvošanai. Ņemot vērā, ka galvenie HPA ass aktivitātes mezgli ir vērsti uz alkoholu, un ka pats alkohols ir drauds, nav pārsteigums, ka kortikosteroīdiem, “ass galam”, ir dziļa mijiedarbība gan ar uzvedības, gan fizioloģisko regulēšanu. HPA regulēšanas un atkarības shēmu pārklāšanās identificē galvenos punktus, kas var būt gan alkohola lietošanas, gan atkarības ilgtermiņa kaitīgās ietekmes mērķi. Ķēdes pārklāšanās nozīmīgumu vēl vairāk akcentē spēcīgā savstarpējā saistība starp dzīves stresu un dzeršanu, kas sarežģī centienus izveidot un uzturēt atturību.

Pateicības

Šo darbu atbalstīja MH-049698, MH-069680 un MH-069725.

Finanšu informācija

Autors paziņo, ka viņam nav konkurējošu finanšu interešu.

Atsauces

Abernathy, K .; Chandler, LJ; un Vudvards, JJ Alkohols un prefrontālā garoza. Neirobioloģijas starptautiskais pārskats 91: 289 – 320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A .; Soriano, L .; un Dallman, MF Kortikosterons iedarbojas uz vietām un no valsts atkarīgiem efektiem prefrontālajā garozā un amigdalā, regulējot adrenokortikotropo hormonu, insulīnu un taukus. Neuroendokrinoloģijas žurnāls 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S .; Koob, GF; un Rivier, C. Tūlītēja un ilgstoša alkohola iedarbības ietekme uz hipotalāmu-hipofīzes-virsnieru asinīm aktivitātēm pieaugušajiem un pusaudžiem. Brain, uzvedība un imunitāte 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. un Dallman, M. Neuroanatomiskais pamats, lai atvieglotu hipotalāma-hipofīzes-virsnieru reakcijas uz jaunu stresa faktoru pēc hroniska stresa. Neirozinātnes 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S .; Huber, R .; Nowak, N .; un Trotter, P. Bojājumi no aizmugurējās paraventriculārās talamus bloka pieraduma hipotalāma-hipofīzes-virsnieru reakcijām uz atkārtotu ierobežošanu. Neuroendokrinoloģijas žurnāls 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, MP; Alus, JA; Funatsu, M .; un citi. Iegūtais priekšdziedzera glikokortikoīdu receptoru deficīts rada līdzīgas virsnieru asiņu regulēšanas un uzvedības izmaiņas. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS un Swanson, LW Ventrālās subikulācijas prognozes uz amygdalu, starpsienu un hipotalāmu: PHAL anterogrādē trakta izsekošanas pētījums ar žurkām. Salīdzinošās neiroloģijas žurnāls 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evansons, NK; Furay, AR; un citi. Striatermināla anteroventrālās gultnes kodols atšķirīgi regulē hipotalāma-hipofīzes-virsnieru un asinsvadu sistēmas reakciju uz akūtu un hronisku stresu. endokrinoloģija 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evansons, NK; un citi. Stria terminalis apakšreģionu gultas kodols atšķirīgi regulē hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asinsvadu darbību: ietekme uz limbisko ieeju integrāciju. Žurnāls neiroloģiju 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; Herman, JP; un Watson, SJ Ventral subicular mijiedarbība ar hipotalāmu paraventrikulāru kodolu: pierādījumi par releju stria terminalis gultnes kodolā. Salīdzinošās neiroloģijas žurnāls 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr, un Sawchenko, PE. Noradrenerģisko devu anatomiskā specifika žurku hipotalāmu paraventrikulārajiem un supraoptiskajiem kodoliem. Salīdzinošās neiroloģijas žurnāls 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N .; Akana, SF; un citi. Hronisks stress un aptaukošanās: jauns priekšstats par „komforta pārtiku”. Amerikas Savienoto Valstu Nacionālās Zinātņu akadēmijas darbi 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, CV; Bullers, KM; Celtnis, JW; un citi. Stressor kategorizācija: akūti fiziski un psiholoģiski stresa faktori izraisa atšķirīgus darbā pieņemšanas modeļus amygdala un medulārās noradrenerģiskās šūnu grupās. Eiropas žurnāls par neiroloģiju 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, CV; Bullers, KM; un Diena, TA Neuroendokrīnās atbildes uz emocionālu stresa faktoru: Pierādījumi mediāla iesaistīšanai, bet ne centrālā amygdala. Eiropas žurnāls par neiroloģiju 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karsts, H .; un Joels, M. Kortikosteroīdu hormoni centrālajā stresa reakcijā: Ātri un lēni. Neuroendokrinoloģijas robežas 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E .; Oitzl, MS; un Joels, M. Smadzeņu kortikosteroīdu receptoru līdzsvars veselībā un slimībās. Endokrīnās atsauksmes 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D .; Viau, V .; un Meaney, MJ Mediālās prefrontālās garozas loma (cingulate gyrus) regulējot hipotalāma-hipofīzes-virsnieru reakcijas uz stresu. Žurnāls neiroloģiju 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrovich, GD; un Swanson, LW Virsmas topogrāfija no amygdalas līdz stria terminalis. Smadzeņu izpēte. Brain Research Recenzijas 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A .; Arias, C .; un Sawčenko, PE Pierādījumi par intramedullāru prostaglandīnu atkarīgu mehānismu stresa izraisītas neuroendokrīnās shēmas aktivizēšanai intravenozas interleukīna-1. Žurnāls neiroloģiju 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S .; Conforti, N .; Itzik, A .; un Weidenfeld, J. CRF-41 amygdaloīdu bojājumu diferenciālais efekts, ACTH un kortikosterona atbildes reakcija pēc nervu stimuliem. Brain Research 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A .; Bodie, B .; un citi. Mediālā prefrontālā garoza atšķirīgi regulē stresa izraisīto c-fos ekspresiju priekšgalā atkarībā no stresa veida. Eiropas žurnāls par neiroloģiju 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Taskers, JG; Herman, JP Hronisks stresa izraisīts neirotransmitera plastiskums PVN. Salīdzinošās neiroloģijas žurnāls 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; un Herman, JP Priekšstundas glikokortikoīdu receptoru loma akūtā un hroniskā stresā. endokrinoloģija 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. un Koob, GF Kortikotropīna atbrīvojošā faktora galvenā loma alkohola atkarībā. Neiroloģiju tendences 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D .; un Prewitt, C. Regulējošās izmaiņas neuroendokrīnās stresa integrācijas shēmās, ko rada mainīga stresa paradigma. Neuroendocrinology 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; un Carlson, SL Ventral subiculum regulē hipotalamo-hipofīzes-virsnieru un uzvedības reakcijas uz kognitīvajiem stresa faktoriem. Neirozinātnes 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H .; Mueller, NK; un citi. Centrālie stresa integrācijas mehānismi: Hierarhiskā shēma, kas kontrolē hipotalamo-hipofīzes-virsnieru garozas reakciju. Neuroendokrinoloģijas robežas 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L. un Sapolsky, R. Hipokampusa loma hipotalāma-hipofīzes-virsnieru dziedzeru ass atgriezeniskās saites regulēšanā. Endokrīnās atsauksmes 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B .; un Herman, JP Stimulācija ar pregimbisko garozu atšķirīgi modulē neuroendokrīnās atbildes uz psihogēniem un sistēmiskiem stresa faktoriem. Fizioloģija un uzvedība 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME, un Dallman, MF Kortikosteroīdu ACTH sekrēcijas inhibīcija. Endokrīnās atsauksmes 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Smadzeņu stresa sistēmas amygdalā un atkarība. Brain Research 1293: 61 – 75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; un Herkenham, M. Teritorijas postrema noņemšana novērš intravenozas interleukīna-1beta stimulējošo iedarbību uz hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asīm un c-fos mRNS hipotalāmajā paraventriculārā kodolā. Brain Research Bulletin 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G .; un De Nicola, AF Glikokortikoīdu negatīvā atgriezeniskā saite un glikokortikoīdu receptori pēc hippokampektomijas žurkām. Hormons un vielmaiņas pētījumi 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. un Piazza, PV mijiedarbība starp glikokortikoīdu hormoniem, stresu un psihostimulējošām zālēm. Eiropas žurnāls par neiroloģiju 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A .; Guyre, PM; un Holbrook, NJ Glikokortikoīdu fizioloģiskās funkcijas stresa apstākļos un to saistība ar farmakoloģiskām darbībām. Endokrīnās atsauksmes 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M., un Zaborszky, L. Centrālās sirds un asinsvadu kontroles neiroanatomija. Nucleus tractus solitarii: Afferenti un efferenti neironu savienojumi saistībā ar baroreceptoru refleksu loka. Progress smadzeņu pētniecībā 47: 9 – 34, 1977. PMID: 928763

Plotskis, PM; Cunningham, ET, Jr .; un Widmaier, EP Kortikotropīna atbrīvojošā faktora un adrenokortikotropīna sekrēcijas katekolaminergiskā modulācija. Endokrīnās atsauksmes 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotskis, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; un Ferguson, AV angiotenzīna II lomu adrenokortikotropīna sekrēcijas mediācijā. endokrinoloģija 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM. Un Herman, JP Hypothalamo-hipofīzes-virsnieru dziedzeru regulējums pēc amygdala centrālā kodola bojājumiem. Uzsvars 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM un Herman, JP Anatomiskās mijiedarbības starp centrālo amigdaloīdu kodolu un hipotalāmu paraventricularu kodolu žurkām: divkāršā trakta noteikšanas analīze. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arias, CM; un Sačenko, PE Mediālās prefrontālās garozas reģionālā diferenciācija, regulējot adaptīvās reakcijas uz akūtu emocionālo stresu. Žurnāls neiroloģiju 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; un Sawčenko, PE Diskrētais GABAergiskais relejs mediē neiroendokrīnās stresa reakcijas mediālo prefrontālo kortikālo inhibīciju. Žurnāls neiroloģiju 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Pieaugušiem vīriešu kārtas žurkām, kas pakļautas alkohola diētai, piemīt neskaidra adrenokortikotropo hormonu atbildes reakcija uz imūnsistēmu vai fizisku stresu. Alkoholisms: Klīniskā un eksperimentālā 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawčenko, PE; Li, HY; un Ericsson, A. Ķēdes un mehānismi, kas regulē hipotalāmu reakciju uz stresu: stāsts par divām paradigmām. Progress smadzeņu pētniecībā 122: 61 – 78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. Stresa nozīme atkarības recidīvā. Pašreizējie psihiatrijas ziņojumi 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Zālamana, MB; Jones, K .; Packard, BA; un Herman, JP Mediālā amygdala modulē ķermeņa svaru, bet ne neuroendokrīnās atbildes uz hronisku stresu. Neuroendokrinoloģijas žurnāls 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. un Akiyama, K. Neiroķīmiskās izmaiņas pelēm pēc fiziskas vai psiholoģiskas stresa iedarbības. Uzvedības smadzeņu pētījumi 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; un Resstel, LB Infralimbiskā un prelimbiskā garoza pretī tahikardijas reakcijai, ko izraisa akūta ierobežojoša spriedze žurkām. Neiroloģijas pētījumu žurnāls 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; un citi. Hronisks stress izraisa virsnieru hiperplāziju un hipertrofiju specifiskā veidā. American Journal of Physiology. Endokrinoloģija un metabolisms 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM un Herman, JP endokrīno un autonomo stresa reakciju neironu regulēšana. Dabas apskats. Neirozinātne 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; un citi. Pievilcīga uzvedība samazina stresu, izmantojot smadzeņu atalgojuma ceļus. Amerikas Savienoto Valstu Nacionālās Zinātņu akadēmijas darbi 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP Infralimbiskā un prelimbiskā garozas diferenciālās projekcijas žurkām. Sinapses 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP un Hoover, WB Dorsālās viduslīnijas talamas paraventricular un paratenial kodolu projekcijas žurkām. Salīdzinošās neiroloģijas žurnāls 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC un Cidlowski, JA Glikokortikoīdu receptoru izraisītās gēnu ekspresijas represijas mehānismi. Endokrinoloģijas un metabolisma tendences 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. un Dunn, AJ Subdiafragmatiskās vagotomijas ietekme uz noradrenerģisko un HPA ass aktivāciju, ko izraisa intraperitoneālā interleukīna-1 ievadīšana žurkām. Brain Research 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y .; Diena, TA; un Bullers, KM Centrālā amygdala modulē hipotalāmu-hipofīzes-virsnieru asu reakcijas uz sistēmisku interleukīna-1beta ievadīšanu. Neirozinātnes 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. un Tiihonen, J. Ethanol modulē izsaukto dopamīna izdalīšanos peles kodolos: atkarība no sociālā stresa un devas. Eiropas Farmakoloģijas Vēstnesis 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR un Herman, JP Glutamāta signalizācijas lokālā integrācija hipotalāmajā paraventrikulārajā reģionā: glikokortikoīdu stresa reakciju regulēšana. endokrinoloģija 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297