Neirobioloģiskie mehānismi pretinieku motivācijas procesiem atkarībā (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Publicēts tiešsaistē Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.

Iet uz:

Anotācija

Lai narkomāniju definētu kā kompulsīvu traucējumu ar pārmērīgu narkotiku lietošanu un kontroli pār uzņemšanu, ir vajadzīgi motivācijas mehānismi. Pretinieku process kā motivācijas teorija narkotiku atkarības negatīvajam nostiprinājumam jau sen ir bijis nepieciešams neirobioloģisks skaidrojums. Galvenie neiroķīmiskie elementi, kas ir saistīti ar atalgojumu un stresu pamata vīrusu struktūru, kas ietver ventrālo striatumu un paplašināto amygdalu, hipotēzi ir atkarīgi no disregulācijas, lai nodotu pretinieku motivācijas procesus, kas virza atkarību. Šajās struktūrās specifiskie neiroķīmiskie elementi ietver ne tikai atalgojuma neirotransmisijas, piemēram, dopamīna un opioīdu peptīdu samazināšanos vēdera strijā, bet arī smadzeņu stresa sistēmu, piemēram, kortikotropīna atbrīvojošo faktoru (CRF), noradrenalīna un dinorfīna pieņemšanu paplašinātajā amygdalā. Akūta atsaukšana no visām galvenajām ļaunprātīgas lietošanas zālēm palielina atalgojuma sliekšņus, trauksmes reakcijas un CRF ekstracelulāro līmeni amygdala centrālajā kodolā. CRF receptoru antagonisti bloķē pārmērīgu narkotiku lietošanu, ko rada atkarība. Prognozē, ka smadzeņu stresa reakcijas sistēma tiek aktivizēta ar akūtu pārmērīgu narkotiku lietošanu, kas jūtama pret atkārtotu atcelšanu, lai saglabātu ilgstošu abstinenci un veicinātu stresa izraisītu recidīvu. Atlīdzības funkcijas zuduma un smadzeņu stresa sistēmu vākšanas kombinācija nodrošina spēcīgu neiroķīmisku pamatu gariem hipotēzes pretinieku motivācijas procesiem, kas ir atbildīgi par negatīvo pastiprinājuma vadīšanas atkarību.

atslēgvārdi: atkarība, pretinieku process, stress, pagarināts amygdala, kortikotropīna atbrīvojošais faktors

1. Definīcijas un konceptuālais ietvars

Narkomānija, kas pazīstama arī kā atkarība no narkotikām, ir hroniski recidivējoša slimība, ko raksturo: (i) piespiešana meklēt un lietot narkotiku, (ii) kontroles zudums uzņemšanas ierobežošanā un (iii) negatīva emocionālā stāvokļa rašanās (piem. disforija, trauksme, aizkaitināmība), kas atspoguļo motivācijas atcelšanas sindromu, kad tiek novērsta piekļuve narkotikām (šeit definēta kā atkarība; Koob & Le Moal 1997). Atkarība tiek pieņemts, ka tas ir identisks atkarība no vielas (kā to pašlaik nosaka. \ t Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). Klīniski, gadījuma, bet ierobežota zāļu lietošana potenciāls par ļaunprātīgu izmantošanu vai atkarību no narkotiku lietošanas pieauguma un hroniskas atkarības no narkotikām.

Narkomānija ir konceptualizēta kā traucējums, kas ietver gan impulsivitātes, gan kompulsivitātes elementus (Koob & Le Moal 2008). Impulsa un kompulsivitātes elementi rada kompozītu atkarības ciklu, kas sastāv no trim posmiem -rūpes / gaidīšana; iedzeršana / intoksikācija; Un atsaukšana / negatīva ietekme (Skaitlis 1) —Kurā impulsivitāte bieži dominē agrīnajos posmos un terminālajos posmos dominē kompulsivitāte. Tā kā indivīds pārvietojas no impulsivitātes līdz kompulsivitātei, pāreja notiek no pozitīvas pastiprināšanas, kas motivē uzvedību uz negatīvu pastiprinājumu, kas vada motivētu uzvedību (Koob 2004). Šie trīs posmi tiek konceptualizēti kā savstarpēji mijiedarbīgi, kļūstot intensīvāki un galu galā novedot pie patoloģiska stāvokļa, ko sauc par atkarību (Koob & Le Moal 1997). Dažādas narkotikas rada dažādus atkarības modeļus, uzsverot dažādus atkarības cikla komponentus (Koob un citi. 2008). Kopīgie elementi ir iedzeršana / intoksikācija (dramatiska ar psihostimulantiem un etanolu, bet ne ar nikotīnu), atsaukšana / negatīva ietekme (dramatiska ar opioīdiem un alkoholu, bet kopīga visām ļaunprātīgas lietošanas zālēm) un bažas / paredzēšana (kopīga visām ļaunprātīgas lietošanas zālēm). Šajā pārskatā galvenā uzmanība tiks pievērsta smadzeņu atlīdzības un stresa sistēmu lomai vienā galvenajā un kopīgajā atkarības elementā: atkarības cikla atsaukšanas / negatīvās ietekmes stadijā.

Skaitlis 1 

Diagramma, kas apraksta atkarības ciklu - rūpes / paredzēšana („alkas”), iedzeršana / intoksikācija un atsaukšana / negatīva ietekme - ar dažādiem vielu atkarības kritērijiem, kas iestrādāti no Diagnostika un ...

2. Pretinieku process un atkarība

a) Motivācija un pretinieku process

Motivācija ir stāvoklis, ko var definēt kā “visa dzīvnieka tendenci ražot organizētu darbību” (Hebb 1972), un šādi motivācijas stāvokļi nav nemainīgi, bet laika gaitā drīzāk mainās. Motivācijas jēdziens bija nesaraujami saistīts ar hedoniskiem, afektīviem vai emocionāliem stāvokļiem atkarībā laika dinamikas kontekstā ar Zālamana pretinieka motivācijas teoriju. Zālamans un Korbīts (1974) apgalvots, ka hedoniskus, emocionālus vai emocionālus stāvokļus, kas tikuši uzsākti, centrālā nervu sistēma automātiski modulē ar mehānismiem, kas samazina hedonisko jūtu intensitāti. Pretinieka procesa motivācijas teoriju nosaka divi procesi. The a-process ietver afektīvus vai hedoniskus pieradumus (vai toleranci) un b-process ietver afektīvu vai hedonisku atcelšanu (atturību). A-process sastāv no pozitīvām vai negatīvām hedoniskām reakcijām, kas notiek neilgi pēc stimula uzrādīšanas, cieši korelē ar pastiprinātāja intensitāti, kvalitāti un ilgumu un parāda toleranci. Turpretī b-process parādās pēc tam, kad process ir beidzies, un tas sākas lēni, lēni veidojas līdz asimptotam, lēni samazinās un kļūst lielāks, atkārtoti iedarbojoties. Tādējādi pretinieku procesu teorijas emocionālā dinamika rada jaunus motīvus un jaunas iespējas uzvedības stiprināšanai un stimulēšanai (Solomons 1980).

No narkotiku lietošanas viedokļa smadzeņu motivācijas sistēmas sākotnējā akūtā iedarbība (a-process vai pozitīva hedoniska atbilde) bija hipotēze, ka b-process to pasludinās par pretēju vai kā pret to iedarbosies kā homeostatiskas izmaiņas smadzeņu sistēmās (Skaitlis 2). Šī ietekmējošā kontroles sistēma tika konceptualizēta kā viena negatīva atgriezeniskā saite vai pretinieka cilpa, kas iebilst pret stimulējošo emocionālo stāvokli un nomāc vai samazina visas novirzes no hedoniskās neitralitātes (Zālamans un Korbīts 1974. gadā; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Domājams, ka emocionālie stāvokļi, patīkami vai neaizmirstami, ir automātiski pretrunā ar centralizēti starpniecības mehānismiem, kas samazina šo afektīvo valstu intensitāti. Šajā pretinieku procesā teorija, iecietība un atkarība ir nesaraujami saistīti (Zālamans un Korbīts 1974. gadā). Saistībā ar atkarību no narkotikām Solomons apgalvoja, ka pirmie opiātu narkotiku pašpārvaldes rada motivācijas izmaiņu modeli, kas ir līdzīgs a-procesa vai euforijas modelim, kam seko intensitātes samazināšanās. Pēc narkotiku nodiluma sekām parādās pretējs, negatīvs negatīvs emocionāls stāvoklis, ti, b-process.

Skaitlis 2 

Pretinieku procesa teoriju par atkarību ietekmējošu emocionālo dinamiku. (a) Parastais emocionālās dinamikas modelis, ko rada salīdzinoši jauns bezierunu stimuls (pirmie dažādi stimuli). (b) Izveidota emocionālās dinamikas standarta struktūra ...

Pavisam nesen pretinieka procesa teorija ir paplašināta narkotiku atkarības neirobioloģijas jomās no neiroķēdes viedokļa. Ir ierosināts smadzeņu motivācijas sistēmu alostatiskais modelis, lai izskaidrotu noturīgas motivācijas izmaiņas, kas saistītas ar atkarību no atkarības (Koob & Le Moal 2001, 2008). Šajā formulējumā atkarība tiek konceptualizēta kā pieaugošs smadzeņu atlīdzības / prēmijas mazināšanas mehānismu regulēšanas cikls, kas rada negatīvu emocionālo stāvokli, kas veicina narkotiku kompulsīvo lietošanu. Pretradaptīvie procesi, piemēram, pretinieka b-process, kas ir daļa no parastā atalgojuma funkcijas homeostatiskā ierobežojuma, neatgriežas normālā homeostatiskā diapazonā.

Šie hipotēzes procesi ir hipotētiski, ka tie ir saistīti ar diviem procesiem: iekšējo un starpsistēmu neuroadaptācijām (Koobs un Blūms 1988). Sistēmas iekšējā neirodaptācijā "primārais šūnu reakcijas elements uz zālēm pats pielāgotos, lai neitralizētu zāļu iedarbību; pretēju efektu noturība pēc zāļu pazušanas radītu atsaukšanas reakciju ”(Koobs un Blūms 1988, p. 720). Tādējādi sistēmas neiroadaptācija ir molekulāra vai šūnu izmaiņas noteiktā atlīdzības shēmā, lai pielāgotos ar atkarību saistītajam hedoniskās apstrādes pārmērīgumam, kā rezultātā samazinās atalgojuma funkcija.

Starpsistēmas neuroadaptācijā citas neirokemijas sistēmas, kas nav saistītas ar narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas pozitīvo ietekmi, tiek pieņemtas darbā vai tiek regulētas ar hronisku atalgojuma sistēmas aktivizēšanu.Koobs un Blūms 1988). Tādējādi starpsistēmas neuroadaptācija ir shēmas maiņa, kurā ar atalgojuma shēmu tiek aktivizēta cita atšķirīga ķēde (pretizlūkošanas ķēde) un tam ir pretējas darbības, kas atkal ierobežo atalgojuma funkciju. Šīs pārskatīšanas mērķis ir izpētīt neiroadaptācijas izmaiņas, kas rodas smadzeņu emocionālajās sistēmās, lai ņemtu vērā neirocirktu pārmaiņas, kas rada pretinieku procesus, kas, pēc hipotēzes, ir noteicošā loma atkarības kompulsivitātē.

(b) Dzīvnieku modeļi, kas saistīti ar pretinieku procesu

Atkarības dzīvnieku modeļi uz specifiskām zālēm, piemēram, stimulanti, opioīdi, alkohols, nikotīns un Δ9-tetrahidrokanabinolu var definēt pēc modeļiem, kas attiecas uz atkarības cikla dažādiem posmiem. Atalgojuma un stiprinājuma dzīvnieku modeli (iedzeršanas / intoksikācijas stadija) ir plaši un labi apstiprināti, un tie ietver intravenozu zāļu pašpārvaldi, kondicionētu vietu izvēli un smadzeņu stimulācijas atlīdzību (Šipenbergs un Koobs 2002; tabula 1). Izņemšanas / negatīvās ietekmes stadijas dzīvnieku modeļi ietver nosacītas vietas novēršanu (nevis izvēli) pret nogulsnējušu vai spontānu izstāšanos no hroniskas zāļu lietošanas, atlīdzības sliekšņu pieaugumu, izmantojot smadzeņu stimulācijas atlīdzību un atkarības izraisītu palielinātu narkotiku lietošanu un narkotiku lietošanu - meklē uzvedību (tabula 1). Šāda pastiprināta pašpārvalde atkarīgiem dzīvniekiem tagad novērota ar kokaīnu, metamfetamīnu, nikotīnu, heroīnu un alkoholu (Ahmeds un Koobs 1998. gadā; Ahmed un citi. 2000; O'Dell un citi. 2004; kitamura un citi. 2006; George un citi. 2007; Skaitlis 3). Šis modelis būs galvenais elements, lai novērtētu pretinieku procesa izmaiņu motivācijas nozīmi smadzeņu atlīdzības un stresa sistēmās, kas aprakstītas tālāk. Dzīvnieku modeļi, kas saistīti ar uztveres / gaidīšanas (“alkas”) stadiju, ietver medikamentu atjaunošanu pēc izzušanas, ko izraisa pašas narkotikas, ar narkotikām saistītas norādes un stresa faktoru iedarbība (Balts un citi. 2001; Shaham un citi. 2003) un ilgstošas ​​atturēšanās (\ ttabula 1). Stresa izraisītas atjaunošanas gadījumā akūti stresa faktori var atsākt narkotiku meklēšanu dzīvniekiem, kas ir dzēsti. Žurkām, kuru anamnēzē ir atkarība no narkotikām, ilgstošu abstinenci var definēt kā periodu pēc akūtas pārtraukšanas, parasti divas līdz astoņas nedēļas pēc zāļu lietošanas.

Skaitlis 3 

Narkotiku lietošanas pieaugums, kas saistīts ar plašāku piekļuvi un atkarību. (a) Zāļu pieejamības ietekme uz kokaīna devu (vidējais ± sem). Ilgstošas ​​piekļuves (LgA) žurkām (n= 12; apli), bet ne īsās piekļuves (ShA) žurkām (n= 12; atvērtie loki), ...
Tabula 1 

Atkarības cikla posmi.

3. Sistēmas neuroadaptācijas atkarībā

Elektrisko smadzeņu stimulācijas atlīdzībai vai intrakraniālai pašstimulācijai ir ilgs laiks kā smadzeņu atalgojuma sistēmas un narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas akūtu pastiprinošās ietekmes rādītājs. Visas ļaunprātīgas lietošanas zāles, lietojot akūti, samazina smadzeņu stimulācijas atalgojuma sliekšņus (Kornetsky & Esposito 1979. gads). Smadzeņu stimulācijas atlīdzība ir saistīta ar plaši izplatītu neirocirktu smadzenēs, bet visjutīgākās vietas, ko nosaka zemākās sliekšņi, ietver mediālās priekšgala saišķa trajektoriju, kas savieno ventrālo tegmentālo zonu (VTA) ar bazālo priekšgalu (Olds un Milners 1954. gadā). Lai gan sākotnēji lielā mērā uzsvars tika likts uz augšupejošo monoamīna sistēmu lomu mediālās priekšgala saišķos, citām ne-dopamīnerģiskām sistēmām mediālajā priekšgalā ir skaidri redzama nozīme (Hernandez un citi. 2006).

Pasākumi smadzeņu atlīdzības funkcijai akūtu abstinences laikā no visām galvenajām narkotikām ar atkarības potenciālu ir atklājuši smadzeņu atalgojuma sliekšņu palielināšanos, ko mēra ar tiešu smadzeņu stimulācijas atlīdzību (Markou & Koob 1991; Schulteis un citi. 1994, 1995; Epping-Jordan un citi. 1998; Gārdners un Vorels 1998; Paterson un citi. 2000). Šāds atalgojuma sliekšņu pieaugums var atspoguļot atalgojuma neirotransmiteru sistēmu aktivitātes samazināšanos vidus smadzenēs un priekšstatu, kas saistīta ar narkotiku pozitīvo pastiprinošo iedarbību.

Zāļu ļaunprātīgas izmantošanas akūtās pastiprinošās iedarbības pamatā ir dopamīna (DA), serotonīna, opioīdu peptīdu un γ-aminoskābju (GABA) sistēmu aktivizēšana, izmantojot tiešas darbības bazālajā priekšgalā (īpaši kodolkrāsas un centrālais kodols). amigdala) vai netiešām darbībām VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Pastāv daudz pierādījumu, lai atbalstītu hipotēzi, ka mesolimbiskā DA sistēma ir ievērojami aktivizēta psihostimulējošo zāļu lietošanas laikā ierobežotas piekļuves pašpārvaldes laikā un zināmā mērā ar visām ļaunprātīgas izmantošanas zālēm. Serotonīna sistēmas, īpaši tās, kas saistītas ar serotonīna 5-HT1B receptoru aktivācija kodolā accumbens, ir saistīta arī ar psihostimulantu narkotiku akūtu pastiprinošo iedarbību. Prognozēts, ka opioīdu peptīdi vēdera strijā ir saistīti ar etanola pašregulācijas akūtu pastiprinošo iedarbību, galvenokārt pamatojoties uz opioīdu antagonistu ietekmi. μ-Opioīdu receptoriem gan kodolkrāsās, gan VTA ietekmē opioīdu narkotiku pastiprinošo iedarbību. GABAergiskās sistēmas tiek aktivizētas pirms un pēc synaptically amygdala ar etanolu pie apreibinošām devām, un GABA antagonisti bloķē etanola pašpārvaldi (pārskatīšanai skatiet Nestler 2005; Koob 2006).

Sistēmā neuroadaptācijas hroniskā narkotiku iedarbībā ietver to pašu neirotransmiteru sistēmu funkcijas samazināšanos tajās pašās neirocircēs, kas saistītas ar ļaunprātīgas lietošanas narkotiku akūtu pastiprinošo iedarbību. Mesolimbiskās DA sistēmas aktivitātes samazināšanās un serotonīnerģiskās neirotransmisijas samazināšanās kodolkrāsās notiek zāļu lietošanas pārtraukšanas laikā pētījumos ar dzīvniekiem (Weiss un citi. 1992, 1996). Attēlveidošanas pētījumi ar cilvēkiem, kas ir atkarīgi no narkotikām, pastāvīgi liecina par ilgstošu DA D skaita samazināšanos2 narkotiku lietotājiem, salīdzinot ar kontrolēm (\ tVolkow un citi. 2002). Turklāt kokaīna ļaunprātīgi lietotāji ir samazinājuši DA izdalīšanos, reaģējot uz farmakoloģisku izaicinājumu ar stimulējošu narkotiku (Volkow un citi. 1997; Martinez un citi. 2007). DA D skaita samazinājums2 receptoriem, kopā ar dopamīnerģiskās aktivitātes samazināšanos kokaīna, nikotīna un alkohola lietotājos, samazina atalgojuma shēmu jutīgumu pret dabisko pastiprinātāju stimulēšanu (Volkow & Fowler 2000; Martin-Solch un citi. 2001). Šie atklājumi liecina par to, ka vispārējā samazināšanās shēmas DA komponenta jutība pret dabiskiem pastiprinātājiem un citām narkotikām atkarīgajiem indivīdiem samazinās.

Ļoti nozīmīgi pierādījumi par paaugstinātu jutību pret receptoru transdukcijas mehānismiem kodolos, ieskaitot adenilāta ciklāzes, proteīna kināzes A, cikliskās adenozīna monofosfāta reakcijas elementa saistošo proteīnu (CREB) un ΔFosB aktivāciju, ir novērotas ļaunprātīgas lietošanas zāļu lietošanas laikā.Sevi un citi. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman un citi. 2002; Nestler 2004; redzēt Nestler 2008), un ΔFosB atbilde ir hipotēze, lai atspoguļotu neuroadaptīvu pārmaiņu, kas ilgst ilgi ilgstošu atturēšanos (Nestler & Malenka 2004).

Alkohola atkarība jau sen ir saistīta ar izmaiņām GABAergā transmisijā. Hronisks etanols samazina GABAA receptoru funkcija (Rīt un citi. 1988) un GABA izdalīšanās interneuronos amygdala centrālajā kodolā (\ troberto un citi. 2004). Novērojums, ka ļoti mazas GABA devasA agonistu musimols, injicējot amygdala centrālajā kodolā, bloķē palielināto etanola devu, kas saistīta ar akūtu atcelšanu, liecina, ka GABAergiskās funkcijas izmaiņas amygdala centrālajā kodolā var būt atkarīgas no motivācijas etanola atkarībā (Roberts un citi. 1996).

Līdz ar to hipotēze, ka atalgojuma neirotransmisijas samazināšanās atspoguļo neuroadaptāciju sistēmā un veicina negatīvo motivācijas stāvokli, kas saistīts ar akūtu zāļu atturēšanos. Samazināta atalgojuma sistēmas funkcija var saglabāties arī ilgtermiņa bioķīmisko izmaiņu veidā, kas veicina ilgstoša abstinences klīnisko sindromu un neaizsargātību pret recidīvu. Piemēram, CREB un C-fos DA sistēmu aktivizēšana ir samērā īslaicīga, vairāku ilgtermiņa transkripcijas faktoru, piemēram, ΔFosB, izmaiņas var saglabāties vairākas nedēļas (Nestler un citi. 2001).

4. Starp sistēmu neuroadaptācijām atkarībā

Neuroanatomiskā vienība, ko sauc par paplašināto amygdalu (Heimers un Alheids 1991) var pārstāvēt kopīgu anatomisku substrātu, kas integrē smadzeņu arousal-stress sistēmas ar hedoniskām apstrādes sistēmām, lai radītu iepriekš aprakstīto starpprocesuālo pretinieku procesu. Paplašināto amygdalu veido amygdala centrālais kodols, stria terminalis gultnes kodols un pārejas zona kodola accumbens mediālajā (apvalka) apakšreģionā. Katram no šiem reģioniem ir cytoarchitektūras un shēmu līdzības (Heimers un Alheids 1991). Paplašinātā amygdala saņem daudzus afferātus no limbiskām struktūrām, piemēram, basolaterālo amygdalu un hipokampu, un nosūta efferentus ventrālās palliduma vidējai daļai un lielu projekciju uz sānu hipotalāmu, tādējādi vēl vairāk definējot specifiskās smadzeņu zonas, kas saskaras ar klasisko limbisko (emocionālo) ar ekstrapiramidālo motoru sistēmu (\ tAlheid un citi. 1995). Paplašinātā amygdala jau sen ir hipotēze, ka tai būs galvenā loma ne tikai bailēs (Le Doux 2000), bet arī sāpju apstrādes emocionālajā komponentā (Neugebauer un citi. 2004).

Smadzeņu spriedzes modulācijas procesā iesaistītās smadzeņu neiroķīmiskās sistēmas var būt iesaistītas arī smadzeņu stresa sistēmu neirocircuitry, mēģinot pārvarēt traucējošās narkotikas hronisko klātbūtni un atjaunot normālu funkciju, neraugoties uz narkotiku klātbūtni. Gan hipotalāma-hipofīzes – virsnieru ass, gan smadzeņu spriedzes sistēma, ko izraisa kortikotropīnu atbrīvojošais faktors (CRF), tiek regulēta, ja visas galvenās zāles, kuru atkarība vai ļaunprātīga izmantošana ir iespējama, tiek lietotas hroniski, paaugstināta adrenokortikotropiskā hormona, kortikosterona un amygdala reakcija. CRF akūtas izņemšanas laikā (Rivier un citi. 1984; Koob un citi. 1994; Merlo-Pich un citi. 1995; Delfs un citi. 2000; Rasmussen un citi. 2000; Olīva un citi. 2002). Akūta atsaukšana no visām ļaunprātīgas lietošanas zālēm rada trauksmi līdzīgu stāvokli, ko var mainīt ar CRF antagonistiem, un CRF antagonisti arī bloķē atkarības izraisīto zāļu palielināšanos (tabula 2).

Tabula 2 

CRF loma atkarībā (nt, nav pārbaudīta; CeA, amygdala centrālais kodols).

Īpaši dramatisks CRF motivējošā efekta piemērs atkarībā no dzīvnieku izcelsmes modeļiem ir atkarīgs no dzīvnieku izcelsmes modeļiem. Etanola atsaukšanas laikā ekstremilpothalamic CRF sistēmas kļūst hiperaktīvas, palielinot ekstracelulāro CRF centrālo kodolu amgrdala un gultnes kodolā atkarīgo žurku stria terminalis.Merlo-Pich un citi. 1995; Olīva un citi. 2002; Gļēvulis un citi. 2006; tabula 2). Prognozēts, ka smadzeņu CRF sistēmu regulēšana ir pamatota gan ar pastiprinātu trauksmi līdzīgu uzvedību, gan pastiprinātu etanola pašapkalpošanos, kas saistīta ar etanola izņemšanu. Atbalstot šo hipotēzi, apakštipa neselektīvais CRF receptoru antagonists α-spirālveida CRF9-41 un d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulāra ievadīšana) samazina gan etanola izdalīšanās izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību, gan pašnodarbinātu etanolu atkarīgos dzīvniekos (Baldwin un citi. 1991; Rimondini un citi. 2002; O'Dell un citi. 2004; Valdez un citi. 2004). Ja CRF receptoru antagonisti tiek ievadīti tieši amygdala centrālajā kodolā, tie arī vājina trauksmi līdzīgu uzvedību (Rassnick un citi. 1993) un etanola pašnodarbināšana ar žurkām, kas ir atkarīgas no etanola (Funk un citi. 2006, 2007; Skaitlis 4). Šie dati liecina par būtisku CRF lomu, galvenokārt amygdala centrālajā kodolā, lai palielinātu atkarību saistītās paaugstinātās pašpārvaldes.

Skaitlis 4 

(a) CRF ietekme1 receptoru mazo molekulu antagonists R121919 uz etanola pašregulācijas atkarīgās (piepildītajos bāros) un ne atkarīgos (atvērtos bāros) žurkām. Atkarību no etanola izraisīja četru nedēļu ilgs intervāls ar etanola tvaikiem. Dzīvnieki ...

Sistēmiskas nelielas molekulas CRF injekcijas1 antagonisti bloķē gan trauksmes reakcijas, gan palielināto etanola devu, kas saistīta ar akūtu atcelšanu (\ ttikko un citi. 2004; Pārsteidzošs un citi. 2004; Gļēvulis un citi. 2007). Līdzīgas mijiedarbības ar CRF ir novērotas ar atkarību, kas saistīta ar plašāku piekļuvi kokaīna intravenozai ievadīšanai (Specio un citi. 2008), nikotīns (George un citi. 2007) un heroīnu (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, nepublicēti rezultāti).

Lai gan funkcionālie noradrenalīna (NA) antagonisti, kas bloķē opiātu atsaukšanas anksiogēnās un atbaidošās iedarbības reakcijas, ir mazāk attīstīti, tie arī bloķē pārmērīgu narkotiku lietošanu, kas saistīta ar atkarību no etanola (Gājējs un citi. 2008), kokaīns (Wee un citi. 2008) un opioīdi (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, nepublicēti rezultāti). Daudzu šo seku fokuss ir arī pagarinātā amigdala, bet stria terminalis gultnes kodola līmenī.

Smadzeņu stresa sistēmas reakcijas uz izaicinājumu dinamiku raksturo centrālās nervu sistēmas - CRF sistēmu un centrālās nervu sistēmas - NA sistēmu izteikta mijiedarbība. Konceptualizēts kā padeves sistēma vairākos līmeņos (piem., Pons un pamata priekšā), CRF aktivizē NA un NA savukārt aktivizē CRF (Koob 1999). Turpmāk tika izvirzīta hipotēze, ka šādām plūsmas uz priekšu sistēmām ir liela funkcionāla nozīme, lai mobilizētu organisma reakciju uz vides izaicinājumu, taču šāds mehānisms var būt īpaši neaizsargāts pret patoloģijuKoob 1999).

Daudzi pierādījumi liecina, ka dinorfīns palielinās kodolkrūšu organismā, reaģējot uz dopamīnerģisko aktivitāti, un, savukārt, dinamorfīnu sistēmu pārmērīgums var samazināt dopamīnerģisko funkciju. κ-opioīdu agonisti ir pretrunīgi (Pfeiffer un citi. 1986; zeme un citi. 2008), un izstāšanās no kokaīna, opioīdi un etanols ir saistīti ar dinorfīna palielināšanos kodola accumbens un / vai amygdala (Rotangpalma un citi. 1992; Spangler un citi. 1993; Lindholma un citi. 2000). Κ-antagonists bloķē pārmērīgu dzeršanu, kas saistīta ar etanola izdalīšanos un atkarību (Walker & Koob 2008). Pierādījumi liecina, ka κ-receptoru aktivācija var izraisīt CRF izdalīšanos (Dziesma un Takemori 1992), bet nesen daži ir apgalvojuši, ka dinamorfīna ietekme negatīvu emocionālo stāvokļu radīšanā tiek saistīta ar CRF sistēmu aktivizēšanu (zeme un citi. 2008).

Nozīmīgi pierādījumi arī liecina, ka neiropeptīda Y (NPY) aktivācija amygdala centrālajā kodolā var bloķēt atkarības motivējošos aspektus, kas saistīti ar hronisku etanola ievadīšanu. NPY ievada intracerebroventrikulāri bloķē anksiogēno līdzīgu iedarbību no izdalīšanās no etanola (NG Gilpin 2008, personiskā komunikācija) un bloķē palielināto zāļu patēriņu, kas saistīts ar atkarību no etanola (Thorsell un citi. 2005a,b). NPY ievadīšana tieši amygdala centrālajā kodolā (Gilpin un citi. 2008) un vīrusa vektora pastiprināta NPY ekspresija amygdala centrālajā kodolā arī bloķē palielināto zāļu patēriņu, kas saistīts ar atkarību no etanola (Thorsell un citi. 2007).

Līdz ar to akūtā izņemšana no narkotikām palielina CRF amygdala centrālajā kodolā, kam ir motivējoša nozīme akūtas pārtraukšanas trauksmei, kā arī palielināta narkotiku lietošana, kas saistīta ar atkarību (Skaitlis 5). Akūta atsaukšana var palielināt arī NA izdalīšanos stria terminalis un dinorfīna gultnes kodolā, kas abas var veicināt negatīvu emocionālo stāvokli, kas saistīts ar atkarību (Skaitlis 5). NPY aktivitātes samazināšanās amygdala centrālajā kodolā var veicināt arī trauksmi līdzīgu stāvokli, kas saistīts ar atkarību no etanola. Smadzeņu stresa sistēmu (CRF, NA, dynorphin) aktivizēšana kombinācijā ar smadzeņu anti-stresa sistēmu (NPY) inaktivāciju paplašinātajā amygdalā var izraisīt spēcīgu emocionālu disregulāciju, kas saistīta ar atkarību. Šāda emocionālās apstrādes dysregulācija var būt nozīmīgs ieguldījums starp-pretinieku procesos, kas palīdz uzturēt atkarību, kā arī nosaka stadiju ilgstošām valsts emocionalitātes pārmaiņām, piemēram, ilgstošai atturībai.

Skaitlis 5 

Neirocircuitry, kas saistīta ar ļaunprātīgu narkotiku akūtām pozitīvām pastiprinošām sekām, un negatīvo atkarības pastiprināšanu un to, kā tā mainās pārejā no (a) atkarība no narkotiku lietošanas,b) atkarīga narkotiku lietošana. Galvenie elementi ...

Iepriekš aprakstītās neuroadaptācijas var arī veicināt narkotiku atkarības kritisko problēmu - hronisku recidīvu, kur indivīdi, kuriem ir atkarība, atgriežas pie kompulsīvās narkotikas, kas ilgstoši pēc akūtas pārtraukšanas. Atkarības cikla uzmanības / gaidīšanas (tieksmes) stadija jau sen ir hipotēze, ka tā ir galvenais recidīva elements cilvēkiem un nosaka atkarību kā hronisku recidivējošu traucējumu. Vēlēšanu var definēt kā atmiņas par narkotiku pozitīvo ietekmi uz negatīvu emocionālo stāvokli.

Sistēmā esošā sistēmā dopamīnerģiskās sistēmas pārmaiņas, kas saglabājas agrāk akūtas pārtraukšanas gadījumā, ir hipotētiskas, lai veicinātu alkas un ietvertu psihomotorisku sensibilizāciju un stimulējošo īpašību palielināšanos (Robinsons un Beridžs 1993), DA D samazinājums2 receptori (Volkow un citi. 2002) un pastāvīgas signālu pārvades faktoru izmaiņas, kas var veicināt gan hronisku disforiju (CREB aktivāciju), gan alkas sensibilizāciju (ΔFosB; Nestler 2005). Pierādījumi par to, ka attīstības laikā parādās sociāli izolēti primāti, liecināja par paaugstinātu neaizsargātību pret intravenozi lietojamu kokaīnu un ievērojami samazināja DA D2 receptoriem ir pārliecinoši pierādījumi tam, ka dopamīnerģiskais tonis var regulēt hedonisko iestatījuma punktu ārpus akūtas izņemšanas no narkotiku lietošanas;Morgan un citi. 2002).

No sistēmas neuroadaptāciju viedokļa iepriekš aprakstītās smadzeņu stresa sistēmas ir hipotētiskas, lai tās tiešā veidā palīdzētu novērst / gaidīt (alkas) posmu ar ilgstošu atturēšanos. Ilgstošu abstinenci var definēt kā ilgstošu negatīvu emocionālo stāvokli ilgstošu akūtu pārtraukšanu. Šo stāvokli cilvēkiem raksturo zema līmeņa disforija, miega traucējumi un paaugstināta jutība pret stresu un sāpēm. Dzīvniekiem ilgstošu abstinenci raksturo paaugstināta jutība pret stresa faktoru un palielinātu zāļu meklēšanu ilgi pēc akūtas pārtraukšanas, kas abiem novēroja alkohola pētījumos (Valdez & Koob 2004). Izmantojot CRF kā piemēru ilgstošai abstinencijai, tiek pieņemts, ka CRF veicinās atlikušo negatīvo emocionālo stāvokli, kas nodrošina pamatu zāļu meklēšanai (Valdez un citi. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Pretinieku process, atlīdzības iestatīšanas punkts un allostāze

Aversīvā emocionālā stāvokļa attīstība, kas veicina atkarības negatīvo pastiprināšanos, ir definēta kā atkarības “tumšā puse” (Koob & Le Moal 2005, 2008) un ir hipotēze, ka tā būs hedoniskās dinamikas b-process, ko sauc par pretinieku procesu, kad a-process ir euforija. Negatīvais emocionālais stāvoklis, kas ietver iepriekš definēto atsaukšanas / negatīvās ietekmes stadiju, sastāv no galvenajiem motivācijas elementiem, tādiem kā hroniska uzbudināmība, emocionāla sāpes, nespēks, disforija, alexithymia un motivācijas zaudēšana dabiskām atlīdzībām, un to raksturo dzīvnieki, palielinot atalgojumu sliekšņi, pametot visas galvenās ļaunprātīgas lietošanas zāles. Tiek pieņemti divi procesi, lai veidotu b-procesa neirobioloģisko bāzi: funkcijas zudums atalgojuma sistēmās (sistēmas neuroadaptācija) un smadzeņu stresa vai pretizlūkošanas sistēmu (starpsistēmas neuroadaptācija) pieņemšana; Koobs un Blūms 1988; Koob & Le Moal 1997). Anti-atlīdzība ir konstrukcija, kas balstīta uz hipotēzi, ka smadzeņu sistēmas ir pieejamas, lai ierobežotu atalgojumu (Koob & Le Moal 2008). Tā kā atkarība un atcelšana attīstās, tiek piesaistītas tādas smadzeņu stresa sistēmas kā CRF, NA un dynorphin (Skaitlis 5), kas ražo aversīvas vai stresa līdzīgas valstis (Aston-Jones un citi. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Tajā pašā laikā ventrālā striatuma pagarinātā amigdala motivācijas ķēdēs samazinās atalgojuma funkcija. Atlīdzības neirotransmitera funkcijas samazināšanās un pretizlīdzināšanas sistēmu vervēšana apvienojumā nodrošina spēcīgu negatīvas pastiprināšanas avotu, kas veicina kompulsīvo narkotiku meklēšanu un atkarību (Skaitlis 5).

Vispārējā konceptuālā tēma bija tāda, ka narkomānija ir pārtraukums ar homeostatiskiem smadzeņu regulēšanas mehānismiem, kas regulē dzīvnieka emocionālo stāvokli. Tomēr viedoklis, ka narkomānija ir vienkāršs pārtraukums ar homeostāzi, nav pietiekams, lai izskaidrotu vairākus galvenos atkarības elementus. Narkotiku atkarība, līdzīga citiem hroniskiem fizioloģiskiem traucējumiem, piemēram, augsts asinsspiediens, kas laika gaitā pasliktinās, ir pakļauta ievērojamai ietekmei uz vidi un atstāj atlikušo neuroadaptīvo pēdu, kas ļauj ātri atjaunot atkarību pat mēnešus un gadus pēc detoksikācijas un atturēšanās. Šīs narkomānijas īpatnības nozīmē vairāk nekā tikai hedoniskas funkcijas un izpildfunkcijas homeostatisku disregulāciju, bet gan dinamisku pārtraukumu ar šo sistēmu homeostāzi, ko sauc par allostāzi.

Allostāzi, kas sākotnēji tika konceptualizēta, lai izskaidrotu arousal un autonomo funkciju pastāvīgu saslimstību, definē kā “stabilitāti ar izmaiņām” un nepārtrauktu visu parametru pielāgošanu jaunam iestatījuma punktam (Sterlings un Ejers 1988). Kā tāds, allostatiskais stāvoklis var definēt kā regulatīvās sistēmas hroniskas novirzes stāvokli no tā normālā (homeostatiskā) darbības līmeņa. Tādējādi ļoti fizioloģiskais mehānisms, kas ļauj ātri reaģēt uz vides problēmām, kļūst par patoloģijas dzinēju, ja nav pietiekama laika vai resursu, lai izslēgtu reakciju.

Paredzams, ka divi komponenti pielāgosies smadzeņu radītajām problēmām, ko izraisa ļaunprātīga izmantošana, lai iesaistītos alostatiski līdzīgā stāvoklī: (i) smadzeņu atlīdzības raidītāju un ķēžu pārmērīga aktivizēšana un (ii) smadzeņu pretizmaksas vai smadzeņu stresa sistēmu pieņemšana (Skaitlis 5). Atkārtoti izaicinājumi, piemēram, par ļaunprātīgas lietošanas narkotikām, izraisa smadzeņu mēģinājumus, izmantojot molekulāras, šūnu un neirocirktu sistēmas izmaiņas, lai saglabātu stabilitāti, bet par izmaksām. Šeit izstrādātā narkomānijas satvara gadījumā atlikušā novirze no normālās smadzeņu atlīdzības sliekšņa regulēšanas tiek saukta par allostatisko stāvokli. Šis stāvoklis atspoguļo hroniskas atalgojuma iestatīšanas punkta paaugstināšanas kombināciju, ko veicina pretinieku process, motivācijas perspektīva, samazinot atalgojuma shēmu funkciju un pieņemot prēmiju novēršanas sistēmas, kas abas izraisa narkotiku meklēšanas un narkotiku lietošanas kompulsivitāti. Kā šīs sistēmas modulē citas pazīstamas smadzeņu emocionālās sistēmas, kas lokalizētas paplašinātajā amygdalā (piemēram, vazopresīns, oreksīns, nociceptīns), kur paplašinātie amygdala projekti nodod emocionālo valenci un kā indivīdi atšķiras molekulārā un ģenētiskā analīzes līmenī, lai nodotu iekraušanu par šīm ķēdēm joprojām ir izaicinājumi turpmākajiem pētījumiem.

Pateicības

Autors vēlētos pateikties Mike Arendei par izcilo palīdzību manuskripta sagatavošanā. Pētījumus atbalstīja Nacionālie veselības institūti, kas piešķīra AA06420 un AA08459 no Nacionālā alkohola lietošanas un alkohola apkarošanas institūta, DA10072, DA04043 un DA04398 no Nacionālā narkomānijas institūta un DK26741 no Nacionālā diabēta un gremošanas un nieru slimību institūta. Pētījumu atbalstīja arī Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Tas ir izdevums Nr. 19396 no Scripps pētniecības institūta.

Zemsvītras piezīmes

Viens no 17 ieguldījumiem diskusiju sanāksmes jautājumā “Atkarības neirobioloģija: jaunas vistas”.

Atsauces

  1. Ahmed SH, Koob GF Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Pastāvīgi palielināta motivācija lietot heroīnu žurkām ar anamnēzē narkotiku eskalāciju. Neiropsihofarmakoloģija. 2000: 22: 413 – 421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala un pagarināts amygdala. In: Paxinos G, redaktors. Žurku nervu sistēma. Academic Press; San Diego, CA: 1995. lpp. 495 – 578.
  4. American Psychiatric Association. 4th edn. American Psychiatric Press; Vašingtona, DC: 1994. Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Stria terminalis gultas kodols: noradrenerģisko darbību mērķa vieta opiātu izņemšanā. In Virzība no vēdera striatuma uz paplašināto amygdalu: ietekme uz neiropsihiju un narkotiku lietošanu, vol. 877 (red. JF McGinty). Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals, 486 – 498. Ņujorka, Ņujorkas Zinātņu akadēmija. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF antagonists maina “anksiogēno” reakciju pret etanola izdalīšanos žurkām. Psihofarmakoloģija. 1991: 103: 227 – 232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalīns vēdera priekšgalā ir kritisks opiātu izdalīšanās izraisītas pretestības dēļ. Daba. 2000: 403: 430 – 434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatisks smadzeņu atalgojuma funkcijas samazinājums nikotīna lietošanas laikā. Daba. 1998: 393: 76 – 79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors amigdalas centrālajā kodolā ietekmē pastiprinātu etanola pašpārvaldi žurkām, kuras ir atkarīgas no etanola. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Kortikotropīna atbrīvojošais faktors 1 antagonisti selektīvi samazina etanola pašregulāciju ar žurkām, kas ir atkarīgas no etanola. Biol. Psihiatrija. 2007: 61: 78 – 86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Kanabinoīdu transmisija un ar atalgojumu saistīti notikumi. Neurobiol. Dis. 1998: 5: 502 – 533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. Džordžs O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 sistēmas aktivizēšana veicina nikotīna atkarības izraisītu nikotīna palielināšanos ar nikotīna atkarīgām žurkām. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 2007: 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Atkarības izraisīta alkohola dzeršana ar P žurkām, kas selektīvi audzētas pēc augsta alkohola izvēles un pārcilātajām Wistar žurkām. Alcoho. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Filadelfija, PA: 1972. Psiholoģijas mācību grāmata.
  15. Heimers, L. un Alheids, G. 1991. Priekšējo smadzeņu pamatu anatomijas puzles salikšana. In Bazālā priekšplūsma: funkcionējoša anatomija, sēj. 295. lpp. (Red. TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Eksperimentālās medicīnas un bioloģijas sasniegumi, 1. – 42. Ņujorka, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Ilgstoša atalgojuma stimulēšana žurkas mediālās priekšējās smadzeņu saišķos: neirokemijas un uzvedības sekas. Behav. Neurosci. 2006: 120: 888 – 904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamīna pašregulācijas palielināšana žurkām: devas-efekta funkcija. Psihofarmakoloģija. 2006: 186: 48 – 53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenils un CRA1000 bloķē etanola izdalīšanās izraisīto trauksmi žurkām. Alkohols. 2004: 32: 101 – 111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  19. Koob GF Kortikotropīna atbrīvojošais faktors, norepinefrīns un stress. Biol. Psihiatrija. 1999: 46: 1167 – 1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptīvie atkarības mehānismi: pētījumi par paplašināto amygdalu. Eiro. Neiropsihofarmakoloģija. 2003: 13: 442 – 452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Motivācijas allostatiskais skatījums: ietekme uz psihopatoloģiju. In Motivācijas faktori narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas etioloģijā, sēj. 50 (red. RA Bevins un MT Bardo). Nebraskas simpozijs par motivāciju, 1. – 18. Linkolns, NE: Nebraskas Universitātes izdevniecība. [PubMed]
  22. Koob GF Atkarības neirobioloģija: neiroadaptācijas skats, kas attiecas uz diagnozi. Atkarība. 2006; 101 (papild. 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Atkarības neirobioloģija. In Vielu ļaunprātīgas lietošanas mācību grāmata (eds M. Galanter & HD Kleber), 3. – 16. lpp., 4. izdev. American Psychiatric Press.
  24. Koob GF, Bloom FE Narkotiku atkarības šūnu un molekulārie mehānismi. Zinātne. 1988: 242: 715 – 723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Narkotiku lietošana: hedoniskā homeostatiskā disregulācija. Zinātne. 1997: 278: 52 – 58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Narkotiku atkarība, atlīdzības regulēšana un alostāze. Neiropsihofarmakoloģija. 2001: 24: 97 – 129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Atalgojuma neirocirkulācijas plastiskums un narkomānijas “tumšā puse”. Nat. Neurosci. 2005: 8: 1442 – 1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Addiction un smadzeņu antireward sistēma. Annu. Psychol. 2008: 59: 29 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Kortikotropīna atbrīvojošais faktors, stress un uzvedība. Semin. Neurosci. 1994: 6: 221 – 229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Atkarības patofizioloģija In Psihiatrija (red. A. Tasmans J. Kejs, JA Lieberman MB First & M. Maj), 354. – 378. lpp., 3. izdev. Filadelfija, PA: PB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigēnās zāles: ietekme uz smadzeņu atalgojuma ceļiem. Fed. Proc. 1979: 38: 2473 – 2476. [PubMed]
  32. Zeme BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stresa dinamisko komponentu kodē dinamorfīna κ-opioīdu sistēmas aktivizēšana. J. Neurosci. 2008: 28: 407 – 414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  33. Le Doux JE emocijas ķēdes smadzenēs. Annu. Neurosci. 2000: 23: 155 – 184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Atkārtota etanola ievadīšana izraisa īstermiņa un ilgtermiņa izmaiņas enkefalīna un dinamorfīna audu koncentrācijā žurku smadzenēs. Alkohols. 2000: 22: 165 – 171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Pēc kokaīna anhedonija: kokaīna izņemšanas dzīvnieku modelis. Neiropsihofarmakoloģija. 1991: 4: 17 – 26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās: ievērojami samazinājies atkarība no kokaīna un paredzama izvēle pašam lietot kokaīnu. Am. J. Psihiatrija. 2007: 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL izmaiņas smadzeņu aktivācijā, kas saistīta ar atlīdzības apstrādi smēķētājiem un nesmēķētājiem: pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums. Exp. Brain Res. 2001: 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Rabers J, Koob GF, Weiss F. Palielina ekstracelulāro kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru līdzīgo imūnreaktivitātes līmeni nomodā esošu žurku amygdalā, mērīšanas laikā un etanola izdalīšanās laikā ar mikrodialīzi. J. Neurosci. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. Sociālā dominēšana pērtiķiem: dopamīns D2 receptoriem un kokaīna pašpārvaldi. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Hroniska etanola lietošana maina γ-aminovājskābi, pentobarbitālu un ar etanolu saistīto 36Cl- uzņemšana smadzeņu kortikālajā sinaptoneurosomās. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988: 246: 158 – 164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Ilgstošas ​​plastiskuma molekulārā bāze atkarības dēļ. Nat. Neurosci. 2001: 2: 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Vēsturiskais pārskats: opiātu un kokaīna atkarības molekulārie un šūnu mehānismi. Trends Pharmacol. Sci. 2004: 25: 210 – 218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Vai ir kopīgs molekulārais ceļš atkarībai? Nat. Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Atkarības transkripcijas mehānismi: ΔFosB loma. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Atkarīgā smadzenes. Sci. Am. 2004: 290: 78 – 85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: ilgstoša molekulārais slēdzis atkarībai. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 2001: 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Amygdala un pastāvīga sāpes. Neirologs. 2004: 10: 221 – 234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Hronisku Fos saistītu antigēnu indukcija žurku smadzenēs ar hronisku morfīna ievadīšanu. Mol. Pharmacol. 1996: 49: 636 – 645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Uzlabota alkohola pašpārvalde pēc periodiskas un nepārtrauktas alkohola tvaiku iedarbības. Alkohols. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Pozitīvs pastiprinājums, ko ražo starpsienu zonas un citu žurku smadzeņu reģionu elektriskā stimulācija. J. Comp. Physiol. Psihols. 1954: 47: 419 – 427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Paaugstināts ekstracelulārais CRF līmenis strijas termināļa gultnes kodolā etanola izņemšanas laikā un samazinājums ar nākamo etanola patēriņu. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002: 72: 213 – 220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Pārspīlēts DH, Knapp DJ, Breese GR Daudzu etanola izņemšanas izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību modificēšana ar CRF un CRF1 receptoriem. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004: 77: 405 – 413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Pastāvīgas amfetamīna lietošanas atkārtotas lietošanas pārtraukšanas ietekme uz smadzeņu atalgojuma funkciju žurkām. Psihofarmakoloģija. 2000: 152: 440 – 446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis, ko mediē κ opiātu receptori. Zinātne. 1986: 233: 774 – 776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatiskā zāļu tolerances teorija: vispārējs fizioloģiskās adaptācijas modelis. Psihols. 1991: 98: 390 – 408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Hronisks ikdienas etanols un izņemšana: 1. Ilgstošas ​​izmaiņas hipotalāma – hipofīzes – virsnieru asij. Alkohols. Clin. Exp. Res. 2000: 24: 1836 – 1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonista mikroinjekcija amygdala centrālajā kodolā novērš etanola izdalīšanās anksiogēnās īpašības. Brain Res. 1993: 605: 25 – 32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Morfīna tolerances un abstinences ietekme uz imunoreaktīvo dinorfīnu (1 – 13) līmeni atsevišķos smadzeņu reģionos, muguras smadzenēs, hipofīzes un perifēros audos. Brain Res. 1992: 584: 207 – 212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgstošs brīvprātīgā etanola patēriņa pieaugums un transkripcijas regulēšana žurku smadzenēs pēc periodiskas alkohola iedarbības. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Etanola ietekme uz hipotalāma-hipofīzes – virsnieru asi žurkām: kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) loma J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984: 229: 127 – 131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Palielinājās GABA izdalīšanās no etanola atkarīgo žurku centrālās amygdala. J. Neurosci. 2004: 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol samazina operanta etanola pašregulāciju atkarīgām žurkām. Alkohols. Clin. Exp. Res. 1996: 20: 1289 – 1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinsons TE, Berridge KC Narkotiku iejaukšanās nervu pamats: atkarības teorijas stimulēšana. Brain Res. 1993: 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, zelts LH, Stinus L, Koob GF Relatīvais jutīgums pret vairākiem opiātu izdalīšanās rādītājiem naloksonam: kvantitatīva devas un atbildes analīze. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994: 271: 1391 – 1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Samazināts smadzeņu atalgojums, ko rada etanola izņemšana. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 1995: 92: 5880 – 5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biochemiskie pielāgojumi mezolimbiskā dopamīna sistēmā, reaģējot uz heroīna pašpārvaldi. Sinapse. 1995: 21: 312 – 318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkotiku recidīva atjaunošanas modelis: vēsture, metodoloģija un galvenie konstatējumi. Psihofarmakoloģija. 2003: 168: 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ cAMP atbildes elementa mediētās transkripcijas reģionālā un šūnu kartēšana naltreksona nogulsnēšanās laikā. J. Neurosci. 2002: 22: 3663 – 3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Nesenie sasniegumi narkotiku atkarības un alkoholisma dzīvnieku modeļos. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktori. Neiropsihofarmakoloģija: piektais paaudzes progress. Lippincott Williams un Wilkins; Filadelfija, PA: 2002. lpp. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Pierādījumi no žurkām, ka morfīna tolerance ir iemācīta atbilde. J. Comp. Physiol. Psihols. 1975: 89: 498 – 506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Zālamana RL Iegūtās motivācijas pretinieku procesa teorija: izklaides un sāpju ieguvumi. Am. Psihols. 1980: 35: 691 – 712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Zālamana RL, Corbit JD Pretinieku procesu motivācijas teorija: 1. Ietekmes laika dinamika. Psihols. 1974: 81: 119 – 145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Dziesma ZH, Takemori AE Stimulācija ar kortikotropīnu atbrīvojošu faktoru, atbrīvojot imūnoreaktīvo dinamorfīnu A no peles mugurkaula in vitro. Eiro. J. Pharmacol. 1992: 222: 27 – 32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ “Binge” kokaīna lietošana izraisa ilgstošu prodinorfīna mRNS palielināšanos žurku caudātā - putamenā. Mol. Brain Res. 1993: 19: 323 – 327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP un Koob, GF 2008 CRF1 receptoru antagonisti mazina palielināto kokaīna devu žurkām. Psihofarmakoloģija196, 473 – 482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: jauna paradigma arousal patoloģijas izskaidrošanai. In: Fisher S, Reason J, redaktori. Dzīves stresa, izziņas un veselības rokasgrāmata. Wiley; Chichester, UK: 1988. lpp. 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Neiropeptīda Y un kortikotropīna atbrīvojošā faktora ietekme uz etanola uzņemšanu Wistar žurkām: mijiedarbība ar hronisku etanola iedarbību. Behav. Brain Res. 2005a: 161: 133 – 140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Neiropeptīda Y ietekme uz ēstgribīgu un patērējošu uzvedību, kas saistīta ar alkohola lietošanu wistar žurkām ar etanola iedarbību anamnēzē. Alkohols. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584 – 590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Vīrusu vektora izraisīta amigdala NPY pārmērīga ekspresija novērš paaugstinātu alkohola patēriņu, ko Wistar žurkām izraisīja atkārtota atņemšana. Smadzenes. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / smadzenes / awm033 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostāze un kortikotropīna atbrīvojošā faktora un neiropeptīdu Y sistēmu regulēšana: ietekme uz alkoholisma attīstību. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004: 79: 671 – 689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Paaugstināts etanola pašpārvaldes un trauksmes uzvedība akūtas pārtraukšanas un ilgstošas ​​abstinences laikā: regulēšana ar kortikotropīnu atbrīvojošu faktoru. Alkohols. Clin. Exp. Res. 2002: 26: 1494 – 1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Paaugstināta trauksme līdzīga uzvedība un etanola pašregulācija atkarīgās žurkās: mainīšanās ar kortikotropīnu atbrīvojošā faktora-2 receptoru aktivāciju. Alkohols. Clin. Exp. Res. 2004: 28: 865 – 872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS atkarība, saslimšanas un braukšanas slimība: orbitofrontālās garozas iesaistīšana. Cereb. Cortex. 2000: 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Samazināta striatāla dopamīnerģiskā reakcija no detoksicētiem kokaīna atkarīgiem subjektiem. Daba. 1997: 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Dopamīna loma narkotiku pastiprināšanā un atkarībā no cilvēkiem: attēlveidošanas pētījumu rezultāti. Behav. Pharmacol. 2002: 13: 355 – 366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakoloģiskie pierādījumi par κ-opioīdu sistēmu motivējošo lomu atkarībā no etanola. Neiropsihofarmakoloģija. 2008: 33: 643 – 652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenerģisko receptoru antagonisms bloķē atkarības izraisīto reakciju uz etanolu. Alkohols. 2008: 42: 91 – 97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Noradrenerģiskās sistēmas loma, palielinot kokaīna lietošanas motivāciju žurkām ar ilgstošu piekļuvi. Eiro. Neuropsychopharmacol. 2008: 18: 303 – 311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Basāla ekstracelulārie dopamīna līmeņi kodola akumbenos tiek samazināti pēc kokaīna izņemšanas pēc neierobežotas piekļuves pašpārvaldes. Brain Res. 1992: 593: 314 – 318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Etanola pašregulācija atjauno atsaukumu izraisītos trūkumus dopamīna un 5-hidroksitriptamīna izdalīšanā atkarīgās žurkās. J. Neurosci. 1996: 16: 3474 – 3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. un citi 2001 Kompulsīvā narkotiku meklēšanas uzvedība un recidīvs: neuroadaptācija, stress un kondicionēšanas faktori. In Kokaīna atkarības bioloģiskais pamats, vol. 937 (red. V. Quinones-Jenab). Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals, 1 – 26. Ņujorka, Ņujorkas Zinātņu akadēmija. [PubMed]
Karaļa biedrības B: Bioloģijas zinātņu filozofisko darījumu raksti ir sniegti šeit The Royal Society