Neirobioloģiskie substrāti kompulsivitātes tumšajai pusei atkarībā (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Autora informācija ► Autortiesību un licences informācija ►

Narkomāniju var definēt kā piespiešanu meklēt un lietot narkotikas, kontroles zaudēšanu ierobežojot uzņemšanu un negatīva emocionāla stāvokļa rašanos, ja tiek liegta pieeja narkotikām. Narkomānija ietekmē vairākus motivācijas mehānismus, un to var uztvert kā traucējumu, kas progresē no impulsivitātes (pozitīva pastiprināšanās) līdz kompulsivitātei (negatīva pastiprināšana). Negatīvas pastiprināšanas konstrukcija tiek definēta kā zāļu lietošana, kas atvieglo negatīvo emocionālo stāvokli. Tiek uzskatīts, ka negatīvs emocionālais stāvoklis, kas virza šādu negatīvu pastiprinājumu, rodas no galveno neiroķīmisko elementu, kas iesaistīti atalgojumā un stresā, disregulācijas priekšējo smadzeņu pamatstruktūrās, kas ietver ventrālo striatumu un pagarināto amigdala. Specifiski neiroķīmiskie elementi šajās struktūrās ietver ne tikai atalgojuma neirotransmisijas samazināšanos, piemēram, dopamīna un opioīdu peptīdu funkcijas samazināšanos ventrālajā striatumā, bet arī smadzeņu stresa sistēmu, piemēram, kortikotropīnu atbrīvojošā faktora (CRF), atjaunošanu paplašinātajā amigdalā. . Akūta izņemšana no visām galvenajām narkotikām izraisa atlīdzības sliekšņa palielināšanos, trauksmei līdzīgu reakciju palielināšanos un CRF ārpusšūnu līmeņa paaugstināšanos amygdala centrālajā kodolā. CRF receptoru antagonisti arī bloķē pārmērīgu narkotiku uzņemšanu, ko rada atkarība. Tiek izvirzīta hipotēze, ka smadzeņu stresa reakcijas sistēma jāaktivizē ar akūtu pārmērīgu narkotiku uzņemšanu, jūtīga jutība atkārtotas izņemšanas laikā, jāpaliek ilgstošai atturībai un jāveicina atkarības kompulsivitāte. Citas smadzeņu stresa sistēmu sastāvdaļas pagarinātajā amigdalā, kas mijiedarbojas ar CRF un var veicināt negatīvu motivācijas stāvokli, ietver norepinefrīnu, dynorphin un neiropeptīdu Y. Atlīdzības funkcijas zaudēšanas un smadzeņu stresa sistēmu atlases kombinācija nodrošina spēcīgu neiroķīmisku pamats negatīvam emocionālam stāvoklim, kas ir atbildīgs par negatīvās pastiprināšanas virzīšanu, vismaz daļēji, uz atkarības kompulsivitāti.

1.1. Motivācijas, atsaukšanas un pretinieka process

Motivācija ir stāvoklis, ko var definēt kā “visa dzīvnieka tendenci radīt organizētu darbību” (Hebb, 1972), un šādi motivācijas stāvokļi nav nemainīgi, bet laika gaitā drīzāk mainās. Sākotnējais Viklera darbs uzsvēra pārmaiņu nozīmi piedziņas stāvokļos, kas saistīti ar atkarību. Subjekti aprakstīja abstinences izmaiņas kā “badu” vai primāro vajadzību un morfīna ietekmi uz tādu stāvokli kā “sāta sajūta” vai primārās vajadzības apmierināšana (Wikler, 1952). Lai arī Wikler apgalvoja, ka pozitīvs pastiprinājums tiek saglabāts pat ļoti atkarīgiem cilvēkiem (intravenozās opioīdu injekcijas aizraušanās), atkarība radīja jaunu gandarījuma avotu - negatīvas pastiprināšanas avotu (skatīt iepriekš).

Zālamana pretinieka procesa motivācijas teorija motivācijas jēdzienu nesaraujami saistīja ar hedoniskiem, emocionāliem vai emocionāliem stāvokļiem atkarībā laika dinamikas kontekstā. Zālamana un Corbita (1974) postulēts, ka hedoniskos, emocionālos vai emocionālos stāvokļus, kad tie ir ierosināti, centrālā nervu sistēma automātiski modulē ar mehānismiem, kas samazina hedonisko sajūtu intensitāti. a-process ietver afektīvu vai hedonisku pieradumu (vai toleranci) un b-process ietver afektīvu vai hedonisku abstinenci (atturību). a-process narkotiku lietošanā sastāv no pozitīvām hedoniskām reakcijām, rodas neilgi pēc stimula uzrādīšanas, cieši korelē ar pastiprinātāja intensitāti, kvalitāti un ilgumu un parāda toleranci. Turpretī b-process narkotiku lietošanā parādās pēc a-process ir beidzies, sastāv no negatīvām hedoniskām atbildēm un ir lēns, sāk lēni veidot līdz asimptotam, lēni samazināties un atkārtotas iedarbības laikā kļūst lielāks. Šeit ir izvirzīts tēze, ka pretinieku procesi sākas agrīnā narkotiku lietošanā, atspoguļo smadzeņu atalgojuma un stresa sistēmu izmaiņas un vēlāk ir viens no galvenajiem motivācijas piespiedu spēkiem narkotiku lietošanā.

Tādējādi atkarība vai abstinences sindroma izpausme pēc hroniskas zāļu ievadīšanas ir definēta šādi motivējošas atkarības aspekti, piemēram, negatīva emocionāla stāvokļa rašanās (piemēram, disforija, trauksme, aizkaitināmība), ja tiek liegta pieeja narkotikām (Koob un Le Moal, 2001), nevis uz fizisks atkarības pazīmes. Patiešām, daži ir iebilduši, ka šāda negatīva afektīva stāvokļa attīstība var definēt atkarību, jo tā attiecas uz atkarību:

“Jēdzienam par atkarību no narkotikām, priekšmetiem, lomām, aktivitātēm vai citiem stimulējošiem avotiem nepieciešama negatīvās ietekmes būtiska iezīme, kas tiek piedzīvota tā prombūtnes laikā. Atkarības pakāpi var pielīdzināt šīs negatīvās ietekmes skaitam, kas var svārstīties no viegla diskomforta līdz ārkārtējam diskomfortam, vai arī to var pielīdzināt grūtību vai piepūles apjomam, kas vajadzīgs, lai iztiktu bez narkotikām, priekšmetiem utt. ”(Russell, 1976).

Pētījumos ar cilvēkiem par kūpinātu kokosa pastas ziņots par ātru akūtu toleranci un pretiniekam līdzīgu procesu, reaģējot uz kokaīna hedonisko iedarbību (Van Dyke un Byck, 1982) (Attēls 1A). Pēc vienas smēķēšanas sesijas “paaugstināts” sākums un intensitāte ir ļoti strauja, izmantojot smēķēšanas veidu, un ir acīmredzama ātra tolerance. “Augstais” līmenis strauji samazinās, neskatoties uz ievērojamo kokaīna līmeni asinīs. Vēl jo vairāk intriģējošs ir fakts, ka cilvēki, neraugoties uz augstu kokaīna līmeni asinīs, arī faktiski ziņo par turpmāku “disforiju”. Intravenozi ievadīts kokaīns izraisīja līdzīgus ātras uzrāviena modeļus, kam sekoja paaugstināts “zems” cilvēku laboratorijas pētījumos (Breiter et al., 1997) (Attēls 1B). Ar intravenozu kokaīna pašinjekciju dzīvnieku modeļos šāda atlīdzības sliekšņa paaugstināšanās sākas strauji un to var novērot vienas sevis ievadīšanas sesijas laikā (Kenny et al., 2003) (Skaitlis 2), kas pārsteidzoši atgādina subjektīvos cilvēku ziņojumus. Šie rezultāti parāda, ka smadzeņu atlīdzības sliekšņu paaugstināšanās pēc ilgstošas ​​piekļuves kokaīnam nespēja atgriezties sākotnējā līmenī starp atkārtotu, ilgstošu kokaīna pašpārvaldes ekspozīciju (ti, atlikto histerēzi), tādējādi radot lielāku un lielāku “sākotnējā” ICSS līmeņa paaugstināšanos. sliekšņi. Šie dati sniedz pārliecinošus pierādījumus par smadzeņu atalgojuma disfunkciju eskalētas kokaīna pašpārvaldes laikā, kas sniedz spēcīgu atbalstu narkomānijas hedoniskās alostāzes modelim.

 

Skaitlis 1

(A) Disforiskas sajūtas sekoja sākotnējai eiforijai eksperimentālos subjektos, kuri smēķēja kokaīna pastu, kaut arī kokaīna koncentrācija asins plazmā joprojām bija samērā augsta. Disforiju raksturo trauksme, depresija, ...

 

Skaitlis 2

Žurkas (n = 11) ļāva patstāvīgi ievadīt kokaīna 10, 20, 40 un 80 injekcijas (0.25 mg vienā injekcijā), un intrakraniālās pašstimulācijas atlīdzības sliekšņi tika izmērīti 15 min un 2, 24 un 48 h pēc ārstēšanas beigām. katra intravenoza kokaīna pašpārvalde ...

Līdzīgi rezultāti tika novēroti, parādot disforijai līdzīgas reakcijas, kas pavada akūtu opioīdu un etanola pārtraukšanu (Liu un Schulteis, 2004; Šulteis un Liu, 2006). Šeit naloksona ievadīšana pēc vienreizējām morfīna injekcijām palielināja atalgojuma slieksni, ko mēra ar ICSS, un palielināja slieksni ar atkārtotu morfīna un naloksona izraisītu abstinences pieredzi (Liu un Schulteis, 2004). Līdzīgi rezultāti tika novēroti atkārtotas akūtas izņemšanas laikā no etanola (Schulteis and Liu, 2006).

Smadzeņu atalgojuma funkcijas disregulācija, kas saistīta ar atteikšanos no hroniskas vardarbības narkotiku lietošanas, ir visu vardarbības narkotiku kopīgs elements. Izstāšanās no hroniska kokaīna (Markou un Koob, 1991), amfetamīns (Patersons et al., 2000), opioīdi (Schulteis et al., 1994), kanabinoīdi (Gardner un Vorel, 1998), nikotīns (Epping-Jordan et al., 1998) un etanolu (Schulteis et al., 1995) izraisa atalgojuma sliekšņa palielināšanos akūtas atturēšanās laikā, un daži no šiem sliekšņa paaugstinājumiem var ilgt līdz vienai nedēļai (Skaitlis 3). Šie novērojumi apstiprina hipotēzi, ka pretinieku procesi var radīt posmu vienam kompulsivitātes aspektam, kur tiek izmantoti negatīvi pastiprināšanas mehānismi.

 

Skaitlis 3

(A) Etanola atsaukšanas ietekme uz CRF līdzīgu imūnreaktivitāti (CRF-L-IR) žurku amigdalā, ko nosaka ar mikrodialīzi. Dializāts tika savākts četros 2 h periodos, periodiski pārmaiņus ar 2 h periodiem, kas nebija paraugu ņemšana. Četri paraugu ņemšanas periodi atbilda ...

Nesen pretinieku procesa teorija ir paplašināta narkomānijas neirobioloģijas jomās no neiroķēdijas viedokļa. Lai izskaidrotu pastāvīgās motivācijas izmaiņas, kas saistītas ar atkarību no atkarības, ir ierosināts smadzeņu motivācijas sistēmu alostatiskais modelis.Koob un Le Moal 2001, 2008). Šajā formulējumā atkarība tiek konceptualizēta kā smadzeņu atalgojuma / anti-atalgojuma mehānismu pieaugošas disregulācijas cikls, kura rezultāts ir negatīvs emocionālais stāvoklis, kas veicina narkotiku piespiedu lietošanu. Pretēji pozitīvie procesi, kas ir daļa no atalgojuma funkcijas parastā homeostātiskā ierobežojuma, neatgriežas normālā homeostatiskā diapazonā. Tiek izvirzīti hipotēzi, ka šie pretapativitātes procesi ir starpnieki ar diviem mehānismiem: sistēmas iekšējās neuroadaptācijas un starp sistēmas neuroadaptācijas (Koob un Bloom, 1988).

Sistēmas iekšējā neiroadaptācijā “primārais šūnu reakcijas elements uz zālēm pats pielāgotos, lai neitralizētu zāļu iedarbību; pretstatītā efekta saglabāšanās pēc zāļu izzušanas izraisītu atsaukšanas reakciju ”(Koob un Bloom, 1988). Tādējādi sistēmas iekšējā neiroadaptācija ir molekulāras vai šūnas izmaiņas dotajā atalgojuma shēmā, lai pielāgotos hedoniskās apstrādes hiperaktivitātei, kas saistīta ar atkarību, kā rezultātā samazinās atlīdzības funkcija.

Emocionālā disregulācija, kas saistīta ar atsaukšana / negatīva ietekme posms var ietvert arī starpistēmu neiroadaptācijas, kurās neiroķīmiskās sistēmas, kas nav iesaistītas ļaunprātīgas lietošanas pozitīvajā atlīdzinošajā efektā, tiek pieņemtas darbā vai tiek noregulētas, hroniski aktivizējot atlīdzības sistēmu (Koob un Bloom, 1988). Tādējādi starpsistēmu neiroadaptācija ir shēmas maiņa, kurā atlīdzības ķēde aktivizē citu atšķirīgu shēmu (preta atlīdzināšanas ķēdi), un tai ir pretējas darbības, atkal ierobežojot atlīdzības funkciju. Šī pārskata mērķis ir izpētīt neiroadaptācijas izmaiņas, kas rodas smadzeņu emocionālajās sistēmās, lai ņemtu vērā neiropakete izmaiņas, kas rada pretinieku procesus un tiek izvirzīts pieņēmums, ka tām ir galvenā loma atkarības kompulsivitātē.

1.2. Dzīvnieku atkarības kompulsivitātes modeļi, ko mēra ar negatīviem emocijām līdzīgiem stāvokļiem: nepatika pret vietu, dzīvnieku trauksmes modeļi un atlīdzības sliekšņi

Dzīvnieku modeļi atsaukšana / negatīva ietekme posms ietver nosacītas nepatikas (nevis priekšroka) nepatiku pret izdalīšanos vai spontānu abstinenci pēc hroniskas zāļu ievadīšanas, atlīdzības sliekšņu paaugstināšanu, izmantojot smadzeņu stimulācijas atlīdzību (Markou un Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Epping-Jordan et al., 1998; Gardner un Vorel, 1998; Patersons et al., 2000), un pieaug trauksmei līdzīgu reakciju skaits (pārskatu sk Shippenberg un Koob, 2002; Sanchis-Segura un Spanagel, 2006).

1.3. Dzīvnieku modeļi atkarības kompulsivitātei, ko nosaka palielināta narkotiku lietošana: Zāļu pašpārvaldes eskalācija ar ilgstošu piekļuvi

Narkotiku lietošanas biežuma un intensitātes pakāpeniska palielināšanās ir viena no galvenajām uzvedības parādībām, kas raksturo atkarības attīstību, un tai ir atbilstoša atbilsmes Diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas psihisko traucējumu: “Vielu bieži lieto lielākos daudzumos un ilgākā laika posmā, nekā bija paredzēts” (Amerikas psiholoģiskā asociācija, 1994). Sistēma, ar kuras palīdzību var modelēt pāreju no narkotiku lietošanas uz narkomāniju, ir atrodama jaunākajos dzīvnieku modeļos, kas saistīti ar ilgstošu piekļuvi intravenozai kokaīna pašpārvaldei. Vēsturiski kokaīna pašpārvaldes dzīvnieku modeļos katru dienu tika iesaistīta stabilas uzvedības izveidošana, lai ļautu ticami interpretēt datus, kas sniegti ar subjekta iekšējiem dizainparaugiem, kuru mērķis ir izpētīt akūta kokaīna pastiprinošās ietekmes neirofarmakoloģiskos un neirobioloģiskos pamatus. Līdz pašam ievadīšanas veidam 1998 līdz žurkām parasti tika atļauts piekļūt kokaīnam 3 h vai mazāk dienā, lai noteiktu ļoti stabilu uzņemšanas līmeni un atbildes reakcijas modeļus starp ikdienas sesijām. Šī bija noderīga paradigma, lai izpētītu neurobioloģiskos substrātus narkotiku akūtai pastiprinošai iedarbībai.

Tomēr, cenšoties izpētīt iespēju, ka atšķirīga piekļuve žurkām intravenozi ievadot kokaīnu, var izraisīt atšķirīgus narkotiku uzņemšanas veidus, žurkām tika atļauta piekļuve intravenozi pašpārvaldes kokaīnam 1 vai 6 h dienā (Ahmed un Koob, 1998). Viena stunda (īsa pieeja vai ShA) intravenozam kokaīnam vienā sesijā nodrošināja zemu un stabilu devu, kā novērots iepriekš. Turpretī 6 h pieeja (ilgstoša pieeja vai LgA) kokaīna ražotajām narkotikām, kas dienu laikā pakāpeniski palielinājās (Skaitlis 4). Paplašinātas piekļuves grupā tika novērota palielināta uzņemšana sesijas pirmajā stundā ar ilgstošu uzņemšanu visas sesijas laikā un devas un efekta funkcijas augšupvērstu maiņu, kas liecina par hedoniskā iestatītā punkta palielināšanos. Kad dzīvniekiem ļāva piekļūt dažādām kokaīna devām, gan LgA, gan ShA dzīvnieki nomērīja savu kokaīna devu, bet LgA žurkas konsekventi pats sev ievadīja gandrīz divreiz vairāk kokaīna katrā pārbaudītajā devā, kas vēl vairāk liecināja par noteiktā punkta maiņu uz augšu. atlīdzība par kokaīnu saasinātiem dzīvniekiem (Ahmed un Koob, 1999; Deroche-Gamonet et al., 2004; Mantsch et al., 2004). Eskalācija ir saistīta arī ar kokaīna pārtraukuma punkta palielināšanos progresīvās proporcijas pastiprināšanas grafikā, kas liecina par pastiprinātu motivāciju meklēt kokaīnu vai par paaugstinātu kokaīna atlīdzības efektivitāti (Patersons un Markou, 2003; Wee et al., 2008). Šāda pastiprināta pašpārvalde atkarīgiem dzīvniekiem tagad novērota ar kokaīnu, metamfetamīnu, nikotīnu, heroīnu un alkoholu (Ahmed et al., 2000; Ahmed un Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et al., 2004; George et al., 2007) (Skaitlis 4). Šis modelis ir galvenais elements, lai novērtētu pretinieka procesu izmaiņu motivējošo nozīmi smadzeņu atalgojuma un stresa sistēmās atkarības gadījumā, kas izraisa piespiedu atkarību. Pēc paplašinātas piekļuves novērotas līdzīgas izmaiņas kokaīna pastiprinošajā un stimulējošajā iedarbībā kā narkotiku uzņemšana, un tas ietver palielinātu kokaīna izraisītu atjaunošanu pēc izmiršanas un samazinātu mērķa laika latentumu kokaīna apbalvošanas skrejceļa modelī (Deroche et al., 1999). Kopumā šie rezultāti liecina, ka narkotiku lietošana ar paplašinātu piekļuvi maina motivāciju meklēt narkotikas. Joprojām tiek diskutēts par to, vai šī pastiprinātā narkotiku lietošana atspoguļo atlīdzības sensibilizāciju vai atlīdzības deficīta stāvokli (Vezina, 2004), bet smadzeņu atalgojuma un neirofarmakoloģiskie pētījumi, kas aprakstīti zemāk, apgalvo par atalgojuma deficīta stāvokli, kas palielina narkotiku lietošanu paplašinātas piekļuves laikā.

 

Skaitlis 4

(A) Narkotiku pieejamības ietekme uz kokaīna uzņemšanu (vidējais ± SEM). 6 h ilgstošas ​​piekļuves (LgA) žurkām (n = 12), bet ne 1 h īstermiņa piekļuves (ShA) žurkām (n = 12), kopējais kokaīna patēriņš sāka ievērojami palielināties no sesijas 5 (p <0.05; ...

Hipotēze, ka kompulsīva kokaīna lietošana ir saistīta ar hronisku smadzeņu atalgojuma homeostāzes traucējumiem, ir pārbaudīta dzīvnieku modelī, kas palielina zāļu uzņemšanu ar ilgstošu piekļuvi, apvienojumā ar smadzeņu stimulācijas atlīdzības sliekšņiem. Dzīvniekiem, kas implantēti ar intravenoziem katetriem un ļāva diferencēti piekļūt intravenozai kokaīna ievadīšanai, kokaīna pašievadīšana katru dienu palielinājās ilgstošās piekļuves grupā (6 h; LgA), bet ne īsās piekļuves grupā (1 h). ; ShA). Atšķirīgajai kokaīna pašpārvaldes iedarbībai bija dramatiska ietekme uz atlīdzības sliekšņiem, kas pakāpeniski palielinājās LgA žurkām, bet ne ShA vai kontroles žurkām secīgās pašpārvaldes sesijās (Ahmed et al., 2002). Sākotnējā atalgojuma sliekšņa paaugstināšanās īslaicīgi notika pirms tam un bija ļoti korelēta ar kokaīna uzņemšanas palielināšanos (Skaitlis 5). Atlīdzības sliekšņu paaugstināšanās pēc sesijas nespēja atgriezties sākotnējā līmenī pirms katras nākamās pašpārvaldes sesijas sākuma, tādējādi arvien vairāk un vairāk novirzoties no kontroles līmeņiem. Progresējošais atlīdzības sliekšņa paaugstināšanās bija saistīts ar iepriekš novēroto dramatisko kokaīna patēriņa pieaugumu. Pēc tam, kad bija notikusi saasināšanās, akūts kokaīna izaicinājums atviegloja smadzeņu atalgojuma reakciju tādā pašā mērā kā iepriekš, bet izraisīja augstākus absolūtos smadzeņu atlīdzības sliekšņus LgA salīdzinājumā ar ShA žurkām (Ahmed et al., 2002). Līdzīgi rezultāti tika novēroti ar paplašinātu piekļuvi heroīnam (Kenny et al., 2006). Žurkas ļāva 23 h piekļūt heroīnam arī ar laiku atkarīgam atlīdzības sliekšņa pieaugumam, kas paralēli palielinājās heroīna uzņemšanā (Skaitlis 5).

 

Skaitlis 5

(A) Saistība starp intrakraniālās pašstimulācijas atlīdzības sliekšņa līmeņa paaugstināšanos un kokaīna uzņemšanas palielināšanos. (Pa kreisi) Procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem ICSS sliekšņiem. (Pa labi) Katras sesijas pirmajā stundā nopelnīto kokaīna injekciju skaits. ...

2.1. Sistēmas iekšējās neiroadaptācijas, kas veicina kompulsivitātes negatīvā emocionālā stāvokļa komponentu

Elektrisko smadzeņu stimulācijas atlīdzībai vai intrakraniālai pašstimulācijai ir ilgs laiks kā smadzeņu atalgojuma sistēmas un narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas akūtu pastiprinošās ietekmes rādītājs. Visas ļaunprātīgas lietošanas zāles, lietojot akūti, samazina smadzeņu stimulācijas atalgojuma sliekšņus (Kornetsky un Esposito, 1979) un, hroniski ievadot, palielina atlīdzības slieksni abstinences laikā (skatīt iepriekš). Atalgojums par smadzeņu stimulāciju ir saistīts ar plašu smadzeņu nervu ķēdi, bet visjutīgākās vietas, ko nosaka zemākie sliekšņi, ietver mediālā priekšējā smadzeņu saišķa trajektoriju, kas savieno ventrālo tegmentālo zonu ar priekšējo smadzeņu pamatdaļu (Olds un Milner, 1954; Koob et al., 1977). Kaut arī sākotnēji liela uzmanība tika koncentrēta uz augšupejošo monoamīnu sistēmu lomu mediālajā priekšējā smadzeņu saišķī, ​​citām nondopamīnerģiskām sistēmām mediālajā priekšējā smadzeņu saišķī nepārprotami ir galvenā loma (Hernandez et al., 2006).

Sistēmas iekšējās neiroadaptācijās pret hronisku zāļu iedarbību ietilpst vienas un tās pašas neirotransmiteru sistēmas funkciju samazināšanās tajās pašās neirocirmās, kas saistīta ar ļaunprātīgas lietošanas narkotiku akūto pastiprinošo iedarbību. Viena ievērojama hipotēze ir tāda, ka dopamīna sistēmas tiek apdraudētas atkarības cikla izšķirošajos posmos, piemēram, abstinences pārtraukšanā, un tas samazina motivāciju stimuliem, kas nav saistīti ar narkotikām, un paaugstinātu jutīgumu pret ļaunprātīgi izmantoto narkotiku (Melis et al., 2005). Mezolimbiskās dopamīna sistēmas aktivizēšana jau sen ir zināma kā kritiska psihostimulējošu zāļu akūtām atalgojošajām īpašībām un saistīta ar citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku akūto pastiprinošo iedarbību (Koob, 1992; Di Šiāra un ziemeļi, 1992; Nestler, 2005). Zāļu lietošanas pārtraukšanas laikā mezolimbiskās dopamīna sistēmas aktivitātes samazināšanās un serotonīnerģiskās neirotransmisijas samazināšanās uzkrāšanās kodolos notiek zāļu izņemšanas laikāRossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Attēlveidošanas pētījumos ar cilvēkiem, kas atkarīgi no narkotikām, pastāvīgi pierādīts, ka ilgstoši samazinās dopamīna D skaits₂ narkotiku lietotājiem, salīdzinot ar kontrolēm (\ tVolkow et al., 2002). Turklāt kokaīna lietotāji ir samazinājuši dopamīna izdalīšanos, reaģējot uz farmakoloģisko izaicinājumu ar stimulējošām zālēm (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Dopamīna D skaita samazināšanās₂ receptori kopā ar dopamīnerģiskās aktivitātes samazināšanos kokaīna, nikotīna un alkohola lietotājiem rada samazinātu atlīdzības ķēžu jutīgumu pret dabisko pastiprinātāju stimulāciju (Martin-Solch et al., 2001; Volkow un Fowler, 2000). Šie atklājumi liecina par vispārēju atlīdzības shēmas dopamīna komponenta jutības samazināšanos pret dabiskiem pastiprinātājiem un citām zālēm personām, kas atkarīgas no narkotikām.

Psihostimulantu pārtraukšana cilvēkiem ir saistīta ar nogurumu, pavājinātu garastāvokli un psihomotoru atpalicību, bet dzīvniekiem - ar samazinātu motivāciju strādāt dabiskas atlīdzības (Barr un Phillips, 1999) un samazinātu lokomotorisko aktivitāti (\ tPulvirenti un Koob, 1993), uzvedības efekti, kas var ietvert dopamīnerģiskās funkcijas samazināšanos. Dzīvnieki amfetamīna lietošanas pārtraukšanas laikā samazinājās, reaģējot uz progresīvās proporcijas grafiku saldajam šķīdumam, un šī samazināta atbildes reakcija tika mainīta ar dopamīna daļējo agonistu tergurīdu (Orsini et al., 2001), kas liek domāt, ka zems dopamīna tonis veicina motivācijas deficītu, kas saistīts ar psihostimulējošu līdzekļu pārtraukšanu.

Saskaņā ar šo konceptuālo sistēmu citās sistēmas neiroadaptācijās tiktu iekļauta paaugstināta receptoru transdukcijas mehānismu jutība uzkrāšanās kodolā. Ļaunprātīgas lietošanas narkotikām ir akūtas receptoru darbības, kas ir saistītas ar intracelulāriem signalizācijas ceļiem, kurus var pielāgot hroniskas ārstēšanas laikā. Opioīdu lietošanas pārtraukšanas laikā ir novērota adenilāta ciklāzes, proteīnkināzes A, cikliskā adenozīna monofosfāta reakcijas elementu saistošā proteīna (CREB) un ΔFosB aktivācija (Self et al., 1995; Shaw-Lutchman et al., 2002; Nye un Nestler, 1996; Nestler, 2004). Tiek izvirzīta hipotēze, ka ΔFosB reakcija atspoguļo neiroadaptīvas izmaiņas, kas ilgstoši nonāk ilgstošā atturībā (Nestler un Malenka, 2004).

2.2. Starp sistēmas neiroadaptācijām, kas veicina kompulsivitātes negatīvā emocionālā stāvokļa komponentu

Smadzeņu neiroķīmiskās sistēmas, kas iesaistītas uzbudinājuma stresa modulācijā, var būt iesaistītas arī smadzeņu stresa sistēmu neirokircē, lai pārvarētu traucējošo zāļu hronisko klātbūtni un atjaunotu normālu darbību, neskatoties uz zāļu klātbūtni. Gan hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass, gan smadzeņu stresa sistēmu, ko mediē kortikotropīnu atbrīvojošais faktors (CRF), regulē, hroniski lietojot visas galvenās zāles ar atkarību vai ļaunprātīgu izmantošanu, ar kopēju paaugstināta adrenokortikotropā hormona, kortikosteroona un amigdala reakciju. CRF akūtas izņemšanas laikā (Rivier et al., 1984; Merlo-Pich et al., 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive et al., 2002; Delfs et al., 2000). Akūta abstinences lietošana no visām narkotikām arī rada nepatīkamu vai nemierīgu stāvokli, ko CRF antagonisti var mainīt (skatīt zemāk).

Neuroanatomiskā vienība, ko sauc par paplašināto amygdalu (Heimers un Alheids, 1991) var pārstāvēt kopēju anatomisku substrātu, kas smadzeņu satraukuma un stresa sistēmas integrē ar hedoniskās apstrādes sistēmām, lai iegūtu iepriekš aprakstīto pretstatu sistēmu starp sistēmām. Pagarinātu amigdala sastāv no amygdala centrālā kodola, stria terminalis gultnes kodola un pārejas zonas uzkrāšanās kodola mediālajā (apvalka) apakšreģionā. Katrā no šiem reģioniem ir citoarhitektūras un shēmas līdzības (Heimers un Alheids, 1991). Paplašinātā amygdala saņem daudzus afferātus no limbiskām struktūrām, piemēram, basolaterālo amygdalu un hipokampu, un nosūta efferentus ventrālās palliduma vidējai daļai un lielu projekciju uz sānu hipotalāmu, tādējādi vēl vairāk definējot specifiskās smadzeņu zonas, kas saskaras ar klasisko limbisko (emocionālo) ar ekstrapiramidālo motoru sistēmu (\ tAlheids et al., 1995). Paplašinātā amygdala jau sen ir hipotēze, ka tai būs galvenā loma ne tikai bailēs (Le Doux, 2000), bet arī sāpju apstrādes emocionālajā komponentā (Neugebauer et al., 2004).

2.3. Neirofarmakoloģiski pētījumi par narkotiku lietošanas pārtraukšanas nelabvēlīgo stimulējošo iedarbību

Vietas satraukums ir izmantots, lai izmērītu abstrahējošos stimulējošos efektus, galvenokārt opioīdu (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990). Atšķirībā no kondicionētās vietas izvēles žurkas, kas pakļautas noteiktai videi, vienlaikus izgulsnējot opioīdus, pavada mazāk laika vidē, kurā zāles tiek izņemtas no zāles, kad vēlāk tām tiek piedāvāta izvēle starp šo vidi un nepāra vidi. Šīs aversīvās stimulēšanas sekas var izmērīt no 24 h līdz 16 nedēļām vēlāk (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). Vietas novēršana neprasa atkarību no opioīdiem tās izpausmei. Šāda saistība turpina izpausties nedēļas pēc dzīvnieku “detoksikācijas” (piemēram, pēc morfīna granulu noņemšanas) (sk. Baldvins un Koobs, 1993; Stinus et al., 2000). Turklāt no naloksona devām, kuras nepārsniedzot somatiskās abstinences pazīmes, var novērot nepatiku pret žurkām, kas atkarīgas no opioīdiem (Schulteis et al., 1994). Kaut arī pats naloksons radīs nepatiku pret žurkām, bet, salīdzinot ar neatkarīgām žurkām, sliekšņa deva, kas nepieciešama, lai radītu nepatiku,Hand et al., 1988). Šīs pieejas variants ir izpētīt nepatiku pret vietu, kas rodas pēc naloksona injekcijas pēc vienreizējas akūtas morfīna injekcijas.

Akūta opioīdu atkarība ir definēta kā atsaukšanai līdzīgu pazīmju izgulsnēšanās ar opioīdu antagonistiem pēc vienreizējas opioīdu agonista devas vai īslaicīgas ievadīšanas (Martins un Ēdes, 1964). Žurkām ir uzticama kondicionēta nepatika pret vietu, ko izraisa neliela naloksona deva pēc vienas morfīna injekcijas, kas atspoguļo akūtas abstinences motivējošo komponentu (Azārs et al., 2003). Akūta opioīdu lietošanas pārtraukšana palielina arī atlīdzības slieksni (Liu un Schulteis, 2004), nomākšana reaģējot operātos (Schulteis et al., 2003) un paaugstināta trauksmei līdzīga izturēšanās paaugstinātā plus labirintā (Džans un Šulteis, 2008). Izmantojot kondicionētās vietējās nepatikšanas paradigmu, opioīdu daļējais agonists buprenorfīns no devas atkarīgi samazināja nepatiku pret vietu, ko rada izgulsnēts opioīdu atsaukums. CRF sistēmiska administrēšana₁ receptoru antagonistu un tiešu intracerebrālu CRF peptīda ievadīšanu₁/ CRF₂ antagonists arī samazināja opioīdu izdalīšanās izraisīto vietuStinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funkcionālie noradrenerģiskie antagonisti bloķēja opioīdu atsaukšanas izraisīto nepatiku pret vietni (Delfs et al., 2000).

Vēl viens kandidāts uz nelabvēlīgo narkotiku lietošanas pārtraukšanas efektu ir dinorfīns. Daudz pierādījumu liecina, ka, reaģējot uz dopamīnerģisko aktivāciju, dynorphin ir palielinājies kodolos uzkrāšanās procesā un, savukārt, ka dynorphin sistēmu hiperaktivitāte var samazināt dopamīnerģisko funkciju. κ opioīdu agonisti ir niecīgi (Land et al., 2008; Pfeiffer et al., 1986), kā arī kokaīna, opioīdu un etanola izņemšana ir saistīta ar palielinātu dinorfīna daudzumu kodolos uzkrāšanās un / vai amigdalā (Spangler et al., 1993; Lindholm et al., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Neirofarmakoloģiski pētījumi par zāļu lietošanas pārtraukšanas trauksmei līdzīgajām sekām

Vēl viena izplatīta reakcija uz akūtu abstinenci un ilgstošu atturēšanos no visām galvenajām narkotikām ir trauksmei līdzīgu reakciju izpausme. Dzīvnieku modeļi atklāja trauksmei līdzīgu reakciju uz visām galvenajām narkotikām akūtas izņemšanas laikā. Atkarīgais mainīgais bieži ir pasīva reakcija uz jaunu un / vai aversīvu stimulu, piemēram, atklātā laukā vai paaugstinātā plus labirintā, vai aktīvā reakcija uz aversīvo stimulu, piemēram, elektrificētas metāla zondes aizstāvēšana. Atteikšanās no atkārtotas kokaīna ievadīšanas rada uz alergēnām reakcijām paaugstinātā plus labirinta un aizsardzības apbedīšanas pārbaudē, kuras abas apvērš, ievadot CRF antagonistus (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Nogulsnēta abstinences atkarība no opioīdiem rada arī trauksmei līdzīgu iedarbību (Schulteis et al., 1998; Harris un Aston-Jones, 1993). Etanola izņemšana izraisa trauksmi līdzīgu uzvedību, kas tiek mainīta ar CRF intracerebroventrikulāru ievadīšanu₁/ CRF₂ peptidergiskie antagonisti (Baldwin et al., 1991), maza molekulu CRF₁ antagonists (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007) un peptiderģiskā CRF intracerebrālā ievadīšana₁/ CRF₂ antagonists uz amygdala (Rassnick et al., 1993). CRF antagonisti, kas injicēti intracerebroventrikulāri vai sistēmiski, bloķē arī potenciālo trauksmes reakciju uz stresa faktoriem, kas novēroti ilgstošas ​​atturēšanās no hroniskā etanola laikā (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). CRF antagonistu iedarbība ir lokalizēta amigdala centrālajā kodolā (Rassnick et al., 1993). Saglabāta izņemšana no nikotīna izraisa trauksmi līdzīgas reakcijas, kas arī mainās ar CRF antagonistiem (Tucci et al., 2003; George et al., 2007).

3.1. Sistēmas iekšējās neuroadaptācijas

Vairākos pētījumos pierādīts, ka dopamīna daļējie agonisti ne tikai apvērš psihostimulantu pārtraukšanu, bet arī bloķē psihostimulējošo pašpārvaldes pieaugumu, kas saistīts ar paplašinātu piekļuvi. Dopamīna daļējie agonisti mazina psihostimulējošo zāļu pastiprinošo iedarbību neatkarīgās ierobežotas pieejamības paradigmās (Izzo et al., 2001; Pulvirenti et al., 1998). Tomēr dzīvniekiem ar plašu piekļuvi ir paaugstināta jutība pret daļēju dopamīna agonistu (Wee et al., 2007). Žurkas ar ilgstošu piekļuvi ievadīja dopamīnu D₂ daļējs agonists parādīja devas un atbildes funkcijas maiņu pa kreisi, līdzīgi kā rezultāti, kas novēroti, lietojot dopamīna antagonistus (Ahmed un Koob, 2004). Šie rezultāti apvienojumā ar novērojumu, ka dopamīna daļējie agonisti var arī apgrūtināt psihostimulējošo līdzekļu abstinenci, liecina, ka dopamīna tonusa disregulācija var veicināt narkotiku lietošanas pārtraukšanas motivējošo iedarbību.

Līdzīgi rezultāti tika novēroti atkarībā no opioīdiem ar opioīdu daļēju agonistu buprenorfīnu. No devas atkarīgais buprenorfīna daudzums samazināja heroīna pašpārvaldi žurkām, kas atkarīgas no opioīdiem (Chen et al., 2006).

3.2. Starp sistēmu neiroadaptācijām

CRF antagonistu spēja bloķēt narkotiku lietošanas pārtraukšanas emocionālajam un aversīvajam motivējošo efektu paredzētu CRF antagonistu motivējošo iedarbību dzīvnieku modeļos ar paplašinātu piekļuvi narkotikām. CRF antagonisti selektīvi bloķēja palielinātu zāļu pašpārvaldi, kas saistīta ar paplašinātu piekļuvi intravenozai kokaīna pašpārvaldei (Specio et al., 2008), nikotīns (George et al., 2007) un heroīnu (Greenwell et al., 2008a). CRF antagonisti arī bloķēja palielinātu etanola pašinjekciju atkarīgām žurkām (Funk et al., 2007) (Tabula 2).

 

Tabula 2

Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora loma atkarībā.

CRF administrēšana₁ antagonisti sistemātiski mainīja palielinātu kokaīna pašpārvaldi, kas saistīta ar paplašinātu piekļuvi, un šī apmaiņa notika ar antagonistu devām, kas bija zemākas par tām, kuras samazināja īslaicīgas piekļuves pašpārvaldi (Specio et al., 2008). Šeit žurkām, kas ļāva 6 h piekļūt kokaīnam, laika gaitā palielinājās kokaīna patēriņš, turpretim 1 h piekļuves žurkas saglabājās stabilas. Divi dažādi CRF₁ antagonisti bloķēja kokaīna pašpārvaldi ilgstošas ​​piekļuves žurkām devās, kas ir zemākas par tām, kas bloķēja kokaīna pašpārvaldi īslaicīgas piekļuves žurkām (Specio et al., 2008).

Kā minēts iepriekš, CRF daļās pagarinātās amigdalās ir iesaistīts opioīdu abstinences nelabvēlīgajā stimulējošajā iedarbībā. Selektīvais CRF₁ antagonists antalarmin bloķēja nuloksona radīto pretestību morfīna atkarīgās žurkām (\ tStinus et al., 2005). CRF₁ iznīcinošās peles nespēja pierādīt, ka opioīdu abstinencija ir apgrūtināta, un nespēja pierādīt opioīdu izraisītu dinamorfīna mRNS palielināšanos kodola akumbensā (Contarino un Papaleo, 2005). CRF₁ antagonisti selektīvi bloķēja arī heroīna pašpārvaldes pieaugumu, kas novērots no heroīna atkarīgām žurkām ar plašu piekļuvi (Greenwell et al., 2008a).

Kā jau minēts iepriekš, arī hroniska nikotīna izgulsnēšana izraisīja ar alerģiju līdzīgu iedarbību, ko bloķēja CRF₁ receptoru antagonists (George et al., 2007) un atlīdzību sliekšņu palielināšanos, kurus apgrieza CRF antagonists (Bruijnzeel et al., 2007). Ir pierādīts, ka ārpusšūnu CRF paaugstinās amigdālā laikā, kad tiek pārtraukta hroniska nikotīna lietošana (George et al., 2007). Raugoties no attīstības perspektīvas, pieaugušām žurkām pusaudža gados ir novērota paaugstināta CRF līdzīga imūnreaktivitāte, un tā ir saistīta ar trauksmei līdzīgu fenotipu (Slawecki et al., 2005). CRF sistēmiska administrēšana₁ antagonists bloķēja palielinātu nikotīna pašpārvaldi, kas saistīta ar izņemšanu no dzīvniekiem ar plašu piekļuvi (23 h) (George et al., 2007). Šie rezultāti liek domāt, ka CRF pamata priekšējā smadzenē var būt arī nozīmīga loma nelabvēlīgās motivācijas ietekmes attīstībā, kas veicina pieaugošo narkotiku meklēšanu, kas saistīta ar kokaīna, heroīna un nikotīna atkarību.

Īpaši dramatisks CRF motivējošā efekta piemērs atkarībā no dzīvnieku izcelsmes modeļiem ir atkarīgs no dzīvnieku izcelsmes modeļiem. Etanola atsaukšanas laikā ekstremilpothalamic CRF sistēmas kļūst hiperaktīvas, palielinot ekstracelulāro CRF centrālo kodolu amgrdala un gultnes kodolā atkarīgo žurku stria terminalis.Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Tiek izvirzīta hipotēze, ka smadzeņu CRF sistēmu disregulācija ir ne tikai pastiprināta trauksmei līdzīga uzvedība, bet arī pastiprināta etanola pašpārvalde, kas saistīta ar etanola atsaukšanu. Atbalstot šo hipotēzi, helikālā CRF_9-41 un D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventrikulāra ievadīšana) samazina etanola pašinjekciju atkarīgiem dzīvniekiem (Valdez et al., 2004). Atkārtotu hronisku etanola tvaiku ciklu iedarbība žurkām ievērojami palielināja etanola uzņemšanu gan akūtas izņemšanas laikā, gan ilgstošas ​​atturēšanās laikā (2 nedēļas pēc akūtas izņemšanas) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). CRF intracerebroventrikulāra ievadīšana₁/ CRF₂ antagonists bloķēja atkarības izraisītu etanola pašregulācijas palielināšanos gan akūtas atcelšanas, gan ilgstošas ​​abstinences laikā (Valdez et al., 2004). Ievadot tieši amygdala centrālajā kodolā, CRF₁/ CRF₂ antagonists bloķēja etanola lietošanu ar etanolu atkarīgām žurkām (\ tFunk et al., 2006, 2007). Sistēmiskas nelielas molekulas CRF injekcijas₁ antagonisti arī bloķēja palielināto etanola daudzumu, kas saistīts ar akūtu \ tKnapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Šie dati liecina par būtisku CRF lomu, galvenokārt amygdala centrālajā kodolā, lai palielinātu atkarību saistītās paaugstinātās pašpārvaldes.

Lai arī tas ir mazāk attīstīts, ir pierādījumi par norepinefrīna sistēmu lomu paplašinātajā amigdalā negatīvā motivācijas stāvoklī un palielinātu pašpārvaldi, kas saistīta ar atkarību. Norepinefrīna funkcionālie antagonisti (β₁ antagonists un α₂ agonists), kas injicēts stria terminalis sānu gultnes kodolā, bloķēja izgulsnējušos opiātu atsaukšanas izraisītās vietas nepatikšanas (Delfs et al., 2000). Norepinefrīna ietekme uz mediējot opioīdu pārtraukšanas motivējošo iedarbību ir saistīta ar ventrālo noradrenerģisko sistēmu. Ventrālie noradrenerģiskie saišķa bojājumi mazināja opioīdu atsaukšanas izraisītās vietas nepatikšanas (Delfs et al., 2000), bet praktiski pilnīgiem muguras noradrenerģiskā saišķa bojājumiem no lokusās coeruleus ar neirotoksīnu 6-hidroksidopamīnu neizdevās bloķēt nepatiku pret vietu, ko rada opioīdu atsaukšana (Caille et al., 1999). Funkcionālie norepinefrīna antagonisti bloķē pārmērīgu zāļu uzņemšanu, kas saistīta ar atkarību no etanola (Walker et al., 2008), kokaīns (Wee et al., 2008) un opioīdi (Greenwell et al., 2008b). Daudzu šo efektu uzmanības centrā ir pagarinātā amigdala, bet stria termalis gultnes kodola līmenī. κ Dynorphin, opioīdu peptīds, kas saistās ar κ opioīdu receptoriem, jau sen ir zināms, ka tas aktivizējas ar hronisku psihostimulatoru un opioīdu ievadīšanu (Nestler, 2004; Koob, 2008), un κ opioīdu agonisti rada nelabvēlīgu iedarbību uz dzīvniekiem un cilvēkiem (Muša un Herzs, 1985; Pfeiffer et al., 1986). Κ opioīdu antagonists bloķē pārmērīgu alkohola lietošanu, kas saistīta ar etanola izņemšanu un atkarību (Walker un Koob, 2008). Pierādījumi pierāda, ka κ receptoru aktivizēšana var izraisīt CRF izdalīšanos (Dziesma un Takemori, 1992), bet nesen daži ir apgalvojuši, ka dinamorfīna ietekme negatīvu emocionālo stāvokļu radīšanā tiek saistīta ar CRF sistēmu aktivizēšanu (Land et al., 2008).

Smadzeņu stresa sistēmas reakcijas uz izaicinājumu dinamisko raksturu parāda centrālās nervu sistēmas CRF sistēmu un centrālās nervu sistēmas norepinefrīna sistēmu izteikta mijiedarbība. CRF, kas ir koncepcija par barības pārsūtīšanas sistēmu vairākos punktu un pamata smadzeņu līmeņos, aktivizē norepinefrīnu, bet norepinefrīns savukārt aktivizē CRF (Koob, 1999). Liela daļa farmakoloģisko, fizioloģisko un anatomisko pierādījumu apstiprina CRF-norepinefrīna mijiedarbības nozīmīgo lomu locus coeruleus reģionā, reaģējot uz stresa izraisītājiem (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Tomēr norepinefrīns arī stimulē CRF izdalīšanos hipotalāma paraventrikulārajā kodolā (Alonso et al., 1986), stria terminalis gultnes kodola un amygdala centrālā kodola. Tālāk tika izvirzīta hipotēze, ka šādām barības pārsūtīšanas sistēmām ir spēcīga funkcionālā nozīme, mobilizējot organisma reakciju uz vides izaicinājumiem, taču šāds mehānisms var būt īpaši jutīgs pret patoloģiju (Koob, 1999).

Neiropeptīds Y (NPY) ir neiropeptīds ar dramatiskām anksiolītiski līdzīgām īpašībām, kas lokalizētas amigdalā, un ir izvirzīts pieņēmums, ka tam ir pretēja iedarbība uz CRF negatīvā motivācijas stāvoklī, kad tiek pārtraukta narkotiku lietošanaHeilig un Koob, 2007). Nozīmīgi pierādījumi liecina, ka NPY aktivizēšana amigdala centrālajā kodolā var bloķēt atkarības motivācijas aspektus, kas saistīti ar hronisku etanola ievadīšanu. Intracerebroventrikulāri ievadīts NPY bloķēja palielinātu zāļu devu, kas saistīta ar atkarību no etanola (Thorsell et al., 2005a, b). NPY ievadīšana tieši amygdala centrālajā kodolā (Gilpins un citi, 2008) un ar vīrusu vektoru pastiprinātu NPY ekspresiju amigdala centrālajā kodolā arī bloķēja palielinātu zāļu uzņemšanu, kas saistīta ar atkarību no etanola (Thorsell et al., 2007).

Līdz ar to akūtā izņemšana no narkotikām palielina CRF amygdala centrālajā kodolā, kam ir motivējoša nozīme akūtas pārtraukšanas trauksmei, kā arī palielināta narkotiku lietošana, kas saistīta ar atkarību (Skaitlis 6). Akūta izņemšana var arī palielināt norepinefrīna izdalīšanos stria terminalis un dynorphin gultnes kodolā uzkrāšanās kodolā, un tie abi var veicināt negatīvo emocionālo stāvokli, kas saistīts ar atkarību. Samazināta NPY aktivitāte amigdala centrālajā kodolā arī var veicināt trauksmei līdzīgu stāvokli, kas saistīts ar atkarību no etanola. Smadzeņu stresa sistēmu (CRF, norepinefrīna, dynorphin) aktivizēšana apvienojumā ar smadzeņu anti-stresa sistēmu (NPY) inaktivāciju izraisa spēcīgu emocionālu disregulāciju paplašinātajā amigdalā. Šāda emocionālās apstrādes disregulācija var būt nozīmīgs ieguldījums pretstatu savstarpējos procesos, kas palīdz uzturēt atkarību, kā arī rada pamatu ilgstošākām emociju izmaiņām, piemēram, ilgstošai atturībai.

 

Skaitlis 6

Neirocircuitry, kas saistīta ar ļaunprātīgas narkotiku akūtas pozitīvās pastiprinošās iedarbības sekām un negatīvo atkarības pastiprināšanu un to, kā tā mainās pārejā no neatkarīgas narkotiku lietošanas atkarīgas narkotiku lietošanas. Atalgojuma galvenie elementi ...

Autore vēlas pateikties Maiklam Arendsam un Melānijai Santosai par izcilo palīdzību šī manuskripta sagatavošanā. Pētījumus atbalstīja Nacionālie veselības institūtu dotācijas AA06420 un AA08459 no Nacionālā alkohola pārmērīgas lietošanas un alkoholisma institūta, DA10072, DA04043 un DA04398 no Nacionālā narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas institūta, un DK26741 no Nacionālā diabēta un gremošanas un nieru slimību institūta. Pētījumus atbalstīja arī Pīrsona alkoholisma un atkarības pētījumu centrs. Šis ir The Scripps Research Institute publikācijas numurs 19480.

Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.

1. Ahmeds SH, Kenijs PJ, Koobs GF, Markou A. Neirobioloģiski pierādījumi hedoniskai alostozei, kas saistīta ar kokaīna lietošanas pieaugumu. Dabas neirozinātne. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
3. Ahmeds SH, Koobs GF. Ilgstošs kokaīna pašinjekcijas noteiktā punkta palielinājums pēc eskalācijas žurkām. Psihofarmakoloģija. 1999; 146: 303 – 312. [PubMed]
4. Ahmeds SH, Koobs GF. Izmaiņas reakcijā uz dopamīna antagonistu žurkām, palielinoties kokaīna patēriņam. Psihofarmakoloģija. 2004; 172: 450 – 454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Pastāvīgi pieaugošā motivācija lietot heroīnu žurkām ar narkotiku eskalācijas vēsturi. Neiropsihofarmakoloģija. 2000: 22: 413 – 421. [PubMed]
6. Alheids GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala un pagarināta amygdala. In: Paxinos G, redaktors. Žurku nervu sistēma. Akadēmiskā prese; Sandjego: 1995. 495 – 578 lpp.
7. Allens TJ, Moellers FG, Rodas HM, Čereks DR. Narkotiku atkarības impulsivitāte un vēsture. Narkotiku un alkohola atkarība. 1998; 50: 137 – 145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Imunocitoķīmiski pierādījumi stimulējošas kontroles veikšanai ar paraventrikulārā kodola parvocelulāro neironu ventrālo noradrenerģisko saišķi, kas izdala kortikotropīnus atbrīvojošo hormonu un vazopresīnu žurkām. Smadzeņu izpēte. 1986; 397: 297 – 307. [PubMed]
9. Amerikas Psihiatru asociācija. Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata. 4. Amerikas psihiatriskā prese; Vašingtona DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Stria terminalis gultnes kodols: mērķa vieta noradrenerģiskām darbībām opiātu izņemšanā. In: McGinty JF, redaktors. Virzība no ventrālā striatuma uz paplašināto amigdalu: ietekme uz neiropsihiatriju un narkotiku lietošanu. Ņujorkas Zinātņu akadēmija; Ņujorka: 1999. 486 – 498 lpp. (sērijas nosaukums: Ņujorkas Zinātņu akadēmijas žurnāli, 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Nosacīta vietas nepatika ir ļoti jutīgs akūtas opioīdu atkarības un abstinences indekss. Psihofarmakoloģija. 2003; 170: 42 – 50. [PubMed]
12. Baldvina HA, Koob GF. Ātra kondicionētu opiātu izņemšanas indukcija žurkām. Neiropsiofarmakoloģija. 1993; 8: 15 – 21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonists maina “anksiogēnās” atbildes reakciju uz etanola izdalīšanos žurkām. Psihofarmakoloģija. 1991: 103: 227 – 232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Izņemšana pēc atkārtotas d-amfetamīna iedarbības samazina reakciju uz saharozes šķīdumu, ko mēra ar pastiprināšanas proporcionālu grafiku. Psihofarmakoloģija. 1999; 141: 99 – 106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonists mazina „anksiogēnās” efektu aizsargājošā apglabāšanas paradigmā, bet ne paaugstinātā labirints labā pēc hroniskas kokaīna žurkām. Psihofarmakoloģija. 1999: 145: 21 – 30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Iepriekšēji vairāki etanola izdalījumi veicina stresa izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību: CRF kavēšana₁- un benzodiazepīna receptoru antagonisti un 5-HT_1a-receptora agonists. Neiropsihofarmakoloģija. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akūta kokaīna ietekme uz cilvēka smadzeņu darbību un emocijām. Neirons. 1997; 19: 591 – 611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Buprenorfīna ietekme uz fentanila pārtraukšanu žurkām. Psihofarmakoloģija. 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Locus coeruleus noradrenerģisko neironu kopējais neiroķīmiskais bojājums nemaina ne naloksonu izgludinātu, gan spontānu opiātu izņemšanu, kā arī neietekmē klonidīna spēju apgriezt opiātu izņemšanu . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999; 290: 881 – 892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Neierobežota pieeja heroīna pašpārvaldei: neatkarīgi opiātu atkarības motivācijas marķieri. Neiropsiofarmakoloģija. 2006; 31: 2692 – 2707. [labots: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora receptoru-1 ceļš ir saistīts ar opiātu abstinences negatīvajiem emocionālajiem stāvokļiem. ASV Nacionālās zinātņu akadēmijas raksti. 2005; 102: 18649 – 18654. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalīns vēdera priekšgalā ir kritisks opiātu izdalīšanās izraisītas pretestības dēļ. Daba. 2000: 403: 430 – 434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Kokaīna pašpārvalde palielina zāļu stimulējošās motivācijas īpašības žurkām. Eiropas Neirozinātnes žurnāls. 1999; 11: 2731 – 2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Pierādījumi par atkarību līdzīgu uzvedību žurkām. Zinātne. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, ziemeļu RA. Opiātu ļaunprātīgas izmantošanas neirobioloģija. Farmakoloģisko zinātņu tendences. 1992; 13: 185 – 193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatisks smadzeņu atalgojuma funkcijas samazinājums nikotīna lietošanas laikā. Daba. 1998: 393: 76 – 79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Pavājināta kavējoša izturēšanās kontrole hroniska kokaīna lietotājiem. Narkotiku un alkohola atkarība. 2002; 66: 265 – 273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors amigdala centrālajā kodolā veicina pastiprinātu etanola pašinjekciju izņemtām, no etanola atkarīgām žurkām. Neirozinātnes žurnāls. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora 1 antagonisti selektīvi samazina etanola pašinjekciju žurkām, kas atkarīgas no etanola. Bioloģiskā psihiatrija. 2007; 61: 78 – 86. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Kanabinoīdu transmisija un ar atlīdzību saistīti notikumi. Slimības neirobioloģija. 1998; 5: 502 – 533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ sistēmas aktivizācija mediē atsaukšanas izraisītu nikotīna pašinjekcijas palielināšanos žurkām, kas atkarīgas no nikotīna. ASV Nacionālās zinātņu akadēmijas raksti. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Alkohola izraisītas alkohola lietošanas izraisītas atkarības izraisītas (P) žurkas un uzliesmojušās Wistar žurkas. Alkoholisms: klīniskie un eksperimentālie pētījumi; 2008. (presē) [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Myerson J. Laika diskontēšana un preferenču maiņa, izvēloties starp kavētajiem rezultātiem. Psihonomijas biļetens un pārskats. 1994; 1: 383 – 389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora-1 receptoru antagonisti samazina heroīna pašinjekciju žurkām ar garu, bet ne īsu piekļuvi. Atkarību bioloģija. 2008a presē. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adrenerģisko receptoru antagonists prazosīns samazina heroīna pašpārvaldi žurkām ar paplašinātu piekļuvi heroīna ievadīšanai. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2008b presē. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
36. Rokas TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Opiātu receptoru blokādes nelabvēlīgās īpašības: Pierādījumi par ekskluzīvu centrālo starpniecību naivām un morfīnatkarīgām žurkām. Smadzeņu izpēte. 1988; 474: 364 – 368. [PubMed]
37. Hariss GC, Aston-Jones G. β-adrenerģiskie antagonisti mazina trauksmi no kokaīna un morfīna atkarīgām žurkām. Psihofarmakoloģija. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
38. Hebs DO. Psiholoģijas mācību grāmata. 3. PB Saunders; Filadelfija: 1972.
39. Heiligs M, Koobs GF. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora galvenā loma atkarībā no alkohola. Tendences neirozinātnēs. 2007; 30: 399 – 406. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
40. Heimers L, Alheids G. Piecings kopā ar galvas smadzeņu pamatnes anatomijas mīklu. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktori. Priekšējā smadzeņu pamatdaļa: Funkcijas anatomija. Plēnuma prese; Ņujorka: 1991. 1 – 42 lpp. (sērijas nosaukums: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295)
41. Heinrihs, SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora nomākums amigdalā mazina morfīna izdalīšanās negatīvās sekas. Uzvedības farmakoloģija. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
42. Hernandess G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Ilgstoša un labvēlīga žurku mediālās priekšējās smadzeņu saišķa stimulēšana: neiroķīmiskās un uzvedības sekas. Uzvedības neirozinātne. 2006; 120: 888 – 904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamīna daļējs agonists un antagonists bloķē amfetamīna pašvadīšanu progresīvas proporcijas grafikā. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2001; 68: 701 – 708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Nosacīta izņemšana palielina heroīna patēriņu un samazina jutības pret atlīdzību līmeni. Neirozinātnes žurnāls. 2006; 26: 5894 – 5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Zemas devas kokaīna pašpārvalde īslaicīgi palielinās, bet lielas kokaīna devas pastāvīgi samazina smadzeņu atalgojuma funkciju žurkām. Eiropas Neirozinātnes žurnāls. 2003; 17: 191 – 195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamīna pašinjekcijas palielināšana žurkām: devas un iedarbības funkcija. Psihofarmakoloģija. 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenils un CRA1000 bloķē etanola izdalīšanās izraisītu trauksmi žurkām. Alkohols. 2004: 32: 101 – 111. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
48. Koob GF. Ļaunprātīgas lietošanas narkotikas: atlīdzības ceļu anatomija, farmakoloģija un funkcija. Farmakoloģisko zinātņu tendences. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
49. Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors, norepinefrīns un stress. Bioloģiskā psihiatrija. 1999; 46: 1167 – 1180. [PubMed]
50. Koob GF. Neiroadaptīvie atkarības mehānismi: paplašinātās amigdala pētījumi. Eiropas neiropsiofarmakoloģija. 2003; 13: 442 – 452. [PubMed]
51. Koob GF. Motivācijas allostatiskais skatījums: ietekme uz psihopatoloģiju. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktori. Motivējošie faktori narkomānijas etioloģijā. Nebraska University Press; Linkolns NE: 2004. 1 – 18 lpp. (sērijas nosaukums: Nebraskas simpozijs par motivāciju, vol. 50)
52. Koob GF. Smadzeņu stresa sistēmu nozīme atkarībā. Neirons. 2008: 59: 11 – 34. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Narkotiku atkarības šūnu un molekulārie mehānismi. Zinātne. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropīna atbrīvojošais faktors, stress un izturēšanās. Semināri neirozinātnēs. 1994; 6: 221 – 229.
55. Koob GF, Le Moal M. Narkotiku lietošana: hedoniska homeostatiska disregulācija. Zinātne. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Narkotiku atkarība, atlīdzības regulēšana un alostāze. Neiropsihofarmakoloģija. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Atalgojuma neiroklipu plastika un narkomānijas “tumšā puse”. Dabas neirozinātne. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Atkarība un smadzeņu antireward sistēma. Gada psiholoģijas pārskats. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. D-amfetamīna ietekme uz priekšlaicīgu smadzeņu un smadzeņu stumbra lokusu vienlaicīgu pašstimulēšanu. Smadzeņu izpēte. 1977; 137: 109 – 126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Eiforigēnas zāles: ietekme uz smadzeņu atlīdzināšanas ceļiem. Federācijas process. 1979; 38: 2473 – 2476. [PubMed]
61. BB zeme, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stresa disforisko komponentu kodē, aktivizējot dynorphin kappa-opioid sistēmu. Neirozinātnes žurnāls. 2008; 28: 407 – 414. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
62. Le Doux JE. Emociju ķēdes smadzenēs. Neirozinātnes gada pārskats. 2000; 23: 155 – 184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Atkārtota etanola ievadīšana izraisa īstermiņa un ilgtermiņa izmaiņas enkefalīna un dinamorfīna audu koncentrācijā žurku smadzenēs. Alkohols. 2000: 22: 165 – 171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Smadzeņu atalgojuma deficīts pavada naloksonu izraisītu izstāšanos no akūtas opioīdu atkarības. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2004; 79: 101 – 108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivitāte un inhibējošā kontrole. Psiholoģiskā zinātne. 1997; 8: 60 – 64.
66. Mančs JR, Juferovs V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreeks MJ. Ietekme uz paplašinātu piekļuvi lielām un mazām kokaīna devām uz pašpārvaldi, kokaīna izraisītu atjaunošanu un smadzeņu mRNS līmeni žurkām. Psihofarmakoloģija. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Anhedonija pēc kokaīna: kokaīna izņemšanas dzīvnieku modelis. Neiropsiofarmakoloģija. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Intrakraniāli pašstimulācijas sliekšņi kā atlīdzības mērs. In: Sahgal A, redaktors. Uzvedības neirozinātne: praktiska pieeja. Vol. 2. IRL prese; Oksforda: 1993. 93 – 115 lpp.
69. Martins WR, Eades CG. Akūtas un hroniskas fiziskās atkarības salīdzinājums hroniska mugurkaula sunī. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1964; 146: 385 – 394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamīna izraisītā dopamīna izdalīšanās: izteikti nomākta kokaīna atkarībā un prognozē izvēli pats administrē kokaīnu. Amerikas psihiatrijas žurnāls. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Smadzeņu aktivizācijas izmaiņas, kas saistītas ar atlīdzības apstrādi smēķētājiem un nesmēķētājiem: pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums. Eksperimentāls smadzeņu pētījums. 2001; 139: 278 – 286. [PubMed]
72. Makveins BS. Allostāze un alostatiskā slodze: ietekme uz neiropsiofarmakoloģiju. Neiropsiofarmakoloģija. 2000; 22: 108 – 124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diāna M. Narkotiku atkarības dopamīna hipotēze: hipodopamīnerģiskais stāvoklis. Starptautiskais neirobioloģijas apskats. 2005; 63: 101 – 154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Āršūnu kortikotropīniem atbrīvojošo faktoru imūnreaktivitātes līmeņa paaugstināšanās nomodā žurku amigdalā ierobežotājstresa un etanola izņemšanas laikā, kā noteikts ar mikrodialīzi. Neirozinātnes žurnāls. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Impulsivitātes psihiskie aspekti. Amerikas psihiatrijas žurnāls. 2001; 158: 1783 – 1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Pētītas kappa un mu opioīdu receptoru agonistu motivācijas īpašības ar vietas un garšas izvēles kondicionēšanu. Psihofarmakoloģija. 1985; 86: 274 – 280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Atkarības izraisošās ilgtermiņa plastiskuma molekulārais pamats. Daba Atsauksmes par neirozinātnēm. 2001; 2: 119 – 128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Vēsturisks pārskats: opiātu un kokaīna atkarības molekulārie un šūnu mehānismi. Farmakoloģisko zinātņu tendences. 2004; 25: 210 – 218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Vai ir kopīgs atkarības molekulārais ceļš? Dabas neirozinātne. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Atkarīgās smadzenes. Zinātniskais amerikānis. 2004; 290: 78 – 85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amigdala un ilgstoša sāpes. Neirologs. 2004: 10: 221 – 234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Hronisku Fos saistītu antigēnu indukcija žurku smadzenēs ar hronisku morfīna ievadīšanu. Molekulārā farmakoloģija. 1996: 49: 636 – 645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Uzlabota alkohola pašpārvalde pēc pārtraukumiem salīdzinājumā ar nepārtrauktu alkohola tvaiku iedarbību. Alkoholisms: klīniskie un eksperimentālie pētījumi. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Pozitīvs pastiprinājums, ko ražo starpsienu zonas un citu žurku smadzeņu reģionu elektriskā stimulācija. Salīdzinošās un fizioloģiskās psiholoģijas žurnāls. 1954: 47: 419 – 427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Paaugstināts ārpusšūnu CRF līmenis stria terminalis gultnes kodolā etanola izņemšanas un reducēšanas laikā ar sekojošu etanola uzņemšanu. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2002; 72: 213 – 220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamīna daļējs agonists apgriež amfetamīna izdalīšanos žurkām. Neiropsiofarmakoloģija. 2001; 25: 789 – 792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Daudzu etanola izņemšanas izraisītu trauksmi līdzīgu uzvedību modulēšana ar CRF un CRF₁ receptori. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2004; 77: 405 – 413. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
88. Patersons NE, Markou A. Paaugstināta motivācija pašpārvaldes kokaīnam pēc pastiprināta kokaīna uzņemšanas. Neiroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
89. Patersons NE, Myers C, Markou A. Atkārtotas izņemšanas no nepārtrauktas amfetamīna lietošanas ietekme uz smadzeņu atalgojuma funkciju žurkām. Psihofarmakoloģija. 2000; 152: 440 – 446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psihotomīzi, ko izraisa κ opiātu receptori. Zinātne. 1986: 233: 774 – 776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Daļēja dopamīna agonista tergurīda ietekmes raksturojums uz kokaīna pašinjekciju žurkām. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998; 286: 1231 – 1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisurīds samazina psihomotorālo atpalicību, ja tiek pārtraukta hroniskas intravenozas amfetamīna pašpārvaldes lietošana žurkām. Neiropsiofarmakoloģija. 1993; 8: 213 – 218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Apņemšanās, izvēle un paškontrole. Uzvedības eksperimentālās analīzes žurnāls. 1972; 17: 15 – 22. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Hronisks ikdienas etanola daudzums un izņemšana: 1. Ilgstošas ​​izmaiņas hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asī. Alkoholisms: klīniskie un eksperimentālie pētījumi. 2000; 24: 1836 – 1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora antagonista mikroinjekcija amigdala centrālajā kodolā apvērš etanola atsaukšanas uz nervu izraisošo iedarbību. Smadzeņu izpēte. 1993; 605: 25 – 32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Morfīna tolerances atkarības un atturības ietekme uz imūnreaktīvo dinamorfīna (1 – 13) līmeni žurkas diskrētajos smadzeņu reģionos, muguras smadzenēs, hipofīzē un perifērajos audos. Smadzeņu izpēte. 1992; 584: 207 – 212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF izdalīšanās žurku amygdalā palielinās, lietojot kokaīna izdalīšanos, lietojot patstāvīgi žurkām. Sinapse. 1999: 32: 254 – 261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgstošs brīvprātīga etanola patēriņa un transkripcijas regulācijas pieaugums žurku smadzenēs pēc periodiskas alkohola iedarbības. FASEB Vēstnesis. 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Etanola ietekme uz hipotalāma-hipofīzes un virsnieru asi žurkām: kortikotropīnu atbrīvojošā faktora (CRF) loma Farmakoloģijas un eksperimentālās terapijas žurnālā. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora aktivizēšana limbiskajā sistēmā kanabinoīdu atcelšanas laikā. Zinātne. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Iezīmēta mezolimbiskā dopamīna izdalīšanās kavēšana: etanola, morfīna, kokaīna un amfetamīna atturēšanās no žurkām raksturīga iezīme. Eiropas Farmakoloģijas žurnāls. 1992; 221: 227 – 234. [PubMed]
102. Rasela MAH. Kas ir atkarība? In: Edvards G, redaktors. Narkotikas un narkotiku atkarība. Leksingtonas grāmatas; Leksingtonas MA: 1976. 182 – 187 lpp.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Zāļu pastiprināšanas un atkarības pazīmju grauzējiem uzvedības novērtējums: pārskats. Atkarību bioloģija. 2006; 11: 2 – 38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Smadzeņu kortikotropīnu atbrīvojošais faktors pastarpina “trauksmei līdzīgu” uzvedību, ko izraisa kokaīna izņemšana žurkām. Smadzeņu izpēte. 1995; 675: 89 – 97. [PubMed]
105. Šulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Samazināts smadzeņu atalgojums, ko rada izņemšana no etanola. ASV Nacionālās zinātņu akadēmijas raksti. 1995; 92: 5880 – 5884. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Vairāku opiātu abstinences indeksu relatīvā jutība pret naloksonu: kvantitatīva devas un reakcijas analīze. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Atkārtota pieredze ar naloksonu atvieglo akūtu morfīna atdalīšanos: potenciālā loma kondicionēšanas procesos akūtā opioīdu atkarībā. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2003; 76: 493 – 503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Spontāna un naloksona izgulsnēta opiātu atsaukuma paaugstināta plus-labirinta antioksēniskā iedarbība. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Bioķīmiskās adaptācijas mezolimbiskā dopamīna sistēmā, reaģējot uz heroīna pašpārvaldi. Sinapses. 1995; 21: 312 – 318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. CAMP atbildes elementu mediētās transkripcijas reģionālā un šūnu kartēšana naltreksona izgulsnētā morfīna izņemšanas laikā. Neirozinātnes žurnāls. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Jaunākie sasniegumi dzīvnieku narkomānijas un alkoholisma modeļos. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editors. Neiropsiofarmakoloģija: progresa piektā paaudze. Lippincott Williams un Wilkins; Filadelfija: 2002. 1381 – 1397 lpp. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Paaugstināta CRF un NPY līdzīga imūnreaktivitāte pieaugušām žurkām pusaudža gados pakļautas nikotīnam: saistība ar trauksmei līdzīgu un depresīvai līdzīgu izturēšanos. Neiropeptīdi. 2005; 39: 369 – 377. [PubMed]
113. Zālamana RL, Corbit JD. Pretinieka procesa motivācijas teorija: 1. Ietekmes laika dinamika. Psiholoģiskais pārskats. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
114. Dziesma ZH, Takemori AE. Imunoreaktīvā dinorfīna A izdalīšanās stimulēšana ar kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru palīdzību no peles mugurkaula in vitro. Eiropas Farmakoloģijas žurnāls. 1992; 222: 27 – 32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Pārmērīga kokaīna ievadīšana izraisa ilgstošu prodinamorfīna mRNS palielināšanos žurku caudate-putamen. Molekulāro smadzeņu izpēte. 1993; 19: 323 – 327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptoru antagonisti mazina palielināto kokaīna devu žurkām. Psihofarmakoloģija. 2008: 196: 473 – 482. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: jauna paradigma arousal patoloģijas izskaidrošanai. In: Fisher S, Reason J, redaktori. Dzīves stresa, izziņas un veselības rokasgrāmata. Džons Vilijs; Chichester: 1988. lpp. 629 – 649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfīns un CRF1 antagonists bloķē opiātu abstinences izraisītas nosacītas nepatikas iegūšanu žurkām. Neiropsihofarmakoloģija. 2005: 30: 90 – 98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Opiātu izņemšanas izraisītā nepatika pret vietu ilgst līdz 16 nedēļām. Psihofarmakoloģija. 2000; 149: 115 – 120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Kodolu akumulāti un amigdala ir iespējami substrāti opiātu atsaukšanas negatīvajai stimulējošajai iedarbībai. Neirozinātne. 1990; 37: 767 – 773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Vīrusu vektora izraisīta amygdala NPY pārmērīga ekspresija apvērš palielinātu alkohola patēriņu, ko izraisa atkārtota atņemšana Wistar žurkām. Smadzenes. 2007; 130: 1330 – 1337. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neiropeptīda Y un kortikotropīnu atbrīvojošā faktora ietekme uz etanola uzņemšanu Wistar žurkām: mijiedarbība ar hronisku etanola iedarbību. Uzvedības smadzeņu izpēte. 2005a; 161: 133 – 140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neiropeptīda Y ietekme uz ēstgribas un uztura izturēšanos, kas saistīta ar alkohola lietošanu wistar žurkām ar etanola iedarbību anamnēzē. Alkoholisms: klīniskie un eksperimentālie pētījumi. 2005b; 29: 584 – 590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonists, α-spirālveida CRF_9-41, novērš nikotīna izraisītu kondicionētu, bet ne bezierunu, trauksmi. Psihofarmakoloģija. 2003: 167: 251 – 256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Palielināta trauksmei līdzīga uzvedība un pašinjekcija etanolā atkarīgām žurkām: apgriezts, aktivizējot kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru-2 receptoru. Alkoholisms: klīniskie un eksperimentālie pētījumi. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropīna atbrīvojošā faktora antagonisms mazina pastiprinātu reakciju uz stresu, kas novērota ilgstošas ​​etanola atturēšanās laikā. Alkohols. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
127. Valentīno RJ, Foote SL, ME lapa. Locus coeruleus kā vieta, kur integrēt kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru un stresa reakciju noradrenerģisko starpniecību. In: Tache Y, Rivier C, redaktori. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors un citokīni: loma stresa reakcijā. Ņujorkas Zinātņu akadēmija; Ņujorka: 1993. 173 – 188 lpp. (sērijas nosaukums: Ņujorkas Zinātņu akadēmijas žurnāli, 697) [PubMed]
128. Valentīno RJ, ME lapa, Curtis AL. Noradrenerģisko lokusā coeruleus neironu aktivizēšana hemodinamiskā stresa ietekmē notiek kortikotropīnu atbrīvojošā faktora lokāla izdalīšanās. Smadzeņu izpēte. 1991; 555: 25 – 34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid kortikotropīnu atbrīvojošais faktors ir vērsts uz locus coeruleus dendrites: substrāts stresa reakcijas emocionālo un kognitīvo ekstremitāšu koordinēšanai. Neiroendokrinoloģijas žurnāls. 1998; 10: 743 – 757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Cocaine. Zinātniskais amerikānis. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
131. Vezina P. Vidējā smadzeņu dopamīna neironu reaktivitātes un psihomotorisko stimulējošo zāļu pašpārvaldes sensibilizācija. Neirozinātnes un uzvedības pārskati. 2004: 27: 827 – 839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Atkarība, kompresijas un piedziņas slimība: orbitofrontāla garozas iesaistīšana. Smadzeņu garozā. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopamīna loma zāļu stiprināšanā un atkarībā no cilvēkiem: attēlveidošanas pētījumu rezultāti. Uzvedības farmakoloģija. 2002; 13: 355 – 366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Samazināta striatālā dopamīnerģiskā reakcija detoksicētiem kokaīna atkarīgiem subjektiem. Daba. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmakoloģiskie pierādījumi par κ-opioīdu sistēmu motivējošo lomu atkarībā no etanola. Neiropsihofarmakoloģija. 2008: 33: 643 – 652. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerģisko receptoru antagonisms bloķē atkarības izraisīto palielinātu reakciju uz etanolu. Alkohols. 2008; 42: 91 – 97. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁- Noradrenerģiskās sistēmas loma paaugstinātā motivācijā lietot kokaīnu žurkām ar ilgstošu piekļuvi. Eiropas neiropsiofarmakoloģija. 2008; 18: 303 – 311. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Aripiprazola, daļēja D ietekme₂ receptoru agonistu, palielinot metamfetamīna pašinjekcijas ātrumu žurkām ar ilgstošu piekļuvi. Neiropsiofarmakoloģija. 2007; 32: 2238 – 2247. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
139. Veiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Pēc neierobežotas piekļuves pašievadīšanas kokaīna lietošanas pārtraukšanas laikā ārpusšūnu dopamīna līmenis kodolos uzkrājas samazināts. Smadzeņu izpēte. 1992; 593: 314 – 318. [PubMed]
140. Veiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katners S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsīva narkotiku meklēšanas uzvedība un recidīvs: neiroadaptācija, stress un kondicionējošie faktori. In: Quinones-Jenab V, redaktors. Kokaīna atkarības bioloģiskais pamats. Ņujorkas Zinātņu akadēmija; Ņujorka: 2001. 1 – 26 lpp. (sērijas nosaukums: Ņujorkas Zinātņu akadēmijas žurnāli, 937) [PubMed]
141. Veiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Pašinjekcija ar etanolu atjauno atkarīgiem žurkām ar atsaukšanu saistītus deficīta uzkrāšanās dopamīna un 5-hidroksitriptamīna izdalījumos. Neirozinātnes žurnāls. 1996; 16: 3474 – 3485. [PubMed]
142. Wikler A. Pacienta psihodinamiskais pētījums eksperimentālas pašregulētas morfīna atkarības laikā. Psihiatriskais ceturksnis. 1952; 26: 270 – 293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Atteikšanos no akūtas morfīna atkarības pavada paaugstināta trauksmei līdzīga izturēšanās paaugstinātā plus labirintā. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 2008; 89: 392 – 403. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]