Dopamīna sistēmas reakcijas regulēšana un adaptīvā un patoloģiskā reakcija uz stresu (2015)

Pauline Belujon, Anthony A. grācija

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Publicēts 18 marts 2015

Anotācija

Lai gan vēsturiski norepinefrīna sistēma ir pievērsusi lielāko uzmanību pētījumam par stresa reakciju, dopamīna sistēma ir arī konsekventi saistīta. Jau sen ir konstatēts, ka stress ir izšķiroša loma psihisko traucējumu patoģenēzē. Tomēr neirobioloģiskie mehānismi, kas veicina stresa reakciju un tās ietekmi uz psihiskām slimībām, nav labi saprotami. Dopamīna sistēma var spēlēt atšķirīgas funkcijas stresa un psihisko traucējumu gadījumā. Tiek pieņemts, ka, pat ja dopamīna (DA) sistēma ir pamats vairākiem psihiskiem traucējumiem, patoloģija, iespējams, radīsies afferentās struktūrās, kas izraisa DA sistēmas regulēšanu. Šis pārskats pēta pašreizējās zināšanas par stresa / DA shēmu afferento modulāciju, kā arī sniedz jaunākos datus par stresa ietekmi uz DA sistēmu un tās nozīmi psihiskiem traucējumiem.

1. Ievads

Stress parasti tiek definēts kā jebkurš stimuls, kas var radīt izaicinājumu organisma homeostāzei (pārskatīšanai skatiet [1]). Tādējādi stresa stimuli izraisa daudzas fizioloģiskas smadzeņu reakcijas, kas izstrādātas, lai reaģētu uz iespējamu apdraudējumu. Patiešām, hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass aktivizēšana, kas izraisa reakciju uz cīņu vai lidojumu, ir galvenā neiroendokrīna un fizioloģiskā spriedze, reaģējot uz bīstamas situācijas draudiem [2]. HPA ass ir smadzeņu un perifēro sistēmu tīkls; tas satur hipotalāmu, kas izdala kortikotropīnu atbrīvojošu faktoru (CRF) un projicē hipofīzes priekšējo daļu, kas izdalās adrenokortikotropo hormonu (ACTH). HPA ass aktivācijas galaprodukts (ti, glikokortikoīdu izdalīšanās no virsnieru dziedzera) kalpo, lai brīdinātu organismu par vides un fizioloģiskām izmaiņām un uzturētu homeostāzi [3]. Tādēļ, lai izdzīvotu šādas situācijas, organismam nepieciešama šī stresa reakcija; tomēr stresa un nepietiekama virsnieru garozas darbība var būt kaitīga, jo tā var izraisīt vairākus patoloģiskus stāvokļus, piemēram, narkotiku lietošanu [4] un liela depresija [5] vai psihiski [6] traucējumi. HPA asi kontrolē daudzveidīgs afferentu kopums, un jo īpaši ar limbisko sistēmu saistītie reģioni, piemēram, prefrontālā garoza (PFC), kodols accumbens (NAc), amygdala un hipokamps [7]. Vēl viena būtiska neuroendokrīna reakcija uz stresa stimuliem ir autonomās nervu sistēmas aktivizācija, kas izraisa noradrenalīna ātru atbrīvošanos smadzenēs, aktivizējot lokus coeruleus (LC) neironus. HPA ass un LC – norepinefrīna (NE) sistēma ir divi galvenie smadzeņu tīkli, kas sistemātiski ir saistīti ar stresu. Tomēr ir kļuvis arvien skaidrāk, ka dopamīna (DA) sistēmai ir galvenā loma, reaģējot uz stresu, un jo īpaši patoloģiskajā reakcijā, kas novērota daudzos psihiskajos traucējumos. DA sistēmai ir liela nozīme dabisko un mākslīgo atlīdzību apstrādē. Patiešām, ir ierosināts, ka mesolimbiskā DA mediē hedoniskos aspektus atalgojot stimulus [8] un ka tas darbojas kā mācību signāls uzvedības pastiprināšanai [9]. Daudzi pētījumi ir arī ziņojuši, ka DA izdalīšanās ir palielinājusies, reaģējot uz aversīviem stimuliem dzīvniekiem, kas liek domāt, ka DA, iespējams, iesaistīsies motivācijas un uzmanības procesos, kas ir pamatā uzvedības reakcijai uz attiecīgiem stimuliem, neatkarīgi no tā, vai tie ir jutīgi vai atalgoti [10,11]. DA sistēmas traucējumi ir saistīti ar daudziem psihiskiem un neiroloģiskiem traucējumiem, tostarp šizofrēniju, Parkinsona slimību, narkotiku ļaunprātīgu izmantošanu un smagiem depresijas traucējumiem (MDD). Lai gan daudzos pētījumos ir definēta DA sistēmas galvenā un patoloģiskā funkcija smadzenēs, DA neironu aktivitātes sarežģītās aferentās modulācijas atšķetināšana ir izšķiroša, lai atrastu adekvātu un efektīvu terapeitisku pieeju vairāku traucējumu ārstēšanai. Patiešām, daudzi traucējumi, visticamāk, rodas aferentās struktūrās, kas iesaistītas DA sistēmas kontrolē. Šajā pārskatā apkopotas pašreizējās zināšanas par stresa / DA shēmas aferentu modulāciju un sniegti jaunākie dati, kas koncentrējas uz stresa ietekmi uz DA sistēmu un tā nozīmi psihiatriskiem traucējumiem.

2. Stresa un norepinefrīna sistēma

Katecholamīnerģiskā sistēma ir atkārtoti saistīta ar stresa reakcijām. Jo īpaši LC-NE sistēmai ir izšķiroša loma uzvedības stāvokļu regulēšanā, tostarp stresa reakcijās, un tā var kalpot, lai uzlabotu satraukuma stāvokli, lai pielāgotos izaicinošām situācijām (skat.3]). LC-NE sistēmu aktivizē daudz dažādu stresa faktoru, tostarp ierobežotājsistēma [12], fotshocks [13] un sociālais stress [14]. Jo īpaši pēc stresa iedarbības palielinās LC neironu aktivitāte [15], kā arī NE apgrozījuma pieaugums reģionos, uz kuriem LC neironu projekts [16]. LC bojājumi neļauj novērst HPA ass hiperaktivitāti, reaģējot uz hronisku stresu, bet mazina neuroendokrīnās hormonālās atbildes uz akūtu ierobežojošu stresu [17], kas liecina, ka LC – NE sistēma veicina fizioloģiskas reakcijas uz stresu. Turklāt LC neironu aktivizēšana ar CRF ir tāda pati uzvedības iedarbība kā akūts stress [18]. Tomēr LC nav projektēts tieši uz HPA asi, bet arī ar dažādām ar stresu saistītām struktūrām, piemēram, amygdala un hippokampu, kas savukārt nosūta projekcijas uz HPA asi [19]. Hipokampusa (vSub), hipokampusa primārās izejas, ventrālais subikuls saņem LC-NE sistēmas blīvo inervāciju [20] un ir saistīta ar konteksta informācijas apstrādi [21]. Tādējādi vSub ir galvenā stresa reakcijas struktūra, jo konteksts, kurā notiek stressors, ir būtisks, lai efektīvi vadītu organisma adaptīvo reakciju [22]. Tas atbilst Fos ekspresijas pieaugumam hipokampā žurkām, kas pakļautas dažādiem stresa faktoriem, tostarp ierobežošanas, peldēšanas un novitātes stress [23]. Pētījumi rāda, ka LC-NE sistēma ir spēcīgs vSub neironu aktivitātes modulators, kas izraisa vSub neironu inhibīciju vai aktivāciju, kas var veicināt stresa pielāgošanu [24]. Turklāt fotshocks aktivizē lielāko daļu neironu vSub, kas korelē ar atbildēm uz LC stimulāciju vSub neironos [25]. VSub innervates vairākas limbiskas priekšgala struktūras, piemēram, PFC un amygdala, kam savukārt ir projekcijas uz hipotalāmu paraventrikulāru neironu, kas liecina, ka vSub ir augšupvērsta ietekme uz limbisko stresa integrāciju [26], kas var ietekmēt homeostāzi. Amigdala, un jo īpaši bazolaterālais kodols (BLA), kas arī saņem spēcīgu LC projekciju [19], tiek aktivizēts arī stresa laikā [27] un starp vSub un BLA ieejām pastāv savstarpēja aktivizēšana [25]. NE palielināšanās līmenis BLA laikā stresa iedarbības laikā [28], un BLA neironi paši reaģē uz stresa stimuliem, kas ir pierādījuši, ka tie aktivizē arī LC neironus [29]. Uzturēti vai atkārtoti stresa izraisītāji rada morfoloģisku ietekmi uz hipokampu un BLA, piemēram, dendrītu atrofiju hipokampā, un dendritu un mugurkaula blīvuma palielināšanos BLA [30]. Pastāv spēcīga korelācija starp sinaptisko plastiskumu un morfoloģiskajām izmaiņām muguriņos [31]. Piemēram, akūtā spriedze izraisa palielinātu adrenerģiski atkarīgo ilgstošu potenciālu BLA [32], kas liecina, ka disfunkcionāla stresa integrācija, kā novērota psihiskiem traucējumiem, var ietvert šīs shēmas disregulāciju. Kā jau minēts, mPFC ir arī būtiska sastāvdaļa, reaģējot uz stresa stimuliem. To selektīvi aktivizē psiholoģiskie un sociālie stressori [33], un ir zināms, ka tas modulē neuroendokrīno funkciju stresa laikā, izmantojot modulāciju no LC-NE sistēmas [34]. Turklāt BLA-PFC ceļa ilgstoša iedarbība tiek kavēta, iepriekš pakļaujot nenovēršamu stresu [35], kā arī sinaptiskā plastiskuma traucējumi PFC – BLA ceļā [36], kas liecina, ka šīm savstarpējām mijiedarbībām var būt nozīmīga loma stresa reakcijā.

Kaut arī vēsturiski NE sistēma ir saistīta ar stresa reakcijām, vairākos pētījumos ir iesaistīta arī DA sistēma stresa reakcijā.

3. Dopamīna sistēma

Neiroķīmiskie pētījumi parādīja, ka DA sistēma tiek aktivizēta ar stresa stimuliem [37]. Atkārtoti ierobežojošie stresa apstākļi maina mesolimbiskās DA sistēmas reakciju uz stresa faktoru, un atkārtoti spriedzēji, piemēram, astes šķipsna, atvieglo tādu psihostimulantu, kā kokaīns un amfetamīns, pašpārvaldi (pārskatīšanai skat.37]). Ventrālās tegmentālās zonas (VTA) jaundzimušo bojājumi maina normālo hormonālo reakciju uz stresu pieaugušajiem, norādot, ka DA sistēma var ietekmēt HPA asi [38]. VTA DA sistēmas elektrofizioloģiskais stāvoklis ir plaši pētīts (pārskatīšanai skat.39,40]). Tādējādi, in vivo Pētījumi liecina, ka puse no DA neironiem, kas atrodas VTA, ir neaktīvi un spontāni \ t41]. Šie neironi tiek turēti nemainīgā hiperpolarizētā, neaktīvā stāvoklī, izmantojot ventrālā palliduma (VP) inhibējošo GABAergo ietekmi. Patiešām, palodējošo afferentu inaktivācija atbrīvo neironus no GABAergiskās inhibīcijas, ļaujot tiem spontāni aizdegties [42]. No tiem, kas spontāni šauj, tiek novēroti un regulēti divu veidu modeļi. Tādējādi DA neironiem ir neregulāra, viena smaile (vai “tonizējoša” darbība), kā arī sprādziena šaušanas modelis (vai “fāziska” darbība) [43,44]. Fāziskais modelis ir atkarīgs no glutamatergiskā afferenta ieejas [44], jo īpaši tos, kas izriet no pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. Domājams, ka fāziskā sprādziena šaušana ir DA sistēmas uzvedības spilgtākā izeja, kas modulē mērķtiecīgu uzvedību (pārskatīšanai skat.39]) un fāziskas izmaiņas sprādzienā rodas, reaģējot uz kondicionētu stimulu, vai pēc primārās atlīdzības, un ir pierādīts, ka tās veicina prognozēšanas kļūdu reakciju apzinātos primātos [46] un žurkas [47]. Kaut arī spontāna motoriskā uzvedība nav, un anestēzētajos dzīvniekos tiek nomākta sensoriskā apstrāde, un nav plaisas izdalīšanās stimulēšanas reakcijā, kā parādīts dziļā miega fāzē kaķiem [48], eksplozijas īpašības un tonizējošā izdalīšanās un to regulēšana ir salīdzināma ar tiem, kas novēroti, rīkojoties dzīvniekiem [49,50]. Jāatzīmē, ka anestēzētajās žurkās ir novērota plaušu izdalīšanās, reaģējot uz vizuālo stimulu pēc augstākās kolikula aizkavēšanas [51]. Turklāt nomodā dzīvojošiem dzīvniekiem spontāniem pārrāvumiem ir tādas pašas īpašības kā pārrāvumiem, kas rodas, reaģējot uz stimulu [49]. Turklāt zāles, kas bloķē sprāgstošu šaušanu, piemēram, NMDA antagonisti, kas injicēti VTA [52], arī traucē apgūtās atbildes [53]. Tāpēc spontāni uzpūšamie dzīvnieki ir analoģiski formā un regulējumā ar uzliesmojumiem, kas iegūti, reaģējot uz stimuliem nomodā, dzīvojot.

Tieši pretēji, elektrokardiostimulatora tonizējošā darbība nodrošina sākotnējo DA darbības stāvokli [42], kas nosaka extrasynaptic DA koncentrāciju. VSub aktivizēšana izraisa spontāni aktīvo DA neironu skaita pieaugumu (ti, populācijas aktivitāti), bet neietekmē šaušanas ātrumu vai pārraušanas aktivitāti [54]. Ir pierādīts, ka tas notiek, izmantojot polisinaptisku ceļu caur NAc un VP [55]. Faziskā sprādziena aktivizēšana DA neironos var notikt tikai neironiem, kas ir depolarizēti un spontāni apdedzināti; turpretim hiperpolarizēta DA neirons uzrāda NMDA kanāla magnija bloku un nevar eksplodēt uguni pēc NMDA stimulācijas [56]. Līdz ar to vSub kontrolē DA neironu skaitu, kurus PPTg var aktivizēt fāziski, nosakot DA neironu tonizējošo izlādi. Tāpēc PPTg nodrošina "signālu", un vSub ir šī signāla "ieguvums". VSub spēlē lomu konteksta atkarīgā apstrādē, un tās ietekme var atšķirties atkarībā no vides. Tādējādi labvēlīgā kontekstā attiecīgie stimuli aktivizēs PPTg, ļaujot mērenai DA neironu daļai, kas vSub ir aktīva, uzliesmot sprādzienos (Skaitlis 1a).

1. attēls. 

Dopamīna (DA) neironu populācijas aktivitāti regulē divas struktūras - hippokampusa (vSub) ventrālā apakšgrupa un basolaterālā amygdala (BLA). (a) Līdzsvars starp šīm ķēdēm, kas būtu klāt, ja subjekts atrodas labvēlīgā kontekstā, ļauj spontāni aizdegties tikai nelielai DA neironu daļai (pa kreisi); šādā situācijā uzvedības ziņā atbilstošs stimuls, kas aktivizē pedunculopontine tegmentum (PPTg), novestu pie sprādziena sadedzināšanas tikai nelielā neironu daļā, kā rezultātā radīsies neliels dopamīna signāls. (b) Stresa situācijā vSub izraisīs spontāni sadedzināto DA neironu skaita palielināšanos, ļaujot lielākai dopamīna atbildei no uzvedības ziņā atbilstošiem stimuliem. (c) Pēc stresa atsaukšanas hiperaktīva BLA izraisīs DA sistēmas inhibīciju, tādējādi izraisot nespēju reaģēt uz atalgojuma stimuliem.

4. Stressori un vide

Atbildes uz stresu ir atkarīgas no konteksta. Piemēram, ja žurka ir pakļauta stresa faktoram, piemēram, kontekstuālās bailes kondicionēšanas laikā, tas parādīs trauksmi līdzīgu uzvedību, kad atgriezīsies tajā pašā vides kontekstā [57]. Stresa ietekme uz DA sistēmu ievērojami atšķiras atkarībā no tā, vai tas ir fizioloģisks, psiholoģisks vai kaitīgs stimuls. Piemēram, ir pierādīts, ka viens kaitīgs stimuls, piemēram, kājāmgājis, kas nogādāts anestēzētajos dzīvniekos, izraisa pārejošu DA neironu šaušanas ātruma samazināšanos [58-60] un dažos gadījumos palielinājums [59,61]. Vēlāk tika pierādīts, ka DA neironu šaušanas ātruma pārejošais samazinājums atrodas lielākajā daļā VTA mediālajā daļā, bet pārejošs ierosinājums atrodas sānu daļā [62]. Turpretī, ja noteikta laika periodā atkārtoti tiek ievadīts kaitīgs stimuls, stāvoklis, kas ir pierādījis DA līmeņa paaugstināšanos post synaptic vietās, rīkojoties žurkām [63], tiek ierosināts pārejošs DA neironu populācijas aktivitātes pieaugums. Atšķirībā no akūta kaitīgiem stimuliem šo pieaugumu var novērst ar iepriekšēju vSub inaktivāciju [62]. Ja fiziskajam stresam tiek piemērots nomodā esošais žurks, piemēram, akūta vai ierobežojoša spriedze, DA neironu aktivitāte pieaug, kas arī tiek mainīta, inaktivējot vSub [62]. Mikrodialīzes pētījumi arī parādīja, ka DA izdalās striatumā, reaģējot uz kaitīgiem stresa faktoriem, piemēram, elektriskās strāvas triecienu un piespiedu saspiešanu [64]. Ir pierādīts, ka stress ir savstarpēji jutīgs pret amfetamīnu, jo akūta amfetamīna izraisītā lokomotoriskā reakcija, kas ir saistīta ar paaugstinātu VTA aktivitāti [65] un palielināta DA izlaišana NAc, tiek uzlabota [66] no vSub atkarīgā veidā [62]. Tāpēc stresa izraisītu hiperdopamīnerģisko stāvokli virza hipokamps, kas ir labi pazīstams ar savu lomu konteksta atkarībā [21]. Tas liek DA sistēmai ievietot augstu reaktīvo stāvokli, lai pastiprinātu reakciju uz stimulu, kad tas tiek piegādāts aktivizējošā kontekstā. Tāpēc, ja pastāv drauds vai īpaša situācija, kas prasa lielu piesardzību, vSub noteiks DA sistēmu augstākam spontānās darbības līmenim, padarot to reaktīvāku, lai sniegtu atbilstošu reakciju uz nozīmīgu stimulu (Skaitlis 1b).

Kad pēc tam tiek noņemts stressistors, kas izraisījis DA sistēmas aktivizāciju, sistēmai piemīt pretēja reakcija, homeostatisks notikums, ko sauc par pretinieku procesu. Saskaņā ar šo teoriju, ko vispirms aprakstīja R. Solomons 1974 [67] emocijas ir pretēju pāri. Ja tiek piedzīvotas emocijas, piemēram, bailes, tas izraisīs pretēju emociju, piemēram, reljefu (vai izstāšanos) pēc pieraduma perioda, lai izvairītos no ekstrēmām emocijām vai izstāšanās no draudošas situācijas. Atkārtoti stimulējot, pretinieka emocijas kļūst spēcīgākas, vājinot pirmās emocijas pieredzi. Lai gan ir ierosināts, ka akūtā spriedze izraisa pastāvīgu DA izdalīšanās palielināšanos NAc, nesenie pētījumi liecina, ka 24 h pēc akūtas ierobežošanas stresa, DA neironu populācijas aktivitāte VTA ir ievērojami samazinājusies [68]. Tāpēc DA neironu sākotnējā aktivizācija stresa laikā seko DA aktivitātes nomākumam paralēli novājinātai amfetamīna izraisītajai lokomotoriskajai reakcijai [68]. Šāda notikumu secība varētu mazināt emocionālo reakciju. Šī ietekme ir aprakstīta arī pēc hroniska auksta stresa, kas izraisa DA populācijas aktivitātes samazināšanos VTA [69], kas norāda, ka hronisks stress izraisa ilgstošas ​​izmaiņas mezolimbisko DA neironu neironu darbības regulēšanā. Tāpēc sākotnējā DA aktivitātes palielināšanās stresa laikā liek sistēmai atkāpties no depresijas. Piemēram, ja stresa izraisītājs izraisa bailes, DA aktivitātes palielināšana atvieglotu aizbēgšanu un aizkavēta vājināšanās vājinātu primārās emocijas pieredzi, ja stressors atkārtotos. Lai gan pretinieku procesu teorija jau sen ir aprakstīta, neironu ķēde, kas ir DA aktivitātes samazināšanās pamatā, ir tikai nesen noskaidrota.

5. Bazolaterālā amigdala

BLA ir limbiska struktūra, kas, domājams, piešķir emocionālu nozīmi vides stimuliem, sasaistot ar maņu apstrādi saistītos garozas reģionus ar jomām, kas iesaistītas emocionālu reakciju veidošanā [70]. Tagad ir skaidrs BLA nozīmīgums stresa reakcijas emocionālajā komponentā (pārskatu sk. [71]). Stresa stimuli, piemēram, pēdas trieciens vai astes šķipsniņš, izraisa amigdala aktivizēšanu [72,73], un hroniski, kā arī akūti stresori palielina BLA neironu aktivitāti [74]. Turklāt sinaptiskā plastika amigdalā [75] vai amigdala – kodola uzkrāšanās ceļā [76] ietekmē arī dažādi stresori. Morfoloģiski, hroniska [77] un akūta [78] stress rada spēcīgu mugurkaula blīvuma palielināšanos un BLA spinālo neironu dendrītisko arborizāciju. Turklāt stress var mazināt GABAergic interneuronu aktivitāti BLA, kas liecina par stresa izraisītu paaugstinātu reakciju uz emocionālajiem stimuliem [79]. BLA saņem arī blīvus noradrenerģiskus afferentes no LC neironiem, kurus aktivizē stresa stimuli [80,81]. Turklāt ar atkārtotiem stresa faktoriem NE darbības amigdalā pēc būtības kļūst aizraujošākas [29].

Tāpēc BLA ir spēcīgs kandidāts, kas nodrošina starpniecību starp DA sistēmu un reakciju uz stresu. Patiešām, BLA noradrenerģiskās modulācijas kavēšana ar beta-adrenerģiskā antagonista propranolola infūziju novērš VTA DA neironu aktivitātes samazināšanos un stresa izraisītu amfetamīna lokomotorās reakcijas pavājināšanos, kas novērota pēc savaldīšanas stresa [68]. BLA neironi nosūta projekcijas uz vairākām struktūrām, par kurām zināms, ka tās ietekmē VTA DA neironu aktivitāti. Patiešām, ir pierādīts, ka BLA projicē VP [82] un rostromedial tegmental kodola [83]. Tāpēc amigdala var ietekmēt VTA darbību caur sarežģītu tīklu. VP ir galvenais izejas kodols, kas savieno priekšējās smadzenes ar smadzeņu vidusceļa atlīdzības shēmu. Jaunākie pētījumi parādīja, ka BL inaktivācija var nomāc BLA manipulāciju ietekmi uz DA aktivitāti pēc hroniska viegla stresa (CMS) [84], kas liek domāt, ka DA aktivitātes samazināšanās stresa izdalīšanās laikā notiek caur amigdala – palādiālo ceļu. Tāpēc, atsakoties no ilgstoša stresa, BLA hiperaktivitāte ar VP starpniecību kavē DA neironu darbību, samazinot turpmāko uzvedībai nozīmīgo stimulu ietekmi (Skaitlis 1c).

Tāpēc ventrālajam hipokampam un BLA ir līdzvērtīga, bet pretēja modulējoša iedarbība uz VTA DA neironu izšaušanu un uzvedības reakciju uz amfetamīnu. DA sistēmu potenciāli regulē atšķirīgu kontekstuālu, emocionālu un uzvedību stimulējošu stimulu integrācija, un DA neironu izvade nodrošina kritisku atgriezenisko saiti šīm sistēmām (īpaši NAc), kas regulē uz mērķi vērstu uzvedību. Interesanti, ka nesen tika parādīts, ka infralimbiskajai prefrontālajai garozai ir divvirzienu kontrole pār DA neironu populācijas aktivitāti VTA [85] caur BLA un ventrālo hipokampu, kas liecina par stresa izraisītu DA aktivitātes izmaiņu kortikālu regulēšanu. Tāpēc līdzsvars šajā ķēdē ļauj organismam pielāgoties savai videi (Skaitlis 1), un, tieši pretēji, šī līdzsvara izjaukšana var izraisīt nepareizas atbildes.

6. Patoloģiska stresa reakcija un psihiski traucējumi

Kā apskatīts iepriekš, stresa izraisītāji var izraisīt akūtu DA sistēmas aktivizāciju, ko mediē ventrālā hipokampu shēma, kam seko atsaukšanas reakcija ar DA sistēmas aktivitātes samazināšanos, ko izraisa amigdala. Tomēr, ja šī normāla akūta stresa reakcija tiek pagarināta, tas var izraisīt patoloģiskas sekas. Patiešām, hroniska stresa kaitīgās sekas, visticamāk, ir pamatā vairākiem psihiskiem stāvokļiem.

a) Stress un depresija

Anhedonija vai intereses vai prieka zaudēšana par parasti atalgojošiem notikumiem ir daudzu neiropsihisko traucējumu, tostarp MDD, galvenais simptoms. Lai arī depresija vēsturiski ir bijusi saistīta ar serotonīnu, pamatojoties uz antidepresantu iedarbību, zinātniskie pamatpētījumi anhedoniju ir sasaistījuši ar traucējumiem DA sistēmā [86]. Patiešām, grauzējiem DA sistēmas bojājumi izraisa smadzeņu stimulācijas atlīdzības uzvedības traucējumus [87], un DA blokāde ar dopamīna D2 receptoru antagonistiem izjauc nosacītās atlīdzības asociāciju [88], kas abi noved pie anhedoniskiem veidiem. Pacientiem ar Parkinsona slimību farmakoloģiskie dati liecina, ka bez nigrostriatal DA sistēmas zaudēšanas notiek arī mezolimbiskās DA sistēmas deģenerācija [89], kas var izraisīt anedoniju [90]. Turklāt Parkinsona slimības ārstēšana ar DA receptoru agonistiem, piemēram, pramipeksolu vai l-DOPA, atvieglo anhedonijas simptomus [87]. Tas atbilst dzīvnieku modeļiem, kas apstiprina, ka anhedonija ir Parkinsona slimības komplikācija [87]. DA sistēma ir saistīta ar atlīdzības prognozēšanu [9] un motivācija [91], un tiek izvirzīts hipotēze, ka DA ir nepieciešama, lai motivējošus stimulus attiecinātu uz stimulējošu skatienu, pārvērtot atalgojuma uztveri par vēlamo stimulu [10]. Tas saskan ar traucējumiem motivācijā meklēt patīkamu pieredzi, kas aprakstīta personām, kurām diagnosticēta MDD [92].

Neparedzams CMS modelis, kuru izstrādāja Pols Vilners un 1980s līdzstrādnieki [93], ir apstiprināts dzīvnieku depresijas modelis [94]. Šis modelis sastāv no atkārtotas pakļaušanas dažādu un neparedzamu vieglu stresa faktoru iedarbībai ilgstošā laika posmā, grauzējiem izraisot trauksmi, izmisumu un anedoniju (pārskatu sk. [95]). VTA DA neironu aktivizēšana žurkām, kuras pakļautas CMS, var izglābt žurkas ar šo stresa izraisīto depresijai līdzīgo fenotipu [96], jo īpaši pēc saharozes izvēles, kas ir atzīts anhedonijas indikators grauzējiem [97]. Turklāt VTA DA neironu nomākums var akūti izraisīt vairāku depresijai līdzīgu izturēšanos [96]. Izmantojot to pašu modeli, mūsu laboratorija parādīja, ka žurkām, kas pakļautas CMS, uzvedības izmisuma piespiedu peldēšanas testā palielinās nekustīgums un ievērojami samazinās DA neironu populācijas aktivitāte [84]. Šis samazinājums tiek atjaunots, deaktivizējot vai nu BLA, vai VP. Turklāt BLA aktivizēšana žurkām bez stresa samazina DA neironu populācijas aktivitāti, līdzīgi kā aprakstīts CMS žurkām - stāvokli, kuru arī apvērš, bloķējot VP [84]. Tas liecina, ka depresijas gadījumā DA aktivitātes samazināšanos nosaka BLA – VP ceļš. Jāatzīmē, ka VP neironi saņem mono- un polisinaptiskās projekcijas no BLA [98], un tāpēc ietekme uz DA neironiem var būt tieša vai iesaistīt glutamaterģiskos starpposmus. BLA saņem blīvas projekcijas no infralimbiskā PFC (ilPFC). IlPFC ir grauzēju homologs Brodmann apgabalā (BA) 25 - reģionā, par kuru ir zināms, ka tas cilvēkiem ir aktivizējies ar akūtām skumjām [99] un ir hiperaktīva depresijas gadījumā [99]. Patiešām, terapeitiskas iejaukšanās, kas ir efektīvas MDD ārstēšanā cilvēkiem, atjauno aktivitāti BA25 [100]. Mēs noskaidrojām, ka CMS žurkām ilPFC farmakoloģiskās inaktivācijas rezultātā tiek iznīcināta DA sistēma, atjaunojot VTA DA neironu populācijas aktivitāti tādā līmenī, kas salīdzināms ar dzīvniekiem bez stresa [101]. Tagad parasti tiek uzskatīts, ka MDD ir sistēmas līmeņa traucējumi, kas ietekmē integrētus ceļus, kas savieno noteiktas kortikālās, subkortikālās un limbiskās struktūras [102,103]. Tāpēc ilPFC / BA25 hiperaktivitāte, kas cilvēkiem ar MDD ir hiperaktīva [104] un CMS grauzējiem inducē VTA DA neironu aktivitāti caur BLA – VP ceļu (Skaitlis 2).

2. attēls. 

Dopamīna sistēmas afferens regulējums. (a) Normālā situācijā līdzsvars starp ilPFC → BLA → VP un vSub → NAc → VP ķēdi rada aptuveni pusi no DA neironiem, kas spontāni izdeg. (b) IlPFC hiperaktivitāte lielās depresijas slimībās (MDD) noved pie BLA aktivācijas, veicinot VP inhibējošo ietekmi uz ventrālo tegmentālo zonu, izraisot nelīdzsvarotību starp abām ķēdēm, kā rezultātā tiek samazināts liels, neparedzēts DA iedzīvotāju aktivitāte, kas tiek ierosināta, lai pamatotu anhedoniju.

Tāpēc ir līdzsvars starp divām atsevišķām ķēdēm, kas aktivizē vai vājina DA neironu reakciju: ilPFC → BLA → VP inhibē DA sistēmu [84,101], savukārt vSub → NAc → VP aktivizē DA sistēmu [54,55]. Ir pierādīts, ka akūts (fotshocks) un atkārtots / ilgstošs (ierobežotājs) stress aktivizē vSub [24,25,62], kas izraisa DA neironu populācijas aktivitātes pieaugumu [62]. Tādējādi DA sistēmas stresa sekas varētu būt saistītas ar tās paredzamo vai neparedzamo raksturu [105,106]. CMS ir neparedzama procedūra, kas vienmēr noved pie depresijas un trauksmes veida [107], bet paredzamās CMS, piemēram, atkārtota ierobežojoša spriedze ilgākā laika periodā, izraisa hipokampusa aktivāciju, iespējams, izmantojot NE [68], kas savukārt aktivizē DA neironu šaušanu. Turklāt dzīvniekiem priekšroka tiek dota nosacītajai situācijai kontekstā, kas iepriekš ir savienots ar paredzamiem triecieniem, ar vienu, kas ir savienots ar tādiem pašiem intensīviem neparedzamiem [108]. Cilvēkiem tika ierosināts, ka nespēja kontrolēt stresa notikumu, veicina depresiju. Ir zināms, ka dzīvniekiem neizbēgams stress rada apgūto bezpalīdzību un ir labi zināms uzvedības depresijas modelis. Aptuveni pusei no nekontrolējama stresa pakļautiem dzīvniekiem radās mācīšanās bezpalīdzība (ti, samazināta tieksme izvairīties no turpmākiem stresa faktoriem) [109]. Otrā puse, kas nepierāda apgūto bezpalīdzību, var būt pakļauta alternatīviem pielāgojumiem, kas tos pasargā no neizbēgama stresa kaitīgās ietekmes. Nesen tika pierādīts, ka žurkām, kurām piemīt bezpalīdzība, samazinās VTA DA populācijas aktivitāte, jo īpaši mediālajos reģionos, turpretim bezpalīdzīgajiem dzīvniekiem ir DA aktivitāte, kas ir salīdzināma ar kontroles dzīvniekiem, neskatoties uz to, ka viņiem ir tikpat daudz šoku [110]. Tas atbilst iepriekšējam pētījumam, kas liecina, ka hronisks stress selektīvi samazina DA neironu populācijas aktivitāti VTA vidējā un centrālajā dziesmā [111]. Turklāt dzīvnieki, kam piemīt bezpalīdzība, liecina par dopamīna izsīkšanu caudāta kodolā un kodolkrāsās, kas atbilst modificētā dopamīna funkcionālajam stāvoklim šajā modelī [112]. Mācīšanās bezpalīdzības modelī sinaptiskā plastiskuma traucējumi vSub – NAc ceļā, kas ir atkarīgs no DA [113,114], norāda, ka ar neparedzamiem stresa faktoriem vSub → NAc → VP ķēde ir vājināta, bet tā tiek aktivizēta ar paredzamiem stresa faktoriem. Turklāt ketamīns, NMDA antagonists un jauns ātras darbības antidepresants [115], ir pierādīts, ka tas maina DA sistēmas darbības samazinājumu un atjauno LTP vSub – NAc ceļā [110], domājams, izmantojot strauju sinaptisko proteīnu indukciju hipokampā [116] un novēršot spriedzes izraisīto mugurkaula blīvuma samazināšanos [117].

b) Stress un atkarība

Ir būtiski pierādījumi tam, ka pastāv būtiska saistība starp akūtu vai hronisku stresu un motivāciju ļaunprātīgi izmantot atkarību izraisošās vielas (pārskatīšanai skat.4,118]). Par hronisku psihostimulantu, piemēram, kokaīna lietošanu, ziņots par ilgstošu HPA ass funkcijas palielināšanos.119], kas aktivizē mezolimbisko DA sistēmu. Patiešām, psihostimulantu, piemēram, kokaīna vai amfetamīna, akūta lietošana palielina mesolimbisko DA [120], bet hroniska lietošana un akūta atcelšana samazina mezolimbisko DA ceļu, kā rezultātā samazinās bazālo DA līmeni [121]. Cilvēkiem attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka akūtu un ilgstošu zāļu lietošanas pārtraukšanas laikā hroniskā kokaīna lietotāju vidū samazinās DA transmisija vēdera strijā un frontālajā garozā.122] un pēc akūtas un hroniskas kokaīna ievadīšanas ir pierādīts, ka VTA un NAc sinaptiskā plastiskuma traucējumi [123,124]. Psihostimulantu akūta ievadīšana arī aktivizē smadzeņu stresa sistēmas, piemēram, HPA asi, kas izraisa plazmas AKTH un kortikosterona palielināšanos [125]. Psihostimulantu agrīnās atturēšanās laikā bieži sastopams kairinājums, trauksme un emocionāla ciešanas [126]. Šis negatīvais emocionālais stāvoklis ir aprakstīts pēc hroniskas lietošanas, un paralēlas stresa reakcijas un DA sistēmu traucējumi (pārskatīšanai skat.127]). Saskaņā ar pretinieku procesu motivācijas teorija [128], pozitīvās emocijas, ko izraisa zāļu pastiprinošās īpašības, seko sekundārie kompensējošie anhedoniskie procesi, kas ir pretēji dabai un ilgāki, salīdzinot ar sākotnējām emocijām. Tādēļ pēc ilgstošas ​​lietošanas negatīva emocionālā valsts dominē izstāšanās laikā, atstājot atkarīgajai personai negatīvu afektīvu stāvokli (pārskatīšanai skatīt [129]), palielinot recidīva risku pat pēc ilgstoša laika. Šo negatīvo stāvokli novēroja tikai pēc hroniskas narkotiku lietošanas; daži pētījumi ir vērsti uz atcelšanas negatīvu fāzi pēc akūtas zāļu injekcijas. Tomēr nesen tika pierādīts, ka akūta amfetamīna injekcija izraisa DA neironu populācijas aktivitātes 18 h samazināšanos pēc injekcijas, un šis samazinājums ilgst līdz 72 h [130]. Turklāt vai nu ketamīna ievadīšana, vai BLA inaktivācija atjauno DA neironu aktivitātes samazināšanos [130], kas liecina, ka hiperaktivitāte ilPFC → BLA → VP ķēdē, kā novērota MDD modeļos, var būt atbildīga par negatīvo izņemšanas stāvokli, kas palielina recidīva risku pat pēc psihostimulanta akūtas injekcijas. Tāpēc negatīvā afektīvā stāvokļa ilgums atsaukšanas laikā, iespējams, būs saistīts ar DA sistēmas aktivizēšanas ilgumu. Patiesi, šie rezultāti liecina, ka hroniska narkotiku lietošana izraisa ilgstošu recidīvu risku, iespējams, sakarā ar ilgstošu DA neironu aktivitātes samazināšanos pēc atcelšanas, bet akūta narkotiku lietošana, kas arī izraisa DA neironu aktivitātes samazināšanos, var būt atbildīga par īsāks zāļu lietošanas pārtraukums, bet, visticamāk, narkotiku naivs indivīds uzņems papildu zāļu devas.

Lai labāk saprastu, kā narkotiku lietošana var izraisīt negatīvu afektīvu stāvokli un palielināt narkotiku recidīva un narkotiku meklēšanas paradumu risku, ir būtiski izprast patofizioloģiskos traucējumus dažādās DA sistēmas modulējošās ķēdēs, stresa – BLA ceļos un stresu. –VSub sistēmas shēma.

7. secinājums

DA sistēma var spēlēt atšķirīgas funkcijas stresa un psihisko traucējumu gadījumā. Patiešām, stresa izraisīta hiperaktivitāte vēdera hipokampā var aktivizēt VTA DA neironu aktivitāti, izmantojot vSub → NAc inhibīciju VP, kas noved pie VTA DA neironu inhibīcijas. Tomēr pēc stresa izņemšanas pastāv ilgstoša kompensējoša DA neironu aktivitātes samazināšanās, izmantojot VP VPP-BLA ierosinājumu, kas noved pie DA neironu aktivitātes vājināšanās. Tāpēc, lai gan DA sistēma var veidot pamatu vairākiem psihiskiem traucējumiem, patoloģija biežāk rodas no afferentām struktūrām, kas ir DA neironu regulējošie traucējumi. Tāpēc terapeitiskā koncentrācija uz normālu funkciju atjaunošanu šajos reģionos, visticamāk, būs efektīvāka nekā manipulēšana ar DA sistēmu.

Finansējuma paziņojums

Šo darbu atbalstīja NARSAD jaunā pētnieka balva - Brain and Behavior Research Foundation (PB) un ASV Sabiedrības veselības dienesta dotācija Nr. MH057440, MH101180 un DA036328 (AAG)

Konkurējošās intereses

Dr Belujon ziņo par nekonkurējošām interesēm. Grace saņēma līdzekļus no Džonsona un Džonsona, Lundbekas, Pfizera, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilli, Roche un Asubio.

  • Saņemts oktobris 13, 2014.
  • Pieņemts februāris 23, 2015.

Atsauces

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Palkovits M

    . 2001 centrālās neuroendokrīnās atbildes reakcijas spriedzes specifika: ietekme uz stresu saistītiem traucējumiem. Endocr. Rev. 22, 502 – 548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Herman JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    . 1995 Tūlītēja agrīna gēnu ekspresijas paraugs un laika gaita žurku smadzenēs pēc akūta stresa. Neirozinātnes 64, 477 – 505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stresa sistēmas stress un traucējumi. Nat. Endokrinols. 5, 374 – 381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 Hippocampus, amygdala un stress: mijiedarbības sistēmas, kas ietekmē jutību pret atkarību. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114 – 121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stress un depresija. Annu. Klins. Psihols. 1, 293 – 319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2011 Attīstības patoloģija, dopamīns, stress un šizofrēnija. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207 – 213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 Serotonergisko neironu funkcionālās apakšgrupas: ietekme uz hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asis. J. Neuroendokrinols. 14, 911 – 923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Gudrs RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 Smadzeņu dopamīns un atlīdzība. Annu. Psychol. 40, 191 – 225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 dopamīna neironi un to loma atalgojuma mehānismos. Curr. Vārds. Neurobiol. 7, 191 – 197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinsons TE

    . 1998 Kāda ir dopamīna loma atalgojumā: hedoniska ietekme, atalgojuma mācīšanās vai stimuls? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309 – 369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 Kodola accumbens uzvedības funkcijas dopamīns: empīriskas un konceptuālas problēmas ar anhedonijas hipotēzi. Neurosci. Biobehav. Rev. 21, 341 – 359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Zelta PW

    . 2002 Glikokortikoīdu un glikokortikoīdu receptoru mRNS līmeņu regulējošā loma uz tirozīna hidroksilāzes gēna ekspresiju lokusa coeruleus laikā atkārtotas imobilizācijas laikā. Brain Res. 943, 216 – 223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ
    4. Austin MC

    . 2000 Palielināta tirozīna hidroksilāzes gēna transkripcija atsevišķos lokusa coeruleus neironos pēc stresa ar kājām. Neirozinātnes 101, 131 – 139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Sociālais stress kāmjiem: sakāvi aktivizē specifiskas neirocircles smadzenēs. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Stresa diferenciālais efekts in vivo dopamīna izdalīšanās striatumā, kodolos un mediālajā priekšējā garozā. J. Neurochem. 52, 1655 – 1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Palielināts norepinefrīna apgrozījums žurku smadzeņu garozā stresa laikā: locus coeruleus loma. Neirofarmakoloģija 12, 933 – 938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 Locus coeruleus stimulējošā ietekme hipotalāma-hipofīzes – virsnieru un asinsvadu asu reakcijās uz stresu. J. Neuroendokrinols. 11, 361 – 369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Kortikotropīna atbrīvojošais faktors izraisa bailes uzlabojošas un uzvedības aktivējošās sekas pēc infūzijas locus coeruleus. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Herman JP,
    2. Cullinan WE

    . 1997 Stresa neirocirkulācija: hipotalamo – hipofīzes – virsnieru garozas ass centrālā kontrole. Tendences neurosci. 20, 78 – 84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. Izvairās no L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 Noradrenalīna inervācijas kvantitatīvais sadalījums pieaugušo žurku hipokampā. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Ko hippokamps tiešām dara? Behavs Brain Res. 71, 1 – 10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME
    2. Bolles RC

    . 1979 Kondicionēto kontekstuālo stimulu loma dzēstās bailes atjaunošanā. J. Exp. Psihols. Anim. Behav. Process. 5, 368 – 378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Stresa integrācija pēc akūta un hroniska plēsēju stresa: centrālās stresa shēmas diferenciāla aktivizēšana un hipotalamo – hipofīzes – virsnieru garozas ass jutība. endokrinoloģija 144, 5249 – 5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ
    2. Grace AA

    . 2013 Neironu aktivācija un inhibīcija hippokampālā ventrālā subikulā ar norepinefrīna un locus coeruleus stimulāciju. Neuropsychopharmacology 38, 285 – 292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ
    2. Grace AA

    . 2013 Footshock izraisītas reakcijas vēdera subikulāro neironu vidū ir lokus coeruleus noradrenergic afferents. Eiro. Neiropsihofarmakols. 23, 1320 – 1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Herman JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 Ventrālās subikulācijas loma stresa integrācijā. Behavs Brain Res. 174, 215 – 224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS
    3. Young SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 Tūlītēja agrīna gēnu ekspresija amygdalā pēc stresa un konteksta bailes kondicionēšanas. Brain Res. 796, 132 – 142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 norepinefrīna izdalīšanās amygdalā, reaģējot uz kājiņu stimulāciju. Neurobiol. Uzziniet. Mem. 66, 253 – 257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2007 Normatrenerģiska bazolaterālā amigdala neironu aktivitātes modulācija: alfa-2 un beta receptoru aktivācijas pretēja ietekme. J. Neurosci. 27, 12 358 – 12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H
    2. Chattarji S

    . 2012 Stress izraisa kontrastējošu ietekmi uz smadzeņu radītā neirotrofiskā faktora līmeni hipokampā un amigdalā. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Morfoloģiskās izmaiņas dendrītu mugurā, kas saistītas ar ilgstošu sinaptisko plastiskumu. Annu. Neurosci. 24, 1071 – 1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA
    2. Kofink D,
    3. Karsta H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 Stresa izraisīta peles amigdalāra sinaptiskās plastiskuma pastiprināšanās ir atkarīga no glikokortikoīdu un ss-adrenerģiskās aktivitātes. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G
    4. Glowinski J

    . 1976 Mezokortikālās DA sistēmas selektīva aktivizēšana ar stresu. daba 263, 242 – 244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ
    2. Viljams B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 Dorālās mediālās prefrontālās garozas noradrenerģiskā inervācija modulē hipotalamo-hipofīzes-virsnieru reakcijas uz akūtu emocionālo stresu. J. Neurosci. 28, 5806 – 5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M,
    2. Rihters-Levins G

    . 2003 Akūta stresa iedarbība bloķē amygdala – prefrontālās garozas ceļa ilgstošas ​​iedarbības ierosināšanu in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ
    3. Grace AA

    . 2005 Neironu apakšpopulācija mediālajā prefrontālajā garozā kodē emocionālo mācīšanos ar sprādziena un frekvenču kodiem, izmantojot dopamīna D4 receptoru atkarīgo basolaterālo amigdala ievadi. J. Neurosci. 25, 6066 – 6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 Stresa nozīme narkotiku pašpārvaldē. Trends Pharmacol. Sci. 19, 67 – 74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeeks A,
    3. van Galen H

    . 1992 Ventrālā tegmentālā apgabala jaundzimušo bojājumi ietekmē monoaminergiskās reakcijas uz stresu mediālā prefrontālā garozā un citās dopamīna projekcijas zonās pieaugušajiem. Brain Res. 596, 169 – 182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Phasic pret tonizējoša dopamīna izdalīšanās un dopamīna sistēmas reakcijas modulācija: hipotēze šizofrēnijas etioloģijai. Neirozinātnes 41, 1 – 24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB
    3. Dodieties Y
    4. Lodge DJ

    . 2007 Dopamīnerģisko neironu šaušanas regulēšana un mērķtiecīgas uzvedības kontrole. Tendences neurosci. 30, 220 – 227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Degšanas modeļa kontrole nigrālajos dopamīna neironos: viena smaile. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB
    2. Rietumu AR,
    3. Pelni B,
    4. Mūra H,
    5. Grace AA

    . 2003 Dopamīna neironu aizdedzes ierobežojoša modulācija regulē tonizējošo un fāzisko dopamīna pārraidi. Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 Nigrālo dopamīnerģisko neironu intracelulārā un ekstracelulārā elektrofizioloģija. 1. Identifikācija un raksturojums. Neirozinātnes 10, 301 – 315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Degšanas modeļa kontrole nigrālajos dopamīna neironos: sprāgstēšana. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 laterodorsāls tegmentum ir būtisks, lai izdalītu ventrālās tegmentālās zonas dopamīna neironus. Proc. Natl Acad. Sci. ASV 103, 5167 – 5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 Dopamīna neironu paredzamais atalgojuma signāls. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005 Dopamīna šūnas reaģē uz prognozētajiem notikumiem klasiskās kondicionēšanas laikā: pierādījumi par atbilstības pēdām atalgojuma mācīšanās tīklā. J. Neurosci. 25, 6235 – 6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Heim J,
    3. Strecker RE
    4. Džeikobs BL

    . 1983 Dopamīnerģisko neironu reakcija kaķī uz dzirdes stimuliem, kas parādās visā miega nomodā. Brain Res. 277, 150 – 154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN
    3. Siens J,
    4. Perk CG,
    5. Millers R

    . 2002 Vidēja smadzeņu dopamīna šūnu aizdedzināšanas režīmi brīvi kustīgajā žurkā. Neirozinātnes 114, 475 – 492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA
    3. Freeman AS

    . 1990 Anestēzijas ietekme uz nigrostriatāla dopamīna neironu bazālo aktivitāti un farmakoloģisko reakciju. Sinapses 6, 207 – 209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N,
    7. Maijs Dž.
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Kā vizuālie stimuli īstermiņa latentā aktivizē dopamīnerģiskos neironus. Zinātne 307, 1476 – 1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Klarks D

    . 1992 Iontoforiski ievadītas zāles, kas iedarbojas uz N-metil-D-aspartāta receptoriem, modulē žurkām A9 dopamīna neironus. Sinapses 10, 131 – 140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR
    2. Kests K,
    3. Ranaldi R

    . 2009 NMDA receptoru antagonisms vēdera apvalka zonā mazina ar atalgojumu saistītās mācīšanās iegūšanu. Behavs Brain Res. 197, 442 – 449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Hipokamps modulē dopamīna neironu reakciju, regulējot fāziskā neironu aktivācijas intensitāti. Neuropsychopharmacology 31, 1356 – 1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB
    2. Todd CL,
    3. Grace AA

    . 2001 glutamatergiskie afferenti no hipokampusa līdz kodolam regulē ventrālās tegmentālās zonas dopamīna neironu aktivitāti. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML
    2. Westbrook GL
    3. Guthrie PB

    . 1984 atkarīgs no magnētiskā bloka2+ NMDA atbildes reakcija muguras smadzeņu neironos. daba 309, 261 – 263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Kontekstuālās bailes, gestalta atmiņas un hipokamps. Behavs Brain Res. 110, 73 – 81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . Nigrālo dopamīnerģisko šūnu 1979 paradoksālā GABA ierosme: netieša mediācija caur retikulāta inhibitoriem. Eiro. J. Pharmacol. 59, 211 – 218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W
    2. Romo R

    . 1987 Nigrostriatāla dopamīna neironu reakcija uz augstas intensitātes somatosensorālo stimulāciju anestēzētajā pērtiķī. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Nevainojams MA,
    2. Magilla PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Vienmērīga dopamīna neironu nomākšana vēdera apvalka zonā ar aversīviem stimuliem. Zinātne 303, 2040 – 2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Nevainojams MA

    . 2009 Dopamīna neironu faziskais ierosinājums vēdera VTA laikā ar kaitīgiem stimuliem. Proc. Natl Acad. Sci. ASV 106, 4894 – 4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O,
    2. Lodge DJ,
    3. Grace AA

    . 2011 Aversīvie stimuli maina ventrālo tegmentālo zonu dopamīna neironu aktivitāti, izmantojot kopīgu iedarbību vēdera hipokampā. J. Neurosci. 31, 4280 – 4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaja N,
    2. Marsden CA

    . 1995 Kondicionēta dopamīna izdalīšanās: atkarība no N-metil-D-aspartāta receptoriem. Neirozinātnes 67, 57 – 63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Lielāks un ilgāks stresa izraisīts dopamīna koncentrācijas pieaugums dzīvnieku kodolā, kas ir predisponēts uz amfetamīna pašregulāciju: mikrodialīzes pētījums. Brain Res. 602, 169 – 174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2008 Ampetamīna dopamīna neironu hippokampālā spēka amfetamīna aktivācija: uzvedības sensibilizācijas mehānisms. J. Neurosci. 28, 7876 – 7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C
    4. Vēzis LM

    . 2007 A glutamāta-dopamīna mijiedarbība pastāvīgā pastiprinātajā reakcijā uz amfetamīnu kodolkrūšu kodolā, bet ne čaumalu pēc viena ierobežojoša stresa. Neuropsychopharmacology 32, 682 – 692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Zālamana RL,
    2. Korbits JD

    . 1974 Pretinieku procesu motivācijas teorija. I. Ietekmes laika dinamika. Psihols. Rev. 81, 119 – 145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Čana Č,
    2. Grace AA

    . 2013 amigdala beta-noradrenerģiskie receptori modulē aizkavētu dopamīna aktivitātes samazināšanu pēc savaldīšanas. J. Neurosci. 33, 1441 – 1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Mūra H,
    2. Rose HJ,
    3. Grace AA

    . 2001 Hronisks aukstais stress samazina ventrālā pamatamentālā dopamīna neironu spontāno aktivitāti. Neuropsychopharmacology 24, 410 – 419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Amigdala ieguldījums normālos un patoloģiskos emocionālos stāvokļos. Tendences neurosci. 16, 328 – 333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 stress, atmiņa un amigdala. Nat. Rev. Neurosci. 10, 423 – 433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978 akūta un hroniska ārstēšana ar haloperidolu: ietekmes salīdzinājums uz nigrālo dopamīnerģisko šūnu aktivitāti. Life Sci. 23, 1715 – 1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 Basolaterālās amigdala un pēdas trieciena stimulācijas pretstatīšana centrālās amygdala neironiem. Biol. Psihiatrija 59, 801 – 811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 Spontānas un izraisītas neironu aktivitātes aniogiogēna modulācija bazolaterālā amygdalā. Neirozinātnes 163, 1069 – 1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM
    2. Yaniv D,
    3. Dimanta D,
    4. Rihters-Levins G

    . 2004 Neizbēgama stresa ietekme uz LTP amigdālā salīdzinājumā ar brīvi uzvedīgu žurku dentate gyrus. Eiro. J. Neurosci. 19, 1887 – 1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Amygdala un hipokampu ievadi neviendabīgi apstrādā kodolieroču kodola rostralajā un kaudālajā apakšreģionā. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301 – 1314. (divi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R
    2. Džadhavs S,
    3. McEwen BS,
    4. Vjass A,
    5. Chattarji S

    . 2005 stresa ilgums modulē mugurkaula veidošanās spatioemorālos modeļus bazolaterālajā amigdalā. Proc. Natl Acad. Sci. ASV 102, 9371 – 9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergman KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 bailes izzušanas deficīts pēc akūta stresa ir saistīts ar palielinātu mugurkaula blīvumu un dendrītisko ievilkšanu bazolaterālos amygdala neironos. Eiro. J. Neurosci. 38, 2611 – 2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Nosūtīt RM,
    4. Li H

    . 2002 lamotrigīns samazina spontānu un izraisītu GABAA receptoru ierosinātu sinaptisko pārnešanu bazolaterālajā amigdalā: ietekme uz tā iedarbību uz krampjiem un afektīviem traucējumiem. Neirofarmakoloģija 42, 522 – 529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Čianga C,
    3. Aleksinskis T

    . 1991 noradrenerģisko lokusa coeruleus neironu izlāde žurkām un pērtiķiem, kas uzvedas, liecina par modrības nozīmi. Prog. Brain Res. 88, 501 – 520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA
    2. Barrera G,
    3. Echevarria dīdžejs,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandezs A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Smadzeņu norepinefrīna loma uzvedības reakcijā uz stresu. Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psihiatrija 29, 1214 – 1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogensons GJ

    . 1983 Ventrālā palādālā neirona reakcija uz amigdala stimulāciju un tā modulācija ar dopamīna projekcijām uz kodolu akumulātiem. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN
    2. Zahm DS

    . 2011 Mezopontīna rostromediālais pamata kodols: integrējošs atalgojuma sistēmas modulators. Basal Ganglia 1, 191 – 200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Čana Č,
    2. Grace AA

    . 2013 amigdala – ventrālā paliduma ceļš samazina dopamīna aktivitāti pēc hroniska viegla stresa žurkām. Biol. Psihiatrija 76, 223 – 230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 Infralimbiskā garoza divvirzienu modulē mesolimbisko dopamīna neironu aktivitāti, izmantojot atšķirīgus nervu ceļus. J. Neurosci. 33, 16 865 – 16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Gudrs RA

    . 2008 Dopamīns un atlīdzība: anhedonijas hipotēze 30 gadiem. Neirotokss Res. 14, 169 – 183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986 Parkinsona un anhedonijas pētījums par dopamīna disfunkcijas izraisītiem pašstimulācijas traucējumiem. Behavs Brain Res. 22, 117 – 125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huanga AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 Haloperidols mazina gandarījumu par saharīna šķīduma uzņemšanu un atbaidošs nosacījums: atkārtoti novērtē dopamīna bloķēšanas anhedonijas hipotēzi. Behav. Neurosci. 116, 646 – 650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 Vai mezokortikālā dopamīnerģiskā sistēma ir iesaistīta Parkinsona slimībā? Neiroloģija 30, 1326 – 1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 Parkinsona slimības depresijas neirobioloģiskie substrāti: hipotēze. Var. J. Neurol. Sci. 11 (1 Suppl.), 105 – 107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S,
    4. Vēbera SM

    . 2003 Nucleus accumbens dopamīns un pūles regulēšana pārtikas meklējumos: ietekme uz dabiskās motivācijas, psihiatrijas un narkotiku lietošanas pētījumiem. J. Pharmacol. Exp Ther. 305, 1 – 8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    . 2012 Anhedonijas neirobioloģija un citi ar atalgojumu saistīti trūkumi. Tendences neurosci. 35, 68 – 77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Vilners P,
    2. Dvielis A,
    3. Sampsons D,
    4. Sophokleous S,
    5. Maskata R

    . 1987 Saharozes preferenču samazināšana, izmantojot hronisku neparedzamu vieglu stresu, un tās atjaunošana ar triciklisku antidepresantu. Psihofarmakoloģija 93, 358 – 364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Veinbergs Dž

    . 2012 Hroniska viegla stresa neirobioloģija: paralēles ar smagu depresiju. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 2085 – 2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Vilners P

    . 1997 Depresijas hroniska viegla stresa modeļa derīgums, ticamība un lietderība: 10 gada pārskats un novērtējums. Psihofarmakoloģija 134, 319 – 329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. un citi.

    2013 dopamīna neironi modulē neirālo kodējumu un ar depresiju saistītu uzvedību. daba 493, 537 – 541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    . 1982 Depresijas dzīvnieku modelis: hedoniskā deficīta farmakoloģiskā jutība. Pharmacol. Biochem. Behavs 16, 965 – 968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ
    2. Napier TC

    . 1994 Dopamīnerģisko neironu aktivizēšana modulē vēdera palodīnās reakcijas, ko izraisa amigdala stimulācija. Neirozinātnes 62, 1103 – 1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. un citi.

    1999 Savstarpēja limbiskā-kortikālā funkcija un negatīva garastāvoklis: saplūst PET konstatējumi depresijā un normālā skumjā. Am. J. Psihiatrija 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM
    3. Voon V,
    4. McNeely HE
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kenedijs SH

    . 2005 Dziļa smadzeņu stimulācija ārstēšanai rezistentai depresijai. Neirons 45, 651 – 660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    . 2014 Infralimbic prefrontālā garozas modulācija dopamīnerģiskās sistēmas funkcijai hroniskā vieglā stresa modelī. Vašingtona: Neiroloģijas biedrība.

  102. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Zelts SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 Depresijas neirobioloģija. Neirons 34, 13 – 25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA
    2. Duman RS

    . 2001 depresija: jaunās ieskats no neirobioloģijas. Br. Med. Bullis. 57, 61 – 79. (doi: 10.1093 / bmb / 57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003 Modulējot disfunkcionālas limbiskās-kortikālās shēmas depresijā: uz smadzeņu bāzes algoritmu izstrādi diagnostikai un optimālai ārstēšanai. Br. Med. Bullis. 65, 193 – 207. (doi: 10.1093 / bmb / 65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Prognozējams un neparedzams šoks: uzvedības pasākumi, kas vērsti pret nepatiku un fizioloģiskiem stresa rādītājiem. Psihols. Bullis. 96, 45 – 71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H
    2. Matheson K

    . 2005 Stress, depresija un anhedonija: brīdinājumi par dzīvnieku modeļiem. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 525 – 546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Vilners P,
    2. Mitchell PJ

    . 2002 Dzīvnieku modeļiem, kas balstīti uz depresiju, derīguma termiņš. Behav. Pharmacol. 13, 169 – 188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 Prognozējams pret. neprognozējams šoks: priekšroka uzvedība un kuņģa čūla. Physiol. Behav. 9, 693 – 698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramera GL,
    3. Wu J

    . 1997 Iegūtās bezpalīdzības serotonergiskā modulācija. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538 – 541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Atjaunojot garastāvokļa līdzsvaru depresijā: ketamīns nomaina dopamīna atkarīgā sinaptiskā plastiskuma deficītu. Biol. Psihiatrija 76, 927 – 936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 Dažādi stresa faktori rada ierosmi vai inhibē mezolimbisko dopamīna neironu aktivitāti: reakcijas izmaiņas pēc stresa iepriekšējas iedarbības. Eiro. J. Neurosci. 35, 1312 – 1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 Dopamīna loma depresijas patofizioloģijā. Arch. Ģen. Psihiatrija 64, 327 – 337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 Prefrontālās garozas kritiskā loma hipokampusa un akumbena informācijas plūsmas regulēšanā. J. Neurosci. 28, 9797 – 9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Hipokampas un amigdalāra izraisīto kodolu aktivitātes modulācija ar dopamīnu: ievades izvēles šūnu mehānismi. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS
    8. Manji HK

    . 2006 N-metil-D-aspartāta antagonista randomizēts pētījums pret rezistenci pret lielu depresiju. Arch. Ģen. Psihiatrija 63, 856 – 864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. un citi.

    2008 Hroniska ketamīna lietošana izraisa antidepresantus līdzīgu iedarbību žurkām, neietekmējot hipokampusa smadzeņu radīto neirotrofisko faktoru proteīnu līmeni. Pamata Clin. Pharmacol. Toksikols. 103, 502 – 506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Dēls H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 Glutamāta N-metil-d-aspartāta receptoru antagonisti ātri pārtrauc uzvedības un sinaptisko deficītu, ko izraisa hroniska stresa iedarbība. Biol. Psihiatrija 69, 754 – 761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Kā stress palielina narkotiku lietošanas un recidīva risku? Psihofarmakoloģija 158, 343 – 359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borovska B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 monoamīna mediācija ar kokaīna izraisītu hipotalāma - hipofīzes – virsnieru aktivāciju. J. Pharmacol. Exp Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. un citi.

    2004 Dopamīns un atkarība no narkotikām: kodols accumbens apvalks. Neirofarmakoloģija 47 (Suppl. 1), 227 – 241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Tieslietu JB Jr.

    . 1991 Basālo ekstracelulāro dopamīnu pazemina žurku kodolkrūšu laikā abstinences laikā no hroniska kokaīna. Sinapses 9, 60 – 65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R
    7. Čen AD
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 Samazināta striatāla dopamīnerģiskā reakcija no detoksicētiem kokaīna atkarīgiem subjektiem. daba 386, 830 – 833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Pavērsiens B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R
    7. Luscher C

    . 2009 Kokaīna izraisīta sinaptiska plastiskums: noturība VTA izraisa adaptācijas NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Ceru, ka BT
    3. Widnell KL

    . 1993 Narkotiku atkarība - modelis molekulāro pamatu veidošanai no nervu plastiskuma. Neirons 11, 995 – 1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH
    2. Gendron TM,
    3. Beketes KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelic DA,
    6. Rotmans RB

    . 1995 Kokaīna intravenozas iedarbības ietekme uz kortizola un prolaktīna koncentrāciju cilvēka kokaīna lietotājiem. Biol. Psihiatrija 38, 751 – 755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampmans K

    . 1999 Kokaīna abstinences simptomi un ārstēšana. J. Subst. Ļaunprātīga izturēšanās. 16, 129 – 135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koobs G,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stress, narkotiku atlīdzības ceļu regulēšana un pāreja uz atkarību no narkotikām. Am. J. Psihiatrija 164, 1149 – 1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Zālamana RL

    . 1980 Iegūtās motivācijas pretinieku procesa teorija: izpriecu izmaksas un sāpes. Am. Psihols. 35, 691 – 712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 apskats. Neirobioloģiskie mehānismi pretinieku motivācijas procesiem atkarībā. Fils. Trans. R. Soc. B 363, 3113 – 3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Dopamīna neironu aktivitātes samazināšanās pēc akūtas amfetamīna lietošanas pārtraukšanas tiek veikta ar BLA starpniecību un tiek mainīta ar ketamīnu. Vašingtona: Neiroloģijas biedrība.