Tumsa individuālo stresa atšķirību ietvaros
Trešdiena aprīlis 01, 2015
Līdz: George F. Koob, Ph.D.
Redaktora piezīme. Daudzi faktori liek mums reaģēt uz situācijām atšķirīgi: vecums, dzimums, izglītība, attiecības, sociālekonomiskais statuss, vide, kultūras fons, dzīves pieredze. Taču, kā apraksta mūsu autors, bioloģiskās bāzes, piemēram, ģenētikas un neirochemicals ietekme uz mūsu smadzenēm, sniedz ieskatu par atkarību, posttraumatiskiem stresa traucējumiem un citiem uzsvērumiem, ko viņš sauc par “mūsdienu dzīves intīmo daļu”.
S tress ir visur. Tā ir mūsdienu dzīves intīmā daļa. Bet kas ir stress? Kā smadzenes apstrādā sajūtu kā „stresa sistēmu”? Kādas ķimikālijas mūsu smadzenēs ietekmē stresa reakciju, un, vissvarīgāk, mēs to varam kontrolēt? Turklāt, kas rada individuālas stresa reakcijas atšķirības, kas dažiem no mums ir neaizsargāti pret stresa traucējumiem un citiem izturīgiem? Kad stress norisinās negodīgi un rada psihopatoloģiju? Un kāpēc es par to domāju kā „tumšās puses” atalgojuma ceļu smadzenēs.
Manas hipotēzes ir tādas, ka individuālās stresa ievainojamības un noturības atšķirības ir galvenie posttraumatisko stresa traucējumu (PTSD) un atkarības noteicošie faktori, un šīs atšķirības izriet no mūsu emocionālās tumšās puses neirocirkulācijas. Es ņemšu jūs caur šo neirocirktu, lai izskaidrotu, ko es domāju.
Kas ir stresa?
Stresu var klasiski definēt kā “nespecifisku (kopēju) jebkura ķermeņa pieprasījuma rezultātu”.1 vai no psiholoģiskākas perspektīvas - “jebkas, kas izraisa psiholoģisko homeostatisko procesu izmaiņas”.2 Vēsturiski fizioloģiskā reakcija, kas visvairāk saistīta ar stresa stāvokli, ir tādu ķīmisko vielu paaugstināšanās, ko sauc par glikokortikoīdiem, kas palīdz kontrolēt iekaisumu. Glikokortikoīdi ir iegūti no virsnieru garozas, dziedzeris, kas atrodas virs nierēm, un glikokortikoīdu līmeņa paaugstināšanās tika uzskatīta par kontrolētu smadzeņu hipotalāmu - reģionu, kas ir saistīts ar emocijām. Tādēļ psiholoģiskā homeostāzes uzturēšana ietver nervu, endokrīnās un imūnsistēmas reakcijas. Šo saikni sauc par hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asi (HPA).
Mēģinājumi identificēt procesus, kas saistīti ar psiholoģisko homeostāzi, sākās, kamēr es biju zinātnieks Arthur Vining Davis uzvedības neirobioloģijas centrā Salk institūtā Kalifornijā. Mani kolēģi Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier un Joachim Spiess vispirms parādīja, ka peptīds, ko sauc par kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru (CRF), sāk HPA ass neuroendokrīnās stresa reakciju. Pētījumi parādīja, ka CRF veidojas no hipotalāma daļas, ko sauc par paraventricularu kodolu, kas ir hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass galvenā kontrolieris. Kad hipotalāms atbrīvo CRF, tas ceļo caur asinsvadiem uz hipofīzes, kas atrodas smadzeņu pamatnē. Tur CRF saistās ar receptoriem, kas atrodas šīs dziedzera priekšējā daļā, lai atbrīvotu adrenokortikotropo hormonu (ACTH) asinīs.3
ACTH savukārt pāriet pie virsnieru dziedzera, lai atbrīvotu glikokortikoīdus. Glikokortikoīdi savukārt sintezē glikozi, lai palielinātu smadzeņu izmantoto enerģiju, un glikokortikoīdi arī samazina imūnsistēmu, bloķējot „proinflammatoriskas” olbaltumvielas, kas parasti rada iekaisumu. Kopā šīs reakcijas atvieglo organisma mobilizāciju, reaģējot uz akūtu stresa faktoru. Patiešām, akūtas un hroniskas glikokortikoīdu atbildes reakcijas diferencēti ietekmē smadzeņu darbību, ar akūtu lielu devu glikokortidīdu iedarbību aizsargā. 4
Cīņa vai lidojums?
Kas saskaras ar stresa faktoriem, kas nosaka, vai mēs cīnāmies vai bēgam? Cilvēka smadzeņu „paplašinātā amygdala” apstrādā bailes, draudus un trauksmi (kas izraisa cīņu vai reakciju uz dzīvniekiem)5,6 un kodē negatīvos emocionālos stāvokļus. Atrodoties smadzeņu apakšējā daļā, ko sauc par bazālo priekšgalu, paplašinātais amygdala sastāv no vairākām daļām, tostarp amygdala un nucleus accumbens. 7 Šī sistēma saņem signālus no smadzeņu daļām, kas ir saistītas ar emocijām, tostarp hipotalāmu un, kas ir svarīgākais šim izmeklējumam, prefrontālā garozā. Paplašināti amigdala neironi sūta axonus vai savienojumus ar hipotalāmu un citām vidus smadzeņu struktūrām, kas ir iesaistītas emocionālo reakciju izpausmē.7,8
Psihopatoloģijā paplašinātā amygdala disregulācija tika uzskatīta par svarīgu traucējumos, kas saistīti ar stresu un negatīviem emocionāliem stāvokļiem. Šie traucējumi ietver PTSD, vispārējo trauksmi, fobijas, afektīvus traucējumus un atkarību.9,10 Piemēram, dzīvnieki, kas pakļauti stresa faktoram, parādīs pastiprinātu reakciju uz kondicionētu bailes stimulu, pastiprinātu pārsteidzošu reakciju uz pārsteiguma stimulu un izvairīšanos no atvērtām vietām, kas visas ir tipiskas atbildes uz aversīvu stimulu un daļēji ir starpniecības. paplašinātā amygdala.
Neiroķīmiskie starpnieki
Kāpēc tad individuālas atbildes uz stresu atšķiras? Ir iesaistītas divas svarīgas neiroķīmiskās sistēmas un palīdz atbildēt uz šo jautājumu. Pirmā ir CRF, iepriekšminētā neirķīmiskā sistēma. Izrādījās, ka CRF ir arī paplašinātā amygdala galvenā sastāvdaļa un darbojas, lai veiktu uzvedības izmaiņas.
Lai gan glikokortikoīdu reakcija mobilizē organismu fizioloģiskām reakcijām uz stresa faktoriem, CRF mobilizē organisma uzvedības reakciju uz stresa faktoriem, izmantojot smadzeņu ķēdes ārpus hipotalāma. Viens no maniem pirmajiem eureka brīžiem bija tad, kad mana laboratorija sākotnēji palīdzēja pierādīt, ka CRF nesniedz ne tikai fizioloģiskas un hormonālas atbildes uz stresa faktoriem, bet arī uzvedības reakcijas.
Mūsu pirmajā pētījumā es injicēju jaunatklāto CRF peptīdu smadzenēs žurkām un novēroju ļoti savdabīgu uzvedības hiperaktivitāti. Žurkas uzkāpa pa visiem stiepļu sietu būriem, ieskaitot sienas. Es piezvanīju Vailijai Valei, lai novērotu dzīvniekus, jo tie, šķiet, levitēja. Pēc tam mēs parādījām, ka CRF injicēšana žurku smadzenēs pazīstamā vidē izraisīja izteiktu hiperarousālu, bet izteiktu sasalšanas reakciju jaunā stresa vidē.11 Turpmākais darbs parādīja, ka paplašinātā amygdala starpniecību nodrošina šādas reakcijas uz CRF un bailēm un trauksmei kopumā. Kad aģenti tika izmantoti, lai bloķētu CRF receptorus no saistoša CRF, radās anti-stresa efekti, kas apstiprināja, ka dabiski ražota CRF izdalīšanās ir centrāla uzvedības reakcijās pret stresa faktoriem.12 Līdzīgi intriģējošs, hroniskas ilgstošas stresa gadījumā, glikokortikoīdi stimulē CRF ražošanu amygdalā, vienlaikus nomācot to hipotalāmā, liekot domāt par līdzekli, lai aizsargātu organismu no augstas hroniskas iedarbības uz glikokortikoīdiem, izslēdzot HPA asi, bet virzot ekstremipothalamic CRF stresa sistēmu.
Otru svarīgāko neirotransmiteru sistēmu, kas iesaistīta stresa reakcijas individuālajās atšķirībās, sauc par dinorfīna-kapas opioīdu sistēmu (kas atrodas arī paplašinātajā amygdalā). Šī sistēma ir saistīta ar negatīvu emocionālo stāvokli, radot aversīvas disforas līdzīgas sekas dzīvniekiem un cilvēkiem.13 Disforija ir negatīvs noskaņojuma stāvoklis, kas ir pretēja euforijai. Dinorfīni ir plaši izplatīti centrālajā nervu sistēmā.14 Viņiem ir nozīme dažādu funkciju regulēšanā, ieskaitot neuroendokrīno un motorisko aktivitāti, sāpes, temperatūru, sirds un asinsvadu funkciju, elpošanu, barošanas uzvedību un stresa reakciju.15
Papildus šīm divām neiroķīmiskajām sistēmām mēs tagad zinām, ka citas neirochemical sistēmas mijiedarbojas ar paplašināto amygdalu, lai starpniekotu uzvedības reakcijas uz stresa faktoriem. Tie ietver norepinefrīnu, vazopresīnu, hipokretīnu (oreksīnu), P vielu un proinflammatoriskas citokīnus. Un otrādi, dažas neiroķīmiskās sistēmas darbojas pretstatā smadzeņu stresa sistēmām. Tie ir neiropeptīds Y, nociceptīns un endokannabinoīdi. Šo ķīmisko sistēmu kombinācija nosaka emocionālās izpausmes, īpaši negatīvo emocionālo stāvokļu modulācijas signālu, izmantojot paplašināto amygdalu.16
Psihopatoloģijas un stresa sistēmas
Kā stresa sistēmas tiek iesaistītas PTSD? PTSD raksturo ārkārtēja hiperarozitāte un hiperstress reakcija. Šīs valstis lielā mērā veicina klasisko PTSD simptomu klasteri, kas rodas atkārtotas pieredzes, izvairīšanās un uzbudinājuma dēļ. Iespējams, viltīgāki, apmēram 40 procenti cilvēku, kas piedzīvo PTSD, galu galā izveido narkotiku un alkohola lietošanas traucējumus. Dati liecina, ka alkohola lietošanas traucējumu izplatība cilvēkiem ar PTSD var būt tikpat augsta kā 30 procenti.17 Galvenais PTSD neirocirkulācijas modelis ir attīstījies no agrīniem dzīvniekiem, strādājot ar bailēm,18 kas liecināja, ka smadzeņu stresa sistēmas ir plaši aktivizētas paplašinātajā amygdalā.
PTSD pacientiem ir ārkārtīgi augsts glikokortikoīdu receptoru jutīgums. Šī paaugstināta jutība izraisa HPA ass pārmērīgu nomākumu ar kortikosteroīdu negatīvo atgriezenisko saiti.19 Pētījumi ir atklājuši, ka militārie dalībnieki, kuriem pēc izvietošanas attīstījās augsts PTSD simptomu līmenis, parasti bija tie, kuriem pirms izvēršanas bija ievērojami augstāks glikokortikoīdu receptoru ekspresijas līmenis.20 Vēl viens nozīmīgs preklīniskais pētījums parādīja, ka spēcīga CRF receptoru signalizācijas aktivizēšana dzīvnieku modeļos var izraisīt smagu trauksmei līdzīgu un satriecošu hiperreaktivitāti, kas atbilst smagai trauksmei un pārsteidzošai reaktivitātei, kas novērota pacientiem ar PTSS.21 Pētījumi ir arī pierādījuši, ka pacientiem ar smagu PTSD piemīt pārmērīgi aktīva smadzeņu CRF neirotransmisija, ko nosaka pēc CRF palielināšanās cerebrospinālajā šķidrumā.22
Lai gan dati par PTSD un dinamorfīna-kapas sistēmu ir ierobežoti, nozīmīgi dati liecina, ka smadzeņu kappa-opioīdu receptoriem ir svarīga loma stresa līdzīgu reakciju starpā un kodēšanas stresa aversīvajai ietekmei.13 Aizraujošais nesenais attēlveidošanas pētījums ar kappa-opioīdu marķieri liecināja, ka PTSD slimniekiem kapa-opioīdu saistīšanās ar smadzenēm samazinājās. Šis konstatējums liecina par pastiprinātu dinamorfīna izdalīšanos pacientiem, kuriem klīniski diagnosticēta PTSD.23
No neirocirkulācijas perspektīvas funkcionālie attēlveidošanas pētījumi pacientiem ar PTSD liecina, ka amygdala ir hiperaktīva, bet ventromedial prefrontālās garozas (PFC) un zemākas frontālās girusa zonas aktivitāte samazinās.24 Šie rezultāti liecina, ka ventromedial PFC vairs neinhibē amygdala. Šis inhibīcijas zudums savukārt palielina atbildes reakciju uz bailēm, lielāku uzmanību pievēršot traumatisku atmiņu apdraudošiem stimuliem, aizkavēta vai pazemināta izzušana un emocionāla disregulācija.25
Viena pievilcīga hipotēze attiecībā uz funkcionālajām neirocircuitry izmaiņām, kas notiek PTSD, liecina, ka smadzeņu stāvokļa maiņa no viegla stresa (kurā PFC kavē amygdalu) līdz ārkārtējam stresam (kurā PFC nonāk bezsaistē un dominē amygdala; sk. 1).26 Saskaņā ar šo paradigmu (rubrika nozīmē „noteikta populācijas snieguma standartu”), smadzeņu garozas relatīvais dominējošais stāvoklis rada elastību, un relatīvais dominējošais dominējošais stāvoklis rada neaizsargātību.26 Turpinot iespaidu uz prefrontālās kontroles iedarbību, divi saistītie pētījumi parādīja, ka Ventromedial PFC aktivācija korelē ar bailes izzušanu, bet amygdala aktivācija ar muguras priekšējo cingulāro garozu (ACC) korelē ar nespēju novērst bailes.27,28
Attēls 1. Kopējā neirocircuitry atkarības un posttraumatiskā stresa traucējumā (PTSD), kas vērsta uz prefrontālās garozas (PFC) kontroli pār paplašināto amygdalu. Mediālais PFC kavē aktivitāti paplašinātajā amygdalā, kur galvenie stresa neirotransmiteri mediē uzvedības reakcijas uz stresa faktoriem un negatīviem emocionāliem stāvokļiem. Galvenie neirotransmiteri ietver kortikotropīna atbrīvojošo faktoru (CRF) un dinorfīnu, bet arī citus stresa un antistresa modulatorus. Pievērsiet uzmanību būtiskam PTSD simptomu pārklāšanās gadījumam un atkarības cikla atsaukšanas / negatīvās ietekmes posmam.
Paradoksālā „Tumsa iekšienē”
Es bieži saku cilvēkiem, ka mans karjeras pirmajos piecpadsmit gadus pavadīju, mācoties, kāpēc mēs jūtamies labi un pēdējo piecpadsmit gadu laikā studējam, kāpēc mēs jūtamies slikti. Tomēr šie divi emocionālie stāvokļi ir cieši saistīti, kas rada šķietami pretrunīgu iespēju, ka pārmērīga atalgojuma sistēmas aktivizēšana var izraisīt stresa līdzīgus stāvokļus, kas pēc savas smagākās formas atgādina PTSD. Tātad, kā es nokļuvu “tumšajā pusē”? Nu, vispirms studējot „vieglo pusi” vai kā narkotikas rada to atalgojošo efektu.
Mana pētnieku grupa un citi izvirzīja hipotēzi, ka atkarība ir saistīta ar trim posmiem, kas ietver atsevišķas, bet savstarpēji pārklājas neiroshēmas un attiecīgās neirotransmiteru sistēmas: iedzeršana / intoksikācija, atcelšana / negatīva ietekme un pārņemšana / gaidīšana vai “alkas”.29,30 Binge / intoksikācijas stadijā tiek veicināta stimulējoša pievilcība (iepriekš neitrālu stimulu sasaistīšana vidē ar atlīdzību, lai stimulētu šīs stimulējošās īpašības), ko lielā mērā ietekmē neirocirkļi bazālajā ganglijā. Galvenā uzmanība tiek pievērsta neirotransmiteru „atalgojuma” dopamīna un opioīdu peptīdu aktivizēšanai, kas saistās ar smadzeņu opioīdu receptoriem. Agrīnais darbs atkarības laukā parādīja, ka kodols accumbens bija svarīga šīs neirocirkulācijas sastāvdaļa, kas veicina ļaunprātīgas narkotiku atalgojošās īpašības.
Franco Vaccarino un es parādījām, ka mēs varam bloķēt heroīna pašpārvaldi, kad mēs ievadījām nelielu daudzumu metilnaloksonija, kas bloķē opioīdu receptorus, dzīvnieku kodolā.31 Pēc tam vairāki klasiski cilvēka attēlveidošanas pētījumi parādīja, ka alkohola reibinošas devas izraisa dopamīna un opioīdu peptīdu izdalīšanos kodolā.32,33 Tagad mēs zinām, ka kodola accumbens aktivizēšana noved pie bazālo gangliju ķēžu vervēšanas, kas iesaistās ieradumu veidošanā un nostiprināšanā. Šis process ir hipotētisks, lai atspoguļotu kompulsīvu līdzīgu reakciju uz narkotikām - citiem vārdiem sakot, atkarību.
Eksperiments, kas izrādījās tieši pretējs tam, ko es biju paredzējis, ir otrais iemesls, kāpēc es izkrāvu atkarības tumšajā pusē. Tamara Wall, Floyd Bloom, un es nolēmu identificēt, kuri smadzeņu reģioni veicina fizisku izstāšanos no opiātiem. Mēs sākām apmācīt no opiātiem atkarīgas žurkas, lai strādātu ar pārtiku. Pēc tam mēs pārtraucām viņu pārtikas meklējumus, injicējot tos ar naloksonu. Šī narkotika izraisīja izņemšanu, radot sliktu un disforu līdzīgu stāvokli; kā rezultātā žurkas pārtrauca sviras nospiešanu. Līdz šim mēs veiksmīgi atkārtojām sākotnējos konstatējumus.34 Pēc tam mēs nolēmām injicēt metilnaloksoniju - zāles, kas bloķē opioīdu receptorus smadzeņu zonās, kas iepriekš bija saistītas ar fizisku atteikšanos no opiātiem. Mēs injicējām šīs zāles, jo tas bija naloksona analogs, kas mazāk izplatītos smadzenēs un izraisītu “vietēju” izdalīšanos, ko mēra ar sviras spiediena samazināšanos pēc pārtikas.
Mēs spekulējām, ka jutīgākās smadzeņu zonas, kas samazina sviras nospiešanu, būtu periaqueductal pelēkais un mediālais talamus, jo viņiem tika pierādīts, ka tas mediē no opiātiem. Tomēr injekcijas periaqueductal pelēkā un mediālā talamā bija neefektīvas, samazinot sviras nospiešanu pārtikai. Tā vietā, injicēšana kodolā accumbens izrādījās efektīva - tik efektīva, ka mums bija jāpārtrauc deva. Pat pie ļoti mazas devas mēs redzējām nelielu efektu, samazinot sviras nospiešanu pārtikai.35 Pēc tam man bija dawned, ka tas pats smadzeņu reģions, kas ir atbildīgs par to, ka jūtaties labi, lika jums justies slikti, kad kļuva atkarīgs (atkarīgs). Šī epiphany lika man veltīt visu pārējo savu karjeru, lai precīzi saprastu, kā šādas starpniecības reakcijas, kas rodas atsaukšanas laikā, tiek sauktas par pretinieku procesiem.
Šis novērojums mani noveda pie pilnīgi jaunas atkarības / negatīvās ietekmes posma konceptualizācijas. Es secināju, ka šo posmu raksturo ne tikai narkotiku izraisīta specifiska „fiziska izņemšana”, bet arī kopīga narkotiku izraisīta „motivācijas” izņemšana, ko raksturo disforija, nespēks, aizkaitināmība, miega traucējumi un paaugstināta jutība pret sāpēm. (Šie simptomi ir praktiski identiski PTSD novērotajiem hiperarousālajiem / stresa simptomiem; skatīt attēlu 1).
Pēc tam tika pieņemti divi procesi, lai veidotu neirobioloģisko pamatu atsaukšanas / negatīvās ietekmes stadijai. Viens no tiem ir funkciju zaudējums atalgojuma sistēmās paplašinātā amygdala kodola vidū. Šo atlīdzības sistēmas zudumu izraisa funkciju zudums dopamīna sistēmās. Otrs process ir smadzeņu stresa sistēmu pieņemšana citās paplašinātās amygdalas daļās (it īpaši amygdala centrālajā kodolā), tostarp neirķīmisko sistēmu CRF un dynorphin pieņemšana darbā.36,37 Atlīdzības neirotransmitera funkcijas samazināšanās un smadzeņu stresa sistēmu vākšana apvieno spēcīgu motivāciju atjaunot narkotiku lietošanu un narkotiku meklēšanu.
Vēl viens izrāviens bija tad, kad mana laboratorija pirmo reizi saprata CRF dramatisko lomu kompulsīvā alkohola meklēšanā, uzlabojot trauksmes reakcijas, kad tika izmantots CRF receptoru antagonists vai receptoru blokators, lai bloķētu trauksmes reakcijas pret alkohola lietošanu.38 Pēc tam mēs parādījām, ka akūta alkohola lietošana aktivizē CRF sistēmas amygdala centrālajā kodolā.39 Turklāt dzīvniekiem atklājām, ka specifiskas CRF receptoru antagonistu injekcijas centrālajā kodolā, kas atrodas mazās molekulas CRF antagonistu amygdala vai sistēmisko injekciju veidā, samazināja dzīvnieku trauksmes uzvedību un pārmērīgu atkarību izraisošu vielu pašpārvaldi akūtas pārtraukšanas laikā. .12,40 Iespējams, vienlīdz pārliecinoši, Leandro Vendruscolo un es nesen atklājām, ka glikokortīdu receptoru antagonists var arī bloķēt pārmērīgu alkohola lietošanu akūtas alkohola lietošanas pārtraukšanas laikā, saistot CRF sistēmas sensibilizāciju ar hronisku glikokortikoīdu atbildes reakciju. 41
Bet kā ir pārmērīga atlīdzības sistēmas aktivizēšana, kas saistīta ar smadzeņu stresa sistēmu aktivizēšanu? Bill Carlezon un Eric Nestler sēklas darbs parādīja, ka d opamīna receptoru aktivācija, kas ir daudz kodolskābes korpusā, stimulē notikumu kaskādi, kas galu galā noved pie izmaiņām DNS transkripcijas uzsākšanas ātrumā un gēnu ekspresijas izmaiņām. Visbeidzot, visnozīmīgākās izmaiņas ir dinamorfīnu sistēmu aktivizēšana. Pēc tam šī dinamorfīna sistēmas aktivizēšana tiek atgriezta, lai samazinātu dopamīna atbrīvošanos.37 Jaunākie pierādījumi no manas laboratorijas un Brendan Walker laboratorijas liecina, ka dinorfīna-kappa opioīdu sistēma arī mediē kompulsīvas līdzīgas zāļu atbildes (metamfetamīnu, heroīnu, nikotīnu un alkoholu); šī reakcija novērojama žurkām, pārejot uz atkarību. Šeit nelielu molekulu kappa-opioīdu receptoru antagonists selektīvi bloķēja kompulsīvo zāļu pašpārvaldes attīstību.42-45 Ņemot vērā, ka kappa receptoru aktivizācija rada dziļu disforu, šī plastiskums paplašinātajā amygdalā var arī veicināt disforas sindromu, kas saistīts ar zāļu lietošanas pārtraukšanu, kas domājams, ka vada kompulsīvās reakcijas, ko izraisa negatīva pastiprināšana.46
Vēl viens patīkams pārsteigums bija apzināšanās, ka alkoholisma aizspriedumi / gaidīšana vai „alkas” stadija veicina izpildvaras kontroles disregulāciju, izmantojot prefrontālās garozas ķēdes. Svarīgi, ka šīs ķēdes var kļūt par centru individuālām neaizsargātības un elastīguma atšķirībām. Daudzi pētnieki ir konceptualizējuši divas vispārēji pretējas sistēmas, „Go” sistēmu un „Stop” sistēmu, kur Go sistēma iesaista pastāvīgās un emocionālās atbildes, un Stop sistēma bremzē pastāvīgās un emocionālās atbildes. Go sistēmas shēma sastāv no priekšējās cingulārās garozas un dorsolaterālās PFC, un tā veido ieradumu veidošanos caur bazālo gangliju. Stop sistēmas shēma sastāv no Ventromedial PFC un vēdera priekšējās cingulārās garozas un kavē bazālo gangliju ieradumu veidošanos, kā arī paplašināto amygdala stresa sistēmu. Cilvēkiem ar narkotiku vai alkohola atkarību rodas lēmumu pieņemšanas traucējumi, traucējumi telpiskās informācijas uzturēšanā, uzvedības traucējumu traucējumi un pastiprināta sprieguma reakcija, kas visi var vadīt vēlmi. Vēl svarīgāk, šī Stop sistēma kontrolē atkarības „tumšo pusi” un PTSD novēroto stresa reaktivitāti.
Šī apzināšanās man parādījās, kad mans kolēģis Olivjērs Džordžs un es parādījām, ka pat žurkām, kas vienkārši nodarbojas ar alkohola lietošanu, tika novērsta frontālās garozas kontrole pār amygdalu, bet ne kodolu.47 Šie rezultāti liecina, ka agrīna pārmērīga alkohola lietošana, atvienošanās notiek ceļā starp PFC un amygdala centrālo kodolu, un šis atvienojums var būt galvenais, lai mazinātu izpildvaras kontroli pār emocionālo uzvedību.
Pierādījumi par ģenētisko / epigenetisko mehānismu
Man ir aizdomas, ka neirocircuitry koncentrēšanās uz frontālās garozas un amygdala, attīstot PTSD un atkarību, atklās mērķus attiecībā uz individuālām atšķirībām neaizsargātībā un izturībā. Cilvēka attēlveidošanas pētījumi ir pierādījuši, ka ventromediālā PFC darbība un priekšējā cingulārā garoza un pastiprināta amygdala darbība ir uzticami PTSD rezultāti.26. Tāpat narkotiku atkarība ir saistīta arī ar vispārējo ventromēlija PFC funkciju.48 Tātad, kāda ir Ventralmedial PFC un anterior cingulate garozas ietekme uz stresu un negatīviem emocionāliem stāvokļiem, kas saistīti ar tieksmi, īpaši ņemot vērā to, ko mēs jau zinām PTSD? Ņemot vērā vielu ļaunprātīgas izmantošanas un PTSD lielo līdzāspastāvēšanu un PFC galveno lomu stresa sistēmu kontrolēšanā, abu traucējumu gadījumā var būt iesaistīti PFC specifisko apakšreģionu disregulācija.
Pierādījumu tuvināšana cilvēkiem liecina par būtiskām individuālām atšķirībām paplašinātā amygdala reakcijā uz emocionālajiem stimuliem, jo īpaši tiem, kurus uzskata par stresa gadījumiem, un neaizsargātību pret PTSD un atkarību. Pētījumi ir parādījuši, ka amygdala centrālais kodols (cilvēka muguras amygdala) ir iesaistīts bailīgo seju apzinātā apstrādē veseliem brīvprātīgajiem, un, vēl svarīgāk, ka individuālās atšķirības īpašību trauksmē paredzēja, ka galvenais ievads atbildīs centrālajam. amygdala kodols, bazolaterālā amigdala, lai neapzināti apstrādātu baismīgas sejas.49 Turklāt nozīmīgs pētījums, kas izmantoja pozitronu emisijas tomogrāfiju, parādīja, ka amygdala tiek aktivizēta kokaīna atkarīgajiem indivīdiem narkotiku tieksmes laikā, bet ne ar narkotikām nesaistītu norādījumu iedarbības laikā.50
Līdzīgi pārmaiņas frontālās garozas funkcijā var radīt individuālas atšķirības neaizsargātībā un izturībā. Vienā perspektīvā pētījumā, kas tika veikts pēc 9.0 Tohoku zemestrīces Japānā 2011, dalībnieki, kuriem bija augstāks pelēkās vielas tilpums labajā vēdera priekšējā cingulārajā garozā, mazāk attīstīja PTSD līdzīgus simptomus.51 Simptomu uzlabošanās pakāpe pēc kognitīvās uzvedības terapijas bija pozitīvi korelēta ar palielināšanos no priekšējās cingulārās garozas aktivācijas.52 Turpretī citi pētījumi ir parādījuši, ka cilvēki ar PTSD un viņu augsta riska dvīņiem liecina par lielāku smadzeņu vielmaiņas aktivitāti muguras priekšējā cingulārajā garozā, salīdzinot ar traumām pakļautiem indivīdiem bez PTSD, kas liecina, ka paaugstināta muguras priekšējā cingulārā garozas aktivitāte var būt risks faktors PTSD attīstībai.53
Bet kādas molekulārās neirobioloģiskās pārmaiņas vada šīs ķēdes izmaiņas? Ģenētiskie pētījumi ir parādījuši, ka 30 līdz 72 procentam no PTSD un 55 ievainojamības procentiem no ievainojamības pret alkoholismu var attiecināt uz iedzimtību. Lielākā daļa apgalvo, ka abu traucējumu ģenētiskā ietekme rodas no vairākiem gēniem, un kandidātgēnu pieeja vēl nav identificējusi galvenos ģenētiskos variantus, kas rada jutīgumu pret PTSD. Tomēr divos zinātniskos pārskatos vismaz sešpadsmit gēnu varianti bija saistīti ar PTSD un daudziem citiem ar alkoholismu.26 Pārklājošie gēni, kas identificēti abos traucējumos, ietver gamma-aminoskābju skābi, dopamīnu, norepinefrīnu, serotonīnu, CRF, neiropeptīdu Y un neirotrofiskos faktorus, kas visi ir saistīti ar šo hipotēzi.
No epigenetiskā viedokļa dažus gēnus var izteikt tikai traumas vai stresa apstākļos, un šie vides izaicinājumi var modificēt ģenētisko ekspresiju caur DNS metilēšanu vai acetilēšanu. Gan PTSD, gan alkoholisms rāda epigenetiskas izmaiņas, kas liecina par pastiprinātu regulējumu ar stresa sistēmu saistītajos gēnos.54,55 PTSD gadījumā ir viens gēns, kas ir iesaistīts epigenetiskajā modulācijā SLC6A4, kas regulē sinaptisko serotonīna atpakaļsaistīšanu un, šķiet, ir galvenā loma tādu personu aizsardzībā, kurām ir traumatiski notikumi, attīstot PTSD ar augstu metilēšanas aktivitāti.56 Alkoholismam histona dezacetilāze (HDAC) ir iesaistīta epigenetiskajā modulācijā. Šis gēns ir iesaistīts ar smadzeņu atvasināto neirotrofisko faktoru (BDNF) darbības atkarības regulēšanā neironos. Lielākas bija alkohola lietošanas žurkas ar iedzimtu augstāku trauksmes reakciju HDAC aktivitāte amygdala centrālajā kodolā. Konkrēta HDAC, ko sauc par HDAC2, nokļūšana amygdala centrālajā kodolā palielināja BDNF aktivitāti un samazināja trauksmi līdzīgu uzvedību un brīvprātīgu alkohola patēriņu izvēlētajā žurku rindā, kas tika audzētas augstai alkohola izvēlei.57
Tādējādi mana hipotēze ir tāda, ka individuālās stresa ievainojamības un elastības atšķirības, kas ir galvenie faktori PTSD un atkarības attīstībai, izriet no mūsu emocionālās “tumšās puses” neirocirkulācijas. pagarinātā amygdala (dinamorfīna un CRF, ko izraisa pārmērīga narkotiku lietošana) hiperaktivitāte un mediālā PFC aktivitāte (ko izraisa pārmērīga narkotiku lietošana un smadzeņu trauma). Jauni sasniegumi mūsu izpratnē par tumšās puses neirocircuitry un epigenetisko faktoru identificēšanu, kas ietekmē šo ķēžu funkciju, būs atslēga precizitātes medicīnai šo traucējumu diagnosticēšanai un ārstēšanai.
Atsauces
1. H. Selye, “Selye ceļvedis stresa izpētei”, Van Nostrands Reinholds, Ņujorka, 1990. gads.
2. SR Burchfield, “Stresa reakcija: jauna perspektīva”, Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier un J. Rivier „41 atlikuma aitas hipotalāma peptīda raksturojums, kas stimulē kortikotropīna un b -endorfīna sekrēciju”, Science 213 (1981): 1394-1397. .
4. RP Rao, S. Anilkumars, BS Makevens un S. Čatarji. "Glikokortikoīdi pasargā no akūtā stresa novēlotās uzvedības un šūnu ietekmes uz amigdalu." Bioloģiskā psihiatrija 72 (2012) 466-475.
5. GF Koobs un M. Le Moals, “Atkarība un smadzeņu pretapdrošināšanas sistēma”, Psiholoģijas gada pārskats 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, “Emociju ķēdes smadzenēs”, Neuroscience gada pārskats23 (2000): 155-184.
7. GF Alheids un L. Heimers, “Jaunas perspektīvas priekšējo smadzeņu pamatorganizācijā, kas ir īpaši svarīga neiropsihiatriskiem traucējumiem: substantia innominata striatopallidālie, amigdaloīdie un kortikopetālie komponenti”, Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reinolds, S. Geislers, A. Berods un DS Zoms. "Neirotenzīna antagonists akūti un spēcīgi vājina kustības, kas pavada stimulāciju neirotenzīnu saturošam ceļam no rostrobazālajām priekšējām smadzenēm līdz ventral tegmental zonai." Eiropas Neirozinātnes žurnāls 24 (2006): 188-196.
9. LM Šīns un I. Liberzons, “Baiļu, stresa un trauksmes traucējumu neirokircu sistēma”, Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koobs, “Neiroadaptīvie atkarības mehānismi: pētījumi par paplašinātu amigdalu”, European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier un W. Vale, “Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors rada uzvedības aktivāciju žurkām”, Nature 297 (1982): 331-333.
12. GF Koobs un EP Zorrilla, “Neirobioloģiskie atkarības mehānismi: uzmanība jāpievērš kortikotropīnu atbrīvojošajam faktoram”, Pašreizējais atzinums pētījumā Drigational Drugs 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A un WA Carlezon, Jr., “Kappa-opioīdu receptoru loma stresā un ar trauksmi saistītā uzvedībā”, Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy un A. Goldstein, “Dinorfīnu sistēmu un enkefalīnu sistēmu izplatības salīdzinājums smadzenēs”, Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallons un FM Leslie, “Dinorfīna un enkefalīna peptīdu izplatība žurku smadzenēs”, Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koobs, “Emociju tumšā puse: atkarības perspektīva”, European Journal of Pharmacology (2014) presē.
17. P. Ouimette, J. Read un PJ Brown, “DSM-IV kritērija A traumatisko stresa faktoru retrospektīvo ziņojumu konsekvence starp narkotiku lietošanas traucējumu pacientiem”, Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich un A. Luthi, “Baiļu izzušanas neironu ķēdes”, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Jehuda, “Glikokortikoīdu izmaiņu statuss posttraumatiskā stresa traucējumos”, Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuidens, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen un A. Kavelaars, “Jau esošais augsts glikokortikoīdu receptoru skaits, kas paredz posttraumatisko stresa simptomu attīstību pēc militāras izvietošanas”, amerikānis Psihiatrijas žurnāls 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough un MB Stein, “Kortikotropīnu atbrīvojošā faktora loma trauksmes traucējumos: translācijas pētījumu perspektīva”, Hormones and Behavior 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth un TD Geracioti, “Serial CSF CRH level and adrenocortical aktivitāte kaujas veterānos ar posttraumatiskā stresa traucējumiem”, American Journal of Psihiatrija, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson un A. Neumeister, “Asociācija in vivo k -opioīdu receptoru pieejamība un ar traumu saistītās psihopatoloģijas transdiagnostiskā dimensiju izpausme, ”JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes un AM Mikedis, “Neirālās aktivitātes kvantitatīva meta-analīze posttraumatiskā stresa traucējumos”, garastāvokļa un trauksmes traucējumu bioloģija 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin, and EA Phelps, “Posttraumatiskā stresa traucējumu un izmiršanas neirocirkulācijas modeļi: cilvēka neiro attēlveidošanas pētījumi: pagātne, tagadne un nākotne”, Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad, and I. Liberzon, “Posttraumatiskā stresa traucējumu bioloģiskie pētījumi”, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787. .
27. Mr Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl, SL Rauch, “Cilvēka muguras priekšējās cingulārās garozas loma baiļu izpausmē”, Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milads, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk un SL Rauch: “Baiļu izzušanas atsaukšana cilvēkiem aktivizē ventromediālo prefrontālo garozu un hipokampu kopā”, Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koobs un M. Le Moals, “Narkotiku lietošana: hedoniskā homeostātiskā disregulācija”, Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koobs un ND Volkovs, “Atkarības neirokircuitācija”, Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom un GF Koob. "Metilnaloksonija hlorīda intracerebroventrikulāras ievadīšanas ietekme uz heroīna pašpārvaldi žurkām." Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan and C. Wong, “Detoxified alkoholiķi: dopamīna izdalīšanās striatumā ievērojami samazinās: iespējams orbitofrontāls iesaistīšanās, ”Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust un HL Fields: "Alkohola lietošana inducē endogēno opioīdu izdalīšanos cilvēka orbitofrontālajā garozā un nucleus accumbens." Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber un DR Meyer: “Klonidīns antagonizē naloksona izraisītu nosacītas uzvedības nomākšanu un ķermeņa svara zudumu žurkām, kas atkarīgas no morfīna”, Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koobs, TL Wall un FE Bloom, “Nucleus accumbens kā substrāts opiātu izņemšanas aversīvajiem stimulējošajiem efektiem”, Psychopharmacology 98 (1989): 530–534.
36. GF Koobs un M. Le Moals, “Atkarība no narkotikām, atlīdzības regulēšana un alostāze”, Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestlers un RL Neve, “Herpes simplex vīrusa pastarpināta gēnu pārnešana kā līdzeklis neiropsihiatrisko pētījumu veikšanai”, Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob, and KT Britton, “CRF antagonists apvērš“ anksiogēnisko ”reakciju uz etanola atcelšanu žurkām, Psychopharmacology 103 (1991): 227–232.
39. E. Merlo-Pichs, M. Lorangs, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob un F. Weiss: “Ārpusšūnu kortikotropīnu atbrīvojošam faktoram līdzīga imūnreaktivitātes līmeņa paaugstināšanās nomodā žurkas ierobežošanas stresa un etanola izņemšanas laikā, ko mēra ar mikrodialīzi, ”Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford un GF Koob, “Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors amigdalas centrālajā kodolā veicina uzlabotu etanola pašpārvaldi žurkām, kuras ir atkarīgas no etanola,” Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig un GF Koob. "No kortikosteroīdiem atkarīgā plastika ietekmē piespiedu alkohola lietošanu žurkām." Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla un GF Koob, “Sistēmisks k -opioīdu receptoru antagonisms, ko veic nor-binaltorfimīns, samazina atkarības izraisītu pārmērīgu alkohola lietošanu žurkām”, Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman un GF Koob, “Kappa opioīdu receptoru inhibīcija vājināja palielinātu kokaīna uzņemšanu žurkām ar paplašinātu piekļuvi kokaīnam”, Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Šlosburga, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford un G. Koob, “Kappa opioīdu receptori kodols accumbens apvalks ir metamfetamīna uzņemšanas eskalācija, ”žurnālā Journal of Neuroscience (2014).
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo un GF Koob. "Ilgtermiņa κ opioīdu receptoru antagonisms novērš heroīna uzņemšanas eskalāciju un paaugstinātu motivāciju." Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koobs, “Negatīvs pastiprinājums narkomānijā: tumsa iekšā”, Pašreizējais atzinums Neurobiology 23 (2013): 559-563.
47. O. Džordžs, C. Sanders, J. Freilings, E. Grigorjans, CD Vu, S. Alens, E. Kraufords, CD Mandyam un GF Koobs: “Mediālo prefrontālās garozas neironu vervēšana alkohola lietošanas laikā prognozē kognitīvos traucējumus un pārmērīga alkohola lietošana, ”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perijs, Dže Džozefs, Y. Dzjans, RS Zimmermans, TH Kellija, M. Darna, P. Huets, LP Dwoskins un MT Bardo. "Prefrontālās garozas un narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas neaizsargātība: tulkošana profilakses un ārstēšanas iejaukšanās procesā." Brain Research Reviews 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkins, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel un J. Hirsch: “Individuālās pazīmju trauksmes atšķirības paredz bazolaterālās amigdalas reakciju uz neapzināti apstrādātām bailīgām sejām”, Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich un CP O'Brien, “Limbic activation during cue-induced cocaine craving”, American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma un R. Kavašima, "Smadzeņu strukturālās izmaiņas kā neaizsargātības faktori un iegūtās pazīmes pēc zemestrīces stresam," Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto un R. Bryant, “Izmaiņas priekšējā cingulātā un amigdalā pēc posttraumatiskā stresa traucējumu kognitīvās uzvedības terapijas”, psiholoģiskā zinātne 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch un RK Pitman, “Metaboliskās aktivitātes atpūta cingulārajā garozā un neaizsargātība pret posttraumatiskā stresa traucējumiem”. Vispārējās psihiatrijas arhīvi 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann un S. Galea, “Epigenētisko un imūno funkciju profili, kas saistīti ar posttraumatiskā stresa traucējumiem”, Proceedings of the Amerikas Savienoto Valstu Nacionālā zinātņu akadēmija 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang un A. Prakash, “Smadzeņu hromatīna pārveidošana: jauns alkoholisma mehānisms”, Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann un S. Galea, “SLC6A4 metilēšana modificē traumatisko notikumu skaita ietekmi uz posttraumatiskā stresa traucējumu risku”, Depresija un trauksme 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang un SC Pandey, “Aberrant histone deacetylase2-mediated histone modifications and sinaptic plasticity in amygdala predisposed to trauksme un alkoholisms,” Biological Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
- Skatīt vairāk vietnē: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;
