Priekšpsihiatrija. 2014; 5: 170.
Publicēts tiešsaistē 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 un Pierre-Eric Lutz3,*
Anotācija
Komorbiditāte ir svarīgs psihiatrijas jautājums, kas īpaši saistīts ar smagākiem simptomiem, ilgāku slimības ilgumu un augstāku pakalpojumu izmantošanu. Tādēļ svarīgākie komorbiditātes kopu identificēšana un to pamatā esošo patofizioloģisko mehānismu izpēte ir svarīgi soļi garīgās veselības aprūpes uzlabošanā. Šajā pārskatā mēs pievēršam uzmanību biežajai saiknei starp atkarību un depresiju. Konkrēti, mēs apkopojam daudz pierādījumu no preklīniskajiem modeļiem, kas norāda, ka opaīdu neiromodulējošas sistēmas loceklis kappa opioīdu receptoru (KOR) ir centrālais spēlētājs gan atlīdzības, gan garastāvokļa procesu regulēšanā. Pašreizējie dati liecina, ka KOR modulē pārklājošos neironu tīklus, kas savieno smadzeņu asins monoaminergiskos kodolus ar priekšgala limbiskajām struktūrām. Korupcijas līmeņa signalizācijas līmenī stipri mijiedarbojas gan ļaunprātīgas izmantošanas, gan dabisko stimulu, kā arī stresa pieredzes neirobioloģiskās iedarbības īpašības. Atkarības modeļos KOR pastiprina stresa faktorus un kritiski kontrolē zāļu meklēšanu un recidīvu. Depresijas paradigmās KOR signalizācija reaģē uz dažādiem stresa faktoriem un mediē izmisuma līdzīgas reakcijas. Kopumā KOR ir prototipisks komorbiditātes substrāts, kurā dzīves pieredze saplūst ar kopīgiem smadzeņu mehānismiem, lai izraisītu uzvedības traucējumus un palielinātu risku atšķirīgām, bet mijiedarbojošām psihopatoloģijām.
Ievads
Atkarība un depresija ir hroniski recidivējoši traucējumi ar postošām sekām indivīdiem un viņu sociālajai videi.1). Hroniska iedarbība uz narkotikām, kā arī ilgstoša abstinencija no šīm zālēm ir stipri saistīta ar pazeminātu garastāvokli un negatīvu afektīvu stāvokli. Un otrādi, dažiem indivīdiem nomākts garastāvoklis spēcīgi vada euforisko psihoaktīvo vielu patēriņu, ko sauc par pašārstēšanos. Attiecīgi epidemioloģiskie pētījumi ir skaidri pierādījuši izteiktu saslimstību starp atkarību un depresiju.2, 3). Šo saslimstību papildina lielāka funkcionālā invaliditāte, ilgāka slimības ilgums, mazāka sociālā kompetence un augstāka pakalpojumu izmantošana. Tādēļ patofizioloģisko mehānismu izpratnei, kas ir saistīta ar komorbiditāti, ir nozīmīga terapeitiska ietekme.
Šajā pārskatā tiks apspriesti daudzi pierādījumi, kas ir uzkrājušies, lai dokumentētu kappa opioīdu receptoru (KOR) kā nozīmīgu substrātu komorbitātē starp atkarību izraisošiem un depresīviem traucējumiem. KOR pieder opioīdu sistēmai - neiromodulējošai sistēmai, kas plaši izpaužas visā centrālajā un perifērajā nervu sistēmā. Opioīdu sistēma sastāv no trim G proteīnu savienotiem opioīdu receptoriem: mu (MOR), delta (DOR) un kappa (KOR), kas fizioloģiskos apstākļos tiek aktivizēta ar endogēnu peptīdu grupu, lai inhibētu neironu aktivitāti. Starp opioīdu peptīdiem - dinorfīni (ko kodē. \ T Pdyn gēns) galvenokārt aktivizē KOR un ir ļoti zema afinitāte pret MOR vai DOR. Savukārt citi opioīdu peptīdi (endorfīns un enkefalīni) slikti mijiedarbojas ar KOR. Tādēļ dinorfīna / KOR signālu ceļš veido atsevišķu procesu opioīdu sistēmā (4, 5).
Opioīdu receptori cieši regulē motivācijas procesus un tiek atzīti par svarīgiem psihisko traucējumu dalībniekiem, kuriem raksturīga atlīdzības disfunkcija, piemēram, atkarība un depresija (6, 7). Vairākos izsmeļošos pārskatos nesen apkopoti dati par MOR un DOR lomu šajos traucējumos, un vajadzības gadījumā tie tiks īsi minēti (6, 8-11). Mūsu mērķis ir sniegt lasītājam vēsturisku un neiromātisku skatījumu uz to, kur, kad un kā KOR tiek pieņemti atkarības un ar stresu saistītās psihopatoloģijas grauzēju modeļos (12-16). Pirmkārt, mēs apkoposim, kā KOR pakāpeniski parādījās kā pret atlīdzību vērsta sistēma, kas kodē disforiju un ierobežo ļaunprātīgas narkotiku motivācijas īpašības. Otrkārt, mēs parādīsim, ka KOR tiek pieņemts darbā un aktivizēts stresa pieredzes laikā, tādējādi veicinot depresīvo stāvokļu rašanos (10, 17, 18). Visbeidzot, mēs apspriedīsim divus galvenos aspektus, kā šīm KOR lomām atkarībā, ar stresu saistītā uzvedībā un depresijā ir nozīmīga ietekme uz komorbiditātes izpratni. No vienas puses, mēs parādīsim, ka stresa izraisīta KOR signālu pieņemšana ir spēcīgs narkotiku meklēšanas un recidivējošas uzvedības izraisītājs. No otras puses, mēs apkoposim datus par KOR funkciju konkrētā depresīvās uzvedības kontekstā, kas parādās ilgstošas iedarbības laikā pret narkotikām, kā arī zāļu abstinences laikā (19-21).
Kā patofizioloģisks komorbiditātes substrāts, KOR ir daudzsološs farmakoloģiskais mērķis (10, 18). Pašlaik tiek veikti klīniskie pētījumi, lai novērtētu KOR antagonistus kā depresijas ārstēšanu.22), jo īpaši saistībā ar atkarīgiem pacientiem, kas cieš no līdzīgiem depresijas apstākļiem (\ t23, 24). Pamatojoties uz grauzēju pētījumiem, mēs apspriedīsim terapeitisko stratēģiju potenciālu, kas vērstas uz KOR.
Kappa opioīdu receptors: anti-atalgojums, disfora sistēma
Interese par KOR farmakoloģiju vēsturiski izrietēja no cerības veidot analgētiskus savienojumus, kuriem nav MOR agonistu, piemēram, morfīna, klasiskā vardarbības potenciāla. Diemžēl agrīnie pētījumi par KOR agonistu īpašībām atklāja spēcīgu disforu un psihomimetisko iedarbību (25, 26). Lai gan šie rezultāti acīmredzami samazināja KOR terapeitisko potenciālu sāpju ārstēšanā, viņi arī mudināja preklīniskos pētniekus izpētīt šīs intriģējošās disforas sekas.
Ir zināms, ka MOR aktivācija inducē eufiju cilvēkam un rada pastiprinājumu dzīvnieku modeļos. Tāpēc pētnieki hipotēzi, ka MOR un KOR var radīt pretēju ietekmi motivācijas procesu regulēšanā, iespējams, izmantojot kopēju neironu ceļus. Šo sistēmu sākotnēji pētīja, izmantojot nosacītu vietu izvēli (CPP) vai nosacītu vietu novēršanu (CPA). Šajā Pavlovijas kondicionēšanas paradigmā zāles tiek atkārtoti savienotas ar vides stimuliem, kas pakāpeniski iegūst pozitīvas (CPP) vai negatīvas (CPA) motivācijas īpašības. Pēc atkārtotām kondicionēšanas sesijām dzīvnieks pēc tam dod priekšroku vai izvairīšanos no atkārtotas iedarbības uz vides stimuliem (ja nav zāļu) - uzvedību, kas ir atkarīga no mācīšanās, motivācijas un hedoniskiem mehānismiem. Šipenberga un Hertas sēklinieku pētījums (27) ziņoja, ka, kā hipotēze, KOR agonista sistēmiska ievadīšana U69593 vai morfīns radīja pretēju efektu, attiecīgi ražojot CPA un CPP. Kaut arī morfīna izraisītais CPP atspoguļo tās pastiprinošās īpašības, KOR izraisītais CPA liecināja, ka šis receptors varētu būt pretizlīdzināšanas mehānisms, kas veicina divvirzienu motivācijas un hedoniskā tona regulēšanu.
Nākamais solis bija izpētīt pamatā esošās neiroķīmiskās substrātus, agrīnos pētījumos, kuros tika pētīts, kā KOR var regulēt mezolimbisko ceļu (attēls (Attēls1) .1). Šis ceļš sastāv no dopamīnerģiskiem (DA) neironiem, kas atrodas vidus smadzeņu ventrālā tegmentālajā apgabalā (VTA) un projektē uz priekškājām limbiskām struktūrām, ieskaitot ventrālo striatumu [vai kodolu accumbens (NAc)] un prefrontālo garozu (PFC). Dati par dzīvniekiem un cilvēkiem ir skaidri parādījuši, ka narkotiku atkarība (un garastāvokļa traucējumi, skatīt 2 daļu) ir saistīti ar smadzeņu DA atlīdzības shēmas būtiskiem traucējumiem (28), kas parasti darbojas, lai prognozētu un kodētu vides stimulu un dabisko atlīdzību nozīmi. Pašlaik klasiskā „vienotā” atkarības teorija apgalvo, ka būtībā visas ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas uzlabo DA pārraidi NAc, kas ir galvenais elements to atalgojošajām īpašībām (29). Šajā līnijā daudzi pētījumi ir konsekventi parādījuši, ka morfīna pastiprinošās iedarbības pamatā ir dezinficēšana, ti, DA neironu aktivizācija. Šī traucēšana notiek, aktivizējot MOR, ko izsaka GABAergiskie interneuroni, kas atrodas galvenokārt VTA [VTA vai RMTg, skat. (30, 31)], bet arī VTA un NAc (32). Pretstatā tam, samazināta DA signāli tika hipotētiski atbildīga par KOR-mediētas pretestības kodēšanu. Izmantojot mikrodialīzi, Spanagel un kolēģi (33) parādīja, ka DA izdalīšanās NAc tika samazināta, ja KOR agonists ievadīts NAc, bet ne VTA (farmakoloģiskie līdzekļi, kas izmantoti katrā šajā pārskatā aplūkotajā pētījumā, ir apkopoti tabulās). Tabulas11-3). Turklāt KOR antagonista (ne-BNI) infūzija NAc palielināja DA izdalīšanos, kas liecina, ka dinorfīni toniski samazina DA neirotransmisiju šajā reģionā. Visnopietnākie pierādījumi, kas ietver DA neironus KOR izraisītajā nepatiku, nesen nonāca (12) no ģenētiski modificētu pelēm, izmantojot Cre-lox rekombinācijas sistēmu (\ t34). Bals-Kubik et al. izmantoja knockin peles, kas ekspresēja Cre-rekombināzi DA transportera endogēno promotora transkripcijas kontrolē [DAT, DA neironu specifiskais marķieris (35)]. Šīs peles tika audzētas ar citu knockin peli, kas satur nosacītu “peldētu” KOR aleli, tādējādi panākot specifisku KOR izdalīšanos DA neironos (DAT KOR-cKO). Uzvedības līmenī KOR inducētā CPA tika atcelta DAT KOR-cKO pelēm un atjaunota pēc virāli mediētas KOR atkārtotas ekspresijas VTA (12).
Līdztekus pētnieki veica smadzeņu analīzi par reģioniem, kuros KOR pieņemšana potenciāli var kodēt nepatiku. Vietējās KOR aktivācijas ietekme tika novērtēta vairākās jomās, izmantojot CPA paradigmu (49). KOR agonista U50,488H infūzija NAc bija pietiekama, lai izraisītu stabilu CPA, kas atbilst domai, ka KOR aktivizācija šajā reģionā samazina DA izdalīšanos. Pārsteidzoši, ka PFC, sānu hipotalāmu un VTA (bet ne materiāla nigrā un dorsālā striatumā) infūzijām bija līdzīga ietekme, kas liecina, ka vairāki KOR baseini var regulēt motivāciju un hedonisko toni. Šie rezultāti arī norāda, ka VTA KOR aktivācija izraisa CPA, ja nav nekādu izmaiņu NAc DA izdalīšanā [skatīt iepriekšminētos neirokemiskos datus (33)], kas nozīmē citu smadzeņu reģiona iesaistīšanos, kas saņem DA inervāciju (ti, PFC, skatīt zemāk). Papildus DA pārraides regulēšanai KOR ekspresija un funkcija pašlaik tiek pētīta daudzos citos smadzeņu reģionos, izmantojot grauzēju testus, kas attiecas uz atlīdzību un garastāvokli [piemēram, stria terminalis, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC), Skatīt zemāk].
Nozīmīgs nākamais mērķis bija noteikt, kuri neironu šūnu tipi tiek kontrolēti ar KOR. Elektronu mikroskopijas pieejas (50, 51) konstatēja, ka NAc pusē no AK-imūnreaktīvajiem akoniem izteica arī DAT. Interesanti, ka šajā pētījumā konstatēts, ka gandrīz viena trešdaļa (29%) no šiem KOR-imūnreaktīvajiem aksoniem bija DAT-negatīvie, bet sazinājās ar DAT-pozitīvo neironu pirmssinaptīvajiem termināliem, kas liecina, ka mezolimbiskais ceļš tiek regulēts NAc līmenī afferenti neironi, kas izsaka KOR. Pamatojoties uz jaunākajiem pierādījumiem (16), ir iespējams, ka ne-DAergālie KOR pozitīvie neironi vismaz daļēji ir serotonergiski (5-HT). Iespējams, 5-HT neironu izteiktie KOR var būt starpniecības starp DA / 5-HT šķērsruna NAc, un tie ir mehānisms, kas veicina mijiedarbību starp garastāvokli un atalgojumu, kā arī starp atkarību un depresiju (skatīt tālāk). NAc līmenī (52), ir arī pierādījumi par KOR atkarīgu glutamāta izdalīšanās modulāciju, kas liek domāt, ka šo receptoru var izteikt pirms sinaptiski ar glutamaterģiskiem kortikālo neironiem, kas blīvi iedzīst NAc. Mūsuprāt, pēdējās KOR apvienības uzvedības nozīme nav pievērsta. Visbeidzot, PFC (53), KOR galvenokārt atradās uz pirmssinaptīviem termināliem, kas, iespējams, atbilst DAergo ieejām, lai gan šo neironu neiroķīmiskā identitāte netika novērtēta.
Citi pētnieki izmantoja elektrofizioloģiju un imūnhistoķīmiju, lai identificētu KOR ekspresējošos neironus. KOR-selektīva agonista lietošana VTA mazinājās neironu apakšgrupas spontānās spuldzes aktivitātes (54). Šis KOR-mediētais inhibīcija notika tikai DA šūnās, kā liecina imunoreaktivitāte attiecībā uz tirozīna hidroksilāzi (ātruma ierobežojošais enzīms DA sintēzei un vēl viens DA neironu marķieris). Pēc tam tika kombinēti elektrofizioloģija, retrogrādība un mikrodialīze, lai novērtētu, vai DA neironi, kas projicē vai nu uz NAc vai PFC, ir atšķirīgi regulēti ar KOR (55). Šie elegantie eksperimenti atklāja, ka vietējā KOR aktivācija VTA hiperpolarizētajos PFC mērķa DA neironos, bet neietekmēja NAc mērķa DA neironus. Līdz ar to PFC, bet ne NAc, DA izdalīšanās tika samazināta pēc VTA KOR aktivācijas.
Kopumā šie rezultāti atbilst iepriekšējiem CPA un mikrodialīzes pētījumiem un ierosina modeli, ar kuru VTA KOR kontrolē NAc DA toni, bet gan modulē DA izdalīšanos PFC, lai ražotu CPA. Iepriekš aprakstītās DAT KOR-cKO peles nesen sniedza spēcīgus pierādījumus par pēdējo hipotēzi. Tejeda et al. konstatēja, ka KOR agonista infūzija PFC samazinājās DA pārplūdē savvaļā (WT), bet ne DAT KOR-cKO pelēm (13), kas apstiprina KOR-mediēto DA pārraides kontroli PFC. Svarīgi, ka autori pēc tam tieši pārbaudīja PFC KORs uzvedību attiecībā uz disforiju žurkām. KOR antagonista ievadīšana PFC bija pietiekama, lai novērstu KOR agonistu izraisītu CPA, skaidri identificējot limbisko garozu kā nepieciešamo substrātu šai uzvedības iedarbībai.
Kopumā šo dažādu metodoloģisko pieeju rezultāti liecina, ka NAc-projicējošie DA neironi ekspresē KOR pirmssinaptiskajos terminālos, bet ne soma un dendritos (33), bet PFC projektējošie DA neironi izsaka KOR abos nodalījumos (13, 54, 55) (Zīm. \ T (Attēls1) .1). Molekulārā līmenī pašlaik nav zināms, kā DA neironi var kontrolēt KOR cilvēku tirdzniecību ar atsevišķiem šūnu nodalījumiem kā to projekcijas mērķu funkciju. Mēs spekulējam, ka elektrofizioloģiskās atgriezeniskās saites veids (uztraukums no garozas, inhibējošs no striatāla vidēja smailes neironiem), ko katrs reģions sniedz VTA. Alternatīvi var būt iesaistīti šūnu autonomi procesi, ar atšķirīgiem transkriptomiskiem profiliem NAc un PFC projektējošos DA neironos, kas izraisa atšķirīgas KOR pēc translācijas izmaiņas un cilvēku tirdzniecību. Lai eksperimentāli risinātu pēdējo hipotēzi, tehnoloģiskie sasniegumi ļauj pētniekiem atšķirt transkriptus no neironu populācijām, kurām ir kopīga šūnu ķermeņa atrašanās vieta, bet ar atšķirīgām projekcijām (56). Alternatīvi, retrogrādu izsekošanu var saistīt ar knockin reportiera pelēm, kas ekspresē opioīdu receptorus, apvienojot tos ar fluorescējošiem proteīniem [šādas peles pašlaik ir pieejamas mu un delta, bet ne kappa, opioīdu receptoriem (57, 58)].
Dynorphin / KOR ceļa ietekme uz DA neirotransmisiju un CPA ir acīmredzama ietekme uz atkarību izraisošu uzvedību, kas novērota dažādām ļaunprātīgas lietošanas narkotikām pašpārvaldes paradigmās [skat. (59), lai iegūtu pilnīgu pārskatu]. KOR agonisti devas atkarīgi samazina morfīna pašregulāciju žurkām un pelēm (60, 61). Līdzīgs KOR aktivācijas inhibējošais efekts tika konstatēts etanolam (62-64), kokaīns (61, 65-68), nikotīns (69) un kaņepes (70), un tie bija saistīti ar samazinātu medikamentu izraisītu DA izdalīšanos (piemēram, kokaīnu, skatīt \ t71); etanols, skat. (72)). Pasaules mērogā šie rezultāti sniedz stabilu pierādījumu par KOR kavējošo ietekmi uz ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku ietekmi, un jaunākie konstatējumi liecina, ka var ietekmēt arī dabiskus ieguvumus, piemēram, sociālo mijiedarbību. Prērijas volejos, monogāmās grauzēju sugās, pārošanās pāra obligāciju uzturēšana balstās uz agresīvu uzvedību pret jauniem konspeciāliem. Interesanti, ka šāds „sociālās neaizskaramības” veids ir pierādīts, ka starpniekinstitūcijas starpniecības starpniecības starpniecību ir radījis KOR signāls (73). Grauzējiem sociālā spēle ir ļoti pētīta, dabiski sastopama uzvedība, kas pieņem darbā DA neironus un izraisa spēcīgu pastiprināšanu. KOR samazināja sistēmisko aktivitāti abās žurkās (74, 75) un pelēm (76). Šie atklājumi ir būtiski mūsu izpratnei par depresiju cilvēkam, jo anhedonija, vai mainīta uztveres par ikdienas dzīves stimulu atalgojuma īpašībām (ieskaitot sociālo mijiedarbību), ir šī stāvokļa pazīme. Tāpēc, lai gan KOR un atkarības modulācija sākotnēji tika konceptualizēta un pētīta atkarības paradigmās, tagad kļūst skaidrs, ka tai ir arī spēcīga ietekme uz garastāvokļa traucējumiem (17, 18). CPA atspoguļo vairāku neirobioloģisku mehānismu mijiedarbību, kas atbilst trim psiholoģiskām konstrukcijām: mācīšanās, motivācija un hedonija. Intra-galvaskausa pašstimulācija (ICSS) ir vēl viena paradigma, kas novērtē šos trīs aspektus: šajā operanta kondicionēšanā dzīvnieki iemācās paši ievadīt īsus elektriskos impulsus konkrētos smadzeņu reģionos (parasti mediālā priekšgala saišķis (77)). Tika konstatēts, ka KOR sistēmiskā aktivācija inducē anhedonisku stāvokli ICSS, kā to norāda palielināts stimulācijas slieksnis (78). Pēdējā darbā stimulācijas elektrods tika ievietots sānu hipotalāmā, stiprinot agrākos pierādījumus par KOR atkarīgo hedoniskā stāvokļa regulēšanu ārpus NAc (49). Turklāt Potter et al pētīja KOR agonistu izraisītās ICSS modulācijas kinētiku pēc akūtas un atkārtotas injekcijas (79). KOR agonists Salvinorin-A palielināja stimulācijas slieksni, un šī akūtā iedarbība saglabājās ar ikdienas injekcijām 8 dienas laikā. Interesanti, ka atkārtotas injekcijas izraisīja arī aizkavētas un pretējas sekas, par ko liecina samazināts ICSS stimulācijas slieksnis 24 h pēc injekcijas, kas liecina par to, ka pretinieka procesi (80, 81).
Neironu ceļš, kas potenciāli sasaista hipotalāmu KOR aktivitāti ar DA pārraidi un atlīdzību, ir slikti pētīts. Jaunākie elegantie dati, izmantojot elektronmikroskopiju, elektrofizioloģiju, ICSS un kokaīna pašpārvaldi (47, 48), liecina par oreksīna un dinorfīna peptidergisko sistēmu antagonistu mijiedarbību. Hipokretīna / oreksīna sistēma sastāv no neironiem, kuru izcelsme ir sānu hipotalāmā un projektē uz vairākām mezolimbiskām struktūrām (82). Svarīgi, ka oreksīns un dinorfīns darbojās kā hipotalamas neironiem kā līdzsadresori (47): abi peptīdi lokalizējas sinaptiskās vezikulās un tiek atbrīvoti no elektriskās hipotalāma stimulācijas. Autori arī parādīja, ka oreksīns un dinorfīns darbojas VTA ietvaros, lai stimulētu un inhibētu attiecīgi DA neironu uzbudināmību, tādējādi divvirzienu modulējot atlīdzību (ICSS eksperimentos) un kokaīna (un, iespējams, citu ļaunprātīgas lietošanas) lietošanu. ). VTA konstatēja, ka lielākā daļa šūnu (65%) ir gan oreksīna, gan dinorfīna kopējie mērķi. Pamatojoties uz iepriekšējiem pierādījumiem, nākotnes eksperimenti var pārbaudīt hipotēzi, ka VTA DA neironi, kas izsaka gan KOR, gan oreksīna receptorus, priekšroku dod PFC, nevis NAc.
Kopumā dati par KOR funkciju atalgojuma regulēšanā norāda uz to, cik svarīgi ir novērtēt pilnu peptīdu un neirotransmiteru spektru, kas izteikts gar mezolimbisko ceļu un ar to saistītajām neironu ķēdēm. Tas, kā šis tīkls dinamiski attīstās hronisku patoloģisku apstākļu laikā, būs aizraujošs darbs.
Kappa opioīdu receptors: stresa sistēma, kas saistīta ar depresijas patofizioloģiju
Paralēli šiem pētījumiem par atalgojumu nesenie dati liecina, ka KOR kontrolē arī emocionālās reakcijas, jo īpaši stresa apstākļos. Farmakoloģiskie pētījumi ar grauzējiem liecina, ka dinamorīna / KOR sistēma regulē garastāvokļa uzvedību. Žurkām KOR agonistu un antagonistu sistēmiska ievadīšana parādīja attiecīgi pro un antidepresantu līdzīgu iedarbību piespiedu peldēšanas (FS) un iemācīto bezpalīdzības (LH) testos [skat. (10, 41-45) pārskatīšanai]. Saskaņā ar CPA pētījumiem sistēmiskā KOR aktivācija samazināja DA izdalīšanos vēdera dobumā (44, 83), muguras (84, 85) un striatāla reģioni, kamēr KOR agonista vietējā NAc injekcija imitēja sistēmiskas terapijas prodepresantu līdzīgu efektu (86). Šie dati arī apstiprina, ka KOR atkarīga DA modulācija ir saistīta gan ar garastāvokli, gan atkarību (28). Interesanti, ka KOR atkarīgas prodepresantu līdzīgas sekas var tikt mainītas pēc dzimuma (87), svarīgs aspekts, ņemot vērā, ka depresijas izplatība ir lielāka sievietēm. Izmantojot ICSS, autori konstatēja, ka KOR agonistu izraisītais ICSS stimulācijas sliekšņa pieaugums bija augstāks vīriešu dzimuma žurkām nekā mātītēm. Šis efekts bija neatkarīgs no cirkulējošiem gonadu hormonu līmeņiem, un tas nebija saistīts ar dzimuma atšķirībām agonista farmakokinētikā. Drīzāk BNST un PVN, bet ne NAc vai amygdala, tika konstatētas atšķirības KOR agonistu izraisītā neironu aktivācijā, kā to atklāja c-fos krāsošana. Tāpēc papildus mezolimbiskajam ceļam, arī BNST un PVN līmenī, divās struktūrās, kas kontrolē stresa reakcijas un emocijas, var rasties arī dzimuma specifisks hedoniskā tona regulējums.
Papildus farmakoloģiskiem pētījumiem, kas vērsti uz KOR, ir arī pierādījumi, ka dinorfīni nodrošina endogēnu tonizējošu regulējumu garastāvokļa īpašībām (43, 88). NAc ir zināms, ka vidēji smaili neironi, kas ekspresē DA D1 receptoru, sintezē un atbrīvo dinamorfīnus cAMP atbildes elementa saistošā proteīna (CREB) kontrolē. Līdz ar to transgēnās pelēm, kas pārmērīgi ekspresē CREB dominējošo negatīvo formu, prodynorfīna līmenis tika samazināts. Šis efekts bija saistīts ar samazinātu uzvedības izmisumu LH paradigmā. Pastāvīgi, nesenais pētījums to ziņoja Pdyn nolaišanās (vīrusu izpausme pretnovecošanās \ tPdyn īsā matadata RNS) samazināja depresīvo uzvedību FS testā (46).
Papildus sākotnējām emocionālajām reakcijām dati liecina, ka dinamora / KOR sistēmas darbību pastiprina stress. Tika pierādīts, ka akūts, bet ne hronisks ierobežojošs stresa sensitīvs KOR atkarīgs CPA (89). Arī atkārtota iedarbība uz FS stresu radīja prodepresantu līdzīgu efektu, ko bloķēja KOR antagonists un BNI, un tas nebija klāt Pdyn KO peles (90). Turklāt tika pierādīts, ka dinorfīni modulē atkārtotu stresa atkarīgu aversīvu kondicionēšanu (37). Peles, kas apmācītas piesaistīt noteiktu smaku ar FS stresu, stingri izvairījās no šīs smakas. Šī izvairīšanās uzvedība netika novērota Pdyn KO pelēm, un tika bloķēta WT pelēm, iepriekš apstrādājot ar KOR antagonistu. Līdzīgi, konteksts, kas vairākkārt savienots ar kājām, bija neaizskarams WT pelēm; bet atkal šis efekts nebija Pdyn KO pelēm un novērst KOR antagonistu pirmapstrādi. Svarīgi, ka autori parādīja, ka kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) izdalīšanās centrālajā nervu sistēmā, iespējams, ir galvenais notikums, kas ir atbildīgs par stresa izraisītu dinamora / KOR sistēmas vervēšanu. Rezultāti liecināja, ka CRF sistēmiskā injekcija izraisīja KOR fosforilāciju, kā atklājās, izmantojot fosfo-KOR antivielu. Turklāt stresa izraisīta CPA (imitēta ar CRF vai CRF sistēmisku vai intracerebroventrikulāru injekciju).2-receptora agonists Urocortin III) Pdyn KO peles un bloķēja ne-BNI pirmapstrāde. Pēc stresa iedarbības tika konstatēta KOR aktivācija un fosforilācija vairākās smadzeņu struktūrās, tostarp bazolaterālā amygdala, hipokamps, muguras raphe, VTA un NAc. Kopumā šie dati rāda, ka stresa uzvedības traucējumi izpaužas, kad CRF stimulē dinamorfīna izdalīšanos, radot KOR aktivāciju (37).
Stress ir sarežģīts fizioloģisks process, kam ir galvenokārt adaptīva vērtība, bet kas var izraisīt patoloģiskus notikumus ilgstošas un pārmērīgas stresa pieredzes laikā. Nesen tika pētīta stresa un KOR mijiedarbība, izmantojot sarežģītākus un etoloģiski nozīmīgus depresijas modeļus. Raksturīgi, konfrontācija starp īpašiem dzīvniekiem, iespējams, rada būtiskas sekas attiecībā uz resursu kontroli, piekļuvi biedriem un sociālajām pozīcijām. Piemēram, rezidenta - iebrucēja sociālā sakāves paradigma (91) ir dabisks modelis, ko raksturo spēcīgas agresīvas mijiedarbības, kuras ir neparedzamas un neizbēgamas, tādējādi izraisot vairākus anhedonijas līdzīgus simptomus, piemēram, samazinātu seksuālo aktivitāti un samazinātu saharozes izvēli (52). McLaughlin un kolēģi bija pirmie, kas atklāja dinamora un KOR lomu sociālās stresa seku pārvarēšanā.92). Pelēm, kas bija pakļautas atkārtotiem sociālajiem defektiem 3 dienās, bija raksturīga sakāvēta postura reakcija, kā arī paaugstināts nociceptīvais slieksnis vai stresa izraisīta analgēzija (SIA, novērota astes aiztures latentuma testā). Abi aspekti tika novērsti pelēm, kas iepriekš tika ārstētas ar KOR antagonistu vai kuriem nebija Pdyn gēnu. Vēl viena svarīga sociālās sakāves modeļa iezīme ir tā, ka tā ietekme uz indivīdiem ir augsta gan individuāli, gan žurku vidū, tāpēc dzīvniekus parasti var iedalīt jutīgām un elastīgām grupām (93). Pēc šīs līnijas Bérubé et al. (94), dinorfīnu ekspresijas līmeņi NAc atšķiras starp uzņēmīgām un elastīgām Sprague – Dawley žurkām. Palielināti dinamorfīna mRNS līmeņi (mērot ar qPCR) tika konstatēti jutīgo žurku ventrālajā striatumā (NAc apvalks, kas atbilst iepriekšējiem peles datiem), bet elastīgu indivīdu muguras striatumā bija pārsteidzoši paaugstināts līmenis, kas liecināja, ka DA un garastāvoklis ar dinamorīnu un KOR var būt sarežģītāks, nekā gaidīts. Papildu pētījumi būs nepieciešami, lai pamatotu šo hipotēzi. Turpretim citā pētījumā netika ziņots par izmaiņām dinorfīna līmeņos VTA vai NAc sociāli uzvarētajām Long-Evans žurkām (95). Šo divu pētījumu nesaskaņas var izskaidrot ar dažādiem izmantotajiem celmiem vai to, ka pēdējā pētījumā nav atšķirības starp elastīgām un uzņēmīgām Long – Evans žurkām. Nocjar et al. (95) konstatēja pazeminātu dinorfīna-A, kā arī samazināto oreksīnu A un B līmeni sakāvētu žurku hipotalāmā. Tāpēc, apvienojot VTA DA neironu aktivitāti ar šiem diviem antagonistiskajiem peptīdiem, var rasties starpība, ko izraisa KOR atkarīga sociālā pretestība, un tas var tikt traucēts pēc sociālās sakāves.
Mēs iepriekš apspriedām (1 daļa), kā KOR var attēlot diferenciālu šūnu lokalizāciju abās VTA DA neironu populācijās, kuras projicē uz NAc vai PFC. Nesenais ziņojums liecina, ka šī anatomiskā disociācija var būt noderīga, lai izprastu hroniskas sociālās sakāves sekas. Chaudhury un kolēģi (96) parādīja, ka selektīva VTA DA neironu nomākšana, kas izvirzās attiecīgi uz NAc vai PFC, veicināja elastību vai jutību pret atkārtotu sociālo sakāvi. Sakarā ar selektīvo šūnu lokalizāciju, ir vilinoši spekulēt, ka KOR var mediēt prodepresantu līdzīgus simptomus, ko izraisa VTA-PFC DA ceļš.
Līdztekus DAergiskajam signālam, jauni atklājumi liecina, ka KOR var mainīt arī 5-HT pārraidi stresa un sociālā uzbrukumā balstītos depresijas modeļos. Elektrofizioloģijas eksperimenti (97, 98) sākotnēji pierādīja, ka KOR regulē 5-HT neironus muguras raphe kodola (DRN) līmenī, kas ir galvenais 5-HT smadzeņu kodols. Svarīgi, ka glābšanas eksperimenti parādīja, ka KOR selektīvā atkārtota ekspresija KOR KO pelēm DRN ir pietiekama, lai atjaunotu CPA, ko izraisa KOR agonista infūzija NAc (38). Kopā ar iepriekšējiem konstatējumiem šie rezultāti liecina, ka KOR PFC un KOR, ko izsaka DRN esošie neironi, kas vērsti uz NAc (kas varētu būt 5-HT neironi), ir nepieciešami un pietiekami, lai izteiktu KOR agonistu izraisīta pretestība. Molekulārā līmenī tika pierādīts, ka akūta sociālā sakāve izraisīja KOR un p38α kināzes fosforilāciju DRN (14). P38α pieņemšana darbā ar 5-HT neironiem ir būtiska, jo cKO pelēm, kurās p38α tiek izdzēsts no serotonīna transportera (SERT) ekspresējošajiem neironiem, tika atcelts sakropļojumu izraisītais sociālais izvairīšanās process (p38α-cKOSERT). Fosforilētais p38α savukārt veicina SERT translokāciju plazmas membrānā, tādējādi palielinot 5-HT atkārtotu uzņemšanu un, iespējams, veicinot sociālo izvairīšanos. Elektrofizioloģiskie ieraksti smadzeņu šķēlītēs (40) arī parādīja, ka KOR aktivācija mazina DRN 5-HT neironu uzbudināmību ar diviem mehānismiem: glutamatergisko ieeju pirmssinaptisko inhibīciju un G-proteīnu saturošu iekšēji izlīdzinošu kālija kanālu (GIRK) post synaptic stimulāciju. Atkārtota FS stresa iedarbība pasliktina KOR aktivizēšanas post synaptic, bet ne iepriekš sinaptisko ietekmi. Svarīgi, ka stresa inducēta KOR-mediju GIRK strāvu inhibīcija tika atcelta p38α-cKOSERT pelēm. Visbeidzot, jaunākie pierādījumi liecina, ka KOR regulēšana DA un 5-HT neironiem var konverģēties NAc līmenī, lai radītu disforu un depresiju. Atkārtots FS stress selektīvi palielināja SERT ekspresiju šūnu virsmā vēdera strijā, bet ne citos pētītajos reģionos (muguras striatum, hipokamps, PFC, amygdala vai DRN). Šādu stresa ietekmi uz SERT novērsa ar farmakoloģisku KOR signālu bloķēšanu NAc, bet ne DRN (16). Kopumā, stresa pieredze liecina, ka DRN 38-HT neironos tiek piesaistīti CRF-dynorhin-KOR-p5α-GIRK signalizācijas kaskādi, kā arī KOR aktivizācija NAc. Šīs molekulārās adaptācijas savukārt noved pie SERT funkcijas regulēšanas NAc un galu galā ietekmē DA funkciju, lai radītu uzvedības simptomus. Vēl ir jānosaka, vai līdzīga DRN signalizācija ir saistīta ar ilgstošāku garastāvokļa deficītu, jo īpaši saistībā ar hronisku ļaunprātīgu narkotiku lietošanu (3 daļa).
Papildus 5-HT un DA ķēdēm, citas iespējamās KOR atkarīgas garastāvokļa regulēšanas vietas ir hippokampālā neirogenēze un noradrenerģiskā (NA) transmisija. Vienā ziņojumā konstatēts, ka žurkām ir antidepresantam līdzīgs KOR antagonista un BNI efekts (99), kas saistīti ar hipokampu, kā arī citās struktūrās (piemēram, frontālās garozas, amygdala, hipokampusa un endopirformas garozā) ar palielinātu BDNF mRNS līmeni, neirotrofu faktoru, kas kontrolē sinaptisko plastiskumu un neirogenitāti. Lai labāk izprastu šīs KOR / BDNF mijiedarbības nozīmi, ir nepieciešami turpmāki pētījumi.
Kappa opioīdu receptors depresijas un atkarības saskarnē
Mēs esam apkopojuši KOR lomu atalgojuma procesu regulēšanā (1 daļa) un stresa reakciju un emocionālo valstu (2 daļa) modulācijā. Pamatojoties uz šiem datiem, vairākas grupas nesen ir izpētījušas, kā KOR var veicināt mijiedarbību starp atkarību un depresiju. Attiecība starp šiem diviem traucējumiem, visticamāk, ir divvirzienu: narkomāniem ir izteikts trauksmes vai depresijas traucējumu risks mūža garumā, turpretī depresijas slimnieki bieži vien lieto zāles, lai paši ārstētu depresijas simptomus. Abi aspekti pašlaik tiek risināti dzīvnieku modeļos.
Stresa jutīgums, recidīvs un depresijas simptomu parādīšanās atkarīgajiem cilvēkiem
Stresa izraisīta recidīva atkarības laikā
CPP un zāļu pašregulācijas grauzēju modeļi ir plaši izmantoti, lai izpētītu dažādus recidīvu izraisītājus vai atkārtotu narkotiku meklēšanu. Pēc atkārtotas ārstēšanas perioda vai stabilas zāļu pašpārvaldes dzīvnieki tiek atkārtoti pakļauti CPP vai operācijas kamerām, ja nav zāļu, tāpēc narkotiku meklēšana un reaģēšana uz instrumentiem vairs netiek pastiprināta un pakāpeniski izzūd, process tiek minēts kā izzušana. Svarīgi, ka pēc izzušanas sasniegšanas recidīvu var izraisīt atkārtota iedarbība (ti, „primēšana”) pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu (narkotiku izraisīta atjaunošana) vai iedarbība uz akūtu stresu (stresa izraisīta atjaunošana). Klasiski stresa apstākļi ir galvenie riska faktori, kas izraisa depresijas rašanos (100) un atkarību (101) traucējumi. Turklāt ļaunprātīgas lietošanas narkotikas pastiprina dažādu stresa faktoru neirobioloģiskos un uzvedības efektus, kas savukārt var pastiprināt ļaunprātīgas lietošanas narkotiku iedarbību apburtajā lokā (skatīt zemāk stresa izraisīto CPP atjaunošanu).102). Tāpēc atkarība un stress cieši sadarbojas, un pamatā esošie neirobioloģiskie mehānismi ir faktori, kas veicina atkarību no atkarības un ar stresu saistītu psihopatoloģiju.
Pamatojoties uz pieejamiem pierādījumiem, kas ietekmē KOR stresa sekās (2 daļa), pētnieki turpināja pārbaudīt šī receptora lomu stresa izraisītā atjaunošanā. Kopumā rezultāti liecina, ka KOR signalizācija kritiski ietekmē stresa izraisītu atjaunošanu dažādām ļaunprātīgas lietošanas vielām. Žurkām iepriekšēja terapija ar KOR antagonistu (vai nu JDTic, ne-BNI) būtiski samazināja stresa izraisīto (kājām), bet ne kokaīna izraisītu, kokaīna pašpārvaldes atjaunošanu (41). Pelēm līdzīgi konstatējumi tika iegūti gan stresa, gan zāļu izraisītā kokaīna atjaunošanas atjaunošanā CPP testā [izmantojot jaunu sistēmiski aktīvu KOR peptidergisku antagonistu ar īslaicīgu darbības ilgumu (103)]. Turklāt akūta vai atkārtota stresa iedarbība atjaunoja kokaīna CPP WT, bet ne KOR vai Pdyn KO pelēm, ne arī pēc farmakoloģiskās KOR blokādes (104). Stress un KOR mijiedarbojas arī kokaīna konteksta asociācijas stāvokļu līmenī: stress ir klasiski zināms, ka tas pastiprina kokaīna CPP, un šis efekts tiek imitēts ar sistēmisku KOR aktivāciju (105). Tāpēc KOR mediē stresa / kokaīna mijiedarbību sākotnējās zāļu iedarbības laikā, kā arī pēc izzušanas.
Saskaņā ar kokaīna datiem ģenētiskās un farmakoloģiskās pieejas parādīja, ka stresa izraisīta etanola patēriņa atjaunošana tāpat balstās uz dinorfīnu un KOR gan CPP, gan pašpārvaldes paradigmās (106). Šie rezultāti apstiprina viedokli, ka KOR ir atkarību izraisošs līdzeklis stresa iedarbības laikā, atšķirībā no tā, ka tas kavē ļaunprātīgu narkotiku akūtās pastiprinošās īpašības (skatīt 1 daļu). Kā redzams turpmāk, šī acīmredzamā paradoksa izskaidrošanai būs nepieciešams sistemātiski noteikt, kuras KOR populācijas tiek piesaistītas visā smadzenēs pēc stresa notikumiem (un pēc centrālās CRH un sistēmisko kortikosteroīdu atbrīvošanas), un kā šis stresa izraisītais signalizācija atšķiras no KOR aktivizēšanas ( ar endogēniem dinorfīniem vai sistēmiskiem farmakoloģiskiem līdzekļiem), kas nav bijuši neievēroti dzīvnieki.
Neiro-anatomiskā līmenī vairāku ļaunprātīgas izmantošanas un stresa apstākļu konstatējumi liecina, ka stresa izraisīta atjaunošana narkotiku meklēšanā balstās uz vairākām mijiedarbībām starp KOR un monoaminergiskām sistēmām, kā arī vairākām priekšdziedzera limbiskām struktūrām. DRN rezultāti atbilst iepriekš minētajiem datiem par KOR atkarīgu CPA. Pēc p38α nosacītas dzēšanas 5-HT neironos, kā parādīts, izmantojot p38α-cKO, tika atcelta sociālā stresa izraisītā kokaīna atjaunošanās.SERT pelēm (14). Nikotīna atkarības kontekstā tika pierādīts, ka FS stresa inducēta dinamora / KOR signālu aktivizācija pastiprina nikotīna CPP (20), efektu, ko varētu novērst ne-BNI infūzija amygdalā. Pēdējā smadzeņu struktūrā nesenie pētījumi ir sākuši atšķaidīt, kas neironiem izsaka KOR (skatīt zemāk). Papildu pētījumi būs nepieciešami, lai novērtētu, kur KOR pozitīvi amygdala neironi sūta projekcijas, un vai nikotīna receptoru disregulācija, tiešie nikotīna mērķi, notiek šajā vai citā smadzeņu reģionā pēc stresa iedarbības.
Funkcionālā mijiedarbība starp NA pārraidi un dinamorīna / KOR sistēmu arī veicina stresa izraisītu atjaunošanu narkotiku meklēšanā. Sākotnēji anatomiskie pētījumi parādīja, ka KOR ekspresē vairākos šūnu nodalījumos LC galvenajā NA smadzeņu kodolā. Gaismas un elektronu mikroskopija parādīja, ka KOR skaidri saskatās ar vezikulāro glutamāta transportētāju un CRF (107), kā arī ar preprodynorphin (108), LC akonas terminālos. KOR ir izteikts arī ar LC NA neironiem, jo KOR imūnreaktivitāte tika konstatēta TH pozitīvos somatodendritos procesos (108). Elektrofizioloģiskie ieraksti liecināja, ka KOR aktivizācija LC stabili mazina neironu aktivāciju, kas panākta, piesaistot eksitatoriskos vai CRF pozitīvos ievadus. Turpretim KOR aktivizācija neietekmēja spontānu LC neironu aktivitāti (107), kas liecina, ka KOR agonisti pārsvarā piesaista pirmssinaptiskās KOR pamata apstākļos. Uzvedības līmenī KOR / NA mijiedarbība nesen tika pētīta heroīna pašpārvaldes kontekstā (109). Lai atjaunotu recidīvu, tika izmantota sistēmiska Yimbimbine injekcija, pamatojoties uz šī savienojuma īpašību, lai aktivizētu HPA asi un NA neironus (kas darbojas kā antagonists pie α2 NA inhibitoru autoreceptori). Rezultāti parādīja, ka Yimbimbine radīja nozīmīgu atjaunošanos kontroles žurkām, bet ne žurkām, kas iepriekš tika ārstētas ar KOR antagonistu un BNI. Tā kā šajā pētījumā tika izmantota sistēmiska Yohimbine un nor-BNI lietošana, ir grūti secināt, vai novērotā ietekme izriet no KOR blokādes LC vai citā smadzeņu reģionā pēc Yimbimbine izraisītas stresa sistēmas aktivācijas (kas var izraisīt plašu izplatību). CRF un dinorfīna izdalīšanās). Vēl viens nesens ziņojums izdalīja šos mehānismus ar labāku anatomisko izšķirtspēju, izmantojot vienkāršāko KOR agonistu izraisīto kokaīna atjaunošanas atjaunošanas modeli (39). KOR blokāde LC selektīvi daļēji novērsa KOR izraisītu atjaunošanu. Konsekventi, KOR glābšana KOR KO pelēm LC daļēji atjaunoja KOR atkarīgu CPP atjaunošanu. Tāpat kā citas monoaminergiskās ķēdes (110, 111), NA neironu fizioloģiskā aktivitāte balstās uz vairākiem receptoru apakštipiem, ieskaitot inhibējošo α2-autoreceptori un post synaptic β1- un β2-heteroreceptori. Selektīvie farmakoloģiskie līdzekļi tika izmantoti, lai parādītu, ka NA neironu inhibīcija (α2-receptora agonists) vai NA iedarbības blokāde pēc synaptic β1-receptori (β1-antagonists), abi potenciāli atjaunoja KOR. Šie rezultāti liecina par modeli, kurā stresa un KOR-mediēta NA neironu inhibīcija veicina recidīvu un atbilst iepriekšējiem datiem, kas liecina, ka LC KOR aktivācija lokāli samazina neironu aktivitāti. Interesanti, ka gan kokaīna izraisītas kokaīna atjaunošanas atjaunošana, gan arī korozijas izraisītā CPA neietekmēja manipulācijas ar NA signālu, kas liecināja, ka KOR / NA mijiedarbojas selektīvi mediju meklēšanas stresa aspektiem. Iepriekšminētajā pētījumā Yohimbine izraisīja recidīvu, kamēr to uzskata par HPA un NA neironu aktivatoru. Atbilstoši abiem pētījumiem varētu spriest, ka šos sākotnējos Yimbimbine stimulējošos efektus var sekot un galu galā novērst CRF un KOR inducētā LC NA neironu inhibīcija, kas noved pie recidīva. Visbeidzot, šie dati rada vairākus jautājumus turpmākajiem pētījumiem: kā CRF receptoriem un KOR mijiedarbojas LC? Kādi molekulārie signālu pārraides ceļi tiek piesaistīti LC neironiem pēc KOR aktivizēšanas un vai tie ir līdzīgi tiem, kas aprakstīti DRN? Kādas priekšgala struktūras ir ietekmētas LC KOR aktivācijā?
Pavisam nesen synaptic plastiskums ir kļuvis par vēl vienu analīzes līmeni, lai labāk izprastu medikamentu meklēšanas atjaunošanu. Pamatojoties uz iepriekšējiem pierādījumiem, ka: (i) stress mazina ilgtermiņa potencēšanu (LTP, ilgstošas sinaptiskās transmisijas uzlabošanās starp diviem neironiem) VTA un ka (ii) KOR regulē mezolimbisko ceļu (2 daļa) , nesenā ziņojumā tika izpētīta LTP modulācija VTA kā stresa funkcija (112). Rezultāti parādīja, ka sistēmiskā KOR farmakoloģiskā bloķēšana novērsa stresa izraisītu LTP inhibīciju GABAergic sinapses (LTPGABA), bet ne stresa izraisīta eksitējošās sinapses pastiprināšanās VTA ietvaros. KOR aktivācija VTA bija pietiekama, lai imitētu stresa ietekmi un bloķētu LTPGABA DA neironiem. Svarīgi ir tas, ka infūzija ar VTA, ne BNI, Pirms uz FS stresu, tika novērots, ka tas novērš stresa izraisītu kokaīna atjaunošanu. Tāda pati pētnieku grupa raksturoja stresa / KOR mijiedarbības kinētiku (113), apskatot KOR un glikokortikoīdu receptoru (GR), kas tiek aktivizēts stresa pieredzes laikā un sistēmiskā kortikosteroīdu endogēnā izdalīšanās. Pēc FS stresa GR tika īslaicīgi pieņemts darbā (1 dienas laikā), bet vismaz 4 dienu laikā bija nepieciešama KOR tonizējoša aktivācija, lai mediētu ilgstošu stresa ietekmi uz LTP.GABA DA neironiem. Konsekventi bloķējot KOR signālu pēc FS stress novērsa kokaīna pašpārvaldes atjaunošanu. Pasaules mērogā šie divi pētījumi liecina, ka GR un KOR atkarīga LTP blokādeGABA DA neironos būtiski ietekmē medikamentu meklēšanas atjaunošanu. Pamatojoties uz šiem datiem, šķiet, ka stresa reakcijas un atkarības modeļos var rasties atšķirīgi plastiskuma procesi arī vairākos smadzeņu reģionos pēc KOR aktivizēšanas.
Kopumā dinamorīna / KOR sistēma ir kritiski saistīta ar recidīvu dažādās dzīvnieku paradigmās un narkotiku lietošanā, izmantojot sarežģītas mijiedarbības ar 5-HT, DA un NA signalizāciju. Sākotnējā situācijā KOR akūta aktivizācija kavē ļaunprātīgas lietošanas narkotiku pastiprinošās īpašības (1 daļa). Pretstatā tam, grauzēju dati liecina, ka cilvēkresursu KOR pieņemšana stresa dzīves pieredzes laikā var izraisīt medikamentu atjaunošanas atjaunošanu atkarīgajiem indivīdiem, kas cenšas panākt atturību no narkotikām, un tādējādi var veicināt atkarības saglabāšanu.
Depresijas simptomu parādīšanās atkarīgajiem cilvēkiem
Pastiprināta stresa reaktivitāte ilgstošas iedarbības laikā un atturēšanās no narkotiku lietošanas veicina depresijas simptomu rašanos, kas pēc tam var attīstīties par hroniskām slimībām neatkarīgi no atkarības traucējumiem.
Ir pierādīts, ka hroniska iedarbība uz narkotikām pastiprina endogēno signalizāciju caur KOR. Kokaīna atkārtota iedarbība palielināja dinamorfīnu koncentrāciju žurkām striatumā un materiālajā nigrā (\ t114). Līdzīgi palielinājās heroīna ilgstoša pašpārvalde Pdyn izpausme NAc apvalkā un centrālajā amygdalas kodolā, neietekmējot Penk, gēns, kas kodē enkefalīna opioīdu peptīdus, kas darbojas labāk kā MOR un DOR (115). Hronisks alkohols ir saistīts arī ar pastiprinātu dinamorfīna ekspresiju un izdalīšanos NAc (116, 117) un amygdala (118). Kā jau minēts, palielināta dinamorfīna izdalīšanās NAc var notikt, izmantojot cAMP – CREB signalizācijas ceļu (119). Līdz ar to ļaunprātīgas lietošanas narkotikas palielina DA izdalīšanos NAc, kā rezultātā palielinās un ilgstoša DA D1 receptoru, receptoru, kas savienojas ar stimulējošo G, aktivācija.s- proteīni. Tas savukārt palielina šūnu cAMP veidošanos un palielina CREB saistīšanos ar tās genoma atbildes elementiem, kā rezultātā palielinās izpausme. Pdyn gēnu. Šie konstatējumi ir pamatoti cilvēkiem frontālās garozas reģionos, kas līdzīgi NAc saņem blīvu DA inervāciju. Pētījumā, kurā pētīja pēcnāves audus no 14 alkoholistiem, salīdzinot ar veseliem 14 kontroles līdzekļiem, palielinājās Pdyn mRNS un dinorfīna peptīdi A un B tika novēroti dorsolaterālā PFC, kā arī palielināts KOR mRNS orbito-frontālās garozā, turpretim citām opioīdu peptīdiem un receptoriem netika konstatētas izmaiņas (120) šajos reģionos.
Pateicoties spēcīgajai prodepresantam līdzīgajai aktivitātei (2 daļa), pastiprināta dinamorīna / KOR izpausme pēc ilgstošas iedarbības uz ļaunprātīgu izmantošanu ir saistīta ar akūtu pārtraukšanas simptomiem, kā arī depresīvo simptomu parādīšanos ilgu laiku. pārtraukšanas fāzes vai atturēšanās. Negatīvā ietekme izraisa narkotiku patēriņu („pašārstēšanās” hipotēzi), tādējādi pastiprinot narkotiku meklēšanu un veicinot atkarības smagumu. Turklāt narkotiku izraisīti emocionālie traucējumi, iespējams, var izraisīt arī neaizsargātās personas depresijas traucējumus, kas attīstās neatkarīgi no sākotnējās vielas lietošanas. Grauzēju modeļos akūtā izņemšana no hroniska etanola iedarbības ir saistīta ar negatīviem emocionāliem stāvokļiem [skatīt piemērus, kas sniegti Ref. (121-124), tostarp uzvedības pazīmes, ko parasti sauc par trauksmi (125) vai ar depresiju saistīti \ t126)]. Iespējams, ka abas šīs emocionālo reakciju dimensijas mijiedarbojas (127-129) un ka atsaukšanas izraisīta trauksme līdzīga uzvedība var pastiprināt depresijas simptomus. Žurkām atkarība no etanola var tikt konstatēta ar hronisku un pasīvu iedarbību uz etanola šķidruma diētu (125) vai etanola tvaikiem (\ t130). Wistar žurkām (125), ir pierādīts, ka atkarība ir izteikta kā pastiprināta trauksme līdzīga uzvedība (kā novērtēts paaugstinātā labirints testā) akūtas pārtraukšanas laikā, un šo efektu bloķēja sistēmiska ārstēšana ar KOR antagonistu un BNI. Kissler et al. (130) arī novēroja, ka akūtā atkarība no atkarības no etanola ir saistīta ar palielinātu alkohola operanta pašpārvaldi un 22-kHz ultraskaņas vokalizāciju pieaugumu, kas ir “ētoloģiski pamatota uzvedība, kas viegli diskriminē negatīvas emocionālas valstis"(131). Šīs uzvedības izmaiņas, kas saistītas ar palielinātu Dynorphin-A imunoreaktivitāti centrālās amigdalas (CeA) kapsulu reģionā un KOR [palielināta agonista stimulēta G-proteīna saikne [mērot, izmantojot klasisko [35S] -GTPyS metode (132)]. Tika pierādīts, ka KOR blokāde CeA novērš etanola saasināšanos pašnodarbinātās žurkās. Šīs vietējās manipulācijas ietekme uz ultraskaņas vokalizācijām netika novērtēta; tomēr ir iespējams, ka CeA KOR signalizācija var veicināt negatīvu ietekmi pēc hroniska etanola iedarbības. Ķēdes līmenī korozijas lokalizācija amygdalā un tās fizioloģiskā nozīme ir tikai sākusi novērtēt, un jaunākie rezultāti liecina, ka receptors galvenokārt atrod uz GABAergo neironu pirmssinaptiskajiem termināliem (133). KOR agonista un antagonista konsekventi ievadot uz amygdala žurku audu šķēlītēm, attiecīgi samazinājās un palielinājās GABAergiskā transmisija [miniatūras IPSCs, (21)]. Pārsteidzoši, ka šiem diviem savienojumiem bija atgriezeniska iedarbība pēc kokaīna ikdienas ievadīšanas, un attiecīgi inducēja palielinātu un samazinātu GABAergo aktivitāti. Šīs blakusparādības tika novērotas tikai žurkām, kas saasināja kokaīna patēriņu ilgstošu (6 h) sesiju laikā, bet ne žurkām, kurām bija stabils kokaīna patēriņš īsu (1 h) sesiju laikā. Tāpēc, lai gan hroniska iedarbība uz narkotikām pastiprina dinamorfīna / KOR signālu, ir arī iespējams, ka kontroles zaudēšana par narkotiku lietošanu var īpaši mainīt KOR aktivizācijas neto ietekmi uz specifiskām neironu ķēdēm (kā šeit parādīts CeA) iespējams, sakarā ar izmaiņām šūnu tipos, kas ekspresē KOR, vai KOR šūnu lokalizācijā. Uzvedības līmenī CeA mikro-infūzija ne-BNI mazināja paaugstinātu trauksmi līdzīgu uzvedību (aizsardzības apseguma paradigmā), kas novērota, pārtraucot lietot hroniskas, eksperimentāli ievadītas kokaīna injekcijas. Kaut arī šis KOR blokādes efekts ir jāpārbauda arī pēc brīvprātīga kokaīna patēriņa, šie rezultāti skaidri liecina, ka amygdala KOR kontrolē emocionālo reakciju kokaīna lietošanas laikā.
Atkārtotas intoksikācijas un atteikuma ciklu laikā, kas raksturo atkarību, daži vides norādījumi pakāpeniski saistās ar negatīviem emocionāliem stāvokļiem, un pēc tam var radīt nenovēršamu efektu neatkarīgi no zāļu iedarbības [pat ieskaitot atsaukšanas līdzīgus simptomus (134)]. Šai līnijai Berger et al. (19) parādīja, ka izvadot no atkarības no etanola (inducē 22 nedēļas piespiedu iedarbība uz etanola tvaikiem), tiek pastiprināta gaisa uzpūšanās izraisīta 2-kHz ultraskaņas vokalizācija, un šī ietekme bija atkarīga no devas atkarības no sistēmiskā KOR antagonisma. Citā eksperimentu kopumā autori saistīja neitrālu smaržu (mandeļu smaržu) ar korporatīvās KOR aktivācijas aversīvajām īpašībām. Interesanti, ka atkārtoti iedarbojoties uz šo kondicionēto smaku, tika pierādīts, ka tas neietekmē žurkas ar etanola operantu pašregulāciju, un šo efektu bloķēja KOR sistēmiskā blokāde. Tāpat arī cilvēkiem atkārtota iedarbība uz konteksta norādēm, kas ir atkārtoti savienota ar atcelšanu izraisītu negatīvu ietekmi, var izraisīt KOR atkarīgu disforu stāvokli un pastiprināt zāļu meklēšanu, tādējādi veicinot atkarības saglabāšanu un depresijas simptomu rašanos.
Narkotiku narkotiku emocionālās sekas ir daudz plašākas nekā akūta atsaukšanas fāze, kas definēta kā periods, kurā zāles tiek izvadītas no organisma. Nesenā pētījumā tika pārbaudītas ilgtermiņa KOR atkarīgas izmaiņas, kas saistītas ar ilgstošu izņemšanu no etanola (135). Žurkas tika barotas ar šķidru alkohola uzturu 25 – 30 dienām, lietojot perorālu sevis ievadīšanu divu pudeļu izvēles paradigmā. Sešas nedēļas pēc etanola noņemšanas trauksme līdzīga uzvedība (ko mēra tūlīt pēc 20 min. Ierobežošanas stresa paaugstinātajā labirintā) tika pastiprināta ar etanola un abstinējošām žurkām. Šo efektu bloķēja ne-BNI pirmsapstrāde 24 h pirms testēšanas, kas liecināja, ka dinamorīna / KOR sistēmas paaugstināta stresa reaktivitāte var saglabāties ļoti ilgi pēc sākotnējā etanola iedarbības. Mūsu grupa nesen paplašināja šo pieaugošo pierādījumu skaitu pret opiātu ļaunprātīgu izmantošanu un iesaistīja KOR emocionālos deficītus ilgstošas narkotiku atturēšanas gadījumā pelēm. Vispirms mēs parādījām, ka morfīna atturība pakāpeniski noved pie paaugstinātas uzvedības izmisuma (astes apturēšanas testā) un sociālās izņemšanas (136, 137). Abi deficīti tika konstatēti 4 nedēļas, bet ne 1 nedēļā pēc hroniskas eksperimentāli ievadītas augstas morfīna devas. Hronisks per os ārstēšana ar antidepresantu Fluoksetīns (selektīvs serotonīna atpakaļsaistes inhibitors) 4 nedēļas laikā, kad tika pārtraukta morfīna izraisītais deficīts. Turklāt 5-HT metabolisms (136) un 5-HT1A-receptoru funkcija (138) tika regulēti morfīna atturēšanās laikā, jo īpaši DRN, kas liecina par nozīmīgu 5-HT mehānismu ieguldījumu. Stiprinot šo modeli, mēs raksturojām nedaudz atšķirīgu kinētisko rakstu, izmantojot heroīnu (139): 4 nedēļas pēc abstinences heroīna iepriekš ārstētām pelēm tika konstatēta tikai sociālā atcelšana; 7 nedēļas pēc abstinences šis sākotnējais simptoms bija saistīts ar palielinātu uzvedības izmisumu (FS testā). Svarīgi, ka mēs parādījām, ka šis spēcīgais sociālo mijiedarbību samazinājums (novērots gan morfīna, gan heroīna abstinences gadījumā) ir atkarīgs gan no MOR, gan KOR aktivizācijas.139): šis fenotips nebija pieejams: (i) cKO pelēm, kurās MOR pirms dzemdībām tika izdzēsta tieši DRN; un (ii) konstitutīvās KOR KO pelēs. Ņemot vērā iepriekšējos datus par 5-HT un DA mijiedarbību NAc līmenī no KOR atkarīgiem CPA un kokaīna CPP modeļiem, interesanta iespēja ir tā, ka līdzīgas monoamīna mijiedarbības var veicināt emocionālu traucējumu opiātu atturēšanās laikā, iespējams, izmantojot līdzīgas molekulārās kaskādes .
Nākotnes pētījumu svarīgs uzdevums būs izpētīt emocionālas reakcijas sarežģītāku atkarību izraisošu uzvedības modeļu kontekstā. Fylogēnā un translacionālā perspektīvā un izmantojot pašpārvaldes paradigmas, vairākas grupas ir spējušas transponēt DSM-IV atkarības kritērijus reproducējamās, narkotiku izraisītās uzvedības novirzēs, ieskaitot kompulsīvo zāļu meklēšanu un narkotiku lietošanu, neraugoties uz nelabvēlīgām sekām (140, 141). Mēs spekulējam, ka šādas nelabvēlīgas narkotiku lietošanas shēmas var izraisīt arī spēcīgākus un ilgstošākus emocionālos deficītus grauzējiem, un tie var būt labāki emocionālās saslimstības modeļi, kas saistīti ar atkarību. Šādām pieejām ir arī iespēja izpaust dimensiju pieeju, uzvedības iezīmes, kas ne tikai paredz pāreju uz kompulsīvo narkotiku lietošanu (piemēram, augsta impulsivitāte), bet arī emocionālās līdzsvara risku.
Kopumā strauji augošā KOR literatūra ir veicinājusi lielu interesi par KOR antagonistu kā farmakoterapiju attīstību depresijas un trauksmes traucējumiem, kā arī stresa regulēšanas uzlabošanai un disforijas mazināšanai atkarības kontekstā. Lai gan daži KOR ligandi nav pierādījuši optimālas farmakoloģiskās īpašības, citi ir pierādījuši dzīvotspējīgus zāļu kandidātus (142). Kopumā KOR antagonisti var (i) bloķēt stresa izraisītu zāļu patēriņa pastiprināšanos, (ii) novērst stresa izraisītu recidīvu abstinences periodos, un (iii) ierobežot negatīvos emocionālos stāvokļus gan akūtas pārtraukšanas, gan ilgstošāka abstinences perioda laikā. Lai gan ilgtermiņa novērojumi un labi kontrolēti pētījumi narkomāniem ir metodoloģiski sarežģīti, šie rezultāti atbilst klīniskajam ziņojumam par depresijas opiātu ļaunprātīgiem lietotājiem par buprenorfīna, dubultā MOR agonista / KOR antagonista, labvēlīgo ietekmi (salīdzinot ar metadonu, \ t tīrs MOR agonists) (\ t23); citā pētījumā neizdevās noteikt atšķirību starp šiem diviem savienojumiem (143). Intensīvi pētījumi KOR farmakoloģijā jau ir radījuši pārpilnību [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] un ilgtermiņa (ne-BNI, GNTI, JDTic) antagonisti (146). Turpmākajos pētījumos būs rūpīgi jāanalizē to attiecīgās signalizācijas īpašības atkarībā no strukturālās konformācijas, ko tās sasniedz ar KOR, ti, daudzsološu aizspriedumu agonisma lauku [skat., Piemēram, Ref. (147-150)]. Salīdzinot KOR signālu starp grauzējiem un cilvēku sugām, var rasties papildu specifika.151) vai kā ģenētisko polimorfismu funkcija (152-154). Arī nesenā iespēja studēt cilvēka KOR in vivo, izmantojot PET skenēšanu ar radioaktīvo ierīci 11C-LY2795050 (155), ir daudzsološa. Ilgtermiņā farmakogenomiskās pieejas var paredzēt individualizētas ārstēšanas metodes, kas vērstas uz KOR, un tādēļ tās var kļūt par galveno klīnisko priekšrakstu atslēgu.
Kad depresija notiek pirms atkarības
Lai risinātu depresijas un atkarības neirobioloģiskos mehānismus, vēl viens papildu modelis dzīvnieku modeļos ir izpētīt, kā depresīvās valstis var pastiprināt ļaunprātīgas narkotiku uzvedības sekas un patēriņa modeļus (36, 156). Salīdzinājumā ar cēloņsakarību, kas saistīta ar komorbiditāti, vēlākais aspekts ir slikti pētīts, un ļoti maz pētījumu ir izpētījuši KOR potenciālo lomu.
Šajā kontekstā pieejamie grauzēju pierādījumi ir nekonsekventi, un hroniski depresijas modeļi, kas balstīti uz stresu, ir saistīti ar vai nu palielinātu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku iedarbību (jutīguma paaugstināšanas ceļu, kas atbilstu cilvēka komorbiditātei), vai samazinātu ietekmi. Krishnan et al. (93) parādīja, ka pelēm, kas ir jutīgas pret hroniskām sociālām uzbrukuma sekām, kurām attīstās ilgstošas depresijas līdzības, tostarp saharozes preferenču samazināšanās un sociālā izvairīšanās, arī ir redzams ievērojams CPP pie kokaīna devām, kas nepalielinās nesalaužotām pelēm vai uzvarētajās bet elastīgas peles.
Hronisks viegls stress ir vēl viens depresijas modelis, kura pamatā ir neprognozējama grauzēju pakļaušana vairākiem vieglajiem stresa faktoriem, parasti 4 – 8 nedēļās. Šis modelis tiek plaši izmantots tā sejas, konstrukcijas un paredzamo derīguma dēļ (157-159). Visizplatītākā uzvedība hronisku vieglu stresa (CMS) eksperimentu laikā ir saharozes šķīduma vai anhedonijas samazināta izvēle (virs ūdens). Šķiet, ka šis anhedoniskais fenotips attiecas arī uz ļaunprātīgas lietošanas narkotiku pastiprinošajām īpašībām, jo samazināts CPP amfetamīnam (160) un morfīns (161) ir ziņots pēc CMS lietošanas žurkām. Pārsteidzoši, ka mūsu rīcībā nav pētījumu par CMS ietekmi uz KOR KO pelēm: vai KOR ekspresija ir pastiprināta stresa WT pelēm? Kuros smadzeņu reģionos? Vai KOR KO pelēm būtu jāaizsargā pret hroniskas stresa sekām? Šīs nepilnības novēršana literatūrā, Al-Hasani et al. nesen izpētīja triju stresa apstākļu CPP ietekmi uz atjaunošanu: CMS, “subhroniska sociālā sakāve” (īsāks 5 dienas sociālā sakāves veids) un vienu akūtu FS stresu (162). Rezultāti parādīja, ka, kā aprakstīts iepriekš, akūts stress pastiprina KOR-mediētu kokaīna atjaunošanu. Turpretim tika konstatēts, ka gan CMS, gan subhroniskā sociālā sakāve mazina KOR agonistu atkarīgo kokaīna un nikotīna CPP atjaunošanu. Kā gaidīts, CMS neietekmēja medikamentu izraisītu kokaīna vai nikotīna CPP atjaunošanu, pievienojot iepriekšējos pierādījumus par KOR specifisko ietekmi uz stresa izraisītu recidīvu. Šie pretintensīvie rezultāti liecina, ka vismaz grauzēju modeļos CMS var būt aizsargājoša vai adaptīva iedarbība pret narkotiku recidīvu - jēdziens, kas slikti atbilst epidemioloģiskiem un klīniskiem konstatējumiem cilvēkiem.
Kopumā mēs spekulējam, ka anhedonijas līdzīga uzvedība pēc CMS vai ilgstošas sociālās sakāves var mazināt ļaunprātīgas lietošanas narkotiku akūtās pastiprinošās īpašības (kā novērtēts, izmantojot vietējās preferenču paradigmas, kas saistītas ar zāļu kondicionēšanu, izmiršanu un recidīvu), iespējams, iesaistot KOR atkarīgu mehānismu. . Tajā pašā laikā stresa izraisīta anhedonija var arī pastiprināt kompulsīvo zāļu lietošanu, lietojot hronisku brīvprātīgu narkotiku lietošanu, tādējādi veicinot atkarību. Lai izpētītu šo iespēju, turpmākajos pētījumos ideālā gadījumā tiks apvienotas divas uzlabotas uzvedības paradigmas: vispirms CMS vai hroniska sociālā sakāve, kam seko plašāka operanta narkotiku pašpārvalde. Tagad pieejamo cKO peles pārpilnība ir noderīga, lai labāk izprastu KOR lomu šajās kombinētajās pirmsklīniskās pieejās.
Turpmākie norādījumi un secinājumi
Nākotnē galvenais izaicinājums būs atdalīt dinamisko endogēnās dinamorīna / KOR sistēmas pielāgošanos, radot un attīstoties garastāvokļa un atalgojuma traucējumiem. Šim jautājumam ir būtiska klīniskā nozīme, ņemot vērā šo divu nosacījumu hroniskumu. Konkrēti, pieejamie pierādījumi liecina, ka KOR rada daudzkārtēju kontroli pār galvenajiem monoamīniem grauzējiem. Interesanti, ka atkarības pētījumi liecina, ka atkārtota ļaunprātīgas iedarbības uz narkotikām iedarbība traucē savstarpēji kavējošiem atgriezeniskās saiknes mehānismiem starp monoaminergiskiem kodoliem, kas var ietekmēt ilgtermiņa uzvedības disfunkciju (163, 164). Tas, vai šādi mehānismi arī ietekmē KOR atkarīgo garastāvokļa regulēšanu, ir intriģējoša hipotēze saistībā ar komorbiditāti.
Kumulatīvie pierādījumi KOR jomā nesen rosināja ārstus veikt smadzeņu attēlveidošanas pētījumus un klīniskos pētījumus (22). Pavisam nesen pirmais PET skenēšanas pētījums, kurā tika izmantots radioaktīvs KOR antagonists, varēja pierādīt būtisku un plašu KOR traucējumu. in vivo pieejamība personām, kas cieš no bailēm un disfora simptomiem pēc smagas traumas iedarbības (165). Kaut arī rezultāti ir labi saskanīgi ar datiem par KOR un mesolimbisko ceļu, tie arī liek domāt, ka citi smadzeņu reģioni, kas pašlaik ir slikti izpētīti pirmsklīniskajos apstākļos, var būt vienlīdz svarīgi (piemēram, talamus un salu garoza). Papildu pētījumi būs nepieciešami, lai vēl vairāk novērtētu KOR pieejamību labi raksturotās depresijas, atkarību izraisošo un līdzīgu pacientu grupās. Visbeidzot, no farmakoloģiskā viedokļa, strauji mainīgā neobjektīvā agonisma lauks (vai ligandu virzītais signalizācija) rada lielas cerības attiecībā uz terapeitisko terapiju, kas vērsta uz Koreju (149). G-proteīnu saistītu receptoru jomā galvenais mērķis ir identificēt atšķirīgus signālu ceļus, kas var darboties, lai kontrolētu specifiskas uzvedības reakcijas. Tuvākajā nākotnē šāda pieeja, iespējams, palīdzēs attīstīt antidepresantus, kas darbojas kā KOR antagonisti un kuriem nav potenciāli saistītu blakusparādību (piemēram, hiperalēzija).
Nobeigumā mēs šajā pārskatā apkopojām lielo pierādījumu kopumu, kas atbalsta KOR lomu atlīdzības un garastāvokļa regulēšanā. Mēs esam arī aprakstījuši, kā šis receptors ir ideāli piemērots, lai starpniecību stiprinātu mijiedarbību starp diviem biežiem un smagiem psihiskiem traucējumiem, atkarību un depresiju. Kopumā preklīniskie pētījumi par KOR ir piemērs tam, kā transversālie pētījumi vairākos dzīvnieku modeļos spēj identificēt smadzeņu mehānismus, kas veicina transdiagnostiskos patofizioloģiskos procesus, un tāpēc tie ir galvenie terapeitiskie mērķi komorbiditātes pārvaldībai, kas ir viens no svarīgākajiem globālajiem jautājumiem garīgajā jomā. veselība.
Interešu konflikta paziņojums
Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.
Pateicības
Autori pateicas Dr. Laura Fiori par manuskripta kritisko lasīšanu. Šo darbu atbalstīja Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence).
Atsauces
;
