CRF un ar CRF saistītu peptīdu loma atkarības tumšajā pusē (2014)

Anotācija

Konceptuālais ietvars: atkarība, stress un tumšā puse

Narkomānija ir hroniski recidivējoši traucējumi, kam raksturīga (i) piespiešana meklēt un lietot narkotikas, (ii) kontroles zaudēšana, ierobežojot uzņemšanu, uniii) negatīva emocionāla stāvokļa rašanās (piemēram, disforija, trauksme, aizkaitināmība), kas atspoguļo motivējošu abstinences sindromu, ja tiek liegta pieeja narkotikām (šeit definēta kā atkarība) (Koob un Le Moal, 1997,Koob un Le Moal, 2008). Atkarība tiek uzskatīta par mainīgu traucējumu, kas sastāv no trim posmiem -rūpes / gaidīšana, iedzeršana / intoksikācija, un atsaukšana / negatīva ietekme— Kurā impulsivitāte bieži dominē sākumposmā, un impulsivitāte dominē beigu posmā. Indivīdam pārejot no impulsivitātes uz kompulsivitāti, notiek pāreja no pozitīvas pastiprināšanas, kas virza motivētu uzvedību, uz negatīvu pastiprinājumu, kas virza motivētu uzvedību (Koob, 2004). Negatīvu pastiprināšanu var definēt kā procesu, kurā nepatīkamā stimula noņemšana (piemēram, negatīvs emocionālais narkotiku atsaukšanas stāvoklis) palielina atbildes reakcijas varbūtību (piemēram, atkarības izraisīta narkotiku uzņemšana). Šie trīs posmi tiek uzskatīti par savstarpēji mijiedarbīgiem, kļūst intensīvāki un galu galā noved pie patoloģiskā stāvokļa, kas pazīstams kā atkarība (Koob un Le Moal, 1997).

Šis pārskats koncentrējas uz kortikotropīnu atbrīvojošā faktora (CRF) lomu tajā, kas tiek raksturots kā atkarības cikla “tumšā puse” (ti, atsaukšana / negatīva ietekme atkarības cikla posms un satraukuma / paredzēšanas posms). Dažādas narkotikas rada atšķirīgus atkarības modeļus, uzsverot dažādus atkarības cikla komponentus, bet visām narkotikām, kas rada atkarību, ir daži kopīgi elementi, kas attiecas uz atkarības tumšo pusi. Kopējie elementi ietver dziļu savārgumu, disforiju un trauksmi abstinences laikā, ilgstošu atturības sindromu, kam raksturīgs zema līmeņa trauksme / disforisks stāvoklis un augsta recidīva neaizsargātība, ja to pakļauj akūtam stresoram. Hipotēzes, ka CRF ir galvenā loma akūtas abstinences trauksmei / stresam līdzīgajos efektos, ilgstoša atturēšanās trauksmei / stresam līdzīgajā iedarbībā un stresa izraisītas ilgstošas ​​atturēšanās laikā no narkotiku lietošanas sākuma.

CRF loma atkarības cikla tumšās puses komponentā tiek balstīta uz pretinieku procesa teoriju, kas no neirokircu perspektīvas ir izvērsta narkomānijas neirobioloģijas jomās. Lai izskaidrotu pastāvīgās motivācijas izmaiņas, kas saistītas ar atkarību no atkarības, ir ierosināts smadzeņu motivācijas sistēmu alostatiskais modelis.Koob un Le Moal 2001,Koob un Le Moal 2008). Šajā formulējumā atkarība tiek konceptualizēta kā smadzeņu atalgojuma / anti-atalgojuma mehānismu pieaugošas disregulācijas cikls, kura rezultāts ir negatīvs emocionālais stāvoklis, kas veicina narkotiku piespiedu lietošanu. Pretēji pozitīvie procesi, kas ir daļa no atalgojuma funkcijas parastā homeostātiskā ierobežojuma, neatgriežas normālā homeostatiskā diapazonā. Tiek izvirzīti hipotēzi, ka šie pretafaktivitātes procesi notiek ar divu mehānismu starpniecību: neiroadaptācijas sistēmas iekšienē (atlīdzības ceļu izmaiņas) un starpsistēmu neuroadaptācijas (smadzeņu stresa sistēmu rekrutēšana) (Koob un Bloom, 1988; Koob un Le Moal, 1997, 2008). Smadzeņu stresa sistēmu, no kurām CRF, iespējams, ir ievērojamā sastāvdaļa, vervēšana nodrošina vienu no negatīvās pastiprināšanas procesiem, kas veicina atkarības kompulsivitāti (Koob, 2008).

Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors

CRF ir 41 aminoskābju polipeptīds, kam ir liela loma organisma reakcijas uz stresu koordinēšanā, veicot starpniecību hormonālās, autonomās un uzvedības reakcijas uz stresa izraisītājiem. CRF (saukts arī par kortikotropīnu atbrīvojošo hormonu, kaut arī Starptautiskā Farmakoloģijas savienības apzīmējums ir CRF) tika identificēts ar klasiskām peptīdu secības noteikšanas metodēm (Vale et al., 1981). Pēc tam gēni, kas kodē trīs CRF paralogēnus - urokortīnus 1, 2 un 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), attiecīgi ar Ucn 2 un Ucn3, kas attiecīgi tiek dēvēti arī par stresa ar olbaltumvielām saistītu peptīdu un strekopopīnu, - tika identificēti attiecīgi ar mūsdienu ar stresu saistītu peptīdu un strekopopīnu. bioloģiskās pieejas. CRF agonistus var atrast zivīs (urotenzīns), vardes (sauvagīns) un zīdītājiem (urokortīns). Urocortīns tika nosaukts pēc tā secības līdzības ar karpu urotenzīnu I (63%, “uro”) un zīdītāju CRF (45%, “cort”). Divi ar G-olbaltumiem savienoti receptori (CRF₁, CRF₂), ka CRF / Ucn peptīdi saistās un aktivizējas ar dažādu afinitāti, tika līdzīgi identificēti (Bale un Vale, 2004; Fekete un Zorrilla, 2007). Farmakoloģiskie un transgēnie pētījumi liecina, ka smadzeņu un hipofīzes CRF₁ receptori mediē daudzos CRF sistēmas funkcionālos stresam līdzīgos efektus (Heinrihs un Kobs, 2004). Iepriekšējie mūsu un citu pārskati ir apsekojuši CRF sistēmu bioloģiju (Bale un Vale, 2004; Heinrihs un Kobs, 2004).

CRF ir plaši izplatīts smadzenēs, bet īpaši augsta šūnu koncentrācija hipotalāma paraventrikulārajā kodolā, priekšējā smadzenē (it īpaši pagarinātajā amigdalā) un smadzeņu stumbrā (Swanson et al., 1983). CRF centrālā ievadīšana atdarina uzvedības reakciju uz aktivizēšanu un stresu grauzējiem, un konkurējošu CRF receptoru antagonistu ievadīšanai parasti ir anti-stresa iedarbība (Heinrichs et al., 1994; Menzaghi et al., 1994; Spina et al., 2000; skatiet atsauksmes Dunn un Berridge, 1990; Koob et al., 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (Tabula 1). No diviem galvenajiem identificētajiem CRF receptoriem CRF₁ receptoru aktivizēšana ir saistīta ar paaugstinātu reakciju uz stresu (Koobs un Heinrihs, 1999) un CRF₂ receptoru aktivizēšana ir saistīta ar samazinātu barošanu un samazinātu stresa reakciju (Spina et al., 1996; Pelleymounter et al., 2000; bet redzēt Ho et al., 2001; Takahashi et al., 2001; Fekete un Zorrilla, 2007). Neskaitāmas asins-smadzeņu barjeras šķērsojošās, selektīvās CRF₁ Ir izstrādāti receptoru antagonisti, bet nav mazas molekulas smadzenēs iekļūstoša CRF₂ ir izstrādāti antagonisti (Zorrilla un Koob, 2007). Rezultātā tika veikts daudz darba, lai noskaidrotu CRF lomu₁ atkarības receptori ar ierobežotu CRF darbu₂ receptoru (skatīt zemāk).

Hormonālās stresa sistēmas: hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass

Galvenais ķermeņa reakcijas uz stresu elements, kas saistīts ar atkarību, ir hipotalāma-hipofīzes virsnieru (HPA) ass - sistēma, ko CRF galvenokārt kontrolē hipotalāma paraventrikulārajā kodolā (Skaitlis 1). HPA asi veido trīs galvenās struktūras: hipotalāma paraventrikulārais kodols, hipofīzes priekšējās daivas un virsnieru dziedzeris (pārskatu sk. Smits un Vols, 2006). Neirosecretory neironi paraventrikulārā kodola mediālajā parvocelulārā apakšnodalījumā sintezē un atbrīvo CRF portāla asinsvados, kas nonāk hipofīzes priekšējā daļā. CRF piesaistīšana CRF₁ receptoru hipofīzes kortikotropos izraisa adrenokortikotropo hormonu (AKTH) izdalīšanos sistēmiskajā cirkulācijā. ACTH savukārt stimulē glikokortikoīdu sintēzi un sekrēciju no virsnieru garozas. HPA ass ir precīzi noregulēta, izmantojot negatīvas atsauksmes no cirkulējošiem glikokortikoīdiem, kas iedarbojas uz glikokortikoīdu receptoriem divās galvenajās smadzeņu zonās: hipotalāma paraventrikulārajā kodolā un hipokampā. Hipotalāmu paraventrikulārā kodola hipofiziotropie neironi tiek inervēti ar daudzām afferentajām projekcijām, tostarp no smadzeņu stumbra, citiem hipotalāma kodoliem un priekšējo smadzeņu limbiskajām struktūrām.

Ārkārtīgi hipotalāma CRF sistēmas

CRF atrodas arī ārpus HPA ass, lai kontrolētu autonomās un uzvedības reakcijas uz stresoriem. Neocortex, paplašinātā amygdala, vidējā starpsienas, hipotalāmā, talamā, smadzenēs, kā arī autonomajos vidējā smadzeņu un aizmugures smadzeņu kodolos, ieskaitot ventrisko tegmental zonu, ir būtiska CRF līdzīga imūnreaktivitāte.Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Ucn 1 projekciju sadalījums pārklājas ar CRF, bet tai ir arī atšķirīgs sadalījums, ieskaitot vizuālo, somatosensoro, dzirdes, vestibulāro, motorisko, tegmental, parabrachial, pontine, mediana raphe un smadzenīšu kodolus (Zorrilla un Koob, 2005). CRF₁ receptoriem ir bagātīga, plaši izplatīta smadzeņu ekspresija, kas ievērojami pārklājas ar CRF un Ucn 1 izplatību.

Endogēnais selektīvais CRF₂ agonisti - tips 2 urokortīni Ucn 2 (Reyes et al., 2001) un Ucn 3 (Lewis et al., 2001) - atšķirīgs no Ucn 1 un CRF to neirofarmakoloģiskajos profilos. Ucn 2 un Ucn 3 demonstrē augstu CRF funkcionālo selektivitāti₂ receptoriem un kuriem ir neiroatomiski sadalījumi, kas atšķiras no CRF un Ucn 1 (Skaitlis 2). Ucn 2 un Ucn 3 ir īpaši nozīmīgi hipotalāma kodolos, kas izsaka CRF₂ receptoru, ieskaitot supraoptisko kodolu, paraventrikulārā kodola magnocelulāros neironus un priekšējās smadzenes, ieskaitot ventromediālo hipotalāmu, sānu starpsienu, stria terminalis gultnes kodolu un mediālo un garozas amigdala (Li et al., 2002). CRF_{2 (a)} receptoru izoforma ir lokalizēta neironiski smadzeņu zonās, kas atšķiras no CRF / Ucn 1 / CRF₁ receptoru sistēma, piemēram, ventromediālais hipotalāma kodols, hipotalāma paraventrikulārais kodols, supraoptiskais kodols, nucleus traktus solitarius, apgabals postrema, sānu starpsiena un stria terminalis gultnes kodols.

Pagarinātās amigdalas konstrukcija: CRF saskarne un atkarības tumšā puse

Jaunākie neiroanatomiskie dati un jaunie funkcionālie novērojumi ir ļāvuši pamatot hipotēzi, ka daudzu ar atkarības tumšo pusi saistīto motivācijas efektu neiroanatomiskie substrāti var ietvert kopēju neironu shēmu, kas veido atsevišķu entītiju priekšējā smadzenē, ko sauc par “pagarinātu”. amigdala ”(Alheids un Heimērs, 1988). Izstieptā amygdala attēlo makrostruktūru, kas sastāv no vairākām priekšējo smadzeņu pamatstruktūrām: stria terminalis gultnes kodola, centrālās mediālās amygdala un pārejas zonas uzkrāto mediālo kodolu kodolā (ti, aizmugurējā apvalka) (Džonstons, 1923; Heimers un Alheids, 1991). Šīm struktūrām ir līdzības morfoloģijā, imūnhistoķīmijā un savienojamībā (Alheids un Heimērs, 1988), un viņi saņem aferenciālos savienojumus no limbiskajiem garozām, hipokampu, bazolaterālo amigdalu, vidējo smadzeņu un sānu hipotalāmu. Šā kompleksa efferējošie savienojumi ietver aizmugurējo mediālo (sublentikulāro) ventrālo palidumu, ventrālo tegmentālo zonu, dažādas smadzeņu asinsspiediena projekcijas un, iespējams, vislielākās no funkcionālā viedokļa, ievērojamu projekciju uz sānu hipotalāmu (Heimers et al., 1991). Galvenie paplašinātās amigdala elementi ietver ne tikai neirotransmiterus, kas saistīti ar ļaunprātīgas lietošanas narkotiku, piemēram, dopamīna un opioīdu peptīdu, pozitīvo pastiprinošo iedarbību, bet arī galvenos extrahypothalamic CRF sistēmu komponentus, kas saistīti ar negatīviem pastiprināšanas mehānismiem (Koob un Le Moal, 2005; Skatīt zemāk).

CRF, HPA ass un atkarība

No atkarības viedokļa, pārejot no akūtas ievadīšanas uz hronisku narkotiku lietošanu, tiek novērotas progresīvas HPA ass izmaiņas. Akūta lielākās daļas narkotiku lietošana dzīvniekiem aktivizē HPA asi un vispirms var atvieglot darbību smadzeņu motivācijas ķēdēs un atlīdzību par narkotikām, kā rezultātā var atvieglot narkotiku meklētājas uzvedības iegūšanu (Piazza et al., 1993; Siļķes, 1997; Piazza un Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Šīs akūtās izmaiņas, kas saistītas ar CRF lomu atkarības tumšajā pusē, ir izplūdušas vai deregulētas, atkārtoti ievadot kokaīnu, opioīdus, nikotīnu un alkoholu (Kreek un Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Siļķes, 2002; Koob un Kreek, 2007; Sharp un Matta, 1993; Semba et al., 2004). Tika izvirzīta hipotēze par netipisku reakciju uz stresa izraisītājiem, lai veicinātu opioīdu atkarības noturību un atkārtošanos ciklos, un pēc tam šī hipotēze tika attiecināta arī uz citām narkotikām, kas lieto narkotikasKreek un Koob, 1998).

Svarīgi attiecībā uz CRF lomu atkarības procesa tumšajā pusē, ar augstu cirkulējošu glikokortikoīdu līmeni var iegūt atgriezenisko saiti, lai izslēgtu HPA asi, bet tas var “sensibilizēt” CRF sistēmas amygdala un bazolaterālās amygdala centrālajā kodolā, kas, kā zināms, ir iesaistīts uzvedības reakcija uz stresa izraisītājiem (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson un Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Tādējādi, kaut arī HPA ass aktivizēšana var raksturot sākotnējo narkotiku lietošanu un iedzeršana / intoksikācija atkarības stadijā, šāda aktivizēšana var izraisīt arī papildu hipotalāma smadzeņu stresa sistēmu, kas raksturo atsaukšana / negatīva ietekme skatuve (Kreek un Koob, 1998; Koob un Le Moal, 2005; Koob un Kreek, 2007).

CRF loma atkarības dzīvnieku modeļos

Hroniska tādu narkotiku lietošana, kuru potenciāls ir atkarīgs, disregulē CRF mediētās stresa reakcijas, ieskaitot ne tikai HPA asi, bet arī smadzeņu ekstrahipotalāmu stresa sistēmu. Atbildes, kas raksturīgas visām narkotikām un alkoholu, akūtas abstinences laikā ietver aktivizētu HPA stresa reakciju, kas atspoguļojas paaugstinātā AKTH un kortikosteroīdos, un aktivizētu smadzeņu stresa reakciju ar palielinātu amigdala CRF izdalīšanos. Tomēr ar atkārtotiem atkarības cikliem rodas neskaidra HPA reakcija, bet ar sensibilizētu ekstrahipotalāmas CRF stresa sistēmas reakciju (Koob un Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo mikrodialīze akūtas abstinences laikā pēc hroniskas vai ļaunprātīgas narkotiku ievadīšanas izraisa ārpusšūnu CRF palielināšanos pagarinātajā amigdalā, stresa reakciju (Merlo-Pich et al., 1995; Rihters et al., 2000). Alkohola lietošanas pārtraukšanas laikā ekstrahipotalāmas CRF sistēmas kļūst hiperaktīvas, palielinoties ārpusšūnu CRF palielinājumam atkarīgo žurku stria termināla amygdala centrālajā kodolā un gultas kodolā (Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Ārpusšūnu CRF palielinājās arī centrālajā amigdalā laikā, kad izdalījās hronisks nikotīns (George et al., 2007), atsaukšana no pārāk lielas kokaīna pašpārvaldes (Richter un Weiss, 1999) un izdalījās no opioīdiem (Weiss et al., 2001) un kanabinoīdi (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Amygdala CRF audu saturs tika samazināts, akūti pārtraucot ekspozīciju no etanola un patstāvīgi ievadot kokaīnu (Zorrilla et al., 2001; Funk et al., 2006; Koob, 2009).

Vēl viena izplatīta reakcija uz akūtu abstinenci un ilgstošu atturēšanos no visām galvenajām narkotikām ir negatīva emocionāla stāvokļa izpausme, ieskaitot trauksmei līdzīgas reakcijas. Dzīvnieku modeļi, kuros atkarīgais mainīgais bieži ir pasīva reakcija uz jaunu un / vai aversīvu stimulu, piemēram, atklātā laukā, paaugstinātā plus labirintā, aizsardzības aizstājošajā testā vai sociālās mijiedarbības testā vai aktīvā reakcijā uz aversīvu stimulu, piemēram kā elektrificētas metāla zondes apbedīšana ir parādījusi trauksmei līdzīgas reakcijas uz visu galveno narkotiku ļaunprātīgas lietošanas akūtu atsaukšanu. Atteikšanās no atkārtotas kokaīna, alkohola, nikotīna, kanabinoīdu un benzodiazepīnu ievadīšanas izraisa paaugstinātu plus labirintu, aizstājošu zāļu izņemšanu vai aizsargājošu apbedījumu pārbaudi, kas izraisa alergēnām reakcijām līdzīgu reakciju, un CRF antagonistu ievadīšana šos efektus apvērš.Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999; Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Tucci et al., 2003; George et al., 2007; Rodriguez de Fonseca et al., 1997; Skelton et al., 2007).

Turklāt samazināta smadzeņu atlīdzības funkcija, kas saistīta ar zāļu izņemšanu, ir CRF₁ receptoru atkarīgs. CRF bloķē atlīdzības sliekšņa paaugstināšanos nikotīna izņemšanas laikā₁ antagonisti (Bruijnzeel et al., 2007, 2009). Izmantojot vietas novēršanas modeli, CRF₁ antagonists arī bloķēja kondicionētās vietējās nepatikas attīstību, ko izraisīja izgulsnēts opioīdu atsaukums žurkām no opioīdiem (Stinus et al., 2005). Pētījumos ar noradrenerģisko un CRF antagonistu mikroinjekcijām ir iegūti pierādījumi par stria terminalis gultnes kodola lomu (Delfs et al., 2000) un amigdala (Heinrichs et al., 1995), attiecīgi, vietā novēršanās, ko rada nogulsnēts opioīdu atsaukums.

Nozīmīgi pierādījumi no mūsu un citu laboratorijas parādīja CRF galveno lomu etanola motivācijas ietekmē atkarībā no tā. Etanola izņemšanas laikā ekstrahipotalāmas CRF sistēmas kļūst hiperaktīvas, palielinoties ārpusšūnu CRF centrālajā kodolā amygdala un stria terminalis gultnes kodolā atkarīgām žurkām (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Tiek izvirzīta hipotēze, ka smadzeņu CRF sistēmu disregulācija ir gan pastiprināta trauksmei līdzīga uzvedība, gan pastiprināta etanola pašpārvalde, kas saistīta ar etanola atsaukšanu. Atbalstot šo hipotēzi, apakštipa neselektīvi CRF receptoru antagonisti, piemēram, α-spirālveida CRF_9-41 un D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventrikulāri injicēts) samazina etanola atsaukšanas izraisītu trauksmei līdzīgu izturēšanos (Baldwin et al., 1991; Skatīt iepriekš).

Atkārtotu hronisku etanola tvaiku ciklu iedarbība žurkām ievērojami palielina etanola uzņemšanu gan akūtas izņemšanas laikā, gan ilgstošas ​​atturēšanās laikā (2 nedēļas vai ilgāk pēc akūtas izņemšanas) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). CRF intracerebroventrikulāra ievadīšana₁/ CRF₂ antagonists bloķēja atkarības izraisīto pašinjekcijas pieaugumu etanola laikā akūtas pārtraukšanas laikā (Valdez et al., 2004). CRF antagonisti neietekmēja etanola pašinjekciju neatkarīgiem dzīvniekiem (Valdez et al., 2004). Ievadot tieši amigdala centrālajā kodolā, CRF antagonisti mazināja arī trauksmei līdzīgu izturēšanos, ko rada etanola atsaukšana (Rassnick et al., 1993) un pašinjekcija etanolā atkarīgām žurkām (Funk et al., 2006, 2007). Atkal netika novērota CRF antagonistu ietekme uz pašinjekciju etanolā dzīvniekiem, kas nav atkarīgi no dzīvniekiem. CRF₁ mazu molekulu antagonisti selektīvi samazināja palielinātu zāļu pašpārvaldi, kas saistīta ar paplašinātu piekļuvi intravenozai kokaīna pašpārvaldei (Specio et al., 2008), nikotīns (George et al., 2007) un heroīnu (Grīnvels et al., 2009). Šie dati liecina par būtisku CRF lomu, galvenokārt amygdala centrālajā kodolā, lai palielinātu atkarību saistītās paaugstinātās pašpārvaldes.

CRF antagonisti, kas injicēti intracerebroventrikulāri vai sistēmiski, arī bloķēja pastiprinātas trauksmes reakcijas uz stresa faktoriem, kas novēroti ilgstošas ​​atturēšanās laikā (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) un palielināto etanola pašapkalpošanos, kas saistīta ar ilgstošu atturēšanos (\ tSabino et al., 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu et al., 2007; Gilpins un citi, 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert et al., 2007). Šie rezultāti liecina, ka CRF sistēmu atlikušā disregulācija turpinās ar ilgstošu atturēšanos, kas saistīta ar rūpes / gaidīšana posms. Atbalstot šo hipotēzi, gan etanola, gan kokaīna izņemtajiem dzīvniekiem bija samazināta CRF līdzīga imūnreaktivitāte amigdalā, kam sekoja pakāpenisks pieaugums, kura kulminācija bija paaugstināts līmenis 6 nedēļas pēc izņemšanas (Zorrilla et al., 2001).

Tādējādi smadzeņu CRF sistēmai ir svarīga loma, mediējot pāreju no pozitīvas uz negatīvu pastiprināšanu, kas saistīta ar atkarības motivācijas aspektu attīstību, kas atspoguļojas palielinātā narkotiku uzņemšanā ar paplašinātu piekļuvi (sk. Koob un Le Moal, 2008, šīs konceptuālās struktūras tālākai izstrādei). Dati no mikrodialīzes, trauksmei līdzīgām reakcijām, vietas kondicionēšanas (nosacīta nepatika pret vietu) un plašāka pieeja intravenozai zāļu pašpārvaldei ir saplūduši, lai nodrošinātu pašreizējās hipotēzes neirofarmakoloģisko ietvaru.

Urocortīns un atkarība

Ierobežots skaits pētījumu ir izpētījis no CRF receptoriem neatkarīgu urokortīna sistēmu lomu atkarībā. Vairāki pētījumi liecina, ka urokortīna sistēmām var būt nozīme pašnodarbinātām etanolā (Ryabinin un Weitemier, 2006). Peļu un žurku celmiem, kas pārmērīgi lieto etanolu, ir lielāks urokortīnu ekspresējošo šūnu daudzums Edingera-Vestfāles kodolā, salīdzinot ar celmiem, kas nedzer pārmērīgi (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek et al., 2005). Augsta alkohola patēriņa izraisīta aktivitāte urokortīna šūnās Edingera-Vestfāles kodolā (Ryabinin et al., 2003). Ucn 1 mikroinjekcijas urokortīna šūnu projekcijas apgabalā Edingera-Vestfāles kodolā mazināja ierobežotas piekļuves dzeršanas palielināšanos pelēm (Ryabinin et al., 2008). Lipopolisaharīdu stress arī palielināja urokortīna šūnu aktivitāti Edingera-Vestfāles kodolā (Kozičs, 2003). Turpmākie pētījumi parādīja, ka citi stresa izraisītāji un akūta psihostimulatoru ievadīšana aktivizē urokortīna šūnas Edingera-Vestfalas kodola reģionā, ko tagad sauc par pIIIu, liekot domāt, ka vairākas narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas un stresa izraisītāji var aktivizēt Ucn 1 sistēmu šajā reģionā (Spangler et al., 2009). Tomēr CRF bloķēja pelēm novēroto lokomotorisko sensibilizāciju, atkārtoti ievadot etanolu₁ antagonisti, nevis Ucn 1 vai CRF₂ nokautas peles (Mācītājs un citi, 2008). CRF₂ nokautētās peles arī neuzrādīja etanola patēriņa samazināšanos gan 24 h divu pudeļu izvēlē, gan ierobežotas piekļuves paradigmās (Sharpe et al., 2005). Kopumā šie rezultāti liek domāt, ka Ucn 1 sistēmu, kas rodas no pIIIu Edingera-Vestfalas kodola reģionā, aktivizē pārmērīgs etanola patēriņš. Tomēr tās rīcību, iespējams, vairāk pastarpina CRF₁ receptoriem nekā CRF₂ receptoriem.

Palielināta etanola uzņemšanas jomā, kas saistīta ar atkarību no etanola, ļoti selektīvs CRF₂ agonistam Ucn 3, ievadot intracerebroventrikulāri vai tieši amygdala centrālajā kodolā, bija CRF līdzīga iedarbība₁ antagonists, lai samazinātu pašinjekcijas pieaugumu etanola veidā, kas saistīts ar akūtu zāļu pārtraukšanu atkarīgām žurkām. Tomēr žurkām, kas nav atkarīgas (Valdez et al., 2004; Funk un Koob, 2007). Ucn 3 arī selektīvi vājināja etanola uzņemšanas pieaugumu, kas novērots C57BL / 6J pelēm ierobežotas piekļuves laikā etanolam (Šarps un Filips, 2009). Šie rezultāti liek domāt, ka Ucn 3 sistēma vairākos apstākļos var bloķēt pārmērīgu alkohola lietošanu un norāda uz CRF lomu₂ receptoriem, kas ir pretēji CRF un Ucn 1 lomai caur CRF₁ receptori, lai modulētu etanola uzņemšanu atkarīgiem dzīvniekiem.

Abus CRF bloķēja atcelšanas izraisīta pastiprināta hipokampu šķēļu ilgstoša pastiprināšanās, kas saistīta ar hronisku lielu kokaīna devu iedarbību₁ un CRF₂ receptoru antagonisti (Guan et al., 2009). Smadzeņu šķēles ierakstos no sānu starpsienas pēc akūtas izņemšanas no hroniska kokaīna - CRF maiņa₂ Tika novērota receptoru aktivitāte no kavēšanas līdz atvieglošanai (Liu et al., 2005). CRF tika bloķēta spontāna somatiska izņemšana no hroniskas opioīdu ievadīšanas₂ nokautas peles (Papaleo et al., 2008), turpretim opioīdu pārtraukšanas motivējošā ietekme, ko mēra ar nosacītu nepatiku pret vietām, tika bloķēta CRF₁ nokautas peles (Contarino un Papaleo, 2005). Kopumā šie rezultāti liecina, ka, pārtraucot narkotiku lietošanu, CRF₂ sistēma var iesaistīties neiroplastiskumā, kas rada somatisko atsaukšanu, motivācijas pārtraukšanu un mācīšanās pārmaiņu aspektus. Konkrētās iesaistītās vietas (piemēram, starpsiena, amigdala, hipokampums) tomēr ir jānosaka.

Stresa izraisīta atjaunošana

Stresa stāvoklis un stresa izraisītāja iedarbība jau sen ir saistīta ar recidīvu un neaizsargātību pret recidīvu (Koob un Kreek, 2007; Marlatt un Gordon, 1980). Cilvēku alkoholiķiem daudzi simptomi, kurus var raksturot ar negatīviem emocionāliem stāvokļiem, piemēram, disforiju, savārgumu, aizkaitināmību un nemieru, saglabājas ilgi pēc akūtas fiziskas alkohola lietošanas (Alling et al., 1982). Šie simptomi pēc akūtas abstinences bieži notiek pirms recidīva (Heršons, 1977; Annis et al., 1998). Negatīvas emocijas, ieskaitot dusmas, vilšanos, skumjas, satraukumu un vainu, ir galvenais recidīva faktors (Zywiak et al., 1996) un bija galvenais recidīvu veicinātājs Marlatt taksonomijas plaša mēroga atkārtojumā (Lowman et al., 1996). Negatīva ietekme, stress vai ar abstinenci saistīts distress arī palielina tieksmi pēc narkotikāmChildress et al., 1994; Cooney et al., 1997; Sinha et al., 2000).

CRF loma stresa izraisītajā narkotiku meklēšanas atjaunošanā notiek pēc rezultātu modeļa, kas ir nedaudz līdzīgs CRF lomai akūtas atsaukšanas un atkarības izraisītā narkotiku patēriņa pieauguma trauksmei līdzīgajos efektos (pārskatus sk. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Jaukts CRF₁/ CRF₂ antagonistiem, kas injicēti intracerebroventrikulāri un / vai CRF₁ mazu molekulu antagonisti bloķēja stresa izraisītu kokaīna, opioīdu, alkohola un nikotīna uzvedības atjaunošanu (sk. Liu un Weiss, 2002; Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli et al., 2007). Šīs blakusparādības ir atkārtotas ar jauktu CRF intracerebrālo injekciju₁/ CRF₂ antagonistu vai mazu molekulu CRF₁ antagonists stria terminalis, vidējā raphe kodola un ventrālā tegmental apgabala kodolā, bet ne amygdala vai nucleus activbens (sk. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003), kas liek domāt, ka dažādas vietas, piemēram, stria terminalis gultnes kodols, vidējā raphe kodola un ventrālā tegmentālā zona, var būt nozīmīgas stresa izraisīta recidīva gadījumā, atšķirībā no CRF lomas atkarības izraisītajā narkotiku sevis palielināšanā - administrēšana, kas līdz šim ir lokalizēta galvenokārt amygdala centrālajā kodolā (Funk et al., 2006). Ievērojiet, ka stresa izraisīta atjaunošana notiek neatkarīgi no stresa izraisītas HPA ass aktivizēšanas (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

Piemēram, CRF sistēmas ir identificētas arī ventrālajā pamatvirsmā, un pēdas trieciens var atbrīvot CRF ventrālajā pamatvirsmā, un tai ir nozīme stresa izraisītā atjaunošanā (Wang et al., 2005). Footshock izraisīta kokaīna meklēšanas atjaunošana tika bloķēta, ievadot CRF₂ receptoru antagonists un CRF agonisti ar izteiktu afinitāti pret CRF saistošo proteīnu, imitēja pēdas trieciena izraisītos efektus, kas liecina par abu CRF iesaistīšanos₂ receptori un CRF saistošais proteīns ventrālajā pamata zonā stresa izraisītā atjaunošanā (Wang et al., 2007). Šie rezultāti papildina CRF lomu₁ sistēma pagarinātajā amigdalā stresa izraisītā atjaunošanā (Shaham et al., 1998). Citas smadzeņu stresa sistēmas, kas saistītas ar stresa izraisītu atjaunošanu, iespējams, saistītas ar smadzeņu CRF sistēmām, ietver norepinefrīnu, oreksīnu, vazopresīnu un nociceptīnu (sk. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003).

Tādējādi smadzeņu stresa sistēmas var ietekmēt gan atsaukšana / negatīva ietekme posms un rūpes / gaidīšana atkarības cikla stadija, kaut arī iesaistot dažādus paplašinātās amigdala emocionālās sistēmas komponentus (amygdala centrālais kodols vs stria terminalis gultnes kodols; skatīt iepriekš), un ilgstošas ​​atturēšanās laikā saglabājas deregulācijas, kas veido narkotisko atkarību negatīvo emocionālo stāvokli, lai izveidotu toni neaizsargātībai pret “tieksmi”, ko izraisa narkotiku, norāžu un stresa izraisītas atjaunojošās neirociklu aktivizēšana.

CRF, tumšā puse un atkarība: konceptuālais pamats stresa sistēmu un atkarības sasaistei

Visas ļaunprātīgas narkotikas piesaista HPA asi zāļu lietošanas laikā un atkal akūtas izņemšanas laikā no narkotikām, aktivizējot CRF hipotalāma paraventrikulārajā kodolā. Turpinot zāļu lietošanas un pārtraukšanas ciklu, HPA ass reakcija kļūst neskaidra, bet atkārtota smadzeņu pakļaušana augsta līmeņa glikortikoīdu iedarbībai var turpināt dziļi ietekmēt smadzeņu ārpushipotalāma stresa sistēmas (Skaitlis 3). Spēcīgi pierādījumi liecina, ka glikokortikoīdi “jutīgāk” CRF sistēmu amygdalā (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson un Simmons, 1989). Tādējādi pirmais CRF ieguldījuma tumšajā pusē komponents ir HPA ass un glikokortikoīdu aktivizēšana, kas sākotnēji ir saistīti ar augstu reakcijas spēju uz jaunumu un atlīdzības atvieglošanu. Pēc tam notiek CRF sistēmu sensibilizācija paplašinātajā amigdalā, kurā tās veicina stresa komponentu pārejā no homeostāzes uz patofizioloģiju, kas saistīta ar narkotiku atkarību. Šis stresa komponents var atspoguļot pretinieka procesa reakcijas uz pārmērīgu atalgojuma sistēmu aktivizēšanos sastāvdaļu, ko sauc par pretstaru (Koob un Le Moal, 2008).

Pretstatā starpstadiju neiroadaptācijām tiek izvirzīta hipotēze, lai iesaistītu neiroķīmiskās sistēmas, kas nav iesaistītas ļaunprātīgas lietošanas narkotiku pozitīvajā atalgojuma efektā, kuras ir pieņemtas darbā vai tiek noregulētas hroniskas atalgojuma sistēmas aktivizēšanas dēļ (Koob un Bloom, 1988). Neiroadaptēšana starp sistēmām ir shēmas maiņa, kurā atlīdzības ķēde aktivizē citu atšķirīgu shēmu (pretapbalvojuma ķēdi), un tai ir pretējas darbības, atkal ierobežojot atalgojuma funkciju. Tāpēc CRF sistēmas vervēšanai atkarības veidošanās laikā no visām narkotisko vielu pārmērīgas lietošanas narkotikām būtu galvenā motivācijas nozīme. Papildu starpšūnu neiroadaptācijas, kas saistītas ar pretstata starpsistēmu procesa motivējošu atsaukšanu, ietver dinorfīna / κ-opioīdu sistēmas, smadzeņu stresa sistēmas norepinefrīna, ekstrahipotalāma vasopresīna sistēmas un, iespējams, oreksīna sistēmas aktivizēšanu. Smadzeņu anti-stresa sistēmas, piemēram, neiropeptīds Y un nociceptīns, var tikt apdraudētas arī atkarības veidošanās laikā, tādējādi noņemot homeostāzes atjaunošanas mehānismu (Koob un Le Moal, 2008). Smadzeņu stresa sistēmu aktivizēšana var ne tikai veicināt negatīvo motivācijas stāvokli, kas saistīts ar akūtu atturēšanos, bet arī veicināt savārgumu, pastāvīgu disforiju un neaizsargātību pret stresoriem, kas novēroti ilgstošas ​​cilvēku atturēšanās laikā. Šie rezultāti liek domāt, ka motivācija turpināt narkotiku lietošanu atkarības laikā ietver ne tikai neirotransmiteru funkcijas izmaiņas, kas saistītas ar narkotisko vielu, piemēram, dopamīna, opioīdu peptīdu, serotonīna un γ- aminosviestskābe, bet arī smadzeņu stresa sistēmu komplektēšana un / vai smadzeņu anti-stresa sistēmu darbības traucējumi (Koob, 2008; Koob un Le Moal, 2008).

Tādējādi neironu ķēžu darbība, iesaistot CRF, kas parasti iesaistīta atbilstošā reakcijā uz akūtiem stresa faktoriem, veicina aversīvu emocionālo stāvokli, kas veicina atkarības negatīvu pastiprināšanos. The atsaukšana / negatīva ietekme iepriekš definētā stadija sastāv no galvenajiem motivācijas elementiem, piemēram, hroniskas aizkaitināmības, emocionālām sāpēm, savārguma, disforijas, aleksitīmijas un dabiskas atlīdzības motivācijas zaudēšanas, un dzīvniekiem to raksturo atalgojuma sliekšņa palielināšanās, atsakoties no visām galvenajām ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (Koob, 2008). Atkarības tumšās puses galvenā sastāvdaļa ir pretapbalvošanas jēdziens (ti, procesi, kas ieviesti atlīdzības ierobežošanai) (Koob un Le Moal, 1997,Koob un Le Moal, 2005,Koob un Le Moal, 2008). Attīstoties atkarībai un atsaukšanai, tiek izvirzītas hipotēzes, ka smadzeņu anti-atalgojuma sistēmas, piemēram, CRF, tiek pieņemtas darbā, lai radītu stresam līdzīgus, aversīvas stāvokļus (Koob un Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999).

Kopējais konceptuālais ietvars visā šajā pārskatā ir tāds, ka CRF mediētās galvenās smadzeņu stresa sistēmas iesaistīšana nozīmē vairāk nekā vienkāršu pārtraukšanu ar homeostāzi atkarības kontekstā, bet drīzāk par allostāzes attīstību. Allostāzi definē kā „stabilitāti caur pārmaiņām” un atšķiras no homeostāzes, jo hipotēze, ka iesaistīšanās ir hipotēze, nevis negatīva atgriezeniskā saite,Sterling un Eyer, 1988). Tomēr tieši šī spēja mobilizēt resursus ātri un izmantot mehānismus uz priekšu noved pie alostatiska stāvokļa, ja sistēmām nav pietiekami daudz laika, lai atjaunotu homeostāzi. An allostatiskais stāvoklis var definēt kā regulatīvās sistēmas hroniskas novirzes stāvokli no tā normālā (homeostatiskā) darbības līmeņa.

Smadzeņu spriedzes sistēmas ātri reaģē uz paredzamajiem homeostāzes izaicinājumiem, bet ir lēni pieraduši vai neieslēdzas, kad tās ir iesaistītas (Koob, 1999). Tādējādi ļoti fizioloģiskais mehānisms, kas ļauj ātri un ilgstoši reaģēt uz vides problēmām, kļūst par patoloģijas dzinēju, ja nav pietiekama laika vai resursu, lai izslēgtu reakciju. Narkomānija, līdzīgi kā citi hroniski fizioloģiski traucējumi, piemēram, paaugstināts asinsspiediens, laika gaitā pasliktinās, ir pakļauta būtiskai vides ietekmei (piemēram, ārējiem stresa izraisītājiem) un atstāj neironu pēdas pēdas, kas ļauj ātri “atkārtot atkarību” pat mēnešus un gadus pēc detoksikācijas un atturības. Šīs narkotiku atkarības īpašības ir novedušas pie tā, ka narkomānija ir jāpārdomā vairāk nekā vienkārši par emocionālās funkcijas homeostātisku disregulēšanu, bet drīzāk par alostatisku stāvokli ar CRF aktivizēšanu kā galveno veicinātāju. Šis kompulsīvās narkotiku meklēšanas stāvoklis atspoguļo atlīdzības noteiktā mērķa hroniska līmeņa paaugstināšanos, ko veicina daudzas neirobioloģiskas izmaiņas, tai skaitā atlīdzības ķēžu funkcijas samazināšanās, prefrontālās garozas izpildvaras kontroles zaudēšana, striatimālo stimulu un reakciju asociāciju atvieglošana un CRF smadzeņu vervēšana stresa sistēma (Koob un Le Moal, 2008). Visbeidzot, kļūst arvien skaidrāks, ka ģenētiskai neaizsargātībai var būt nozīme arī kompulsivitātes tumšajā pusē.

Tika atrasta saistība starp CRF haplotipa marķēšanu ar viena nukleotīda polimorfismiem₁ gēns ar alkohola lietošanas paradumiem pārmērīgas alkohola lietošanas gadījumā pusaudžiem un no alkohola atkarīgiem pieaugušajiem (Treutlein et al., 2006). Turpmākā pētījumā pusaudži, kas bija homozigoti R1876831 viena nukleotīda polimorfisma C alēlei, katru reizi dzēra vairāk alkohola, un viņiem bija lielāks smagas alkohola lietošanas rādītājs dzīves laikā salīdzinājumā ar negatīviem dzīves notikumiem nekā indivīdiem, kuriem bija T-alēleBlomeyer et al., 2008). Pēcpārbaudes pētījumā rs1876831 C alēles homozigoti, kā arī rs242938 A alēles nesēji, saskaroties ar stresu, uzrādīja ievērojami augstāku dzeršanas aktivitāti nekā citu alēļu nesēji (Schmid et al., 2009). Ģenētiski atlasītajā martigiāņu-sardīniešu iecienītajā žurku līnijā augsta etanola deva korelēja ar ģenētiski polimorfismu crhr1 un CRF palielinājums₁ blīvums amigdalā, kā arī paaugstināta jutība pret stresu un paaugstināta jutība pret CRF₁ antagonists (Hansson et al., 2006). Neģenētiski atlasītām žurkām, kas pakļautas atkārtotiem etanola intoksikācijas un atkarības cikliem, CRF₁ antagonists bloķēja palielināto etanola patēriņu, kas saistīts ar ilgstošu atturēšanos, un tas sakrita ar CRF regulēšanu.₁ gēnu un CRF regulēšanu₂ gēnu amygdalā (Sommer et al., 2008). Kopumā šie rezultāti norāda uz aizraujošu iespēju, ka daži atsevišķu nukleotīdu polimorfismi cilvēku populācijā var paredzēt neaizsargātību pret dažiem pārmērīgas dzeršanas sindromu apakštipiem, kas saistīti ar tumšo pusi.

Pateicības

Zemsvītras piezīmes

Atsauces