Priekšpsihiatrija. 2013; 4: 68.
Publicēts tiešsaistē 2013 Aug 1. doi: 10.3389 / fpsyt.2013.00068
PMCID: PMC3730062
Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.
Anotācija
Ir pierādījumi, ka indivīdi spēj iemācīties izturēties, izstrādājot aizsargmehānismus, kas viņus novērš no stresa maladaptive ietekmes, kas var izraisīt atkarību. Attīstības elastības neirozinātnes lauks sāk atklāt shēmas un molekulas, kas aizsargā no stresa izraisītām neiropsihiskām slimībām, piemēram, atkarības. Glikokortikoīdi (GC) ir svarīgi bazālo un ar stresu saistītās homeostāzes regulatori visos augstākajos organismos un ietekmē plašu gēnu klāstu gandrīz visos orgānos un audos. Tāpēc GC ir ideāli piemēroti, lai veicinātu vai novērstu pielāgošanos stresam. Šajā pārskatā mēs koncentrēsies uz GC lomu hipotalāma-hipofīzes virsnieru garozas asī un ekstrahipotalāmu reģionos bazālā un hroniskā stresa reakcijas regulēšanā. GC mijiedarbojas ar lielu skaitu neirotransmiteru un neiropeptīdu sistēmu, kas ir saistītas ar atkarības attīstību. Turklāt pārskatā galvenā uzmanība tiks pievērsta oreksinerģiskajiem un holīnerģiskajiem ceļiem un uzsvērta to loma stresa un atkarības gadījumos. GC ir galvenā loma noturības vai uzņēmības attīstības veicināšanā, un tie pārstāv svarīgus farmakoterapeitiskos mērķus, kas var mazināt nepareizi pielāgotas stresa sistēmas ietekmi stresa izraisītas atkarības ārstēšanā.
Ievads
Jutīgumu pret atkarības veidošanos regulē ģenētika, un to modificē pieredze un vide. Stresam ir liela nozīme, palielinot uzņēmību pret atkarību. Makvevens daiļrunīgi rakstīja, ka “cilvēka mūža pieredze dziļi ietekmē smadzenes gan kā stresa un allostatiskas slodzes / pārslodzes mērķis, gan kā fizioloģiskās un uzvedības reakcijas uz stresa faktoriem faktors” (1). Spēja tikt galā ar stresu vai izturību (spēja atgūties pēc nelabvēlības) ievērojami prognozē, vai cilvēkam vēlāk attīstīsies ar stresu saistīta neiropsihiska slimība, piemēram, nemiers, depresija un atkarība [apskatīts (2)]. Liels vairums iedzīvotāju dzīves laikā ir piedzīvojuši traumatisku notikumu. Tomēr tikai nelielai daļai pēc tam rodas hroniskas ciešanas, kas izraisa pēctraumatiskā stresa traucējumus (PTSS) vai atkarību no alkohola vai citām narkotikām (3). Tomēr vairumā gadījumu cilvēkiem ir noturība un viņi pēc stresa izraisītājiem neattīsta slimību vai traucējumus. Jaunais elastības neirozinātnes lauks ir jaunu ķēžu un molekulu atklāšana, kas kalpo aizsardzībai pret ar stresu saistītām neiropsihiskām slimībām.
Bieži tiek pieņemts, ka noturība ir iedzimts vai pasīvs mehānisms, ko nevar mainīt. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem liecina, ka noturības veidošana var būt iemācīta uzvedība (2). Indivīdi spēj iemācīties izturēties, izstrādājot mehānismus, kas aizsargā no stresa maladaptive ietekmes. Glikokortikoīdi (GC), kortizols cilvēkiem vai kortikosteroons grauzējiem ir svarīgi bazālās un ar stresu saistītās homeostāzes regulatori, un ir pierādīts, ka tie modulē gēnu klāstu daudzos orgānos un audos (4-,6). Tādējādi GC ir ideāli piemēroti, lai regulētu daudzus signalizācijas ceļus, kas aktivizēti, reaģējot uz stresu un atkarību. Šajā pārskatā mēs koncentrēsies uz GC lomu hipotalāma-hipofīzes adrenokortikālajā (HPA) asī bazālā un hroniskā stresa reakcijas regulēšanā. Turklāt mēs pievērsīsim uzmanību divām sistēmām, oreksinerģiskajām un holīnerģiskajām sistēmām un to lomām stresa un atkarības starpniecībā. Tālāk mēs apspriedīsim jauno sistēmu mijiedarbību ar GC un stresa regulēšanā. Visbeidzot, tā kā GC ir galvenā loma gan izturības vai uzņēmības pret stresu veicināšanā, mēs pārbaudīsim farmakoterapeitiskās iespējas, kas paredzētas GC, lai ārstētu atkarību no stresa.
HPA ass un glikokortikoīdu loma stresa noturības neirobioloģijā
Mehānismi, kas regulē organisma spēju tikt galā ar stresu, ir labi aprakstīti mikroorganismos, kuriem ir specializēti centrmezgli, kurus sauc par stressosomām un kuri pārvalda reakcijas uz virkni fizisku un vides apvainojumu (7, 8). Stresosoma ir unikāla struktūra mikroorganismā, kas precīzi orķestrē molekulāro mašīnu, kas noregulē reakcijas lielumu uz stresoru. Stresosoma galu galā nodrošina šūnas izdzīvošanu, reaģējot uz plašu ķīmisko un fizisko faktoru daudzveidību (7, 8). Zīdītāju korelācija ar “stressosomu” ir HPA ass, jo tā nodrošina koordinētu reakciju uz akūtu stresu (9). Centrālās HPA ass pamatelementi ir labi zināmi, un tie ietver hipotalāma (PVN) paraventrikulārā kodola kortikosotropīnus atbrīvojošos hormonus (CRH) neironus (10), kas stimulē hipofīzes adrenokortikotropo hormonu (AKTH) un virsnieru kortikosteroona (CORT) sekrēciju (11).
Glikokortikoīdi ir steroīdi hormoni, kurus izdala virsnieru dziedzeri, un tie ir svarīgi homeostāzes regulatori pamata un stresa apstākļos. GC ietekmē divu veidu intracelulāros receptorus - I tipa mineralokortikoīdu receptoru un II tipa glikokortikoīdu receptorus. Abi receptori tiek izteikti visā ķermenī un ietekmē visu sistēmu. Smadzenēs augstas afinitātes I tipa mineralokortikoīdu receptoru (nierēs sauktu arī par aldosterona receptoru) pārsvarā ekspresē hipokampu veidošanās, un mērena ekspresija ir sastopama prefrontālajā garozā (PFC) un amigdalā (12-,14). Zemas afinitātes II tipa GR tiek izteikti smadzenēs ar visaugstāko ekspresiju PVN un hipokampā, un, pateicoties zemākajai afinitātei pret kortizolu, tai ir galvenā loma ar stresu saistītā homeostāzē, kad cirkulējošais kortizola līmenis ir augsts (14-,17). GR un MR receptori atrodas citoplazmā un mediē GC klasisko genomisko darbību, darbojoties kā kodolieroču transkripcijas aktivētāji un represori (14, 18) un ar membrānu saistītie GR ir starpnieki GC (19, 20). Tādējādi GC ir ideāli piemēroti, lai modulētu reakciju uz stresu, un smadzenēs tiek aktivizēti veselīgos apstākļos, pēc akūta stresa un pielāgojoties reakcijai uz hronisku stresu (4, 5, 21).
Glikokortikoīdi nodrošina kavējošas atbildes reakcijas ātrā (sekundes līdz minūte) un garākā (stundās līdz dienās) laika posmā (4, 18, 22-,24). Ātrās sekas ir saistītas ar tūlītēju miniatūras EPSC biežuma samazināšanos, kortikosteroonu vai deksametazonu (sintētisko GC) uzliekot PVN (25), kā arī samazināts ACTH un kortikosteroona līmenis, kas netika novērots, lietojot membrānai necaurlaidīgu deksametazonu, norādot uz ātru atgriezeniskās saites inhibīciju (26). Tika novērota līdzīga kortikosterona strauja ietekme uz mEPSC hipokampā (27, 28). Tādējādi GC gan īsa laika skala (iespējams, negenomiska), gan garāka laika skala (genomiska) darbība kopā pastarpina inhibējošās atgriezeniskās saites kontroli. Tiek pētīti molekulārie un neirobioloģiskie procesi, kas ir pasīvās un aktīvās noturības pamatā, un kandidāti ir HPA ass regulatori, sinapses arhitektūrā iesaistītās molekulas un signālu molekulas, kas saistītas ar neironu plastiskumu [pārskata (2)]. GC ir HPA ass gala produkts un ietekmē daudzas centrālās nervu sistēmas funkcijas, piemēram, uzbudinājumu, izziņu, garastāvokli, miegu, metabolismu un sirds un asinsvadu tonusu, imūno un iekaisuma reakciju (attēls (Attēls11).
Atkārtoti traumatiski notikumi izraisa ilgstošas uzvedības izmaiņas, kas ietekmē kognitīvo, emocionālo un sociālo uzvedību, kas galu galā nodrošina organisma aizsardzību vai izdzīvošanu. Spēja tikt galā ar stresu var būt atkarīga no indivīda HPA ass reakcijas, kas savukārt var paredzēt neiropsihisku traucējumu, piemēram, atkarības, attīstības iespējamību. Tomēr hroniska stresa apstākļos šī atgriezeniskā saite tiek noregulēta, izraisot dažādus maladaptive sindromus, piemēram, nemieru un dažādas depresijas formas (1, 5, 29-,33) un atkarība, ieskaitot atkarību no alkohola (34). Ir pierādīts, ka HPA ass disregulācija ar hronisku un nekontrolējamu stresu izraisa patoloģisku GC sekrēciju (35, 36). GR starpina adaptāciju stresam un regulē stresa reakcijas izbeigšanu, izmantojot negatīvas atsauksmes HPA ass līmenī (30-,32). GC var dinamiski regulēt audu jutīgumu stohastiskā veidā (5) un kontrolē reakciju uz hronisku stresu. GC regulē audu un orgānu jutīgumu, modulējot GR signālus, ligandu pieejamību, receptoru izoforma ekspresiju, intracelulāro cirkulāciju un promotoru asociāciju (30-,32).
Glikokortikoīdu receptori malatplatīvā stresa reakcijā: plastilitātes izmaiņu loma Amygdala
Amigdala ir galvenais smadzeņu reģions, kas iesaistīts stresa, baiļu un pavlovian kondicionēšanas procesā, un tā ir vieta, kur mijiedarbojas neiroendokrīnie signāli, kurus stimulē bailes un stress. Ir ierosināts, ka līdzsvars starp hipokampu un amygdalar mācīšanos ir svarīgs, lai noteiktu uzvedības stresa pārvarēšanas izvēles. Hronisks savaldīšanas stress palielina dendritisko augšanu un mugurkaula blīvumu bazolaterālajā amigdalā (BLA) un ir pretstatā tās lomai hipokampā. Izmaiņas hipokampā atjaunošanās laikā atgriežas sākotnējā stāvoklī, turpretī izmaiņas amigdālā ir ilgstošas (37). Neirotrofiski faktori, piemēram, BDNF, mediē stresa izraisītās pārmaiņas šajos smadzeņu reģionos. Nesenais pētījums parādīja, ka paaugstināts BDNF līmenis tiek novērots, reaģējot uz hronisku stresu BLA, savukārt pazemināts līmenis tika novērots hipokampā (38). Dzīvniekiem, kas izbēg no agresīvas mijiedarbības, šķiet, ka BDNF ekspresijas profils ir hipokampā un mazāk amygdalā, savukārt pretējai rīcībai (palikt un stāties pretī pretiniekam) ir pretēja iedarbība (39). Tādējādi stress aktivizē neirotrofiskos faktorus dažādos smadzeņu reģionos, un domājams, ka tos ietekmē GR sistēma. Pelēm ar mērķtiecīgu ģenētisko GR dzēšanu, it īpaši amygdala centrālajā kodolā (CeA), bet ne priekšējās smadzenēs, ir samazinātas nosacītās baiļu reakcijas (40). Turpretī mērķtiecīgi priekšlaicīgu smadzeņu darbības pārtraukumi GR, izņemot CeA, nenotika. Ir zināms, ka BLA GR ir iesaistīti grauzēju un cilvēku emocionāli uzmundrinošās un stresa pieredzes nostiprināšanā, mijiedarbojoties ar noradrenalīnu. Pētījumi ar cilvēkiem ir parādījuši, ka mijiedarbība starp noradrenerģisko aktivitāti un glikokortikoīdiem stresa hormoniem var izraisīt traucējumus mērķa mērķa darbības neirālajā bāzē ierastās stimulēšanas un atbildes mācībās (41). Nesen tika parādīts, ka pēc akūta stresa LTP indukciju BLA veicina gan β-adrenerģiskā, gan GR aktivācija (42). Kopumā pastāv specifiskas ķēdes izmaiņas, kas ir pamatā mācībām stresa apstākļos, dzīvniekiem, kuri ir jutīgi pret stresu, sinaptiskā aktivitāte ir lielāka pieaugumā ar bailēm saistītās shēmās, piemēram, amigdālā, salīdzinot ar dzīvniekiem, kuri ir izturīgi pret stresu.
Glikokortikoīdi, reaģējot uz stresu, veicina plastiskuma izmaiņas hipokampā un garozas reģionos
Glikokortikoīdu receptori hipokampā veselos apstākļos kontrolē homeostāzi un pēc tam ietekmē plastiskuma izmaiņas, reaģējot uz stresa apstākļiem (43, 44). Agrīno dzīves pieredzi, kas galu galā kontrolē indivīda HPA reakciju uz stresa stimuliem, modulē GR gēna ekspresija hipokampā un frontālajā garozā (45). Hipokampalas GR ir nozīmīga loma ilgstošas kavējošas izvairīšanās atmiņas veidošanā žurkām, inducējot no CaMKIIα-BDNF-CREB atkarīgos neironu plastiskuma ceļus (46). Atsevišķā pētījumā hroniska kortikosterona iedarbība pasliktināja spēju mācīties atbildes rezultātus (47). Domājams, ka atmiņas konsolidāciju veic GR, bet MR apstrādā un reaģē uz jauno informāciju. Pētījumi ar cilvēkiem un grauzējiem liecina, ka stresa apstākļos notiek pāreja no kognitīvās atmiņas, kuru mediji ir hipokampā, uz ieradumu atmiņu, ko medijē caudate kodols (48, 49). Peles, kurām trūkst MR receptoru, ir traucējušas telpisko atmiņu, tomēr tās pēc stresa izglāba no turpmākas pasliktināšanās, izmantojot stimula un atbildes atmiņu (50). Līdzīgi, pēc akūta stresa izraisītāja, GR tiek aktivizēti un inducē PFC sinaptisko plastiskumu, palielinot NMDAR un AMPARs kustību un funkcijas (51). Turklāt, kad MR tika pārmērīgi izteikts peļu smadzenēs, izmantojot CAMkIIa veicinātāja virzītu cilvēka ar HA marķētu MR cDNS ekspresiju, pelēm tika uzlabota telpiskā atmiņa, samazināta trauksme, nemainot sākotnējo HPA stresa reakciju (52). Ir arvien vairāk pierādījumu, ka GC piedalās atmiņu veidošanā īpašās shēmās, kas regulē reakcijas uz stresu un attiecīgi reakciju uz pārmērīgas izturēšanās vielām un alkoholu.
Glikokortikoīdi atkarības attīstībā
Hroniska stresa iedarbība izraisa izmaiņas GC homeostātiskajā darbībā (29). Turklāt pēc alkohola atkarības ir ievērojama HPA ass deregulācija. Ir pierādīts, ka akūta brīvprātīga etanola pašievadīšana palielina kortikosteroona līmeni, turpretī ilgstoša etanola iedarbība uz grauzējiem rada neskaidru reakciju, kas liek domāt, ka alkohola atkarība noved pie HPA ass disregulācijas (53). Pārejoša pārmērīga GR ekspresija jauniem dzīvniekiem ir gan nepieciešama, gan pietiekama, lai noteiktos smadzeņu reģionos izraisītu pamatīgas izmaiņas transkriptā, kas visā mūžā palielina neaizsargātību pret trauksmi un ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (54). Modificētie transkripti ir iesaistīti GR un aksonu vadīšanas signālu signālā dentatā gyrusā un dopamīna receptoru signālu signālu veidošanās kodolu uzkrāšanās kodolos (NAc) (54). Turklāt dažos indivīdos pēc stresa un psiholoģiskas traumas pakļaušanas GC var veicināt saasinātu narkotiku lietošanu un izraisīt kompromitētu HPA asi. GC var izraisīt sensibilizāciju ar stimulējošu zāļu iedarbību uz dopamīna pārnešanu mezolimbiskā dopamīna atlīdzības / pastiprināšanas shēmā (55) un palielina uzņēmību attīstīt atkarību izraisošu uzvedību (56-,58), palielinot dopamīnerģisko sinapses sinaptisko spēku (59). Svarīgi, ka ir pierādīts, ka dopamīna reakcijas NAc kodolā, bet ne apvalkā, reaģē uz GC līmeņa svārstībām (60). Trūkumiem GR gēnā pelēm, īpaši dopamīnerģiskos neironos, kas ekspresē dopamīna D1 receptorus, kuri saņem dopamīnerģisko ievadi, bija samazināta kokaīna pašpārvalde un dopamīna šūnu izdalīšanās (61). Akūta iedarbība vai pārmērīga etanola iedarbība maina GC līmeni un veicina PFC GC regulētu gēnu ekspresiju (62) un neirodeģenerācija, kas ir atkarīga no II tipa GR (63). GC inducē glutamaterģisko sinapsu ar etanolu saistīto plastiskumu, kas ir ierosināti, lai pamatotu atkarību no etanola, apskatīti (64).
Ir pierādīts, ka pastāv korelācija starp akūtu alkohola izņemšanu un GR mRNS samazinātu regulēšanu PFC, NAc un stria terminalis (BNST) gultnes kodolā, savukārt ilgstoša alkohola atturība korelē ar augšupregulētu GR mRNS NAc kodolā, ventrālā BNST un CeA (65, 66), pārskatīts (67). Ierosināta pāreja no sākotnējās brīvprātīgās narkotiku lietošanas uz sekojošu kompulsīvu narkotiku lietošanu, lai atspoguļotu pāreju no mērķtiecīgas darbības uz pastāvīgu rīcības uzvedības kontroli (68). Pētnieki ierosina, ka akūti stresa izraisītāji atjauno pastāvīgo reakciju uz ar narkotikām saistītām norādēm, un atkārtots stress var veicināt pāreju no brīvprātīgas uz obligātu narkotiku lietošanu. GC ir ideāli novietoti, lai regulētu daudzveidīgu sistēmu klāstu, kas modulē atkarības attīstību. Turpmākajās sadaļās mēs apskatīsim mijiedarbību starp GC un oreksinerģisko un holīnerģisko sistēmu.
Oreksinerģiskā sistēma
Orexīnu / hipokretinu visvairāk pētītās bioloģiskās funkcijas ir barošanas, miega, enerģijas homeostāzes un atalgojuma meklēšanas centrālā kontrole. Orexin-A un orexin-B (tos sauc arī par hypocretin-1 un -2) mijiedarbojas ar diviem orexin / hypocretin receptoru apakštipiem - Orexin1 Receptors (OX1R) un Orexin2 Receptoru (OX2R), kas saistās ar vienu vai otru orexin-A un orexin-B (69, 70). Sākotnējie atklājumi par oreksīnu lomu radās, identificējot trūkumus gēnos, kas vai nu kodē oreksīnu, vai OX2R receptoru, un tas izraisa suņu narkolepsiju, kas norāda uz ORX / Hcrt sistēmas lomu miega un nomodā (71, 72). Ir pierādīts, ka Orexin-A un Orexin-B palielina pārtikas uzņemšanu, ko bloķē selektīvie antagonisti (73, 74). Turklāt oreksinerģiskās šķiedras inervē dažādus smadzeņu reģionus, kas iesaistīti enerģijas homeostāzē, piemēram, ventromediālo hipotalāma kodolu, lokveida kodolu un hipotalāmu PVN (75). Oreksīni regulē autonomās funkcijas, piemēram, asinsspiediena un sirdsdarbības ātrumu (76). Tādējādi šie neiropeptīdi ir unikālā stāvoklī, lai reaģētu uz stresu.
Oreksīnu loma stresā un HPA ass aktivizēšana
Arousal ir svarīgs stresa reakcijas elements, un orexin sistēma ir galvenā reakcijas uz stresu sastāvdaļa. Projekcijas no perifērijas kodola un hipotalāma dorsomediāla kodola ir saistītas arī ar atkarību izraisošu izturēšanos, tomēr galvenā uzmanība tiek pievērsta viņu lomai uzbudinošā un vienlaicīgā stresa gadījumā (77). Oreksīni modulē HPA asi, reaģējot uz dažādiem stresa stimuliem. Prepro-oreksīna mRNS ekspresija palielinājās sānu hipotalāmā (LH) jaunām žurkām pēc imobilizācijas stresa un pieaugušām žurkām pēc aukstā stresa (78). OX-A aktivizē HPA asi, izraisot AKTH un kortikosteroona sekrēciju (79). OX-A, bet ne OX-B, palielina glikokortikoīdu sekrēciju no žurku un cilvēku virsnieru garozas, tieši stimulējot virsnieru garozas šūnas, izmantojot OX1R, kas savienots ar adenilāta ciklāzes atkarīgo kaskādi (79) (Zīm. \ T (Attēls1) .1). Intracerebroventrikulāra (ICV) OX-A pastiprināta AKTH un kortikosteroona izdalīšanās (80-,82). Ir ierosināts, ka orexin neironiem ir integrējoša loma, kas autonomās reakcijas saista ar uzbudinājumu un / vai modrību cīņas vai lidojuma laikā (83) (Zīm. \ T (Attēls22).
Oreksīnu loma atkarībā
Kopā ar daudzajām funkcijām, kuras veic oreksīni, visintriģējošākā ir viņu loma atalgojuma sistēmā. Oreksīnus saturoši neironi izplūst no LH uz ventrisko tegmentālo zonu (VTA) un NAc - smadzeņu reģioniem, kas veido mezolimbisko “atalgojuma ceļu” (84-,86). Nesen OXR ir iesaistīti atkarību izraisošo vielu, piemēram, morfīna, kokaīna (87-,91) un alkoholu (92-,97). OX1R ir īpaša loma pašinjekcijā etanolā, norādei un stresa izraisītā recidīvā, kas apskatīts (98) ar ierobežotāku OX2R lomu (99). Oreksīna sistēma ir saistīta arī ar narkotiku lietošanas recidīvu. OX1R ir nozīme kokaīna atjaunošanā pēdu trieciena izraisītā stresa izraisītā atjaunošanā (100, 101) un bižele un yohimbīns izraisīja etanola meklētāju atjaunošanu (94, 96, 102).
Centrālās amigidaloīdu projekcijas regulē HPA asi un inervē oreksīnus saturošos neironus sānu hipotalāmā. Pagarinātā amigdala, kurā ietilpst CeA, BNST un NAc, ir kritiskas smadzeņu zonas, kas apstrādā emocionālu izturēšanos, piemēram, nemieru, bailes, stresu un narkomāniju. Jo īpaši ir pierādīts, ka CeA un BNST spēlē nozīmīgu lomu uztraukumos un ar brīvprātīgu etanola lietošanu saistītā uzvedībā (103). Ir pierādīts, ka paplašinātajai amigdalai, ieskaitot CeA, ir izšķiroša loma, atjaunojot izturēšanos pret narkotikām. CeA, bet ne BLA inaktivācija novērš pēdu šoka izraisītu kokaīna meklēšanas atjaunošanu (104). Visos šajos smadzeņu reģionos tiek novērota arī blīva oreksinerģiskā inervācija (76, 105, 106). Šie smadzeņu reģioni arī izsaka stresa peptīdus, piemēram, kortikotropīnu atbrīvojošo faktoru (CRF), un anti-stresa peptīdus, piemēram, neiropeptīdu Y (NPY). Abiem šiem neiropeptīdiem ir pretējas darbības CeA un tie regulē etanola patēriņu. OX-A infūzijas BNST rada trauksmei līdzīgas reakcijas, ko mēra ar sociālās mijiedarbības testu un paaugstinātu plus labirinta testu, un efektu mediē NMDA receptori (107). Nesenais pētījums arī parādīja, ka yohimbīns aktivizē oreksinerģisko reakciju, bet ne adrenerģisko receptoru aktivitāti un nomākto ierosinošo neirotransmisiju BNST, kas veicināja izdzēstā kokaīna CPP atjaunošanu (108). Tādējādi oreksinerģiskā sistēma ir iesaistīta stresa izraisītas narkotiku meklēšanas izturēšanās starpniecībā, jo tā vervē vairākus smadzeņu reģionus, kas iesaistīti stresa stimulu un atkarību izraisošas uzvedības apstrādē. Ir svarīgi saprast oreksīnu ieguldījumu stresa un atalgojuma sistēmu pārklāšanās gadījumā. Lai izstrādātu mērķtiecīgas farmakoterapeitiskās pieejas stresa izraisītu zāļu recidīvu novēršanai, būs jāidentificē ķēdes, kas mediē stresa izraisītu recidīvu un narkotiku lietošanu. Duālā oreksīna receptoru antagonists suvoreksants (109) ir veiksmīgi pabeigusi III fāzes klīniskos pētījumus primārā bezmiega ārstēšanā un šobrīd tiek pārskatīta FDA. Ja tas tiks apstiprināts, tas būs pirmais FDA orexin antagonists, kas pieejams miega traucējumu ārstēšanai, un to var atkārtot par tā efektivitāti stresa un atkarības traucējumu ārstēšanā.
Mijiedarbība starp holīnerģisko sistēmu un HPA asi
Alostāze - process, kurā homeostāze tiek atjaunota pēc stresa, notiek mijiedarbībā starp PFC, amygdala un hipokampu caur HPA asi (110-,113). Šajā procesā ir pierādīts, ka vairāki neirotransmiteri un neiromodulatori, piemēram, acetilholīns, glutamāts un GABA, ir diferencēti modulēti. Šeit mēs apskatām holīnerģiskā ceļa komponentu iesaistīšanos, reaģējot uz stresu, to uzturot un pat saasinot.
Holīnerģiskā ceļa komponenti ir: ligands, acetilholīns (ACh); ferments, kas atbildīgs par acetilholīna, acetilholīnesterāzes (AChE) sadalīšanos; ferments, kas iesaistīts ACh, holīna acetiltransferāzes (ChAT) sintezēšanā; un, acetilholīna receptori, nikotīna acetilholīna receptori (nAChR) un muskarīna acetilholīna receptori (mAChR). Īpaša uzmanība tiek koncentrēta uz nikotīna receptoru - nAChR - saistībā ar holīnerģisko reakciju uz stresu. Koncentrējoties uz nAChR holīnerģiskais ceļš, mūsu mērķis nav domāt, ka nAChR ir vienīgais vai svarīgākais spēlētājs, kurš meditē reakciju uz stresu. Drīzāk ir paredzēts, ka šajā pārskatā tiek uzsvērta glikokortikoīdu ceļa (mediēta caur HPA) un nAChR holīnerģiskā ceļa mijiedarbība saistībā ar stresu.
Ir labi zināms, ka nAChR ir iesaistīti mācībās un atmiņā (114, 115). Turklāt ir arī labi pierādīta hroniska stresa negatīvā ietekme uz atmiņu (116, 117). Patiešām, jau 1968 hipokampu atzina par stresa hormonu mērķa struktūru (118) ar novērojumiem, ka acetilholīns izdalās hipokampā (119, 120) pieauga dažādos stresa modeļos (121). Transgēnie peles izspiešanas modeļi ir parādījuši α4 (122), β3 (123) un β4 (124) nAChR apakšvienības stresa nervu izraisošās ietekmes starpniecībā. Turklāt α5 un β4 izsvītrotās peles ir mazāk jutīgas pret nikotīnu (125, 126), spēcīgs anksiolītisks līdzeklis (127-,129) mazākās devās (130). Patiešām, ir pierādīts, ka α7 un α4β2 nAChR, kas ir nikotīna galvenie mērķi, nodrošina nikotīna starpniecību neiroprotektīvu efektu stresa izraisītiem hipokampu atkarīgās atmiņas traucējumiem (131). Ir pierādīts, ka hipokampam ir inhibējoša iedarbība uz HPA asi (132-,136), tādējādi samazinot stresu. Kopumā šķiet, ka nAChR atšķirīgi organizē reakciju uz stresu, izmantojot tās dažādās apakšvienības.
Stresa reakcijas aktivizēšana notiek CRH, ACTH un kortizola kaskādes izplūdes dēļ. Ir pierādīts, ka nikotīns, kas ir spēcīgs nAChR ligands, salīdzinoši lielās devās (2.5 – 5.0 μg / kg), rada no devas atkarīgu AKTH pieaugumu (137), un ir pierādīts, ka tā antagonists mekamilamīns bloķē nikotīna stimulētu AKTH izdalīšanos (137, 138). Smadzenēs reģions, kas atbildīgs par CRH mediēto ACTH izdalīšanos, ir hipotalāma PVN (pcPVN) parvocelulārais reģions (139, 140). Tomēr ir pierādīts, ka nikotīns pastarpināti pastarpina ACTH izdalīšanos caur nikotīna receptoriem kodolā, trakta solitarius (NTS) (141, 142). Pēc tam NTS ar dažādu afferentu starpniecību pārnes darbības potenciālu uz pcPVN (143, 144). NAChR NTS ir atrodams pre-sinaptiski uz pcPVN glutamaterģiskām projekcijām (145, 146). Turklāt nAChR apakšvienības, kas šajā ceļā iesaistītas ACTH nikotīna ietekmē, ir β4- kas satur nAChR (visticamāk, α3β4∗), bet ne α4β2 kā noteikts ar mEPSC mērījumiem DHβE klātbūtnē, spēcīgs α4β2 inhibitors vai citicīns, spēcīgs β4∗-nAChR agonists (146). Tāpēc, kamēr α4β2 un α7 nAChR apakšvienības citur modificē nikotīna starpniecību (131), NTS tas ir atšķirīgs apakštips (146), atkal norādot uz nAChR balstītu diferenciālo modulāciju uz spriegumu (4. attēls) (Attēls11).
Glikokortikoīdu mijiedarbība ar holīnerģisko sistēmu
Ir pierādīts, ka glikokortikoīdi tieši kavē nAChR aktivitāti (147-,149). To apstiprina fakts, ka stress izraisa nAChR līmeņa pazemināšanos žurku smadzeņu garozā un vidējā smadzenē (150). Turklāt ir pierādīts, ka steroīdu antagonisti paaugstina nAChR ekspresiju (151). To, ka GC var tieši ietekmēt nAChR aktivitāti, saistoties ar receptoriem vai izmainot izpausmju līmeni, var izskaidrot ar glikokortikoīdu atbildes elementu (GRE) klātbūtni gēnos, kas transkribē α7 nAChR - CHRNA7 (152). Patiešām, GRE ir identificēti arī ChAT (153) un AChE (154), holīnerģiskā ceļa komponenti. Nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu šo GRE precīzo iedarbību šajā ceļā, kā arī izpētīt, vai šie GRE ir arī citos nAChR gēnos.
Ir pierādīts, ka stress ietekmē arī citus holīnerģiskā ceļa komponentus. Ir pierādīts, ka AChE, kas ir atbildīga par savlaicīgu ACh sadalīšanos, tiek regulēta, izmantojot alternatīvu savienojumu, tādējādi mainot neirotransmisiju (155). Patiešām, miRNA AChE modifikācija pēc transkripcijas no tās parastās AChE-S uz pārlasīšanas formu AChE-R maina holīnerģisko transmisiju (156). Turklāt AChE post-transkripcijas modulācija, atkal izmantojot miRNA, izraisa ar hipokampu saistītus izziņas defektus (157). Kā minēts iepriekš, AChE ekspresija tiek kontrolēta genoma līmenī, izmantojot GRE (154) tāpat kā ChAT (153). Tika arī pierādīts, ka ChAT olbaltumvielu līmenis pazeminās hroniska stresa dēļ (158). Epiģenētiskā līmenī ir stresa izraisīta AChE epiģenētiskā transkripcijas atmiņa caur HDAC4 (159). Interesanti, ka šajā pētījumā GREAC tika identificēts arī HDAC4 (159), kas norāda uz tiešu stresa epiģenētisko ietekmi uz AChE. Visi šie rezultāti norāda uz daudzšķautņainu mehānismu, ar kura palīdzību stresa izraisītā holīnerģiskā reakcija tiek regulēta bez pārāk izteiktas reakcijas, kas, bez šaubām, novestu pie dažādām ar stresu saistītām neiropatoloģijām, piemēram, PTSS (160, 161), alkohola atkarība (162, 163) un atkarība no citām ļaunprātīgas lietošanas vielām (164, 165).
Rezumējot, dažādu nAChR apakštipu iesaistīšana dažādos smadzeņu reģionos, kā arī holīnerģiskā ceļa modulācija dažādos posmos, piemēram, transkripcijas, post-transkripcijas un epiģenētiskās modifikācijas, norāda uz smalki modulētu sistēmu gan laikā, gan telpiski. tas ir pielāgots, lai reaģētu uz dažādajiem stresa faktoriem, ar kuriem mēs sastopamies ikdienas dzīvē. Visbeidzot, kaut arī šajā pārskatā galvenā uzmanība ir pievērsta nAChR un holīnerģiskajam ceļam, muskarīna receptoru un neskaitāmo citu neironu ķēžu iesaistīšanos nevar nenovērtēt. Patiešām, šīs pētniecības jomas galvenais mērķis ir pietiekami izprast sarežģīto mijiedarbību starp dažādiem ceļiem un neironu ķēdēm, kas galu galā ļaus mazināt stresa izraisītu saslimstību, izstrādājot efektīvākas farmakoterapeitiskās stratēģijas pret stresu.
Farmakoterapeitiskās stratēģijas
Ir pietiekami daudz pierādījumu, ka II tipa GR ir svarīgi terapeitiskie mērķi, ārstējot traucējumus, kas rodas no nepareizas stresa reakcijas. Mifepristons, pazīstams arī kā RU486, ir 19-norprogestīna noreindrona atvasinājums un potenciāli konkurē ar II tipa GR un progesterona receptoriem (PR). Ir pierādīts, ka Mifepristone samazina etanola meklēšanu un pastiprinātu dzeršanu divos dažādos dzīvnieku modeļos (66, 166). Turklāt ir pierādīts, ka mifepristons efektīvi samazina amfetamīna (167), kokaīns (168, 169), morfīns (170) un etanolu (57, 66, 162, 166, 171-,175). Nesenais pētījums arī pierāda mifepristona efektivitāti alkohola abstinences simptomu mazināšanā (176). Mifepristona anti-glikokortikoīdu darbība ir padarījusi to par iespējamu Kušinga sindroma ārstēšanu (177) un neiroloģiski un psiholoģiski traucējumi (178-,183). Mifepristone piedāvā daudzsološu veidu, kā īslaicīgi atiestatīt stresa reakcijas sistēmu, kas hroniskā un ilgstošā alkohola lietošanas laikā ir kļuvusi par nepietiekami pielāgotu.
Secinājumi
Mācīšanās tikt galā ar dzīvi un / vai stresu vai mācīšanās būt uzņēmīgai pret stresu ietver dinamisku plastiskuma regulēšanu smadzeņu ķēdēs, kas nosaka stresa reakcijas ceļus. Tā kā smadzenes var pārveidot pēc pieredzes un neironu ķēdes ir pielāgojamas un dinamiski regulētas, tas liek domāt, ka ir iespējams mainīt smadzenes vai iemācīties tikt galā ar stresu un pārvarēt atkarību, kā arī iemācīties kļūt elastīgākiem. Pakāpeniski tiek atklāti molekulārie ceļi un shēmas, kas regulē noturību, un tas sniegs iespējas identificēt jaunas stratēģijas, kas pārvar atkarības ietekmi uz smadzenēm, apvienojumā ar iespējamām jaunām farmakoterapeitiskām stratēģijām, kas vērstas uz elastīguma veicināšanas ceļiem. Šajā pārskatā mēs koncentrējāmies uz glikokortikoīdu hormonu lomu, jo tie spēj nodrošināt atgriezenisko saiti visā sistēmā akūta un hroniska stresa laikā un nodrošina ceļu uz priekšu smadzeņu tīklu pratināšanai un atiestatīšanai. Izpratne par molekulārajiem mehānismiem, kas pārvalda mehānismus, kurus smadzenes izmanto, lai pasargātu no stresa nelabvēlīgās ietekmes, sniegs jaunus aizraujošus ceļus neirozinātnē.
Interešu konflikta paziņojums
Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.
Pateicības
Šis darbs tika atbalstīts ar ARC Nākotnes stipendijas finansējumu (Selēna E. Bartleta).
Atsauces
;
