J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Source
Pusat Pengajian Psikologi dan Penyelidikan Otak, Universiti British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Kanada
Abstrak
Pilihan antara ganjaran yang tertentu dan tidak menentu mengenai magnitud yang berbeza telah dicadangkan untuk dimediasi oleh lobus frontal dan sistem mesoporticolimbic dopamin (DA). Dalam tikus, manipulasi sistemik aktiviti DA atau ketidakaktifan korteks prefrontal medial (PFC) mengganggu membuat keputusan mengenai risiko dan ganjaran. Walau bagaimanapun, tidak jelas bagaimana penghantaran PFC DA menyumbang kepada proses ini. Kami menangani isu ini dengan mengkaji kesan manipulasi farmakologi reseptor D1 dan D2 dalam PFC medial (prelimbic) pada pilihan antara ganjaran kecil, tertentu dan besar, namun probabilistik. Tikus telah dilatih dengan tugas membuang probabilistik di mana satu tuas menyampaikan satu pelet dengan kebarangkalian 100%, dan yang lain dihantar empat pelet, tetapi kebarangkalian menerima hadiah menurun di seluruh blok percubaan (100, 50, 25, 12.5%). Sekatan D1 (SCH23390) di PFC medial menurunkan pilihan untuk pilihan besar / berisiko. Sebaliknya, blokade D2 (eticlopride) mengurangkan diskaun probabilistik dan meningkatkan pilihan berisiko. The agonist D1 SKF81297 menyebabkan sedikit peningkatan yang tidak penting ke atas tuas yang besar / berisiko. Walau bagaimanapun, rangsangan reseptor D2 (quinpirole) mendorong terjejas benar dalam membuat keputusan, meratakan keluk diskaun dan pilihan biasing dari atau ke arah pilihan berisiko apabila ia lebih kurang menguntungkan. Penemuan ini mencadangkan bahawa reseptor PFC D1 dan D2 membuat pendedahan, namun komplementer, sumbangan terhadap risiko / ganjaran penilaian. Dengan mencetuskan keseimbangan antara aktiviti reseptor D1 / D2, DA boleh membantu memperbaiki penghakiman ini, mempromosikan sama ada eksploitasi keadaan yang menggalakkan semasa atau penjelajahan yang lebih menguntungkan apabila keadaan berubah.
Pengenalan
Penyimpangan sistem dopamin mesocorticolimbic (DA) telah dikaitkan dengan kekurangan besar dalam membuat keputusan yang berkaitan dengan penyakit psikiatri tertentu. Ini termasuk individu dengan skizofrenia (Hutton et al., 2002), penyakit Parkinson (Pagonabarraga et al., 2007), dan ketagihan perangsang (Rogers et al., 1999). Model pengambilan keputusan haiwan menunjukkan bahawa manipulasi penularan DA dapat mengubah pilihan antara ganjaran kecil, mudah diperoleh dan ganjaran besar, namun lebih mahal. Penyekat reseptor D1 atau D2 secara sistemik mengurangkan keutamaan untuk menunggu lebih lama atau bekerja lebih keras untuk mendapatkan ganjaran yang lebih besar, sedangkan peningkatan transmisi DA memberi kesan berbeza pada usaha membuat keputusan atau penundaan, meningkatkan atau mengurangkan pilihan untuk ganjaran yang lebih besar yang disertakan dengan kos yang lebih besar (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Begitu juga, apabila tikus memilih di antara ganjaran yang kecil, tertentu dan besar namun berisiko terhadap tugas diskaun yang membahagikan, pentadbiran sistematik D1 atau antagonis D2 mengurangkan keutamaan untuk pilihan yang besar dan berisiko (St. Onge dan Floresco, 2009). Sebaliknya, pilihan agonis D1 atau D2 bias pilihan terhadap pilihan yang besar dan berisiko. Walau bagaimanapun, memandangkan banyak kawasan otak telah terlibat dalam pertimbangan risiko / pemberian ganjaran (contohnya lobus depan, striatum ventral, amygdala) (Floresco et al., 2008b), kawasan terminal di mana DA mungkin bertindak untuk mempengaruhi proses ini masih tidak jelas .
DA memodulasi pelbagai fungsi kognitif yang dikawal oleh pelbagai kawasan korteks prefrontal (PFC), seperti kelenturan tingkah laku, memori kerja, dan proses perhatian (Williams dan Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama dan Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), selalunya dalam keluk berbentuk "terbalik U", di mana terlalu sedikit atau terlalu banyak aktiviti DA menjejaskan fungsi eksekutif tertentu. Walau bagaimanapun, terdapat sedikit kajian yang menyiasat sumbangan penghantaran PFC DA kepada pelbagai bentuk pengambilan keputusan kos / manfaat. Mengurangkan aktiviti DA dalam cingulate anterior mengubah keputusan berasaskan usaha (Schweimer et al., 2005, Schweimer dan Hauber, 2006), manakala sekatan atau rangsangan reseptor PFC D1 medial mengurangkan keutamaan untuk ganjaran yang lebih besar dan lambat (Loos et al., 2010 ). Terutama, tidak ada kajian yang menyiasat sumbangan reseptor PFC DA yang berbeza kepada pengambilan keputusan berasaskan risiko.
Kerja-kerja baru-baru ini telah mengenal pasti PFC medial prelimbik sebagai kawasan kritikal dalam pengantaraan pembubaran probabilistik, sedangkan aktiviti di subregion lain (cingulate anterior, orbitofrontal, insular) tidak kelihatan menyumbang kepada kelakuan ini (St. Onge dan Floresco, 2010). Inaktivasi PFC medial meningkat keutamaan untuk ganjaran probabilistik yang lebih besar apabila kemungkinan mendapatkannya menurun dalam satu sesi, tetapi penurunan pilihan apabila kebarangkalian ganjaran meningkat selama sesi. Hasil kajian ini membawa kita untuk membuat kesimpulan bahawa PFC medial berfungsi untuk mengintegrasikan maklumat mengenai perubahan kebarangkalian ganjaran untuk mengemaskini perwakilan nilai yang memudahkan pengambilan keputusan yang lebih efisien. Memandangkan peranan kritikal yang dimainkan oleh DA mesokortikal dalam bentuk kognisi lain (Floresco dan Magyar, 2006), kajian ini menyiasat sumbangan aktiviti reseptor D1 / D2 prefrontal kepada keputusan berasaskan risiko dengan menggunakan tugas pembubaran probabilistik.
Bahan dan Kaedah
Haiwan.
Tikus Long-Evans jantan (Charles River Laboratories) dengan berat 275-300 g pada awal latihan tingkah laku digunakan untuk eksperimen tersebut. Setibanya di sana, tikus diberi waktu 1 minggu untuk menyesuaikan diri dengan tanah jajahan dan makanan dibatasi hingga 85-90% dari berat makanan percuma mereka selama seminggu tambahan sebelum latihan tingkah laku. Tikus diberi akses bebas ke air selama eksperimen. Pemberian makanan berlaku di kandang tikus pada akhir hari eksperimen, dan berat badan dipantau setiap hari untuk memastikan penurunan berat badan yang stabil semasa sekatan dan penyelenggaraan makanan atau kenaikan berat badan untuk sisa eksperimen. Semua ujian dilakukan mengikut Majlis Penjagaan Haiwan Kanada dan Jawatankuasa Penjagaan Haiwan Universiti British Columbia.
Radas.
Ujian kelakuan dijalankan di ruang operan 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) yang tertutup dalam kotak bunyi yang melemaskan, masing-masing dilengkapi dengan kipas untuk menyediakan pengalihudaraan dan untuk menutup topeng luaran. Setiap ruang dipasang dengan dua tuil yang boleh ditarik balik, satu terletak di setiap sisi wadah makanan pusat di mana pengukuhan makanan (45 mg; Bio-Serv) disampaikan melalui dispenser pelet. Bilik-bilik itu diterangi oleh cahaya rumah 100 mA tunggal yang terletak di tengah-tengah dinding yang bertentangan dengan tuil. Empat photobeams inframerah dipasang di sisi setiap ruang. Aktiviti Locomotor diindeks oleh bilangan rehat photobeam yang berlaku semasa sesi. Semua data percubaan telah dirakam oleh komputer peribadi IBM yang disambungkan ke bilik melalui antara muka.
Latihan menekan.
Protokol latihan awal kami adalah sama dengan orang-orang St Onge dan Floresco (2009), seperti yang disesuaikan daripada Cardinal et al. (2000). Pada hari sebelum pendedahan pertama mereka ke dalam bilik, tikus diberi pelet ganjaran gula ~25 di kandang rumah mereka. Pada hari pertama latihan, pelet 2-3 dihantar ke dalam cawan makanan dan pelet dihancurkan diletakkan di atas tuas sebelum haiwan diletakkan di dalam ruang. Tikus dilatih terlebih dahulu mengikut jadual 1 tetap dengan kriteria 60 menekan min 30, pertama untuk satu tuil, dan kemudian diulangi untuk tuil lain (mengimbangi kiri / kanan antara subjek). Tikus kemudian dilatih dengan versi ringkas tugas penuh. Sesi percubaan 90 bermula dengan tuas ditarik balik dan ruang pengendali dalam kegelapan. Setiap 40, percubaan telah dimulakan dengan pencahayaan cahaya rumah dan penyisipan salah satu daripada dua tuas ke dalam ruang. Sekiranya tikus itu gagal bertindak balas pada tuil di dalam 10, tuil itu telah ditarik balik, ruang itu menjadi gelap, dan perbicaraan itu dijaringkan sebagai peninggalan. Jika tikus bertindak balas dalam 10 s, tuil ditarik balik dan satu pelet dihantar dengan kebarangkalian 50%. Prosedur ini digunakan untuk membiasakan tikus dengan sifat probabilistik tugas penuh. Dalam setiap pasang percubaan, tuas kiri atau kanan dibentangkan sekali, dan perintah dalam sepasang percubaan adalah rawak. Tikus dilatih untuk ~ 5-6 d ke kriteria 80 atau lebih banyak percobaan yang berjaya (iaitu; ≤10 ketinggalan).
Tugas pembubaran probabilistik.
Tugas utama yang digunakan dalam kajian ini telah dijelaskan sebelum ini (Floresco dan Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; Onge dan Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), dan pada asalnya diubahsuai dari yang diterangkan oleh Cardinal dan Howes (2005) (Gamb. 1). Secara ringkas, tikus menerima sesi harian yang terdiri daripada percubaan 72, dipisahkan ke dalam blok 4 percubaan 18. Seluruh sesi mengambil min 48 untuk diselesaikan, dan haiwan dilatih 6-7 d setiap minggu. Sesi bermula dalam kegelapan dengan kedua-dua tuas dibatalkan (negeri intertrial). Percubaan bermula setiap 40 dengan pencahayaan cahaya rumah dan, 3 kemudian, memasukkan satu atau kedua-dua tuas ke dalam ruang (format percubaan tunggal ditunjukkan dalam Rajah. 1). Satu tuas telah ditetapkan tuas yang besar / berisiko, yang lain tuas kecil / tertentu, yang tetap konsisten sepanjang latihan (mengimbangi kiri / kanan). Sekiranya tikus tidak bertindak balas dengan menekan tuil dalam penyerahan tuil 10, ruang itu diset semula ke negeri intertrial sehingga perbicaraan berikutnya (peninggalan). Apabila tuil dipilih, kedua-dua tuil ditarik balik. Pilihan tuas kecil / tertentu sentiasa dihantar satu pelet dengan kebarangkalian 100%; pilihan tuas besar / berisiko dihantar pelet 4 tetapi dengan kebarangkalian tertentu. Apabila makanan disampaikan, cahaya rumah kekal untuk satu lagi 4 selepas tindak balas dibuat, selepas itu kebuk itu kembali semula ke negeri intertrial. Pelet berganda telah dilepaskan oleh 0.5. Blok 4 terdiri daripada percubaan pilihan terpaksa 8 di mana hanya satu tuil yang dibentangkan (percubaan 4 untuk setiap tuil, secara rawak berpasangan), membenarkan haiwan mempelajari tentang kemungkinan relatif menerima ganjaran yang lebih besar atau lebih kecil di setiap blok. Ini diikuti oleh ujian bebas pilihan 10, di mana kedua-dua tuil telah dibentangkan dan haiwan memilih sama ada tuas kecil / tertentu atau besar / berisiko. Kebarangkalian mendapatkan pelet 4 selepas menekan tuas besar / berisiko berbeza-beza di seluruh blok: pada mulanya 100%, kemudian 50%, 25%, dan 12.5%, masing-masing untuk blok berturut-turut. Kebarangkalian menerima ganjaran besar pada setiap percubaan telah diambil daripada taburan kebarangkalian yang ditetapkan. Dengan menggunakan kebarangkalian ini, pemilihan tuas yang besar / berisiko akan berfaedah dalam dua blok pertama dan tidak memihak kepada blok terakhir, manakala tikus boleh memperoleh sebilangan pelet makanan yang sama selepas bertindak balas sama ada pada tuil semasa blok 25%. Oleh itu, dalam tiga blok percubaan terakhir tugas ini, pemilihan pilihan ganjaran yang lebih besar membawa ia "risiko" yang tidak dapat memperoleh sebarang ganjaran pada percubaan yang diberikan. Latihan untuk memulakan aktiviti pemilihan dan keseluruhan lokomotif secara keseluruhan (istirahat photobeam) juga direkodkan. Tikus telah dilatih dalam tugas itu sehingga, sebagai kumpulan, mereka (1) memilih tuas yang besar / berisiko semasa blok percubaan pertama (kebarangkalian 100) pada sekurang-kurangnya 80% dari percubaan yang berjaya, dan (2) pilihan, dinilai menggunakan prosedur yang serupa dengan yang diterangkan oleh Winstanley et al. (2005) dan St. Onge dan Floresco (2009). Ringkasnya, data dari tiga sesi berturut-turut dianalisis dengan ANOVA berulang-ulang dengan dua faktor dalam-subjek (hari dan blok percubaan).
Rajah 1.
Reka bentuk tugas. Kontingensi kos / faedah yang berkaitan dengan tindak balas pada sama ada tuil (A) dan format percubaan pilihan bebas tunggal (B) pada tugas pembubaran probabilistik.
Ganjaran tugas diskriminasi magnitud.
Seperti yang telah kami lakukan sebelum ini (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper dan Floresco, 2011), kami menentukan satu priori bahawa jika rawatan khusus menurunkan keutamaan bagi tuas yang besar / berisiko pada tugas mendiskaun probabilistik, akan dilatih dan diuji atas tugas diskriminasi magnitud ganjaran untuk menentukan sama ada kesan ini disebabkan oleh kemerosotan dalam membezakan antara magnitud ganjaran yang dikaitkan dengan dua tuas. Dalam eksperimen ini, tikus telah dilatih untuk menekan tuas ditarik seperti dalam tugas pembubaran probabilistik, selepas itu mereka dilatih dalam tugas diskriminasi. Di sini, tikus memilih antara satu tuil yang menyampaikan satu pelet dan satu lagi yang menyampaikan empat pelet. Kedua-dua ganjaran kecil dan besar dihantar dengan serta-merta selepas satu tindak balas tunggal dengan kebarangkalian 100%. Sesi terdiri daripada empat blok percubaan, dengan setiap blok yang terdiri daripada pilihan dipaksa 2 diikuti oleh percubaan pilihan bebas 10.
Pembedahan.
Tikus telah menjalani pembedahan sebaik sahaja kumpulan itu mempamerkan pola pilihan yang stabil untuk 3 hari berturut-turut. Selepas kriteria kestabilan dicapai, tikus telah diberikan makanan ad libitum dan, 2 d kemudian menjalani pembedahan stereotaxic. Tikus telah dibiakkan dengan 100 mg / kg ketamine hydrochloride dan 7 mg / kg xylazine dan kemudiannya ditanam dengan dua kanal panduan stainless gauge 23 cannulae ke rantau prelimbic medial PFC (tengkorak rata; anteroposterior, + 3.4 mm; medial-lateral, ± 0.7 mm dari bregma; dan dorsoventral, -2.8 mm dari dura). Tiga puluh obdurators, siram dengan akhir panduan cannulae, kekal di tempat sehingga infusions dibuat. Tikus diberi sekurang-kurangnya 7 d untuk pulih dari pembedahan sebelum ujian. Semasa tempoh pemulihan ini, haiwan dikendalikan sekurang-kurangnya 5 min setiap hari dan makanan terhad kepada 85% berat badan mereka yang memberi makan. Berat badan sentiasa dipantau setiap hari untuk memastikan penurunan berat badan yang mantap semasa tempoh pemulihan ini.
Protokol mikroinfusi.
Berikutan pemulihan dari pembedahan, tikus kemudiannya dilatih semula sama ada tugas diskriminasi diskaun atau ganjaran untuk sekurang-kurangnya 5 d dan sehingga, sebagai satu kumpulan, mereka menunjukkan tingkah laku pilihan tahap yang stabil. Untuk 3 d sebelum hari ujian mikroinfusi pertama, obdurator dikeluarkan dan prosedur penyerapan ubat palsu diberikan. Penyuntik keluli tahan karat diletakkan di dalam panduan cannulae untuk min 2, tetapi tiada penyerapan berlaku. Prosedur ini membiasakan tikus ke rutin infusions untuk mengurangkan tekanan pada hari ujian berikutnya. Hari selepas memaparkan diskaun yang stabil, kumpulan itu menerima hari ujian mikroinfusi pertama.
Reka bentuk dalam subjek digunakan untuk semua eksperimen. Ubat-ubat berikut telah digunakan: antagonis D1 R - (+) - SCH23390 hydrochloride (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D2 antibodi eticlopride hydrochloride (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), agonist reseptor D1 SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience), dan D2 agonist quinpirole (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Semua ubat dibubarkan dalam fisiologi 0.9% saline, sonicated sehingga dibubarkan, dan dilindungi dari cahaya. Dos yang dipilih telah didokumentasikan dengan baik oleh kedua-dua kumpulan kita dan yang lain untuk bertindak secara perlahan apabila diberi intracerebrally (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002, Chudasama dan Robbins, 2004; Floresco dan Magyar, 2006; Floresco et al., 2006; Haluk dan Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
Infus D1 dan D2 antagonis, agonis, dan saline ditadbir secara bilateral ke PFC medial melalui pam microsyringe yang disambungkan ke PE tubing dan cannulae tolok 30 yang menonjol 0.8 mm melewati akhir panduan, pada kadar 0.5 μl / 75 s. Cannula suntikan telah ditinggalkan untuk min 1 tambahan untuk membolehkan penyebaran. Setiap tikus kekal di kandang rumahnya untuk satu lagi minit min 10 sebelum ujian tingkah laku.
Empat kumpulan tikus yang berasingan digunakan untuk menguji kesan masing-masing dari empat sebatian tersebut (D1 antagonis, D2 antagonist, D1 agonist, D2 agonist). Urutan rawatan (garam, dos rendah, dos tinggi) tidak seimbang pada tikus dalam kumpulan rawatan tertentu. Selepas hari ujian infusi pertama, tikus menerima hari latihan awal (tanpa infus). Sekiranya, untuk tikus mana-mana individu, pilihan tuas besar / berisiko pada hari ini menyimpang> 15% dari garis dasar pra-fusi, tikus itu mendapat latihan tambahan hari sebelum ujian infusi kedua. Pada keesokan harinya, tikus menerima infus yang tidak seimbang kedua, diikuti dengan hari awal yang lain, dan akhirnya infusi terakhir.
Histologi.
Setelah selesai semua ujian tingkah laku, tikus terbunuh dalam ruang karbon dioksida. Otak telah dikeluarkan dan dipasang dalam larutan formalin 4. Otak dibekukan dan dihiris dalam bahagian 50 μm sebelum dipasang dan berwarna dengan cresyl violet. Penempatan telah disahkan dengan merujuk kepada atlas neuroanatom Paxinos dan Watson (1998). Lokasi infus yang boleh diterima di PFC medial dibentangkan di panel kanan Rajah 2.
Rajah 2.
Histologi. Skematik bahagian coronal otak tikus memperlihatkan pelbagai lokasi infus yang boleh diterima melalui tahap rostral-caudal medial PFC untuk semua tikus.
Analisis data.
Ukuran minat bergantung utama adalah peratusan pilihan yang ditujukan ke arah tuas besar / berisiko untuk setiap blok percubaan pilihan bebas, memfaktorkan peninggalan percubaan. Untuk setiap blok, ini dihitung dengan membagi jumlah pilihan tuas besar / berisiko dengan jumlah percubaan yang berjaya. Data pilihan untuk setiap kumpulan ubat dianalisis menggunakan ANOVA subjek dalam dua arah, dengan rawatan (garam, dos rendah, dos tinggi) dan blok percubaan (100, 50, 25, 12.5%) sebagai faktor dalam subjek. Kesan utama blok untuk data pilihan adalah signifikan dalam semua eksperimen potongan (p <0.05), menunjukkan bahawa tikus menolak pilihan tuas besar / berisiko kerana kebarangkalian ganjaran besar berubah di empat blok. Kesan ini tidak akan dinyatakan lebih jauh. Latensi tindak balas, aktiviti lokomotor (jeda fotobe), dan jumlah peninggalan percubaan dianalisis dengan ANOVA sehala.
Seksyen SebelumnyaNext Section
Hasil
Empat kumpulan haiwan pada mulanya terlatih dalam eksperimen berasingan dan diperuntukkan kepada salah satu daripada empat kumpulan ubat. Dua kumpulan 16 yang pertama, yang ditetapkan untuk percubaan antagonis D1 dan D2, memerlukan latihan 28 d purata sebelum mencapai prestasi pilihan yang stabil dan menerima ujian mikroinfusi yang diimbangi. Dua kumpulan kedua tikus 14 dan 14 untuk agonis D1 dan D2 memerlukan purata latihan 34 sebelum mencapai prestasi pilihan yang stabil. Respons latensi, locomotor, dan data peninggalan percubaan yang diperoleh pada hari ujian untuk semua empat kumpulan dipaparkan dalam Jadual 1.
Jadual 1.
Locomotion, pengabaian percubaan, dan data latensi tindak balas yang diperolehi selepas masukan saline atau ubat ke PFC medial
D1 dan D2 reseptor antagonisme dan pembubaran probabilistik
Sekatan D1
Pada mulanya, 16 tikus dilatih untuk eksperimen ini. Satu haiwan mati semasa pembedahan dan data dari tiga yang lain dihilangkan kerana penempatan yang tidak tepat, menghasilkan n = 12. akhir. Analisis data pilihan menunjukkan bahawa infus intra-PFC antagonis D1 SCH23390 menghasilkan kesan utama rawatan yang signifikan (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) tetapi tiada perlakuan × interaksi blok (F (6,66) = 0.92, ns). Dos tinggi SCH23390 (1 μg) mengurangkan keutamaan untuk tuas besar / berisiko di tiga blok terakhir (p <0.05; Gambar 3A), sedangkan dos rendah (0.1 μg) tidak menghasilkan perubahan yang boleh dipercayai dalam tingkah laku pilihan. Sekatan D1 tidak berpengaruh pada latensi tindak balas (F (2,22) = 0.18, ns), peninggalan percubaan (F (2,22) = 0.54, ns), atau jumlah lokomotor (F (2,22) = 1.66, ns ).
Rajah 3.
Kesan manipulasi reseptor DA dalam PFC medial pada potongan probabilistik. Data diplotkan dari segi peratusan pilihan tuas besar / berisiko semasa percubaan pilihan bebas oleh blok kebarangkalian (paksi-x). Simbol mewakili min + SEM. Bintang kelabu menunjukkan kesan utama yang ketara (garam berbanding dos tinggi, p <0.05). Bintang hitam menunjukkan perbezaan yang signifikan (p <0.05) antara keadaan rawatan semasa kebarangkalian tertentu kesan utama. A, Infusion dosis 1.0 μg antagonis D1 SCH23390 mempercepat potongan probabilistik, mengurangkan pilihan berisiko. B, Sebaliknya, suntikan dosis 1.0 μg antagonis D2 eticlopride menangguhkan pengurangan dan peningkatan pilihan berisiko. C, The D1 agonis SKF81297 mendorong peningkatan yang sedikit, tidak signifikan dalam pilihan berisiko. D, Infusion dari dos 10 μg quinpirole agonis D2 menghapuskan potongan, mengurangkan pilihan berisiko semasa blok awal dan meningkatkan pilihan semasa blok akhir.
Sekatan D2
Pada mulanya, 16 tikus dilatih untuk eksperimen ini. Satu haiwan mati semasa pembedahan dan data dari tiga yang lain dihilangkan kerana penempatan yang tidak tepat, menghasilkan n = 12. akhir. Analisis data pilihan juga menunjukkan kesan utama rawatan yang signifikan (F (2,22) = 3.76, p <0.05) tetapi tiada rawatan × interaksi blok (F (6,66) = 0.84, ns). Walau bagaimanapun, berbeza dengan kesan penyekat reseptor D1, etikloprida dos tinggi (1 μg) meningkatkan keutamaan untuk tuas besar / berisiko di semua blok (p <0.05; Rajah 3B), dengan dos rendah (0.1 μg) ) menghasilkan peningkatan pilihan yang sedikit, tetapi tidak signifikan Eticlopride tidak berpengaruh pada latensi tindak balas (F (2,22) = 0.63, ns), peninggalan percubaan (F (2,22) = 1.45, ns), atau jumlah lokomotor (F (2,22) = 0.99, ns) . Oleh itu, penyekat reseptor D1 atau D2 dalam PFC medial mempunyai kesan yang bertentangan secara kualitatif terhadap kemungkinan penurunan. Mengurangkan aktiviti reseptor D1 meningkatkan pemberian ganjaran yang lebih besar dan tidak pasti, sedangkan antagonisme reseptor D2 mengurangkan potongan, yang masing-masing ditunjukkan sebagai penurunan dan peningkatan pilihan berisiko.
Rangsangan reseptor D1 dan D2 dan potongan probabilistik
Rangsangan D1
Pada mulanya, tikus 14 telah dilatih untuk eksperimen ini. Satu haiwan meninggal semasa pembedahan dan data dari satu tikus dikecualikan kerana data pilihan asasnya adalah SD 2 di bawah min kumpulan yang lain, menghasilkan n = 12 akhir. Berikutan pentadbiran agonis D1 SKF81297 ke dalam PFC medial, tikus cenderung menunjukkan kesan yang bertentangan dengan yang disebabkan oleh antagonis D1, yang memperlihatkan peningkatan yang sederhana dalam keutamaan untuk tuas yang besar / berisiko, dengan kesan ini secara numerik lebih besar selepas rawatan dengan lebih rendah, dos 0.1 μg. Walaupun kecenderungan ini, analisis data pilihan tidak menunjukkan kesan yang signifikan terhadap rawatan (F (2,22) = 2.05, ns) atau rawatan × interaksi blok (F (6,66) = 0.10, ns; 3C) Perbandingan antara keadaan rawatan rendah dan dos saline menunjukkan trend terhadap kepentingan statistik (p = 0.086). Agonis D1 juga tidak mempunyai kesan pada latensi tindak balas (F (2,22) = 0.67, ns), ketinggalan percubaan (F (2,22) = 0.06, ns), atau bilangan locomotor (F (2,22) = 0.36, ns).
Rangsangan D2
Sekali lagi, 14 tikus dilatih untuk eksperimen ini. Data dari satu tikus dikecualikan kerana data pilihan awalnya menunjukkan tidak ada potongan yang menonjol setelah 34 hari latihan, sedangkan data yang berkaitan dengan tikus lain dihilangkan karena penempatan yang tidak tepat, menghasilkan n = 12 terakhir dalam kelompok ini. Rawatan dengan D2 agonis quinpirole menimbulkan kesan pada pilihan yang unik jika dibandingkan dengan yang disebabkan oleh antagonis reseptor DA atau agonis D1. Analisis data pilihan tidak menunjukkan kesan utama rawatan yang signifikan (F (2,22) = 0.05, ns), tetapi terdapat perlakuan yang signifikan × interaksi blok (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett's p <0.05). Analisis kesan utama yang sederhana menunjukkan bahawa, sedangkan dosis rendah (1 μg) quinpirole tidak berpengaruh pada pilihan, dosis tinggi (10 μg) menghasilkan "meratakan" kurva potongan. Secara khusus, dos ini secara signifikan (p <0.05) menurunkan pilihan tuas besar / berisiko pada blok 100% awal, tetapi secara signifikan meningkatkan pilihan berisiko pada blok terakhir (12.5%) berbanding dengan infus garam (Gbr. 3D). Lebih-lebih lagi, berikutan penyerapan garam atau dos quinpirole 1.0 μg, tikus menunjukkan pengurangan pilihan yang besar / berisiko kerana kemungkinan memperoleh ganjaran yang lebih besar menurun dalam satu sesi (p <0.005). Sebaliknya, bahagian pilihan pilihan ini tidak berubah secara signifikan di empat blok selepas rawatan dengan 10 μg quinpirole (p> 0.25). Quinpirole tidak berpengaruh pada peninggalan percubaan (F (2,22) = 0.84, ns) atau jumlah lokomotor (F (2,22) = 1.72, ns), walaupun dos tinggi meningkatkan latensi pilihan di empat blok (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 dan Dunnett's, p <0.05; Jadual 1).
Analisis Win-stay / loss-shift
Suntikan agonis atau antagonis reseptor D1 atau D2 selektif ke dalam PFC medial masing-masing menimbulkan kesan yang berbeza pada pengambilan keputusan. Untuk mendapatkan gambaran lebih lanjut mengenai bagaimana rawatan ini mempengaruhi corak pilihan dan mengakibatkan perubahan dalam potongan harga, kami melakukan analisis tambahan terhadap data pilihan. Secara khusus, kami melakukan analisis pilihan demi pilihan untuk mengenal pasti apakah perubahan tingkah laku disebabkan oleh perubahan kemungkinan memilih tuas berisiko setelah memperoleh ganjaran yang lebih besar (prestasi win-stay) atau perubahan kepekaan maklum balas negatif (kehilangan-pergeseran) prestasi) (Bari et al., 2009; Stopper dan Floresco, 2011). Pilihan haiwan semasa tugas dianalisis sesuai dengan hasil dari setiap percobaan pilihan bebas sebelumnya (ganjaran atau bukan ganjaran) dan dinyatakan sebagai nisbah. Bahagian percubaan win-stay dihitung dari berapa kali tikus memilih tuas besar / berisiko setelah memilih pilihan berisiko pada percubaan sebelumnya dan memperoleh ganjaran besar (kemenangan), dibahagikan dengan jumlah pilihan bebas percubaan di mana tikus memperoleh ganjaran yang lebih besar. Sebaliknya, prestasi shift-shift dikira dari berapa kali tikus beralih pilihan ke tuas kecil / tertentu setelah memilih pilihan berisiko pada percubaan sebelumnya dan tidak diberi ganjaran (kerugian), dibahagi dengan jumlah percubaan pilihan bebas mengakibatkan kerugian.
Kerana sifat probabilistik tugas itu, di seluruh empat eksperimen terdapat sekurang-kurangnya kejadian 4-5 di mana haiwan individu sama ada tidak memilih tuas yang besar / berisiko (dan oleh itu, tidak dapat "tinggal" atau "beralih" selepas menang atau kerugian) atau tidak mendapat ganjaran besar semasa blok kebarangkalian tertentu (terutamanya dua blok terakhir). Oleh itu, dalam kedua-dua kes ini, penyebut dalam persamaan yang digunakan untuk mengira rasio ini akan menjadi sifar untuk sekurang-kurangnya satu blok, yang menghalang kami daripada menjalankan analisis blok blok oleh data ini. Untuk mengatasinya, analisis telah dijalankan untuk semua ujian di empat blok, seperti yang telah dilakukan sebelumnya (Stopper dan Floresco, 2011). Perubahan dalam prestasi win-stay digunakan sebagai indeks umum impak yang memperoleh ganjaran yang besar dan berisiko pada tingkah laku pilihan seterusnya, sedangkan perubahan dalam prestasi kehilangan-shift berfungsi sebagai indeks kepekaan maklum balas negatif sepanjang tempoh ujian sesi.
Memandangkan masing-masing dari empat sebatian tersebut memberikan kesan yang berbeza pada tingkah laku pilihan, kami sangat berminat untuk membandingkan kesan setiap sebatian secara langsung dengan rawatan garam. Untuk analisis ini, kami menggunakan data yang diperolehi setelah menjalani rawatan dengan dos yang paling berkesan bagi setiap ubat dan suntikan kenderaan yang sesuai (untuk SKF81297, kami menggunakan data yang diperoleh setelah rawatan dengan dos 0.1 μg yang lebih rendah). Analisis percubaan win-stay dan loss-shift mendedahkan interaksi empat arah jenis percubaan (win-stay vs lost-shift) × rawatan (saline vs ubat) × reseptor (D1 vs D2) × jenis ubat (antagonis vs agonis) ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Rajah 4, Jadual 2). Seperti yang diperhatikan dengan analisis tingkah laku pilihan keseluruhan, interaksi empat arah ini didorong oleh fakta bahawa setiap ubat menimbulkan kesan yang berbeza pada kecenderungan win-stay / loss-shift. Berkenaan dengan prestasi win-stay, dalam keadaan terkawal, tikus menunjukkan kecenderungan kuat (antara 80 dan 90%) untuk memilih tuas berisiko setelah memilih tuas ini pada percubaan sebelumnya dan menerima ganjaran, seperti yang telah kita perhatikan sebelumnya (Stopper dan Floresco , 2011). Sebaliknya, haiwan cenderung beralih ke tuas kecil / tertentu setelah “kehilangan” setelah memilih tuas besar / berisiko pada ∼25–30% percubaan ini dalam keadaan terkawal.
Rajah 4.
Kesan manipulasi reseptor PFC DA pada kecenderungan pemenang (bar kelabu) dan kecenderungan kehilangan-pergeseran (bar putih). Untuk tujuan kejelasan dan perbandingan, data dibentangkan di sini dari segi skor perbezaan antara nisbah yang diperolehi daripada ubat-ubatan dan rawatan saline (nilai positif menunjukkan peningkatan nisbah, nilai-nilai negatif pengurangan selepas rawatan dadah berbanding kawalan infus). Data mentah yang digunakan dalam analisis keseluruhan dari mana nilai-nilai ini diperolehi dibentangkan dalam Jadual 2. Indeks Win-stay indeks kadar percubaan yang mana tikus memilih tuas yang besar / berisiko setelah menerima ganjaran yang lebih besar pada percubaan sebelumnya. Angka rugi-rugi indeks perkadaran percubaan yang mana tikus mengalihkan pilihan kepada tuas kecil / tertentu berikut pilihan yang tidak bertentangan dengan tuas yang besar / berisiko. Bintang menunjukkan perbezaan yang signifikan dari saline di peringkat 0.05. ns, tidak penting.
Jadual 2.
Naik taraf / penurunan peralihan untuk tikus yang melakukan tugas diskaun mendatar berikut penyerapan salin dan dos tertinggi atau paling berkesan D1 dan antagonis D2 atau agonis
Analisis kesan utama yang sederhana dari interaksi empat arah menunjukkan bahawa antagonis D1 SCH23390 tidak mempengaruhi prestasi win-stay tetapi secara signifikan meningkatkan kecenderungan shift-shift (Dunnett's, p <0.05), menunjukkan bahawa penurunan pilihan berisiko yang disebabkan oleh rawatan ini mungkin disebabkan sebahagiannya peningkatan kepekaan terhadap maklum balas negatif (iaitu; peninggalan ganjaran). Sebaliknya, sekatan D2 dengan etikloprida (1 μg) secara signifikan meningkatkan kebarangkalian untuk memilih pilihan berisiko berikutan "menang" (p <0.05), sambil menyebabkan penurunan kecenderungan kehilangan-pergeseran yang tidak signifikan. Oleh itu, peningkatan pilihan berisiko yang disebabkan oleh blokade D2 nampaknya disebabkan terutamanya oleh peningkatan kesan mendapatkan ganjaran besar pada pilihan berikutnya.
D1 agonis SKF81297 (0.1 μg) meningkatkan prestasi win-stay berbanding saline (p <0.05), tetapi juga mempunyai kesan sebaliknya dari SCH23390, mengurangkan kecenderungan untuk beralih setelah kehilangan dari tuas besar / berisiko (p <0.05) . Sebaliknya, quinpirole (10 μg) mempunyai kesan yang berlawanan dari agonis D1 pada kecenderungan win-stay, secara signifikan menurunkan kebarangkalian memilih tuas besar / berisiko setelah "menang" (p <0.05), menunjukkan penurunan kepekaan terhadap penerimaan ganjaran yang lebih besar tetapi tidak pasti. Rawatan ini tidak memberi kesan yang signifikan terhadap nisbah kehilangan masa tinggal. Penemuan ini menunjukkan bahawa modulasi reseptor D1 vs D2 mendorong perubahan perbezaan dalam prestasi pilihan yang nampaknya dicirikan oleh perubahan yang berbeza dalam kesan sama ada memperoleh ganjaran yang lebih besar atau kepekaan maklum balas negatif.
Diskriminasi magnitud ganjaran
Sekatan reseptor D1 atau rangsangan reseptor D2 dikurangkan keutamaan untuk ganjaran yang lebih besar, tidak menentu semasa blok percubaan tertentu dari tugas pembubaran. Untuk menilai sama ada kesan ini disebabkan oleh gangguan umum dalam mendiskriminasi antara ganjaran magnitud yang berbeza, kami menjalankan eksperimen yang lain, di mana dua kumpulan tikus yang berasingan dilatih dengan tugas yang lebih mudah. Tikus memilih antara dua tuas yang menyampaikan satu atau empat pelet, kedua-duanya dengan kebarangkalian 100%. Lima belas tikus telah dilatih untuk 11 d pada tugas ini sebelum menerima microinfusions yang diimbangi dengan dos tinggi SCH23390 (1 μg) atau quinpirole (10 μg) dan garam. Data untuk satu haiwan dikeluarkan kerana penempatan yang tidak tepat, meninggalkan n akhir 6 dalam kumpulan SCH23390 dan 8 dalam kumpulan quinpirole.
Sekatan D1
Setelah kemasukan garam, tikus menunjukkan bias yang sangat kuat terhadap ganjaran yang lebih besar, memilih pilihan ini pada hampir 100% percubaan (Gamb. 5A). Berikutan infus SCH23390 (1 μg), tidak ada perubahan keutamaan terhadap pilihan empat pelet (F (1,5) = 1.72, ns). Berbeza dengan pilihan, kami melihat sedikit peningkatan dalam latensi tindak balas setelah sekatan D1 (saline = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Aktiviti lokomotor (F (1,5) = 4.86, ns) dan peninggalan percubaan (F (1,5) = 1.0, ns) tidak dipengaruhi oleh SCH23390. Oleh itu, walaupun suntikan dos SCH23390 ini mengurangkan pilihan opsyen ganjaran yang lebih besar semasa tugas pengurangan kemungkinan, kesan ini nampaknya tidak disebabkan oleh pengurangan umum dalam nilai subjektif ganjaran yang lebih besar.
Rajah 5.
Kesan modulasi reseptor DA dalam PFC medial mengenai diskriminasi magnitud ganjaran. Tikus telah dilatih untuk memilih antara dua tuil yang menyampaikan ganjaran empat atau satu pellet sejurus selepas satu akhbar dengan kebarangkalian 100%. A, sekatan D1 (SCH23390, 1 μg) tidak mengganggu keutamaan bagi ganjaran empat pelet yang lebih besar semasa ujian pilihan bebas berbanding dengan rawatan salin. B, rangsangan reseptor D2 (quinpirole, 10 μg) juga tidak mengubah keutamaan ganjaran yang besar.
Rangsangan reseptor D2
Profil pilihan yang serupa diperhatikan untuk tikus yang menerima dos tinggi (10 μg) quinpirole ke dalam PFC medial. Sekali lagi, tikus memilih pilihan empat pelet pada hampir semua percubaan pilihan bebas selepas penyerapan garam. Keutamaan ini tidak diubah oleh rangsangan reseptor D2 (F (1,6) = 0.53, ns; Gambar 5B). Quinpirole juga tidak mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap latensi, pergerakan, atau peninggalan (semua nilai F <1.76, ns). Perhatikan bahawa rawatan serupa mengurangkan pilihan ganjaran yang lebih besar pada tugas pengurangan kemungkinan semasa blok kemungkinan 100% pertama (Gamb. 3B). Penjelasan yang mungkin untuk perbezaan ini adalah bahawa, tidak seperti tikus yang dilatih mengenai diskriminasi besarnya ganjaran, mereka yang terlatih dalam tugas potongan telah mengetahui bahawa utiliti relatif pilihan besar / berisiko berkurang dalam satu sesi. Oleh itu, perwakilan mereka mengenai nilai relatif dari pilihan ganjaran besar diharapkan lebih mudah berubah daripada tikus yang dilatih pada tugas yang lebih sederhana dan, oleh itu, lebih rentan terhadap gangguan. Secara kolektif, hasil eksperimen ini menunjukkan bahawa walaupun sekatan reseptor D1 dan rangsangan reseptor D2 secara substansial mengubah pilihan antara ganjaran probabilistik kecil, tertentu dan besar, kesan ini nampaknya tidak berpunca daripada penurunan asas yang lebih besar dalam keupayaan untuk membeza-bezakan antara ganjaran yang lebih besar dan lebih kecil.
Perbincangan
Di sini kami melaporkan bahawa reseptor D1 dan D2 di PFC medial memberikan pengaruh kritikal terhadap pilihan antara probabilistik berbanding dengan ganjaran tertentu. Tambahan pula, penurunan atau peningkatan aktiviti setiap reseptor yang dihasilkan berbeza, dan kadangkala bertentangan, perubahan dalam pilihan, menunjukkan bahawa mereka masing-masing memberi kawalan modulasi yang berbeza tetapi melengkapi terhadap proses membuat keputusan ini.
Kesan blokade reseptor D1 / D2
Untuk pengetahuan kita, inilah demonstrasi pertama yang menghalangi reseptor D1 atau D2 di PFC medial yang mendorong kesan menentang tingkah laku. Kajian terdahulu seperti ini telah mendedahkan sama ada D1, tetapi bukan D2, antagonisme mengganggu fungsi seperti perhatian atau memori kerja (Williams dan Goldman-Rakic, 1995, Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) atau kedua-duanya reseptor bertindak secara kerjasama untuk memudahkan perilaku set-peralihan atau bias jauh dari penasihat yang terkondisi (Ragozzino, 2002, Floresco dan Magyar, 2006). Penemuan kami bahawa SCH23390 dan eticlopride yang disebabkan oleh kesan yang bertentangan pada pilihan menunjukkan bahawa pengambilan keputusan yang normal bergantung kepada keseimbangan kritikal dari lobus frontal D1 dan aktiviti reseptor D2, dan mengubah keseimbangan ini mendorong perubahan yang tidak dapat diubah dalam pilihan ganjaran tertentu / tidak pasti.
Sekatan PFC D1 menurunkan pilihan untuk pilihan besar / berisiko dalam cara yang bergantung kepada dos, yang paling menonjol semasa blok kebarangkalian tiga lepas. SCH23390 meningkatkan diskaun kebarangkalian, menyerupai kesan sebatian ini apabila ditadbir secara sistematik (St. Onge dan Floresco, 2009). Menariknya, pengurangan penghantaran DA dalam subjek manusia melalui pengurangan tyrosin juga membawa kepada pengambilan keputusan yang lebih konservatif dan berkualiti pada Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Keputusan kami mencadangkan bahawa kesan-kesan ini dapat dimediasi sebahagiannya dengan pengaktifan D1 prefrontal yang dikurangkan. Analisis pilihan-oleh-pilihan menunjukkan bahawa keutamaan yang dikurangkan untuk pilihan berisiko itu dikaitkan dengan kecenderungan meningkat untuk memilih pilihan kecil / tertentu berikutan pilihan berisiko yang tidak diberi ganjaran, menunjukkan bahawa kesan pengambilan keputusan mungkin disebabkan oleh peningkatan kepekaan terhadap maklum balas negatif. Dalam vein yang sama, blokade reseptor D1 dalam cingulate prelimbik atau anterior mengurangkan keutamaan untuk ganjaran yang lebih besar apabila mereka tertangguh (Loos et al., 2010) atau dikaitkan dengan kos usaha yang lebih besar (Schweimer dan Hauber, 2006). Secara kolektif, penemuan ini menunjukkan bahawa pensinyalan PFC D1 memberikan pengaruh mendalam terhadap penilaian kos / manfaat, memudahkan keupayaan untuk mengatasi kos yang mungkin dikaitkan dengan ganjaran yang lebih besar dalam usaha untuk memaksimumkan keuntungan jangka panjang.
Sebaliknya, sekatan reseptor PFC D2 meningkatkan keutamaan bagi pilihan besar / berisiko, memperlahankan peralihan dalam pilihan bias kerana kebarangkalian ganjaran berkurangan dalam sesi. Terutama, kesan ini menyerupai yang disebabkan oleh ketidakaktifan PFC di bawah keadaan tugas yang sama (St. Onge dan Floresco, 2010). Walau bagaimanapun, kami tidak percaya ini mencerminkan peningkatan umum dalam tingkah laku "berisiko". Sebaliknya, penemuan terdahulu kami membawa kita untuk menyimpulkan bahawa PFC medial memainkan peranan penting dalam memantau perubahan dalam kebarangkalian ganjaran untuk menyesuaikan tingkah laku dengan sewajarnya. Hasilnya sekarang berkembang dengan ini, mendedahkan bahawa reseptor D2 membuat sumbangan penting kepada peraturan PFC mengenai aspek pengambilan keputusan ini. Peningkatan ini dalam pilihan berisiko didorong lebih jelas dengan kecenderungan meningkat untuk memilih pilihan yang berisiko selepas mendapatkan ganjaran yang besar pada percubaan sebelumnya. Oleh itu, daripada mengintegrasikan maklumat tentang kemungkinan mendapatkan ganjaran yang lebih besar di pelbagai ujian, sekatan D2 menyebabkan penerimaan ganjaran yang lebih besar untuk memberi impak yang lebih besar dan lebih cepat ke arah pilihan berikutnya. Ini adalah selaras dengan kajian baru-baru ini pada manusia, di mana antagonisme D2 meningkatkan kedua pilihan pilihan yang berkaitan dengan kebarangkalian ganjaran yang lebih tinggi dan perubahan yang sepadan dalam aktiviti PFC pelebaran (Jocham et al., 2011). Secara kolektif, penemuan ini menunjukkan bahawa reseptor PFC D1 dan D2 membentuk sumbangan yang berbeza, namun komplementer terhadap pengambilan keputusan. Aktiviti penerima reseptor D1 menggalakkan pilihan ganjaran yang lebih besar, namun tidak menentu atau lebih mahal, sedangkan penerima reseptor D2 mengurangkan kesan segera yang lebih besar, ganjaran probabilistik mengatasi kecenderungan pilihan, memudahkan keupayaan menyesuaikan tingkah laku dalam jangka panjang apabila kemungkinan memperoleh ganjaran ini perubahan.
Kesan rangsangan reseptor D1 / D2
Intra-PFC campuran D1 agonist resonator SKF81297, dalam lingkungan dos yang telah ditunjukkan untuk memberi kesan pembezaan pada bentuk kognisi lain (perhatian, memori kerja), tidak banyak mengubah pilihan berisiko, walaupun rawatan ini sedikit meningkatkan keutamaan untuk besar / tuas yang berisiko, yang paling menonjol dengan dos yang rendah. Tafsiran kesan null ini harus didekati dengan berhati-hati, kerana kesan-kesan dosis / tindak balas bukan monotonik ini mencadangkan bahawa SKF81297 mungkin mempunyai jangkamasa dos yang berkesan yang lebih sempit berbanding dengan fungsi kognitif yang lain. Lebih-lebih lagi, dos 0.1 μg telah mengubah corak pilihan dengan ketara, meningkatkan prestasi menang dan mengurangkan kecenderungan penurunan-shift, di mana tikus lebih cenderung memilih tuas yang besar / berisiko berikutan kedua-dua ganjaran dan penolakan ganjaran. Walau bagaimanapun, fakta bahawa peningkatan dos SKF81297 tidak banyak mengubah pilihan menunjukkan bahawa rangsangan supranormal reseptor PFC D1 tidak banyak mengganggu keputusan membuat keputusan tentang risiko dan ganjaran. Sebaliknya, rawatan yang serupa mengurangkan pilihan ganjaran yang lebih besar, tertunda (Loos et al., 2010), memberikan sokongan lanjut bahawa pelbagai jenis pengambilan keputusan kos / manfaat boleh dipisahkan secara farmakologi.
Dynamo agonist quinpirole mendorong "kemerosotan" yang benar dalam membuat keputusan, dengan jelas meratakan kurva diskaun, dengan tikus tidak memperlihatkan pendispensian yang dapat dilihat apabila perubahan dalam ganjaran ganjaran. Pilihan pilihan empat pelet dikurangkan dalam blok 100% (apabila ia adalah paling berfaedah), tetapi meningkat dalam blok 12.5% (apabila ia kurang berfaedah). Berikutan rangsangan D2, bahagian keseluruhan pilihan besar / berisiko tidak berubah berbanding dengan garam (~ 73%), tetapi haiwan tidak peka terhadap perubahan kebarangkalian ini. Oleh itu, pengaktifan reseptor D2 yang berlebihan sangat mengganggu keupayaan untuk menyesuaikan pilihan, nampaknya menyebabkan tikus menggunakan strategi penggantian yang lebih mudah merentasi blok sambil mengekalkan kecenderungan ke arah tuas besar / berisiko. Dapatan ini, digabungkan dengan kesan etikloprida, mencadangkan bahawa tahap relatif NX reseptor D2 (bukan D1) di PFC medial mempunyai kesan kritikal terhadap aspek pengambilan keputusan ini, dan sama ada peningkatan atau penurunan aktiviti ini boleh mengganggu prestasi.
Corak pilihan yang merugikan yang dihasilkan oleh quinpirole menimbulkan persamaan menarik yang disebabkan oleh mengurangkan motivasi untuk makanan melalui pemberian makan jangka panjang (St. Onge dan Floresco, 2009). Penemuan pelengkap ini menjadikan ia menggoda untuk membuat spekulasi bahawa mereka mungkin fenomena yang berkaitan. Malah, perubahan dalam efflux PFC DA telah dicadangkan untuk menggambarkan ganjaran makanan secara umum atau isyarat motivasi insentif (Ahn dan Phillips, 1999, Winstanley et al., 2006). Oleh itu, perubahan dalam jumlah ganjaran yang diperolehi dari masa ke masa boleh memberi isyarat kepada PFC oleh turun naik yang sepadan dalam tahap DA mesokortikal yang, melalui tindakan pada reseptor D2, boleh digunakan untuk mengesan perubahan dalam jumlah ganjaran yang diperolehi dari masa ke masa dan memudahkan perubahan dalam kecenderungan pilihan. Ini berikutan banjir reseptor D2 boleh mengganggu isyarat dinamik ini, yang pada akhirnya dapat menghasilkan corak pilihan yang lebih statik.
Sumbangan Dissociable dari reseptor PFC D1 dan D2 kepada membuat keputusan berasaskan risiko
Persoalannya masih ada sebab mengapa sekatan D1 atau reseptor D2 harus memberi kesan yang menentang pilihan berisiko, memandangkan DA endogen ini mengaktifkan kedua-dua reseptor. Teori kontemporari tentang bagaimana reseptor ini secara berbeza mempengaruhi aktiviti rangkaian neural PFC dapat memberikan gambaran tentang masalah ini (Durstewitz et al., 2000; Seamans dan Yang, 2004). Reseptor D1 telah dicadangkan untuk mengurangkan pengaruh input lemah, menstabilkan aktiviti rangkaian supaya satu perwakilan menguasai output PFC. Sebaliknya, aktiviti D2 mengatasi pengaruh penghalang, yang membolehkan ensembel neural PFC memproses pelbagai rangsangan / perwakilan, meletakkan rangkaian tesis dalam keadaan yang lebih labil yang mungkin membenarkan perubahan dalam perwakilan.
Dalam fasa berlainan tugas pembubaran probabiliti yang digunakan di sini, haiwan di sesetengah titik mestilah mengekalkan (dalam blok kebarangkalian) atau mengubah suai (merentasi blok) perwakilan mereka dari nilai relatif pilihan besar / berisiko. Oleh itu, kesan bertentangan terhadap antagonisme D1 / D2 yang diterangkan di sini mungkin mencerminkan sumbangan berbeza dari reseptor ini semasa fasa-fasa tugas yang berbeza. Aktiviti D1 boleh menstabilkan perwakilan nilai jangka panjang relatif pilihan berisiko dalam blok tertentu, mengekalkan kecenderungan pilihan walaupun pilihan berisiko menyebabkan penolakan ganjaran (menyimpan "mata pada hadiah"). Menyekat reseptor ini akan menjadikan haiwan lebih peka terhadap ganjaran penghargaan (iaitu, meningkatkan kecenderungan hilang-shift), dan mengurangkan pilihan berisiko. Sebaliknya, kerana pilihan yang besar / berisiko menghasilkan kurang ganjaran merentas blok, reseptor D2 (mungkin pada populasi neuron yang berbeza) boleh memudahkan pengubahsuaian dalam perwakilan nilai. Oleh itu, mengurangkan aktiviti mereka akan mengganggu pengemaskinian perwakilan dan perubahan yang sepadan dalam kecenderungan pilihan. Model ini juga boleh menyumbang sebahagian daripada kesan peningkatan aktiviti reseptor D1 dan D2, yang diharapkan dapat membawa kepada pilihan yang lebih gigih dari pilihan besar / berisiko atau mendorong keadaan "hiperfleksibel" masing-masing. Oleh itu, penemuan kami menunjukkan bahawa nada PFC DA membuat sumbangan yang kritikal dan kompleks terhadap risiko / ganjaran pertimbangan. Dengan mencetuskan keseimbangan yang baik antara aktiviti reseptor D1 / D2, DA mesocortical dapat membantu memperbaiki keputusan kos / manfaat antara pilihan yang berbeza-beza dan ketidakpastian yang berbeza-beza, mempromosikan sama ada eksploitasi keadaan yang menggalakkan semasa atau eksplorasi yang lebih menguntungkan apabila keadaan berubah.
Nota kaki
Kerja ini disokong oleh geran dari Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada (MOP 89861) kepada SBFSBF adalah Yayasan Michael Smith untuk Pengajar Senior Penyelidikan Kesihatan dan JRSO adalah penerima biasiswa daripada Sains Semula Jadi dan Majlis Penyelidikan Kejuruteraan Kanada dan Michael Yayasan Smith untuk Penyelidikan Kesihatan.
Surat-menyurat perlu ditujukan kepada Dr. Stan B. Floresco, Pusat Penyelidikan Psikologi dan Penyelidikan Otak, Universiti British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [e-mel dilindungi]
Hak cipta © 2011 penulis 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Rujukan
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminergik berkorelasi ketegangan khusus sensori dalam korteks prefrontal medial dan nukleus accumbens tikus. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Mata M,
5. Green L
(2009) Dopamine memodulatkan pengambilan keputusan berasaskan usaha dalam tikus. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Kesan yang tidak boleh degradasi dari sekatan pengambilan noradrenalin, dopamin, dan serotonin pada prestasi tikus dalam tikus. Psychopharmacology 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinal RN,
2. Howes NJ
(2005) Kesan luka nukleus menimbulkan inti pada pilihan antara ganjaran tertentu yang kecil dan ganjaran besar yang tidak menentu dalam tikus. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Kesan d-amphetamine, chlordiazepoxide, alpha-flupenthixol dan manipulasi tingkah laku pada pilihan tetulang yang lambat dan tidak ditandatangani dalam tikus. Psychopharmacology 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Modulasi dopaminergik perhatian visual dan ingatan kerja dalam korteks prefrontal tikus. Neuropsychopharmacology 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cousins MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Pencirian farmakologi prestasi pada prosedur serentak menekan / makan prosedur pilihan: kesan dopamine antagonis, cholinomimetic, ubat sedatif dan perangsang. Psychopharmacology 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Penglibatan perbezaan sistem serotonin dan dopamine dalam keputusan kos-manfaat mengenai kelewatan atau usaha. Psychopharmacology 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurocomputer model ingatan kerja. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Modulasi dopamin mesoportik fungsi eksekutif: melebihi memori kerja. Psychopharmacology 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Perturbasi dalam pelbagai bentuk pengambilan kos / manfaat yang diakibatkan oleh pendedahan amphetamine berulang. Psychopharmacology 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Beberapa subtip penerima reseptor dopamin dalam korteks prefrontal tikus tikus mengawal selia pergeseran set. Neuropsychopharmacology 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Peraturan dopaminergik dan glutamatergik usaha membuat keputusan dan membuat keputusan berdasarkan kelewatan. Neuropsychopharmacology 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Litar Cortico-limbic-striatal menyelenggarakan pelbagai bentuk pengambilan keputusan kos-manfaat. Kesan Cogn Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Sumbangan asas oleh amygdala basolateral kepada pelbagai bentuk pengambilan keputusan. J Neurosci 29: 5251-5259.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Prestasi perhatian yang dipertingkat dan terjejas selepas penyerapan agen reseptor D1 dopamin ke korteks prefrontal tikus. J Neurosci 20: 1208-1215.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) modulus dopamine sternatal ventilasi bentuk fleksibiliti tingkah laku yang berbeza. Neuropsychopharmacology 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Keputusan membuat defisit pada pesakit dengan episod pertama dan skizofrenia kronik. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Isyarat pembelajaran tetulang yang dikendalikan dopamine dalam striatum dan cortex prefrontal prefrontal dibawah pilihan berasaskan nilai. J Neurosci 31: 1606-1613.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Reseptor gen D1 / D5 Dopamine dalam korteks prefrontal medikal meramalkan pilihan impulsif dalam tikus. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Kesan pengurangan tyrosin dalam sukarelawan yang sihat biasa: implikasi untuk kemurungan unipolar. Psychopharmacology 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Kajian terkawal pengambilan keputusan dan gangguan kognitif dalam penyakit Parkinson. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Otak tikus dalam koordinat stereotaxic (Akademik, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Kesan blokade reseptor dopamine D (1) di kawasan prelimbik-infralimbik pada kelenturan tingkah laku. Belajar Mem 9: 18-28.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Defisit yang tidak dapat diselaraskan dalam kognisi pengambilan keputusan penganggur amfetamin kronik, penderita kejam, pesakit yang mengalami kerosakan fleksibel pada korteks prefrontal, dan sukarelawan normal yang tryptophan: bukti untuk mekanisme monoaminergik. Neuropsychopharmacology 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Reseptor Dopamine D1 di korteks cingulate anterior mengawal membuat keputusan berasaskan usaha. Belajar Mem 13: 777-782.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Penglibatan neurotransmission catecholamine dalam cingulate anterior tikus dalam membuat keputusan yang berkaitan dengan usaha. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Ciri utama dan mekanisme modulasi dopamin dalam korteks prefrontal. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1 modulasi reseptor litar kortikal hippocampal-prefrontal mengintegrasikan memori ruang dengan fungsi eksekutif dalam tikus. J Neurosci 18: 1613-1621.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Modulasi dopaminergik membuat keputusan berasaskan risiko. Neuropsychopharmacology 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Kesan berlainan daripada manipulasi dopaminergik pada pilihan berisiko. Psychopharmacology 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Sumbangan kortikal prefrontal untuk membuat keputusan berasaskan risiko. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
33. ↵
1. Stopper CM,
2. Floresco SB
(2011) Sumbangan para pengapit nukleus dan subkelompoknya kepada pelbagai aspek pengambilan keputusan berasaskan risiko. Kesan Cogn Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Penglibatan kritikal neurotransmission dopaminergik dalam membuat keputusan impulsif. Biol Psikiatri 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulasi medan memori oleh penerima D1 dopamin dalam korteks prefrontal. Alam 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interaksi antara serotonin dan dopamin dalam kawalan pilihan impulsif pada tikus: implikasi terapeutik untuk gangguan kawalan impuls. Neuropsychopharmacology 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinal RN,
5. Robbins TW
(2006) Penyisihan dua kali antara modot serotonergik dan dopaminergik medan prefrontal medan dan orbitofrontal tengah pilihan impulsif. Cereb Cortex 16: 106-114.
Teks Penuh Abstrak / PERCUMA
;