Methamphetamine bertindak pada subpopulasi neuron mengawal kelakuan seksual dalam tikus lelaki (2010)

Neurosains. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Bijak RA, Lehman MN, Coolen LM.

Source

Jabatan Biologi Anatomi dan Sel, Sekolah Perubatan dan Pergigian Schulich, University of Western Ontario, London, ON, Kanada, N6A 5C1.

Abstrak

Methamphetamine (Meth) adalah perangsang yang sangat ketagihan. Penyalahgunaan dadah lazimnya dikaitkan dengan amalan perilaku risiko seksual dan peningkatan kelaziman Human Immunodeficiency Virus dan laporan pengguna Meth meningkatkan keinginan seksual, gairah, dan keseronokan seksual. Dasar biologi untuk hubungan nada-seks ini tidak diketahui. Kajian semasa menunjukkan bahawa pentadbiran Meth dalam tikus lelaki mengaktifkan neuron di kawasan otak sistem mesolimbi yang terlibat dalam peraturan tingkah laku seksual. Khususnya, Meth dan perkabelan mengaktivasi sel-sel dalam nukleus menimbulkan teras dan shell, amygdala basolateral, dan korteks cingulate anterior. Penemuan ini menggambarkan bahawa berbeza dengan kepercayaan semasa ubat penyalahgunaan boleh mengaktifkan sel yang sama sebagai penguat semulajadi, iaitu tingkah laku seksual, dan pada gilirannya boleh mempengaruhi pencarian kompulsif dari ganjaran alam semulajadi ini.

Kata kunci: nukleus accumbens, amygdala basolateral, korteks prefrontal, penyalahgunaan bahan, pembiakan, ketagihan

Motivasi dan ganjaran dikawal selia oleh sistem mesolimbi, rangkaian interkoneksi di kawasan otak yang terdiri daripada nukleus accumbens (NAc), amygdala basolateral dan korteks prefrontal medial (mPFC)Kelley, 2004, Kalivas dan Volkow, 2005). Terdapat bukti yang cukup bahawa sistem mesolimbi diaktifkan sebagai tindak balas kepada kedua-dua bahan penyalahgunaan (Di Chiara dan Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) dan secara semula jadi memberi ganjaran seperti tingkah laku seksual (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Kelakuan seksual lelaki, dan khususnya ejakulasi, sangat memberi ganjaran dan pengukuhan dalam model haiwan (Pfaus et al., 2001). Pemangsa lelaki membangunkan pilihan tempat yang dikondisikan (CPP) untuk perkongsian (Agmo dan Berenfeld, 1990, Martinez dan Paredes, 2001, Tenk, 2008), dan akan melaksanakan tugas pengendali untuk mendapatkan akses kepada wanita yang menerima seksual (Everitt et al., 1987, Everitt dan Stacey, 1987). Dadah penyalahgunaan juga memberi ganjaran dan pengukuhan, dan haiwan akan belajar untuk mentadbir sendiri penyalahgunaan, termasuk opiat, nikotin, alkohol, dan psikostimulus (Bijak, 1996, Pierce dan Kumaresan, 2006, Feltenstein dan See, 2008). Walaupun diketahui bahawa kedua-dua ubat penyalahgunaan dan tingkah laku seksual mengaktifkan bidang otak mesolimbic, kini tidak jelas sama ada dadah penyalahgunaan mempengaruhi neuron yang sama yang menengahi kelakuan seksual.

Kajian elektrofisiologi telah menunjukkan bahawa makanan dan kokain kedua-dua mengaktifkan neuron di NAc. Bagaimanapun, kedua-dua pasukan itu tidak mengaktifkan sel-sel yang sama di dalam NAc (Carelli et al., 2000, Carelli dan Wondolowski, 2003). Tambahan pula, makanan dan sukrosa diri pentadbiran tidak menyebabkan perubahan jangka panjang sifat elektrofisiologi yang disebabkan oleh kokain (Chen et al., 2008). Sebaliknya, kumpulan bukti menunjukkan bahawa kelakuan seksual lelaki dan dadah penyalahgunaan mungkin berlaku pada neuron mesolimbi yang sama. Psikostimulus dan opioid mengubah ekspresi tingkah laku seksual dalam tikus lelaki (Mitchell dan Stewart, 1990, Fiorino dan Phillips, 1999a, Fiorino dan Phillips, 1999b). Data terbaru dari makmal kami menunjukkan bahawa pengalaman seksual mengubah tindak balas kepada psikostimulus seperti yang dibuktikan oleh tindak balas locomotor yang peka dan persepsi ganjaran yang peka terhadap d-amphetamine dalam haiwan yang berpengalaman seksual (Pitchers et al., 2009). Satu tindak balas yang sama sebelum ini telah diperhatikan dengan pendedahan berulang kepada amfetamin atau ubat penyalahgunaan yang lain (Lett, 1989, Shippenberg dan Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren dan Kalivas, 2000). Bersama-sama, penemuan ini mencadangkan bahawa tingkah laku seksual dan tindak balas terhadap ubat-ubatan penderaan dimediasi oleh neuron yang sama dalam sistem mesolimbi. Oleh itu, objektif pertama kajian ini adalah untuk menyiasat pengaktifan saraf sistem mesolimbi melalui tingkah laku seksual dan pentadbiran dadah dalam haiwan yang sama. Khususnya, kami menguji hipotesis bahawa psikostimulan, methamphetamine (Meth), bertindak secara langsung pada neuron yang biasanya menengahi kelakuan seksual.

Meth adalah salah satu ubat terlarang yang paling disalahgunakan di Dunia (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) PihakIa sering dikaitkan dengan tingkah laku seksual yang diubah. Menariknya, pengguna laporan Meth melaporkan peningkatan keinginan seksual dan rangsangan, serta keseronokan seksual yang dipertingkatkan (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Selain itu, Penyalahgunaan dadah biasanya dikaitkan dengan tingkah laku seksual yang kompulsif (Rawson et al., 2002). Pengguna sering melaporkan mempunyai banyak pasangan seksual dan kurang cenderung untuk menggunakan perlindungan daripada penyalahgunaan dadah yang lain (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Malangnya, kajian yang menunjukkan penggunaan Meth sebagai peramal tingkah laku risiko seksual adalah terhad kerana mereka bergantung pada laporan diri yang tidak disahkan (Elifson et al., 2006). Oleh itu, penyiasatan ke atas asas sel perubahan Meth-induced in behavioral behavior dalam model haiwan diperlukan untuk memahami nex-sex sex yang kompleks ini.

Memandangkan bukti yang digariskan di atas menunjukkan bahawa dadah penyalahgunaan, dan terutamanya Meth, boleh bertindak ke atas neuron yang biasanya terlibat dalam pengantaraan tingkah laku seksual, objektif kajian ini adalah untuk menyiasat pengaktifan saraf oleh kelakuan seksual dan pentadbiran Psychostimulant Meth. Kajian ini menerapkan teknik neuroanatomikal, menggunakan visualisasi imunohistokimia gen awal segera Fos dan phosphorylated Map Kinase (pERK) untuk mengesan pengaktifan saraf serentak dengan tingkah laku seksual dan Meth masing-masing. Fos hanya dinyatakan dalam nukleus sel, dengan tahap ekspresi maksimal 30-90 minit selepas pengaktifan neuron. Terdapat bukti yang mencukupi bahawa aktiviti seksual mendorong ekspresi Fos dalam otak (Pfaus dan Heeb, 1997, Kurangkan dan Menutup, 1998), termasuk sistem mesokortikolimbik (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Terdapat juga bukti bahawa ubat penyalahgunaan mendorong ekspresi pERK dalam sistem mesokortikolimbik (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). Berbeza dengan ekspresi Fos, fosforilasi ERK adalah proses yang sangat dinamik dan hanya berlaku 5-20 minit selepas pengaktifan neuron. Profil temporal Fos dan pERK yang berbeza menjadikan mereka satu set penanda ideal untuk pengaktifan neuron berikutnya oleh dua rangsangan yang berbeza.

PROSEDUR EKSPERIMENTAL

Mata pelajaran

Tikus Sprague Dawley lelaki dewasa (210-225 g) yang diperoleh dari Charles River Laboratories (Montreal, QC, Kanada) ditempatkan dua sangkar dalam sangkar plexiglas standard (kandang rumah). Bilik haiwan itu dikekalkan pada kitaran cahaya 12 / 12 h balik (lampu di 10.00 h). Makanan dan air disediakan iklan libitum. Semua ujian telah dilakukan pada separuh pertama fasa gelap di bawah pencahayaan merah redup. Wanita rangsangan yang digunakan untuk tingkah laku seksual adalah ovariektomi secara bilateral di bawah anestesia mendalam (13 mg / kg ketamin dan 87 mg / kg xylazine) dan menerima implan subkutaneus yang mengandungi 5% estradiol benzoate (EB) dan kolesterol 95%. Penerimaan seksual disebabkan oleh pentadbiran subkutaneus (sc) 500 μg progesterone dalam 0.1 ml sesame oil 4 h sebelum ujian. Semua prosedur telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan Haiwan di University of Western Ontario dan mematuhi garis panduan yang digariskan oleh Majlis Kanada Penjagaan Haiwan.

Reka Eksperimen

Eksperimen 1 dan 2: Tikus-tikus lelaki (n = 37) dibenarkan untuk berkahwin dengan seorang wanita yang menerima satu ejakulasi (E) atau min 30, yang pernah datang terlebih dahulu dalam sangkar ujian bersih (60 × 45 × 50 cm) selama lima kali ganda sesi ujian pra-ujian, untuk mendapatkan pengalaman seksual. Dalam tempoh dua sesi terakhir, semua parameter piawai bagi prestasi seksual telah direkodkan, termasuk: pendaratan latency (ML; masa dari pengenalan wanita hingga gunung pertama), latensi intromisi (IL; masa dari pengenalan wanita hingga gunung pertama dengan penembusan vagina), latensi ejakulasi (EL, masa dari intromisi pertama kepada ejakulasi), jawatan ejakulasi ejakulasi (PEI; masa dari ejakulasi hingga intromisi berikutnya), bilangan lekapan (M), dan bilangan intromisi (IM)Agmo, 1997). Semua lelaki menerima suntikan 1 ml / kg setiap hari 0.9% NaCl (saline; sc) 3 hari berturut-turut sebelum hari ujian, untuk rawatan dan suntikan. Suatu hari sebelum hari ujian, semua lelaki ditempatkan tunggal. Dalam lelaki yang berpengalaman, Fos boleh diinduksi oleh isyarat kontekuaan yang berkaitan dengan pengalaman seksual sebelumnyaBalfour et al, 2004). Oleh itu, semua manipulasi mengawan dan kawalan semasa ujian terakhir dijalankan di kandang rumah (mengelakkan isyarat berhawa dingin) untuk menghalang pengaktifan terangsang yang terkena pada lelaki kawalan yang tidak dikenali. Lelaki telah diedarkan kepada lapan kumpulan percubaan yang tidak berbeza dalam apa-apa ukuran prestasi seksual semasa sesi terakhir dua kawin (data tidak ditunjukkan). Semasa ujian akhir, lelaki sama ada dibenarkan untuk kawin dalam sangkar rumah mereka sehingga mereka memaparkan ejakulasi (seks) atau tidak menerima pasangan wanita (tiada seks). Semua lelaki yang dipadankan diperap 60 minit berikutan bermulanya kawin untuk membenarkan analisis ekspresi Fos-induced-out. Lelaki menerima suntikan 4 mg / kg Meth atau 1 ml / kg saline (sc) (n = 4 masing-masing), sama ada 10 (percubaan 1) atau 15 (eksperimen 2) min sebelum perfusi untuk analisis fosforilasi berasaskan dadah daripada kinase MAP. Dos dan masa sebelum perfusi didasarkan pada laporan sebelumnya (Choe et al., 2002, Choe dan Wang, 2002, Chen dan Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Kumpulan kawalan termasuk lelaki yang tidak berkahwin, tetapi menerima min Meth 10 (n = 7) atau 15 (n = 5) sebelum mengorbankan, atau suntikan salin 10 (n = 5) atau 15 (n = 4) . Berikutan pengorbanan, otak diproses untuk imunohistokimia.

Percubaan 3: Oleh kerana dos tinggi Meth telah digunakan dalam eksperimen 1 dan 2, satu percubaan neuroanatomik tambahan dilakukan untuk menyiasat jika tingkah laku seksual dan dos yang lebih rendah dari Meth mendorong corak dos yang bergantung kepada pengaktifan saraf bertindih. Kajian ini dijalankan dengan cara yang sama seperti percubaan 1 dan 2. Walau bagaimanapun, pada ujian akhir, kumpulan yang dikawinkan dan tidak dikenali (n = 6 masing-masing) menerima 1 mg / kg Meth (sc) 15 min sebelum berkorban.

Eksperimen 4: Untuk menguji sekiranya pengaktifan saraf yang disebabkan oleh seks dan Meth adalah khusus untuk Meth, eksperimen ini menyiasat sama ada pola yang sama untuk pengaktifan saraf bertindih boleh dilihat dengan psikostimulus d-amphetamine (Amph). Eksperimen ini dijalankan dengan cara yang sama seperti eksperimen 1 dan 2. Walau bagaimanapun, pada ujian akhir, lelaki diberikan sama ada Amph (5 mg / kg) atau garam (1 mg / kg) (sc) 15 min sebelum berkorban (n = 5 masing-masing). Kawal lelaki yang tidak dikenali menerima saline atau Amph 15 minit sebelum berkorban. Gambaran keseluruhan kumpulan percubaan yang digunakan dalam eksperimen 1-4 disediakan dalam Jadual 1.

Jadual 1      

Tinjauan kumpulan eksperimen termasuk dalam eksperimen 1-4.

Penyediaan Tisu

Haiwan-haiwan telah dibiakkan dengan pentobarbital (270 mg / kg; ip) dan transoksial dengan 5 ml garam diikuti oleh 500 ml 4% paraformaldehyde dalam buffer fosfat 0.1 M (PB). Otak telah dikeluarkan dan dipasang selepas 1 h pada suhu bilik dalam fiksatif yang sama, kemudian direndam dalam 20% sucrose dan 0.01% Natrium Azide dalam 0.1 M PB dan disimpan pada 4 ° C. Bahagian korona (35 μm) dipotong pada mikrotom beku (H400R, Micron, Jerman) yang dikumpulkan dalam empat siri selari dalam penyelesaian cryoprotectant (30% sucrose dan 30% ethylene glycol dalam 0.1 M PB) dan disimpan pada 20 ° C sehingga selanjutnya pemprosesan.

Imunohistokimia

Semua inkubasi dilakukan pada suhu bilik dengan kegelisahan lembut. Bahagian terapung percuma dibasuh secara meluas dengan garam buih 0.1 M fosfat (PBS) antara inkubasi. Seksyen diinkub dalam 1% H2O2 untuk min 10, kemudian disekat dalam penyelesaian inkubasi (PBS yang mengandungi 0.1% serum albumin bovine dan 0.4% Triton X-100) untuk 1 h.

pERK / Fos

Tisu diinkubasi semalaman dengan antibodi poliklonal arnab terhadap p42 dan peta p44 kinase ERK1 dan ERK2 (pERK; 1: 400 percubaan 1 lot 19; 1: 4.000 percubaan 2 dan 3 lot 21; Cell Signaling Cat # 9101;), diikuti oleh 1 h inkubasi dengan kelinci biotinilasi anti-arnab IgG (1: 500; Makmal Imunoresearch Jackson, West Grove, PA) dan kompleks peroksidase avidin-lobak (ABC Elite; 1: 1000; Laboratorium Vektor, Burlingame, CA). Kemudian, tisu diinkubasi untuk min 10 dengan tyramide biotinilasi (BT; 1: 250 dalam PBS + 0.003% H2O2; Kit Amplifikasi Tanda Tyramid, NEN Life Sciences, Boston, MA) dan min 30 dengan strepavidin conjugated Alexa 488 (1: 100; Makmal Immunoresearch Jackson, West Grove, PA). Selanjutnya, tisu diinkubasi semalaman dengan antibodi poliklonal arnab terhadap c-Fos (1: 500; SC-52, Santa Cruz Bioteknologi, Santa Cruz, CA), diikuti dengan pengeraman min 30 dengan anti kelinci kambing Alexa 555 (1: 200, Makmal Immunoresearch Jackson, West Grove, PA). Berikutan pewarnaan, bahagian itu dibasuh dengan teliti dalam 0.1 M PB, dipasang pada slaid kaca dengan gelatin 0.3% ddH20 dan coverlipped dengan medium pemasangan berair (Gelvatol) yang mengandungi agen anti-pudar 1,4-diazabicyclo (2,2) oktana (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Kawalan imunohistokimia termasuk peninggalan sama ada atau kedua-duanya antibodi utama, menyebabkan tiada pelabelan dalam panjang gelombang yang sesuai.

Analisis Data

Tingkah laku seksual

Bagi kesemua empat eksperimen, parameter standard untuk prestasi seksual dicatat seperti yang diterangkan di atas dan dianalisis dengan menggunakan analisis varians (ANOVA). Analisis data tingkah laku seksual semasa hari ujian terakhir tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan antara kumpulan dalam mana-mana parameter prestasi seksual.

Count PERK / Fos sel

Sel-sel berlabel tunggal dan dobel untuk Fos dan pERK dikira pada paras caudal teras dan subkeluar NAc, amygdala basolateral (BLA), medial amygdala medial (MEApd), pusat amygdala (CeA), nukleus preoptik medial (MPN), posteromedial dan nukleus katil posterolateral dari stria terminalis (BNSTpm dan BNSTpl), dan kawasan terkeluar anterior (ACA), prelimbic (PL), dan sub-infralimbic (IL) mPFC. Imej diambil menggunakan kamera CCD (Mikrofon, Optronics) yang dipasang pada mikroskop Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Jerman) dan perisian Neurolucida (MicroBrightfield Inc) dengan tetapan kamera tetap untuk semua subjek (menggunakan objektif 10x). Menggunakan perisian neurolucida, bidang analisis ditentukan berdasarkan mercu tanda (Swanson, 1998) yang unik untuk setiap kawasan otak (lihat Rajah 1). Bidang analisa standard digunakan di semua bidang kecuali teras dan shell NAc. Di kawasan yang kedua, ekspresi PERK dan Fos tidak homogen dan muncul dalam corak seperti patch. Oleh itu, keseluruhan teras dan cangkerang digariskan berdasarkan mercu tanda (ventrikel sisi, commeral anterior, dan pulau-pulau Calleja). Bidang analisis tidak berbeza antara kumpulan eksperimen, dan 1.3 mm2 dalam teras NAc dan shell. Bidang analisa standard bagi kawasan-kawasan lain adalah: 1.6 mm2 dalam BLA, 2.5 dan 2.25 mm2 di MEApd dan CeA masing-masing, 1.0 mm2 dalam MPN, 1.25 mm2 di subbandar BNST dan mPFC, dan 3.15 mm2 dalam VTA. Dua bahagian dikira secara bilateral untuk setiap kawasan otak setiap haiwan, dan bilangan sel berlabel tunggal dan berganda untuk pERK dan Fos serta peratusan sel pERK yang menyatakan Fos telah dikira. Untuk eksperimen 1, 2, dan 4, purata kumpulan dikira menggunakan dua cara ANOVA (faktor: mengawan dan dadah) dan LSD Fisher untuk post hoc perbandingan pada tahap penting 0.05. Untuk eksperimen 3, purata kumpulan dikira menggunakan ujian t-pasangan yang tidak berpadanan pada tahap penting 0.05.

Rajah 1      

Lukisan skematik dan imej yang menggambarkan bidang analisis otak. Bidang analisis yang ditunjukkan berdasarkan mercu tanda yang unik untuk setiap kawasan otak, tidak berbeza antara kumpulan eksperimen, dan 1.25 mm2 di subkawasan mPFC (a), 1.3 mm2 dalam ...

Imej

Imej digital untuk Rajah 3 telah ditangkap menggunakan kamera CCD (DFC 340FX, Leica) yang dilampirkan pada mikroskop Leica (DM500B) dan telah diimport ke dalam perisian Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA). Imej tidak diubah dengan cara apapun kecuali untuk menyesuaikan kecerahan.

Rajah 3      

Imej perwakilan seksyen NA ditindan untuk Fos (merah; a, d, g, j) dan pERK (hijau; b, e, h, k) haiwan setiap kumpulan eksperimen: Tiada Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), Tiada Sex + Meth (g, h, i), dan Sex + Meth (j, k, l). Panel hak adalah ...

KEPUTUSAN

Pengaktifan Neural Sistem Limbik oleh Kelakuan Seksual dan Pentadbiran Meth

Eksperimen 1: Analisa sel-sel berlabel tunggal dan dobel untuk FOS dan MER-induced pERK yang diakibatkan oleh pasangan yang menerima minit Meth 10 sebelum mengorbankan Fos yang diinduksi oleh FDA dalam MPN, BNSTpm, teras NA dan shell, BLA, VTA, dan semua subkumpulan mPFC, selaras dengan kajian terdahulu yang menunjukkan ungkapan Fos yang diinduksi oleh pasangan dalam bidang ini (Baum dan Everitt, 1992, Pfaus dan Heeb, 1997, Kurangkan dan Menutup, 1998, Hull et al., 1999). Pentadbiran meth 10 minit sebelum pengorbanan pERK yang diinduksi dalam inti dan shell NAc, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, dan kawasan mPFC, selaras dengan corak pengaktifan yang diakibatkan oleh psikostimulan lain (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Selain itu, tiga pola ekspresi bersama pengaktifan saraf oleh tingkah laku seksual dan Meth diperhatikan: Pertama, kawasan otak telah dikenal pasti di mana seks dan ubat-ubatan diaktifkan bukan sindiket populasi saraf (Jadual 2). Khususnya, dalam CeA, MEApd, BNSTpl, dan mPFC, peningkatan ketara dalam kedua-dua pERK yang disebabkan oleh ubat (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) dan Fos yang disebabkan oleh seks (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) diperhatikan. Walau bagaimanapun, di wilayah ini tidak ada peningkatan yang signifikan pada neuron berlabel dua pada lelaki yang dirawat dengan Meth. Satu-satunya pengecualian adalah MEApd, di mana terdapat kesan kawin pada bilangan sel berlabel dua (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Walau bagaimanapun, tidak ada kesan keseluruhan rawatan ubat dan pelabelan ganda pada kumpulan yang dirawat Meth tidak jauh lebih tinggi daripada kumpulan rawatan garam, oleh itu tidak disebabkan oleh ubat (Jadual 2). Kedua, kawasan otak telah dikenal pasti di mana pengaktifan saraf hanya disebabkan oleh perkahwinan (Jadual 3). Secara khusus, MPN, BNSTpm, dan VTA diaktifkan hanya dengan mengawan, dan mengandungi peningkatan ketara dalam Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), tetapi tiada pERK yang disebabkan oleh Meth.

Jadual 2      

Tinjauan Fos dan induksi PERK yang diinduksi oleh pasangan di kawasan otak di mana seks dan ubat mengaktifkan populasi sindrom tidak saling tumpang tindih.
Jadual 3      

Tinjauan fos yang diinduksi oleh Fos dan Meth-induced express pERK di kawasan otak dimana pengaktifan saraf hanya disebabkan oleh kawin.

Akhirnya, kawasan otak didapati di mana seks dan dadah mengaktifkan populasi neuron yang bertindih (Rajah 2 and Dan 3) .3). Dalam teras NAC dan shell, BLA, dan ACA, terdapat kesan keseluruhan kawin (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) dan rawatan ubat (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), serta interaksi antara kedua faktor ini (F (1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04- <0.001; tidak ada interaksi yang signifikan dalam ACA) pada bilangan sel yang menyatakan kedua-duanya FER-induced Fos dan Meth-induced pERK. Analisis post hoc menunjukkan bahawa bilangan neuron berlabel ganda jauh lebih tinggi pada lelaki yang disuntikkan Meth yang dikawinkan berbanding dengan lelaki yang diberi rawatan Meth (p = 0.027- <0.001), atau lelaki yang diberi rawatan garam (p = 0.001- <0.001) lelaki (Rajah 2 and Dan 3) .3). Apabila data dinyatakan sebagai persentase neuron yang diaktifkan oleh ubat-ubatan, 39.2 ± 5.3% dalam teras NAc, 39.2 ± 5.8% dalam shell NAc, 40.9 ± 6.3% dalam BLA, dan 50.0 ± 5.3% daripada neuron ACA diaktifkan oleh keduanya kawin dan Meth.

Rajah 2      

Fos yang diinduksi oleh Sex dan ungkapan pERK yang diinduksi berasaskan di NAc, BLA, dan ACA neuron 10 min berikut pentadbiran 4 mg / kg Meth. Nombor min ± min daripada Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), dan sel berlabel dua (c, f, i, l) di teras NAc (a, ...

Pemerhatian yang tidak dijangka adalah bahawa tingkah laku seksual terjejas oleh pERK Meth-induced. Walaupun Meth secara signifikannya mencetuskan tahap pERK di dalam kumpulan yang disuntik dengan Mated-injected, di NAc, BLA, dan ACA, pelabelan pERK adalah jauh lebih rendah pada lelaki yang disuntik Meth berbanding dengan lelaki yang disuntik Meth-injected (Rajah 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Dapatan ini mungkin menyokong hipotesis bahawa seks dan ubat bertindak pada neuron yang sama, tetapi ia juga mungkin menunjukkan perubahan yang disebabkan oleh pengambilan dalam pengambilan ubat atau metabolisme yang seterusnya menyebabkan tindak balas saraf yang diubah kepada Meth. Untuk menyiasat jika tingkah laku seksual menyebabkan pola temporal pengaktifan yang disebabkan oleh ubat-ubatan temporal, bahagian NAc, BLA, dan ACA adalah noda bagi lelaki yang dikorbankan pada masa kemudian (15 min) berikut pentadbiran ubat (percubaan 2).

Eksperimen 2: Analisa sel berlabel tunggal dan dwi mengesahkan penemuan yang dinyatakan di atas bahawa tingkah laku seksual dan pendedahan berikutnya terhadap minit Meth 15 sebelum pengorbanan mengakibatkan peningkatan ketara Fos dan immunolabeling pERK di teras NAc dan shell, BLA, dan ACA. Di samping itu, pengekstrakan bersama yang signifikan dari Fos dan Faktor yang diinduksi pERK telah dijumpai semula di kawasan ini (Rajah 4; kesan kawin: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; kesan ubat: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Bilangan neuron berlabel ganda pada lelaki yang disuntik dengan Meth yang dikawinkan adalah jauh lebih tinggi berbanding lelaki yang diberi rawatan Meth (p <0.001) atau lelaki yang diberi rawatan salin (p <0.001). Apabila data dinyatakan sebagai peratusan neuron yang diaktifkan dadah, 47.2 ± 5.4% (teras NAc), 42.7 ± 7.6% (cangkang NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA), dan 59.5 ± 5.1% (ACA) neuron diaktifkan dengan kawin juga diaktifkan oleh Meth. Lebih-lebih lagi, pERK yang disebabkan oleh dadah tidak berbeza antara haiwan yang dikawinkan dan tidak dikawan (Rajah 4b, e, h, k), di semua kawasan kecuali ACA (p <0.001). Data-data ini menunjukkan bahawa tingkah laku seksual memang menyebabkan perubahan corak temporal induksi pERK oleh Meth.

Rajah 4      

Fos yang diinduksi oleh Sex dan ungkapan pERK yang diinduksi berasaskan di NAc, BLA, dan ACA neuron 15 min berikut pentadbiran 4 mg / kg Meth. Nombor min ± min daripada Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), dan sel berlabel dua (c, f, i, l) di teras NAc (a, ...

Pengaktifan Neural berikut Kelakuan Seksual dan 1 mg / kg Meth

Keputusan sejauh ini mendedahkan bahawa tingkah laku seksual dan 4 mg / kg Meth diaktifkan populasi bertindih neuron di teras NAc dan shell, BLA, dan ACA. To Menyiasat pengaruh dosis ubat pada pertindihan ini dalam pengaktifan, pola pengaktifan saraf juga dikaji menggunakan dosis rendah Meth. Inti dan shell NAc, BLA, dan ACA dianalisis untuk pengaktifan yang disebabkan oleh seks dan Meth. Sesungguhnya tingkah laku seksual dan pendedahan seterusnya kepada Meth mengakibatkan peningkatan ketara Fos dan imunolabeling pERK di teras teras dan subkelen NAC, BLA, serta neuron di rantau ACA mPFC (Rajah 5). Menariknya, dos Meth lebih rendah menghasilkan bilangan neuron berlabel pERK seperti yang diinduksi oleh 4 mg / kg Meth di empat kawasan otak yang dianalisis. Lebih penting lagi, teras NAc dan shell, BLA, dan ACA menunjukkan peningkatan ketara dalam bilangan sel berlabel duaRajah 5c, f, i, l) berbanding lelaki yang diberi suntikan Meth yang tidak dikawan (p = 0.003- <0.001). Apabila data dinyatakan sebagai peratusan neuron yang diaktifkan oleh ubat, masing-masing 21.1 ± 0.9% dan 20.4 ± 1.8% pada inti dan cangkang NAc, 41.9 ± 3.9% pada BLA, dan 49.8 ± 0.8% neuron ACA diaktifkan berdasarkan seks dan Meth.

Rajah 5      

Fos yang diinduksi oleh Sex dan ungkapan pERK yang diinduksi berasaskan di NAc, BLA, dan ACA neuron 15 min berikut pentadbiran 1 mg / kg Meth. Nombor min ± min daripada Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), dan sel berlabel dua (c, f, i, l) di teras NAc (a, ...

Pengaktifan Neural berikutan kelakuan seksual dan pentadbiran d-Amphetamine

Untuk menguji sama ada keputusan di atas adalah khusus untuk Meth, satu eksperimen tambahan dijalankan untuk mengkaji pengaktifan saraf dan amina yang diinduksi Amph. Analisis sel berlabel tunggal dan dwi untuk pERK dan Fos menunjukkan bahawa tingkah laku seksual dan pendedahan seterusnya ke Amph menyebabkan peningkatan ketara Fos dan immunolabeling pERK dalam teras NAc dan shell dan BLA (Rajah 6; kesan kawin: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; kesan ubat: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001). Lebih-lebih lagi, bilangan neuron berlabel dua jauh lebih tinggi pada pasangan Amph yang dikawinkan berbanding dengan lelaki yang dirawat dengan Amph (p = 0.009- <0.001), atau lelaki yang dirawat dengan garam (p = 0.015- <0.001) lelaki (Rajah 6c, f, i). Apabila data dinyatakan sebagai peratusan saraf yang diaktifkan oleh ubat-ubatan, 25.7 ± 2.8% dan 18.0 ± 3.2% dalam teras NAc dan shell masing-masing, dan 31.4 ± 2.0% daripada neuron BLA telah diaktifkan oleh kedua-dua pasangan dan Amph. Rantau ACA mPFC mempamerkan tahap ketara yang diakibatkan oleh Fos (Rajah 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Walau bagaimanapun, tidak seperti Meth, Amph tidak menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam tahap pERK yang disebabkan oleh ubat di ACA (Rajah 6k) atau nombor neuron berlabel berdua di BPR (Rajah 6l) berbanding dengan laki-laki yang disuntikkan saline yang disemai dan disemai.

Rajah 6      

Fos yang disebabkan oleh seks dan ekspresi pERK yang berasaskan Amph dalam neuron NAc, BLA, dan ACA 15 min berikut pentadbiran 5 mg / kg Amph. Nombor min ± min daripada Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), dan sel berlabel dua (c, f, i, l) di teras NAc (a, ...

PERBINCANGAN

Kajian semasa menunjukkan pada tahap selular yang bertindih antara pengaktifan saraf oleh tingkah laku penguat semula jadi semula jadi dan psikostimulus Meth. Oleh itu, data ini menunjukkan bahawa bukan sahaja dadah bertindak di kawasan otak yang sama yang mengawal upah semulajadi, tetapi sebenarnya, dadah mengaktifkan sel yang sama yang terlibat dalam peraturan ganjaran semula jadi. Khususnya, ditunjukkan di sini bahawa tingkah laku seksual dan Meth telah mengaktifkan populasi neuron di teras NAc dan shell, BLA, dan kawasan ACA mPFC, mengenal pasti tapak yang berpotensi di mana Meth boleh mempengaruhi tingkah laku seksual.

Penemuan semasa bahawa kelakuan seksual dan pentadbiran Meth mengaktifkan populasi neuron yang bertindih di NAc, BLA, dan ACA adalah berbeza dengan penemuan dari kajian lain yang memperlihatkan populasi berlainan neuron NAc menyandi ubat dan ganjaran semula jadi.

Khususnya, kajian elektrofisiologi yang membandingkan pengaktifan saraf semasa pemberian diri ganjaran semulajadi (makanan dan air) dan kokain intravena telah menunjukkan bahawa pentadbiran sendiri kokain mengaktifkan populasi neuron yang berbeza-beza, tidak bertindih yang umumnya tidak responsif semasa pengendali bertindak balas terhadap air dan tetulang makanan (92%). Hanya% 8 neuron accumbal menunjukkan pengaktifan oleh kedua-dua kokain dan ganjaran semula jadi (Carelli et al., 2000).

Sebaliknya, majoriti (65%) sel di NAc menunjukkan pengaktifan oleh ganjaran semula jadi yang berlainan (makanan dan air), walaupun satu penguat adalah lebih enak (sukrosa) (Roop et al., 2002).

Beberapa faktor mungkin menyumbang kepada perbezaan dengan keputusan semasa. Pertama, pendekatan teknikal yang berbeza telah digunakan untuk menyiasat aktiviti saraf. Kajian semasa menggunakan kaedah neuroanatomik untuk mengesan pengaktifan saraf serentak oleh dua rangsangan yang berlainan menggunakan immunocytochemisty dual fluorescencent untuk Fos dan pERK, membolehkan siasatan pengaktifan sel tunggal ke atas kawasan besar di kawasan otak. Sebaliknya, kajian oleh Carelli dan rakan sekerja menggunakan rakaman elektrofisiologi terhad kepada NAc yang berkelakuan haiwan untuk menangani sama ada pentadbiran diri ubat penyalahgunaan mengaktifkan litar saraf yang sama yang digunakan oleh ganjaran semula jadi.

Kedua, kajian semasa menyiasat ganjaran semula jadi yang berbeza iaitu tingkah laku seksual berbanding dengan kajian sebelumnya, yang menggunakan makanan dan air dalam tikus terhad (Carelli, 2000). Makanan dan air mungkin mempunyai nilai yang lebih rendah daripada perkahwinan. Tingkah laku seksual sangat menggembirakan dan tikus mudah membentuk CPP untuk perkongsian (Agmo dan Berenfeld, 1990, Martinez dan Paredes, 2001, Tenk, 2008). Walaupun, tikus terhad diet membuat CPP untuk air (Agmo et al., 1993, Perks dan Clifton, 1997) dan makanan (Perks dan Clifton, 1997), dtikus tanpa had yang tidak disukai sebaiknya mengambil dan membentuk CPP untuk makanan yang lebih enak (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Ketiga, kajian kami termasuk ubat penyalahgunaan yang berlainan berbanding kajian sebelumnya, menggunakan methamphetamine dan amphetamine dan bukan kokain. Keputusan sekarang menunjukkan bahawa khususnya Meth, dan kurang amphetamine, mengakibatkan pengaktifan neuron juga diaktifkan oleh tingkah laku seksual. Pengalaman ubat mungkin juga memainkan faktor dalam penemuan kami. Kajian semasa menggunakan haiwan yang berpengalaman seksual, tetapi dadah naif. Sebaliknya, kajian elektrofisiologi Carelli dan rakan sekerja menggunakan haiwan "terlatih" yang menerima pendedahan berulang kepada kokain.

Oleh itu, mungkin bahawa pengaktifan neuron Meth-induced diaktifkan oleh tingkah laku seksual diubah dalam tikus yang mengalami ubat-ubatan. Walau bagaimanapun, kajian awal dari makmal kami mencadangkan bahawa pengalaman ubat tidak mungkin menjadi faktor utama seperti tingkah laku seksual dan rawatan Meth pada lelaki secara kronik dirawat dengan Meth bersama-diaktifkan peratus yang serupa dalam neuron yang diaktifkan oleh ubat seperti yang dilaporkan dalam kajian semasa (20.3 ± 2.5% dalam teras NAc dan 27.8 ± 1.3% dalam shell NAc; Frohmader dan Coolen, pemerhatian tidak diterbitkan).

Akhir sekali, kajian semasa menyiasat tindakan "langsung" ubat menggunakan pentadbiran pasif. Oleh itu, analisis semasa tidak mendedahkan maklumat mengenai litar saraf yang terlibat dalam pencarian dadah atau isyarat yang berkaitan dengan ganjaran dadah, melainkan mendedahkan aktiviti saraf yang disebabkan oleh tindakan farmakologi dadah. Dalam kajian elektrofisiologi terdahulu, aktiviti saraf NAc yang berlaku dalam hitungan detik tindak balas yang diperkuat bukan hasil daripada tindakan farmakologi kokain, tetapi sangat bergantung kepada faktor bersekutu dalam paradigma kendiri (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Khususnya, aktiviti saraf NAc dipengaruhi oleh persembahan rangsangan bebas yang berkaitan dengan penyebaran kokain secara intravena serta dengan kontingensi instrumental (iaitu, menekan tuil) yang wujud dalam paradigma perilaku ini (Carelli, 2000, Carelli dan Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli dan Wightman, 2004). Ringkasnya, penemuan bersama kami dengan ganjaran semulajadi dan dadah mungkin spesifik untuk pengaktifan oleh tingkah laku seksual dan Meth and Amph secara pasif ditadbir.

Meth dan seks diaktifkan populasi bertindih neuron di teras NAc dan cangkang dalam cara yang bergantung kepada dos. Neuron yang diaktivasi di NAc dapat memantapkan kesan potensi Meth terhadap motivasi dan sifat ganjaran seksual kerana luka-luka NAc mengganggu tingkah laku seksual (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Selain itu, neuron-neuron ini berpotensi menjadi lokus untuk kesan ubat yang bergantung kepada dos pada kawin, kerana dos Meth lebih rendah (1 mg / kg) mengurangkan bilangan sel berlabel dua dengan 50% berbanding dos yang lebih tinggi Meth (4 mg / kg). Walaupun kajian ini tidak mengenalpasti fenotip kimia neuron yang diaktivasi, kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa ekspresi pERK dan Fos yang disebabkan oleh ubat-ubatan dalam NAc bergantung kepada kedua-dua penerima dopamine (DA) dan glutamatValjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Walaupun tidak jelas jika pengaktifan saraf yang disebabkan oleh pengangkut dalam NAc bergantung kepada reseptor ini, ini telah ditunjukkan di kawasan otak lain, terutamanya di kawasan preoptic medial (Lumley dan Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). THus, Meth boleh bertindak pada neuron juga diaktifkan semasa tingkah laku seksual melalui pengaktifan reseptor dopamin dan glutamat. Peranan glukamat NAC dalam tingkah laku seksual pada masa ini tidak jelas, tetapi adalah jelas bahawa DA memainkan peranan penting dalam motivasi untuk tingkah laku seksual (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Kajian mikrodialisis melaporkan kenaikan efflux NAc semasa fasa selera makan dan perilaku seksual laki-laki (Fiorino dan Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) dan DA efflux mesolimbi telah dikaitkan dengan fasilitasi pemulaan dan penyelenggaraan tingkah laku seks tikus (Pfaus dan Everitt, 1995). Tambahan pula, kajian manipulasi DA menunjukkan antagonis DA dalam NAc menghalang tingkah laku seksual, sementara agonis memudahcarakan permulaan perilaku seksualr (Everitt et al., 1989, Pfaus dan Phillips, 1989). Oleh itu, Meth boleh menjejaskan motivasi untuk tingkah laku seksual melalui pengaktifan reseptor DA.

Berbeza dengan NAc, jumlah sel berlabel dua di BLA dan BPR tetap relatif tidak berubah tanpa mengira dosis Meth. BLA adalah kritikal untuk pembelajaran bersekutu diskrit dan terlibat dengan kuat dalam pengukuhan dan penilaian ganjaran yang berkekalan semasa menjawab instrumental (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Lihat, 2002). Tikus lesu BLA memaparkan menurun tuil menekan untuk rangsangan yang berpasangan dipasangkan dengan makanan (Everitt et al., 1989) atau tetulang seksual (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Sebaliknya, manipulasi ini tidak menjejaskan fasa pemakanan dan tingkah laku seksual (Cardinal et al., 2002). BLA juga memainkan peranan penting dalam ingatan rangsangan terkondisi yang berkaitan dengan rangsangan dadah (Grace dan Rosenkranz, 2002, Laviolette dan Grace, 2006). Luka atau ketidakaktifan farmakologi blok BLA pemerolehan (Whitelaw et al., 1996) dan ungkapan (Grimm dan See, 2000) kondensasi kokain terkondensasi, sementara tidak menjejaskan proses pentadbiran dadah. Tambahan pula, Amph dilahirkan terus ke dalam keputusan BLA dalam pengambilan semula ubat yang berpotensi di hadapan isyarat yang berhawa dingin (Lihat et al., 2003). Oleh itu, adalah mungkin bahawa transmisi DA yang dipertingkatkan psikostimulant dalam BLA menghasilkan kecenderungan emosional yang berpotensi dan mencari (Ledford et al., 2003) ganjaran seksual, dengan itu menyumbang kepada pemacu seksual dan keinginan seksual yang dilaporkan oleh penyalahguna Meth (Semple et al., 2002, Hijau dan Halkitis, 2006).

Di BPR, pengaktifan neuron neuron saraf adalah dos yang bebas dan khusus untuk Meth, kerana ia tidak diperhatikan dengan Amph. Walaupun Meth dan Amph mempunyai sifat struktur dan farmakologi yang sama, Meth adalah psikostimulan yang lebih kuat daripada Amph dengan kesan jangka panjang (NIDA, 2006). Kajian oleh Goodwin et al. menunjukkan bahawa Meth menghasilkan eflux DA yang lebih besar dan menghalang pelepasan DA yang diterapkan secara tempatan dengan lebih berkesan dalam NAc tikus daripada Amph. Ciri-ciri ini boleh menyumbang kepada sifat ketagihan Meth berbanding dengan Amph (Goodwin et al., 2009) dan mungkin perbezaan pengaktifan neural yang diamati di antara kedua-dua ubat. Walau bagaimanapun, tidak jelas sama ada corak hasil yang berbeza adalah disebabkan oleh perbezaan keberkesanan antara ubat-ubatan atau isu-isu potensi yang berkaitan dengan dos yang digunakan dan penyiasatan lanjut diperlukan.

Pengaktifan oleh Meth dan seks tidak dipatuhi di subkumpulan lain mPFC (IL dan PL). Dalam tikus, BPR telah dikaji secara ekstensif dengan menggunakan tugas-tugas yang selera, menyokong peranan dalam asosiasi penguatkuasaan stimulus (Everitt et al., 1999, Lihat, 2002, Cardinal et al., 2003). Terdapat bukti yang mencukupi bahawa mPFC terlibat dalam keinginan ubat dan berulang terhadap tingkah laku mencari dan mengambil dadah dalam kedua-dua manusia dan tikus (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin and See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas dan Volkow, 2005). Sayan dengan ini, telah dicadangkan bahawa kegagalan mPFC yang disebabkan oleh pendedahan berulang kepada ubat penyalahgunaan mungkin bertanggungjawab untuk mengurangkan kawalan dorongan dan peningkatan tingkah laku yang diarahkan oleh dadah seperti yang dilihat dalam banyak penagih (Jentsch dan Taylor, 1999). Data terkini dari makmal kami menunjukkan bahawa luka-luka mPFC menyebabkan terus mencari tingkah laku seksual apabila ini dikaitkan dengan rangsangan aversive (Davis et al., 2003). Walaupun kajian ini tidak menyiasat BPR, ia menyokong hipotesis bahawa mPFC (dan BPR secara khusus) mengantara kesan Meth terhadap hilangnya kendali kendali terhadap tingkah laku seksual seperti yang dilaporkan oleh Meth abusers (Salo et al., 2007).

Sebagai kesimpulan, bersama-sama kajian ini membentuk satu langkah pertama yang kritis ke arah pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana dadah penyalahgunaan bertindak pada laluan saraf yang biasanya menengahi ganjaran alam. Selain itu, penemuan ini menggambarkan bahawa berbeza dengan kepercayaan semasa bahawa ubat penyalahgunaan tidak mengaktifkan sel yang sama dalam sistem mesolimbic sebagai ganjaran semula jadi, Meth, dan kepada tahap yang lebih rendah Amph, mengaktifkan sel yang sama seperti tingkah laku seksual. Sebaliknya, populasi saraf yang diaktifkan bersama ini mungkin mempengaruhi imbuhan semula jadi berikutan pendedahan dadah. Akhirnya, hasil kajian ini dapat menyumbang kepada pemahaman kita tentang asas ketagihan secara umum. Perbandingan persamaan dan perbezaan, serta perubahan dalam pengaktifan saraf sistem mesolimbi yang ditimbulkan oleh tingkah laku seksual berbanding dadah penyalahgunaan boleh membawa kepada pemahaman yang lebih baik mengenai penyalahgunaan bahan dan perubahan yang berkaitan dengan ganjaran semula jadi.

Penghargaan

Penyelidikan ini disokong oleh geran dari Institut Kesihatan Nasional R01 DA014591 dan Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada RN 014705 ke LMC.

ABBREVIATIONS

  • ABC
  • kompleks avidin-biotin-horseradish peroxidase
  • BPR
  • kawasan cingulate anterior
  • Amph
  • d-amphetamine
  • BLA
  • amygdala basolateral
  • BNSTpl
  • nukleus katil posterolateral stria terminalis
  • BNSTpm
  • nukleus katil posteromedial terminalia stria
  • BT
  • tyramid biotinilasi
  • CeA
  • amygdala cincin
  • CPP
  • keutamaan tempat yang dikondisi
  • E
  • ejakulasi
  • EL
  • latensi ejakulasi
  • IF
  • kawasan inframerah
  • IL
  • latensi intromisi
  • IM
  • intromisi
  • M
  • mount
  • MAP Kinase
  • kinase protein diaktifkan mitogen
  • MEApd
  • amygdala medan posterodorsal
  • meth
  • methamphetamine
  • ML
  • melekap latensi
  • mPFC
  • korteks prefrontal medial
  • MPN
  • nukleus preoptik medial
  • NAc
  • nukleus Accumbens
  • PB
  • buffer fosfat
  • PBS
  • fosfat buffered saline
  • PEI
  • melepasi selang ejakulasi
  • pERK
  • MAP Kinase fosforilasi
  • PL
  • kawasan prelimbic
  • VTA
  • kawasan tegegal ventral

Nota kaki

Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF bagi manuskrip yang tidak diedit yang telah diterima untuk penerbitan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal manuskrip ini. Manuskrip akan menjalani penyalinan, menaip, dan mengkaji semula bukti yang dihasilkan sebelum ia diterbitkan dalam bentuk yang boleh dihukum akhir. Harap maklum bahawa semasa kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk pertain jurnal.

Rujukan

  1. Agmo A. Laki-laki tingkah laku seksual tikus. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Memperkuat sifat ejakulasi dalam tikus lelaki: peranan opioid dan dopamin. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Ganjaran dan penguatan yang dihasilkan oleh air minum: Peranan subtipe reseptor opioid dan dopamin. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Tingkah laku seksual dan isyarat alam sekitar yang berkaitan dengan seks mengaktifkan sistem mesolimbik pada tikus lelaki. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Peningkatan ungkapan c-fos di kawasan preoptic medial selepas mengawan dalam tikus lelaki: Peranan input afferent dari medan amygdala dan medan tegegal tengah midbrain. Neurosains. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Peranan untuk korteks prefrontal dalam stress-dan pengambilan kokain yang disebabkan oleh kokain yang mencari tikus. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emosi dan motivasi: peranan amigdala, striatum ventral, dan korteks prefrontal. Ulasan Neurosains & Biobehavioral. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Peranan korteks cingulate anterior dalam kawalan ke atas tingkah laku oleh rangsangan Pavlovian conditioned pada tikus. Neurosains Tingkah Laku. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Pengaktifan penembusan sel akut dengan rangsangan yang berkaitan dengan penghantaran kokain semasa pentadbiran diri. Sinaps. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nukleus menumpaskan penembakan sel semasa tingkah laku yang ditujukan untuk kokain berbanding penguatan 'semula jadi' Fisiologi & Tingkah Laku. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Pengaktifan selektif penyerang neuron oleh rangsangan berkaitan cocaine semasa jadual air / kokain berganda. Penyelidikan Otak. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Bukti bahawa litar saraf yang berasingan di dalam nukleus accumbens menyandi kokain berbanding ganjaran "semula jadi" (air dan makanan). J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Mikroelektrik fungsional dalam ketagihan dadah yang mendasari: pemahaman dari isyarat masa nyata semasa tingkah laku. Pendapat Semasa dalam Neurobiologi. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Pengekodan kokain kokain berbanding gantian semulajadi oleh nukleus accumbens neurons tidak berkaitan dengan pendedahan dadah kronik. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Tindak balas neuron dalam korteks prefrontal dan nucleus accumbens semasa pentadbiran diri heroin dalam tikus bebas bergerak. Brain Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Cocaine tetapi Bukan Ganjaran Semula Jadi Pentadbiran Sendiri atau Infusion Cocaine Pasif Menghasilkan LTP yang berterusan dalam VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Aktiviti Peningkatan Cdk5 dan Translocation p35 dalam Striatum Ventral Tikus Methamphetamine Akut dan Kronik. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Pengaktifan Limbic semasa keinginan kokain yang disebabkan oleh kokain. Am J Psikiatri. 1999; 156: 11-18. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amphetamine meningkatkan fosforilasi kinase yang terkawal isyarat ekstraselular dan faktor transkripsi di striatum tikus melalui reseptor glutamat metabotropik kumpulan I. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII mengawal fosforilasi ERK1 / 2 yang disebabkan oleh amphetamine dalam neuron striatal. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Persatuan untuk Neuroendokrinologi Tingkah Laku. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormon dan Perilaku; 2003. Luka cortex prefrontal medial tidak mengganggu tingkah laku seksual di tikus lelaki; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Obat-obatan yang disalahgunakan oleh manusia secara sengaja meningkatkan konsentrasi dopamine sinaptik dalam sistem mesolimbik tikus yang bebas bergerak. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Kawalan mengaktifkan mengaktifkan reseptor NMDA di kawasan preoptic medial tikus lelaki. Neurosains Tingkah Laku. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Prediktor pengambilan risiko seksual di kalangan pengguna dadah baru. Jurnal penyelidikan seks. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, Putih J, Wickes W, Tiihonen J. Farmakoterapi Ketagihan Methamphetamine: Kemas kini. Penyalahgunaan Bahan. 2008; 29: 31-49. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Motivasi seksual: analisis neural dan tingkah laku mekanisme yang menyokong tindak balas selera dan copulatori terhadap tikus lelaki. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Interaksi antara amygdala dan striatum ventral dalam persatuan rangsangan-ganjaran: Pengajian menggunakan jadual pesanan urutan kedua bagi tetulang seks. Neurosains. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Kajian tingkah laku instrumental dengan tetulang seksual dalam tikus lelaki (Rattus norvegicus): I. Kawalan dengan rangsangan visual ringkas yang dipasangkan dengan wanita yang diterima. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson J, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Proses bersekutu dalam Ketagihan dan Ganjaran Peranan Subsistem Striatal Amygdala-Ventral. Riwayat Akademi Sains New York. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Kajian tingkah laku instrumental dengan tetulang seksual dalam tikus lelaki (Rattus norvegicus): II. Kesan luka kawasan preoptic, castration, dan testosteron. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Lihat RE. The neurocircuitry of addiction: a overview. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amphetamine-menimbulkan ekspresi mRNA c-fos dalam caudate-putamen: kesan DA dan NMDA antagonis reseptor berbeza-beza sebagai fungsi fenotip neuron dan konteks alam sekitar. Jurnal Neurokimia. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Perubahan dinamik dalam nukleus mengakibatkan efflux dopamin semasa kesan Coolidge pada tikus lelaki. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Fasilitasi Perilaku Seksual dan Enhanced Dopamine Efflux di Nukleus Accumbens Tikus Laki-laki setelah Sensitisasi Perilaku D-Amphetamine-Terapung. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Fasilitasi tingkah laku seksual pada tikus lelaki berikutan sensitisasi perilaku d-amphetamine-induced. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine dan Methamphetamine Berbeza Mempengaruhi Pengangkut Dopamine di Vitro dan Vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Peraturan tindak balas terkawal dari neuron amigdala basolateral. Fisiologi & Tingkah Laku. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Pengaktifan litar memori semasa keinginan kokain yang ditimbulkan. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  39. AI Hijau, Halkitis PN. Metamfetamin kristal dan sosialiti dalam subkultur gay bandar: Perkaitan elektif. Budaya, Kesihatan & Seksualiti. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Lihat RE. Penyisihan nukleus limbik yang berkaitan dengan ganjaran utama dan menengah dalam model semula jadi haiwan. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Musa J. Hormone-neurotransmitter interaksi dalam mengawal tingkah laku seksual. Penyelidikan Otak Kelakuan. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Tingkah laku seks lelaki. Dalam: Pfaff DW, et al., Editor. Hormon Otak dan Perilaku. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. ms 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine dan serotonin: pengaruh terhadap tingkah laku seksual lelaki. Fisiologi & Tingkah Laku. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Kesan pentadbiran methamphetamine atau morfin tunggal dan berulang pada ekspresi gen neurogliscan C pada otak tikus. Jurnal Antarabangsa Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Keutamaan tempat terkondisi (CPP) kepada "makanan ringan" kalori dalam tikus tikus secara genetik cenderung melawan obesiti yang disebabkan oleh diet: Rintangan terhadap sekatan naltrexone. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Kesan antagonisme opioid pada pilihan tempat yang dikondisi untuk makanan ringan. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivity akibat disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan dadah: implikasi untuk mengawal tingkah laku oleh rangsangan berkaitan ganjaran. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Asas neural ketagihan: patologi motivasi dan pilihan. Am J Psikiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Memori dan ketagihan: berkongsi litar neural dan mekanisme molekul. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Menentang peranan nukleus akusatif dan kawasan hipotalamik lateral anterior dalam mengawal tingkah laku seksual pada tikus lelaki. Jurnal Neurosains Eropah. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoids Potentiate Plasticity Learning Emotional in Neurons of the Cortex Prefrontal Medial melalui Input Amygdala Basolateral. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Lihat RE. Pemulihan semula Potensi Susu Kokain-Mencari Mengikuti D-amphetamine Infusion ke Amygdala Basolateral. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Pendedahan yang berulang semakin bertambah dan bukannya mengurangkan kesan amphetamine, morfin, dan kokain. Psychopharmacology (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Tingkah laku seksual dalam tikus lelaki selepas radiofrequency atau lesi dopamine yang berkurang di dalam nukleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Serotonin Hypothalamic Lateral menghalang nukleus Accumbens Dopamin: implikasi untuk ketegangan seksual. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Kesan antagonis D1 dan pengalaman seksual terhadap imunoreaktiviti seperti Faktor-seperti yang diinduksi dalam nukleus preoptik medial. Penyelidikan Otak. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Hanya mengawan diri yang memberi ganjaran kepada tikus kedua-dua jantina. Horm Behav. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Lihat RE. Pengaktifan selektif daripada korteks prefrontal dorsomedial dan amygdala basolateral yang melengkapkan pengubahsuaian semula penghawa dingin yang dikehendaki oleh tikus yang dipadamkan di tikus. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Fasilitasi perilaku seksual pada tikus lelaki di hadapan rangsangan yang sebelumnya dipasangkan dengan suntikan sistemik morfin. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Peraturan Methamphetamine Ganjaran oleh Kinase-Regulated Kinase 1 / 2 / ets-Seperti Gene-1 Laluan melalui Pengaktifan Dopamine NIDA ( Penyelidikan Laporan Siri: Penyalahgunaan dan addiciton Methamphetamine 2006 NIH Nombor penerbitan 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Penilaian semula penguat dan pilihan tempat yang dikondisikan. Fisiologi & Tingkah Laku. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Laluan Kehidupan Seksual. Jurnal Perubatan Seksual. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Psikofarmakologi tingkah laku seksual. In: Bloom FE, Kupfer DJ, editor. Psychopharmacology: generasi keempat kemajuan. New York: Raven; 1995. ms 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Implikasi Induksi Gene Permulaan Awal dalam Otak Berikutan Perangsangan Seksual untuk Rodents Perempuan dan Laki-laki. Buletin Penyelidikan Otak. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Keadaan dan tingkah laku seksual: ulasan. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Kesan pembezaan antagonis reseptor dopamin pada tingkah laku seksual tikus lelaki. Psychopharmacology. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Sistem dopamin mesolimbik: Jalan umum terakhir untuk kesan peneguhan penyalahgunaan dadah? Ulasan Neurosains & Biobehavioral. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Pengalaman seksual mendorong kepekaan fungsional dan struktur dalam sistem mesolimbi. Psikiatri Biologi. 2009 Dalam akhbar.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Bijaksana RA. Perubahan dopamine dalam nukleus akrab semasa penyelenggaraan, kepupusan, dan pengembalian semula pentadbiran diri D-amphetamine intravena. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Dadah dan kesan seksual: peranan jenis dadah dan jantina. Rawatan Rawatan Substansi Jurnal. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Tingkah laku seksual meningkatkan ekspresi c-fos di forebrain tikus lelaki. Brain Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Aktiviti akrab semasa jadual pelbagai untuk tetulang air dan sukrosa dalam tikus. Sinaps. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, CD Moore, Buonocore MH. Kawalan Perhatian dan Tahap Metabolit Otak dalam Penyamar Methamphetamine. Psikiatri Biologi. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Metamfetamin dan ekstasi Kristal berbeza berhubung dengan seks yang tidak selamat di kalangan lelaki gay muda. Jurnal kesihatan awam Kanada. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. Lihat RE. Substrat syaraf kelengkungan yang dikondisikan kepada tingkah laku mencari dadah. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. Lihat RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Ketagihan Dadah, Relapse, dan Amygdala. Riwayat Akademi Sains New York. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motivasi yang dikaitkan dengan kegunaan methamphetamine di kalangan lelaki HIV yang mempunyai hubungan seks dengan lelaki. Rawatan Rawatan Substansi Jurnal. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model pengembalian semula kambuh dadah: sejarah, metodologi dan penemuan utama. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Kepekaan terhadap kesan penghargaan cocaine yang berpenyakit: ciri farmakologi dan temporal. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Kepekaan terhadap kesan penghargaan yang diberikan kepada morfin: ciri farmakologi dan temporal. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Prediktor tingkah laku risiko seksual HIV dalam sampel komuniti lelaki suntikan menggunakan lelaki dan wanita. AIDS dan tingkah laku. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Penggunaan Methamphetamine dan Perilaku Risiko Seksual di Pelajar Sekolah Menengah AS: Penemuan dari Kajian Tingkah Laku Risiko Kebangsaan. Sains Pencegahan. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Kesan dopamin dan reseptor NMDA terhadap ekspresi Fosok kokain yang diinduksi kokain di striatum tikus Fischer. Penyelidikan Otak. 2008; 1243: 1-9. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  84. Swanson LW, editor. Peta Otak: Struktur Otak Tikus. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Ganjaran seksual pada tikus lelaki: Kesan pengalaman seksual terhadap keutuhan tempat yang dikondisi berkaitan dengan ejakulasi dan intromisi. Horm Behav. 2008 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Halaman C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Penglibatan litar kinase yang dikawal isyarat ekstraselular untuk sifat-sifat ganjaran kokain. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Pages C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Narkoba dan ubat-ubatan yang tidak ketagihan mendorong pola pengaktifan ERK yang berbeza dan spesifik pada otak tetikus. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Peraturan lenga fosfatase protein membolehkan isyarat dopamine dan glutamat untuk mengaktifkan ERK di striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Perubahan dalam penghantaran dopaminergik dan glutamatergik dalam induksi dan ungkapan pemekaan tingkah laku: kajian semula kritikal terhadap kajian pramatlin. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Meningkatkan JG, Meningkatkan LM. Pengaktifan saraf berikutan tingkah laku seksual di otak tikus lelaki dan perempuan. Penyelidikan Otak Kelakuan. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Lesi excitotoksik amygdala basolateral menjejaskan pengambilalihan tingkah laku mencari kokain di bawah jadual pesanan urutan kedua tetulang. Psychopharmacology. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Bijak RA. Neurobiologi ketagihan. Pendapat Semasa dalam Neurobiologi. 1996; 6: 243-251. [PubMed]