Mekanisme penagihan ketagihan: peranan ΔFosB (2008)

KOMEN: Eric Nestler memaparkan banyak perincian mengenai DeltaFosB dan ketagihan. (Lebih banyak sejak itu dijumpai.) Ringkasnya, DeltaFosB meningkat dalam rangkaian ganjaran sebagai tindak balas terhadap pengambilan ubat penyalahgunaan kronik dan ganjaran semula jadi tertentu. Tujuan evolusinya adalah agar anda memperolehnya sementara hasilnya baik (makanan dan seks) - iaitu, peka pusat ganjaran. Walau bagaimanapun, versi ganjaran semula jadi yang sangat normal boleh menyebabkan penggunaan berlebihan dan pengumpulan DeltaFosB… dan perubahan otak yang menyebabkan keinginan lebih banyak dan lebih banyak. Menariknya, remaja menghasilkan DeltaFosB jauh lebih banyak daripada orang dewasa, yang merupakan salah satu sebab mengapa mereka lebih rentan terhadap ketagihan.

KAJIAN BULAN

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktober 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Gabungan Pengarang Jabatan Neurosains, Sekolah Perubatan Gunung Sinai

New York, NY 10029, Amerika Syarikat

Abstrak

Peraturan ekspresi gen dianggap sebagai mekanisme ketagihan dadah yang masuk akal, mengingat kestabilan kelainan tingkah laku yang menentukan keadaan ketagihan. Di antara banyak faktor transkripsi yang diketahui mempengaruhi proses ketagihan, salah satu ciri yang paling baik adalah ΔFosB, yang disebabkan di kawasan ganjaran otak oleh pendedahan kronik kepada hampir semua penyalahgunaan ubat-ubatan dan menengahi tindak balas sensitif terhadap pendedahan dadah. Oleh kerana ΔFosB adalah protein yang sangat stabil, ia mewakili satu mekanisme di mana ubat menghasilkan perubahan abadi dalam ekspresi gen lama selepas pemberhentian penggunaan dadah. Kajian dijalankan untuk meneroka mekanisme molekul terperinci yang mana ΔFosB mengawal gen sasaran dan menghasilkan kesan tingkah laku. Kami mendekati soalan ini menggunakan susunan ungkapan DNA ditambah dengan analisis pembentukan semula kromatin-perubahan dalam pengubahsuaian posttranslational histones pada pengedar gen yang dikawal oleh ubat-untuk mengenal pasti gen yang dikawal oleh ubat penyalahgunaan melalui induksi ΔFosB dan untuk mendapatkan wawasan ke dalam mekanisme molekul terperinci yang terlibat. Penemuan kami menubuhkan pengubahsuaian kromatin sebagai mekanisme pengawalseliaan penting yang mendasari kepekaan perilaku yang berasaskan ubat, dan berjanji untuk mendedahkan pandangan baru tentang bagaimana ΔFosB menyumbang kepada ketagihan dengan mengawal pernyataan gen sasaran tertentu dalam laluan ganjaran otak.

1. Pengenalan

Kajian mekanisme transkripsi ketagihan adalah berdasarkan hipotesis bahawa regulasi ekspresi gen adalah salah satu mekanisme penting di mana pendedahan kronik terhadap ubat penyalahgunaan menyebabkan perubahan jangka panjang di otak, yang mendasari kelainan tingkah laku yang menentukan keadaan kecanduan (Nestler 2001). Pengaruh hipotesis ini ialah perubahan yang disebabkan oleh dadah dalam penghantaran dopaminergik dan glutamatergik dan dalam morfologi sejenis sel-sel neuron tertentu di otak, yang telah dikaitkan dengan keadaan ketagih, diasingkan sebahagiannya melalui perubahan dalam ekspresi gen.

Kerja selama 15 tahun yang lalu telah memberikan bukti yang semakin meningkat untuk peranan ekspresi gen dalam ketagihan dadah, kerana beberapa faktor transkripsi - protein yang mengikat elemen tindak balas tertentu di kawasan penyokong gen sasaran dan mengatur ekspresi gen tersebut - telah terlibat dalam tindakan dadah. Contoh-contoh yang terkenal termasuk ΔFosB (protein keluarga Fos), protein-protein mengikat unsur-cAMP (CREB), pencegah awal cAMP (ICER), pengaktifan faktor transkripsi (ATFs), protein tindak balas pertumbuhan awal (EGRs), nukleus accumbens 1 (NAC1 ), faktor nuklear κB (NFκB) dan reseptor glucocorticoid (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Kajian ini memberi tumpuan kepada ΔFosB, yang kelihatan memainkan peranan yang unik dalam proses penagihan, sebagai cara untuk menggambarkan jenis pendekatan percubaan yang telah digunakan untuk menyiasat mekanisme transkripional ketagihan.

2. Induksi ΔFosB dalam nukleus dihubungkan dengan dadah penyalahgunaan

ΔFosB dikodkan oleh gen fosB (angka 1) dan berkongsi homologi dengan faktor transkripsi keluarga Fos yang lain, termasuk c-Fos, FosB, Fra1 dan Fra2 (Morgan & Curran 1995). Ini protein keluarga Fos heterodimerize dengan protein keluarga Jun (c-Jun, JunB atau JunD) untuk membentuk faktor transkripsi protein activator 1 (AP-1) aktif yang mengikat ke tapak AP-1 (urutan konsensus: TGAC / GTCA) promotor gen tertentu untuk mengawal transkripsi mereka. Ini protein keluarga Fos diinduksi dengan cepat dan transiently di kawasan otak tertentu selepas pentadbiran akut banyak ubat penyalahgunaan (angka 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Respons ini dilihat paling menonjol dalam akusatik nukleus dan striatum punggung, yang merupakan mediator penting tindakan ganjaran dan locomotor dadah. Semua protein keluarga Fos, bagaimanapun, sangat tidak stabil dan kembali ke tahap basal dalam beberapa jam dari pentadbiran dadah.

Rajah 1

Asas biokimia kestabilan unik ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r kira-kira 38 kD) dan (b) ΔFosB (237 aa, M_r lebih kurang. 26 kD) dikodkan oleh gen fosB. ΔFosB dihasilkan oleh penyambungan alternatif dan kekurangan asid amino C-terminal 101 yang terdapat dalam FosB. Dua mekanisme diketahui bahawa kestabilan ΔFosB. Pertama, ΔFosB kekurangan dua domain degron yang terdapat di C-terminal FosB panjang penuh (dan terdapat di semua protein keluarga Fos yang lain juga). Salah satu domain degron ini mensasarkan FosB untuk keberadaan dan penurunan dalam proteasome. Domain degron yang lain mensasarkan penurunan FosB oleh mekanisme bebas ubiquitin- dan proteasome. Kedua, ΔFosB difosforilasi oleh kasein kinase 2 (CK2) dan mungkin oleh protein kinase lain (?) Pada terminal N-nya, yang seterusnya menstabilkan protein. 

Rajah 2

Skim menunjukkan pengumpulan secara beransur-ansur ΔFosB berbanding induksi pesat protein Fos keluarga yang pesat dan sementara dalam tindak balas terhadap ubat penyalahgunaan. (a) Autoradiogram menggambarkan induksi pembezaan protein Fos dalam nukleus akumulasi oleh rangsangan akut (1-2 jam selepas pendedahan kokain tunggal) berbanding rangsangan kronik (hari 1 selepas pendedahan kokain berulang). (b) (i) Beberapa gelombang protein keluarga Fos (terdiri daripada c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), dan mungkin (?) Fra1, Fra2) diinduksi dalam nukleus accumbens dan dorsal striatal neurons dadah penyalahgunaan. Juga disebabkan adalah isoforms diubahsuai biokimia daripada ΔFosB (35-37 kD); mereka ditimbulkan pada peringkat rendah oleh pentadbiran dadah akut, tetapi berterusan di otak untuk jangka masa panjang kerana kestabilan mereka. (ii) Dengan pengambilan ubat yang berulang (contohnya dua kali sehari), setiap rangsangan akut menginduksi tahap yang rendah dari isoforms ΔFosB yang stabil. Ini ditunjukkan oleh kumpulan baris bertindih yang lebih rendah yang menunjukkan ΔFosB yang disebabkan oleh setiap rangsangan akut. Hasilnya adalah peningkatan beransur-ansur dalam jumlah tahap ΔFosB dengan rangsangan berulang semasa rawatan kronik. Ini ditunjukkan oleh peningkatan garisan lurus dalam graf.

Maklum balas yang sangat berbeza dilihat selepas pentadbiran ubat penyalahgunaan kronik (angka 2). Kandungan isookimia yang diubahsuai biokimia daripada ΔFosB (M_r 35-37 kD) terkumpul di dalam kawasan otak yang sama selepas pendedahan ubat berulang, manakala semua ahli keluarga Fos yang lain menunjukkan toleransi (iaitu induksi dikurangkan berbanding dengan pendedahan dadah awal; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Pengumpulan seperti ΔFosB telah diperhatikan untuk hampir semua ubat penyalahgunaan (jadual 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), walaupun ubat-ubatan yang berbeza berbeza agak dalam induksi relatif induksi yang dilihat dalam nukleus akrab teras berbanding kulit dan striatum punggungPerrotti et al. 2008). Sekurang-kurangnya untuk beberapa ubat penyalahgunaan, induksi ΔFosB muncul selektif untuk subset yang mengandungi dynorphin neuron berkilat sederhana yang terletak di kawasan otak (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), walaupun lebih banyak kerja diperlukan untuk memastikan ini dengan pasti. 35-37 kD isoforms dari ΔFosB dimerize terutamanya dengan JunD untuk membentuk kompleks AP-1 yang aktif dan tahan lama di dalam kawasan otak (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Induksi dadah ΔFosB dalam nukleus accumbens nampaknya merupakan tindak balas terhadap sifat-sifat farmakologi ubat per se dan tidak berkaitan dengan pengambilan ubat voluntasi, kerana haiwan yang mengendalikan sendiri kokain atau menerima suntikan ubat yoked menunjukkan induksi setara faktor transkripsi ini di rantau otak ini (Perrotti et al. 2008).

Jadual 1

Dadah penyalahgunaan yang dikenali untuk mendorong ΔFosB dalam nukleus accumbens selepas pentadbiran kronik.

·       ↵sebuah Induksi yang dilaporkan untuk ubat yang ditadbir sendiri sebagai tambahan kepada ubat pengawas yang ditadbir. Induksi ubat ΔFosB telah ditunjukkan dalam kedua-dua tikus dan tikus, kecuali yang berikut: tetikus sahaja, cannabinoids; tikus sahaja, methamphetamine, phencyclidine.

Tdia 35-37 kD ΔFosB isoforms terkumpul dengan pendedahan dadah kronik kerana mereka separuh panjang luar biasa panjang (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Sebaliknya, tidak ada bukti bahawa splicing dari ΔFosB atau kestabilan mRNAnya dikawal oleh pentadbiran dadah. Oleh karena itu, kestabilannya, protein ΔFosB tetap berada di neuron selama sekurang-kurangnya beberapa minggu setelah pemberhentian pendedahan dadah. Sekarang kita tahu bahawa kestabilan ini disebabkan oleh dua faktor berikut (angka 1): (i) ketiadaan dua domain degron dalam ΔFosB, yang terdapat pada C-terminus FosB penuh-panjang dan semua protein keluarga Fos yang lain dan mensasarkan protein-protein ini untuk kemerosotan cepat dan (ii) fosforilasi ΔFosB di N-terminus oleh kasein kinase 2 dan mungkin kinase protein lain (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tkestabilannya isoforms ΔFosB menyediakan mekanisme molekul baru yang mana perubahan yang disebabkan oleh dadah dalam ekspresi gen dapat bertahan walaupun dalam masa yang lama penarikan dadah. Oleh itu, kami telah mencadangkan bahawa fungsi ΔFosB sebagai 'molekul suis' yang berterusan yang membantu memulakan dan kemudian mengekalkan keadaan ketagihan (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Peranan ΔFosB dalam nukleus akrab dalam mengawal tindak balas tingkah laku terhadap dadah penyalahgunaan

Wawasan ke atas peranan ΔFosB dalam ketagihan dadah telah datang sebahagian besarnya daripada kajian bitransgenic tikus di mana ΔFosB boleh diinduksi secara selektif dalam akujen nukleus dan striatum dorsal haiwan dewasa (Kelz et al. 1999). Yang penting, tikus ini overexpress ΔFosB secara selektif dalam neuron berduri sederhana yang mengandungi dynorphin, di mana ubat-ubatan tersebut dipercayai mendorong protein. Fenotip tingkah laku tikus ΔFosB-overexpressing, yang dengan cara tertentu menyerupai haiwan selepas pendedahan dadah kronik, diringkaskan dalam jadual 2. Tikus menunjukkan respons locomotor tambahan kepada kokain selepas pentadbiran akut dan kronik (Kelz et al. 1999). Mereka juga menunjukkan sensitiviti yang lebih baik untuk kesan ganjaran kokain dan morfin dalam pengujian penyaman tempat (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), dan mengendalikan diri dengan dos yang lebih rendah daripada kokain berbanding dengan sampah yang tidak mengungkapkan ΔFosB (Colby et al. 2003). Selain itu, overexpression ΔFosB dalam nukleus accumbens membesar-besarkan perkembangan ketergantungan fizikal opiat dan menggalakkan toleransi analgesik opiate (Zachariou et al. 2006). Sebaliknya, tikus-tikus yang dinyatakan oleh FosB adalah normal dalam beberapa domain tingkah laku lain, termasuk pembelajaran spasial seperti yang dinilai dalam maze air Morris (Kelz et al. 1999).

Mekanisme penagihan ketagihan: peranan ΔFosB

Jadual 2

Fenotip tingkah laku apabila induksi ΔFosB dalam dynorphin + neuron nukleus accumbens dan striatum dorsal^a.

·       ↵a Fenotip yang dihuraikan dalam jadual ini ditakrifkan melalui overexpression yang terdorong daripada ΔFosB dalam bitransgenic tikus di mana ΔFosB ungkapan disasarkan kepada dynorphin + neuron nukleus accumbens dan striatum dorsal; beberapa kali ganda paras ΔFosB yang lebih rendah dilihat dalam hippocampus dan korteks hadapan. Dalam banyak kes, fenotip telah dikaitkan secara langsung dengan ekspresi ΔFosB dalam nukleus accumbens per se dengan menggunakan pemindahan gen-mediasi virus.

Penargetan spesifik terhadap overexpression ΔFosB kepada nukleus accumbens, dengan menggunakan pemindahan gen yang dimediasi virus, telah menghasilkan data setara (Zachariou et al. 2006), yang menunjukkan bahawa rantau otak tertentu boleh menyumbang fenotip yang diperhatikan dalam tikus bitransgenic, di mana ΔFosB juga dinyatakan dalam striatum dorsal dan sedikit lebih rendah di beberapa kawasan otak yang lain. Selain itu, menyasarkan enkefalin yang mengandungi neuron berduri medium dalam akujen nukleus dan striatum dorsal dalam pelbagai tikus bitransgenic yang berbeza yang menunjukkan sebahagian besar fenotip tingkah laku ini, khususnya membabitkan dynorphin + nukleus yang menimbulkan neuron dalam fenomena ini.

Berbeza dengan overexpression of ΔFosB, overexpression dari protein Jun mutan (ΔcJun atau ΔJunD) - yang berfungsi sebagai antagonis negatif yang dominan dari transkripsi AP-1-dengan penggunaan bitransgenic tikus atau transfer gen-mediated gen menghasilkan sebaliknya kesan tingkah laku (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TData ini menunjukkan bahawa induksi ΔFosB dalam neuron berduri sederhana yang mengandungi dinorphin dari nukleus accumbens meningkatkan kepekaan haiwan terhadap kokain dan ubat penyalahgunaan lain, dan mungkin mewakili mekanisme kepekaan yang agak lama terhadap ubat-ubatan.

Kesan ΔFosB boleh melangkaui peratusan kepekaan dadah per se untuk tingkah laku yang lebih kompleks yang berkaitan dengan proses penagihan. Mice overexpressing ΔFosB bekerja lebih keras untuk mengawal kokain sendiri dalam nisbah progresif pengujian kendiri diri, menunjukkan bahawa ΔFosB boleh meminati haiwan untuk sifat motivasi insentif kokain dan dengan itu mengakibatkan kecenderungan untuk berulang selepas pengeluaran dadah (Colby et al. 2003). ΔFosB-overexpressing tikus juga menunjukkan kesan anxiolytic dipertingkatkan alkohol (Picetti et al. 2001), satu fenotip yang dikaitkan dengan pengambilan alkohol meningkat pada manusia. Bersama-sama, penemuan awal ini menunjukkan bahawa ΔFosB, sebagai tambahan kepada kepekaan terhadap ubat penyalahgunaan, menghasilkan perubahan kualitatif dalam tingkah laku yang menggalakkan tingkah laku mencari dadah, dan menyokong pandangan yang dinyatakan di atas, bahawa fungsi FosB sebagai suis molekular yang berterusan untuk ketagihan negeri. Satu soalan penting dalam siasatan semasa ialah sama ada pengumpulan FOSB semasa pendedahan dadah menggalakkan tingkah laku mencari dadah selepas tempoh pengeluaran yang dilanjutkan, walaupun selepas tahap ΔFosB telah dinormalisasi (lihat di bawah).

4. Induksi ΔFosB dalam nukleus akrab dengan imbuhan semulajadi

Nukleus accumbens dipercayai berfungsi secara normal dengan mengawal tindak balas terhadap ganjaran semula jadi, seperti makanan, minuman, seks dan interaksi sosial. Akibatnya, terdapat minat yang besar dalam peranan yang mungkin di rantau otak ini dalam apa yang disebut ketagihan semula jadi (contohnya makan berlebihan, perjudian, latihan, dll.). Model haiwan syarat seperti itu terhad; Walau bagaimanapun, kita dan orang lain telah mendapati bahawa tahap penggunaan yang tinggi dari beberapa jenis ganjaran semulajadi membawa kepada pengumpulan kestabilan 35-37 kD stabil dari ΔFosB dalam nukleus accumbens. Ini telah dilihat selepas tahap roda yang tinggi berjalan (Werme et al. 2002) serta selepas pengambilan sukrosa kronik, makanan tinggi lemak atau seks (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. dalam akhbar). Dalam sesetengah kes, induksi ini selektif untuk dynorphin + subset neuron berduri sederhana (Werme et al. 2002). Kajian tikus yang boleh dicetuskan, bitransgenic dan pemindahan gen yang dimedientasikan virus telah menunjukkan bahawa overexpression daripada ΔFosB dalam nukleus accumbens meningkatkan pemacu dan penggunaan untuk ganjaran semulajadi ini, manakala overexpression protein negatif yang dominan Jun menghasilkan effec yang bertentangant (jadual 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Penemuan ini menunjukkan bahawa ΔFosB di kawasan otak ini menyedarkan haiwan bukan sahaja untuk ganjaran dadah tetapi juga untuk ganjaran semula jadi, dan boleh menyumbang kepada keadaan ketagihan semula jadi.

5. Induksi ΔFosB dalam nukleus akrab dengan tekanan kronik

Memandangkan bukti besar bahawa ΔFosB diinduksi dalam nukleus akrab dengan pendedahan kronik terhadap ubat dan ganjaran semulajadi, adalah menarik untuk melihat bahawa ΔFosB juga sangat teraruh di rantau otak ini selepas beberapa bentuk tekanan kronik, termasuk stres tekanan, tekanan yang tidak dapat diramalkan kronik dan kekalahan sosial (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Tidak seperti ubat-ubatan dan ganjaran semulajadi, induksi ini dilihat lebih luas di rantau otak ini kerana ia diperhatikan dengan jelas dalam kedua-dua dynorphin + dan enkephalin + subset neurons berduri sederhana. Bukti awal menunjukkan bahawa induksi ini ΔFosB mungkin mewakili tindak balas yang positif dan positif yang membantu individu menyesuaikan diri dengan tekanan. Hipotesis ini disokong oleh penemuan awal bahawa overexpression daripada ΔFosB dalam nukleus accumbens, dengan menggunakan usus, bitransgenic, atau pemindahan gen yang dimediasi virus, memberikan tindak balas antidepresan seperti beberapa ujian tingkah laku (misalnya kekalahan sosial, ujian berenang paksa), sementara Ekspresi ΔcJun menyebabkan kesan seperti pro-kemurungan (Vialou et al. 2007). Selain itu, pentadbiran kronik antidepresan ubat-ubatan standard menimbulkan kesan yang serupa dengan tekanan dan mendorong ΔFosB di rantau otak ini. Walaupun kerja lebih lanjut diperlukan untuk mengesahkan penemuan ini, peranan sedemikian akan selaras dengan pemerhatian itu ΔFosB meningkatkan kepekaan litar ganjaran otak dan dengan itu dapat membantu haiwan mengatasi keadaan tekanan. Menariknya, peranan hipotesis untuk ΔFosB dalam nukleus accumbens adalah serupa dengan yang telah ditunjukkan baru-baru ini untuk kelabu periaqueductal di mana faktor transkripsi juga disebabkan oleh tekanan kronik (Berton et al. 2007).

6. Gen sasaran untuk ΔFosB dalam nukleus accumbens

Oleh kerana ΔFosB adalah faktor transkripsi, ia mungkin menghasilkan fenotip tingkah laku yang menarik dalam nukleus accumbens dengan meningkatkan atau menindas ungkapan gen lain. Seperti yang ditunjukkan dalam angka 1, ΔFosB adalah produk dipenggal gen gen fosB yang tidak mempunyai kebanyakan domain transactivation C-terminal yang hadir dalam FosB panjang penuh tetapi mengekalkan dimerisasi dan domain mengikat DNA. ΔFosB mengikat ahli-ahli keluarga Jun dan laman web AP-1 dimer yang mengikat di DNA. Sesetengah kajian in vitro menunjukkan bahawa kerana ΔFosB tidak mempunyai banyak domain transactivation, ia berfungsi sebagai pengatur negatif aktiviti AP-1, manakala beberapa yang lain menunjukkan bahawa ΔFosB dapat mengaktifkan transkripsi di tapak AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Dengan menggunakan tikus bitransgenik yang boleh ditafsirkan, yang mengungkapkan ΔFosB atau negatifnya ΔcJun negatif, dan menganalisis ekspresi gen pada cip Affymetrix, kami menunjukkan bahawa, dalam nukleus akrab di vivo, ΔFosB berfungsi terutamanya sebagai pengaktif transkripsi, sementara ia bertindak sebagai penindas untuk subset gen yang lebih kecil (McClung & Nestler 2003). SayaSecara terperinci, aktiviti pembezaan ΔFosB ini adalah fungsi jangka masa dan darjah ekspresi ΔFosB, dengan tahap jangka pendek, lebih rendah menyebabkan lebih banyak penindasan gen dan jangka panjang, tahap yang lebih tinggi membawa kepada pengaktifan gen yang lebih banyak. Ini konsisten dengan penemuan bahawa ekspresi ΔFosB jangka pendek dan jangka panjang membawa kepada kesan bertentangan terhadap tingkah laku: ekspresi ΔFosB jangka pendek, seperti ekspresi ΔcJun, mengurangkan keutamaan kokain, manakala jangka panjang ΔFosB ungkapan meningkatkan keutamaan kokain (McClung & Nestler 2003). Mekanisme yang bertanggungjawab untuk peralihan ini sedang disiasat; kemungkinan novel, yang tetap spekulatif, ialah ΔFosB, pada tahap yang lebih tinggi, boleh membentuk homodimer yang mengaktifkan transkripsi AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Beberapa gen sasaran ΔFosB telah ditubuhkan menggunakan pendekatan gen calon (jadual 3). Satu gen calon adalah GluR2, asid alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) subunit reseptor glutamat (Kelz et al. 1999). Overexpression ΔFosB dalam tikus bitransgenic yang boleh diretas secara selektif meningkatkan ungkapan GluR2 dalam nukleus accumbens, tanpa kesan yang dilihat pada beberapa subunit reseptor AMPA glutamat lain yang dianalisis, manakala ekspresi ΔcJun menghalang keupayaan kokain untuk mengimbangi GluR2 (Peakman et al. 2003). Kompleks AP-1 yang terdiri daripada ΔFosB (dan kemungkinan besar JunD) mengikat laman web AP-1 konsensus yang terdapat di promotor GluR2. Tambahan pula, jangkaan overexpression GluR2 melalui pemindahan gen yang dimedientasikan virus meningkatkan kesan ganjaran kokain, sama seperti jangkaan overexpression ΔFosB (Kelz et al. 1999). Oleh kerana saluran AMPA yang mengandungi GluR2 mempunyai kelakuan keseluruhan yang lebih rendah berbanding dengan saluran AMPA yang tidak mengandungi subunit ini, tindak balas kokain dan ΔFosB yang dikendalikan oleh GluR2 dalam nukleus accumbens dapat memaparkan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, untuk maklum balas glutamaterg yang dikurangkan yang dilihat dalam neuron ini selepas pendedahan dadah kronik (Kauer & Malenka 2007; jadual 3).

Contoh sasaran yang disahkan untuk ΔFosB dalam nukleus accumbens^a.

·       ↵a Walaupun ΔFosB mengatur ekspresi banyak gen di otak (contohnya McClung & Nestler 2003), jadual tersebut hanya menyenaraikan gen yang memenuhi sekurang-kurangnya tiga kriteria berikut: (i) peningkatan (↑) atau penurunan (↓) ekspresi pada ΔFosB overexpression, (ii) peraturan timbal balik atau setaraf oleh ΔcJun, perencat negatif dominan transkripsi yang dimediasi AP-1, (iii) Kompleks AP-1 yang mengandung ΔFosB mengikat ke laman AP-1 di wilayah promoter gen, dan ( iv) ΔFosB menyebabkan kesan yang sama terhadap aktiviti penggalak gen secara in vitro seperti yang dilihat di vivo.

·       ↵b Walaupun terdapat bukti bahawa ΔFosB menindas gen dynorphin dalam model penyalahgunaan dadah (Zachariou et al 2006), terdapat bukti lain bahawa ia mungkin bertindak untuk mengaktifkan gen dalam keadaan yang berbeza (lihat Cenci 2002).

Jadual 3

Contoh sasaran yang disahkan untuk ΔFosB dalam accumbensa nukleus.

Satu lagi sasaran gen gen ΔFosB dalam nukleus accumbens adalah peptida opioid, dynorphin. Ingatlah bahawa ΔFosB nampaknya disebabkan oleh ubat-ubatan penyalahgunaan khusus dalam sel penghasil dynorphin di rantau otak ini. Dadah penyalahgunaan mempunyai kesan yang kompleks terhadap ungkapan dynorphin, dengan kenaikan atau penurunan yang dilihat bergantung kepada syarat rawatan yang digunakan. Gen dynorphin mengandungi laman web seperti AP-1, yang boleh mengikat kompleks AP-1 yang mengandungi ΔFosB. Selain itu, kami telah menunjukkan bahawa induksi ΔFosB menindas ekspresi gen dynorphin dalam accumbens nukleus (Zachariou et al. 2006). Dynorphin difikirkan untuk mengaktifkan reseptor κ-opioid pada neuron dopamine VTA dan menghalang penghantaran dopaminergik dan dengan itu menurunkan mekanisme ganjaran (Shippenberg & Rea 1997). HOleh itu, penindasan ΔFosB terhadap ekspresi dinorphin dapat menyumbang kepada peningkatan mekanisme ganjaran yang dimediasi oleh faktor transkripsi ini. Kini terdapat bukti langsung yang menyokong penglibatan penindasan gen dynorphin dalam fenotip tingkah laku ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Bukti terkini menunjukkan bahawa ΔFosB juga menindas gen c-fos yang membantu menghasilkan suis molekul-dari induksi beberapa protein keluarga Fos yang berpanjangan selepas pendedahan dadah akut kepada pengumpulan utama ΔFosB selepas pendedahan dadah kronik-Telah terdahulu (Renthal et al. dalam akhbar). Mekanisme yang bertanggungjawab untuk penindasan ΔFosB ungkapan c-fos adalah rumit dan dilindungi di bawah.

Satu lagi pendekatan yang digunakan untuk mengenal pasti gen sasaran ΔFosB telah mengukur perubahan ekspresi gen yang berlaku apabila overexpression terdorong daripada ΔFosB (atau ΔcJun) dalam nukleus accumbens menggunakan susunan ungkapan DNA, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Pendekatan ini telah membawa kepada pengenalpastian banyak gen yang meningkat atau dikurangkan oleh ekspresi ΔFosB di rantau otak ini (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tgen wo yang nampaknya disebabkan oleh tindakan ΔFosB sebagai pengaktif transkrip adalah kinase-5 yang bergantung pada siklin (Cdk5) dan kofaktornya P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 juga didorong oleh kokain kronik di dalam accumbens nukleus, kesan yang disekat pada ekspresi ΔcJun, dan ΔFosB mengikat dan mengaktifkan gen Cdk5 melalui tapak AP-1 dalam penganjurnya (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 adalah sasaran penting ΔFosB kerana ungkapannya telah dikaitkan secara langsung dengan perubahan dalam keadaan fosforilasi protein synaptic yang banyak termasuk subunit reseptor glutamat (Bibb et al. 2001), serta peningkatan kepadatan tulang belakang dendritik (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), dalam nukleus accumbens, yang dikaitkan dengan pentadbiran kokain kronik (Robinson & Kolb 2004). Baru-baru ini, peraturan aktiviti Cdk5 dalam nukleus accumbens telah dikaitkan secara langsung dengan perubahan dalam kesan tingkah laku kokain (Taylor et al. 2007).

Satu lagi sasaran ΔFosB yang dikenal pasti dengan penggunaan microarrays ialah NFκB. Faktor transkripsi ini diinduksi dalam nukleus accumbens oleh overexpression ΔFosB dan kokain kronik, kesan yang disekat oleh ekspresi ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Bukti baru-baru ini menunjukkan bahawa induksi NFκB juga dapat menyumbang kepada kemampuan kokain untuk mendorong dendritik duri dalam neuron nukleus accumbens (Russo et al. 2007). Di samping itu, NFbB telah dikaitkan dengan beberapa kesan neurotoksik methamphetamine di kawasan-kawasan yang teruk (Asanuma & Kadet 1998). Pemerhatian bahawa NFbitB adalah gen sasaran untuk ΔFosB menekankan kerumitan mekanisme oleh mana ΔFosB mengantara pengaruh kokain pada ekspresi gen. Oleh itu, sebagai tambahan kepada gen-gen yang dikawal oleh ΔFosB secara langsung melalui laman web AP-1 pada promotor gen, ΔFosB dijangka akan mengawal selia banyak gen tambahan menerusi ekspresi NFbitB dan mungkin juga protein pengawalan transkripsis.

Susunan ungkapan DNA memberikan senarai kaya dengan banyak gen tambahan yang boleh disasarkan, secara langsung atau tidak langsung, oleh ΔFosB. Antara gen ini adalah reseptor neurotransmitter tambahan, protein yang terlibat dalam fungsi pra dan postsynaptik, banyak jenis saluran ion dan protein isyarat intraselular, serta protein yang mengawal sel-sel silikon neuron dan pertumbuhan sel (McClung & Nestler 2003). Kerja lebih lanjut diperlukan untuk mengesahkan setiap protein ini sebagai sasaran bona fide cocaine yang bertindak melalui ΔFosB dan untuk mewujudkan peranan yang tepat yang setiap protein berfungsi dalam pengantara aspek saraf dan tingkah laku kompleks tindakan kokain. Pada akhirnya, tentu saja, sangat penting untuk bergerak melampaui analisis gen sasaran individu ke regulasi kelompok gen yang peraturannya yang diselaraskan mungkin diperlukan untuk menengahi keadaan ketagihan.

7. Induksi ΔFosB di kawasan otak lain

Perbincangan sehingga sekarang hanya memberi tumpuan kepada nukleus accumbens. Walaupun ini adalah ganjaran otak utama dan penting untuk tindakan adiktif kokain dan penyalahgunaan dadah lain, banyak kawasan otak lain juga penting dalam pembangunan dan penyelenggaraan keadaan ketagihan. Oleh itu, satu persoalan penting ialah sama ada ΔFosB yang bertindak di kawasan otak lain di luar nukleus accumbens juga boleh mempengaruhi ketagihan dadah. SayaNamun sekarang terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa ubat-ubatan perangsang dan obat penipuan mendorong ΔFosB di beberapa kawasan otak yang terlibat dalam pelbagai aspek penagihn (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Satu kajian baru-baru ini telah secara sistematis membandingkan induksi ΔFosB di berbagai kawasan otak di empat ubat penyalahgunaan: kokain; morfin; cannabinoids; dan etanol (jadual 4; Perrotti et al. 2008). Semua empat ubat mendorong faktor transkripsi kepada darjah yang berbeza-beza dalam akusatik dan striatum dorsal serta dalam korteks prefrontal, amygdala, hippocampus, nukleus bed stria terminalis dan nukleus interstitial pada bahagian posterior komisit anterior. Cocaine dan etanol sahaja mendorong ΔFosB pada septum sisi, semua ubat-ubatan kecuali kannabinoid mendorong ΔFosB dalam kelabu periaqueductal, dan kokain adalah unik dalam mendorong ΔFosB dalam sel-sel ergik asma gamma-aminobutyric (GABA) dalam kawasan tegal ventral posterior (Perrotti et al. 2005, 2008). Di samping itu, morfin telah ditunjukkan untuk mendorong ΔFosB dalam pallidum ventral (McDaid et al. 2006a). Di setiap kawasan ini, ia adalah isoform XDUMX-35 kD dari ΔFosB yang terkumpul dengan pendedahan dadah kronik dan berterusan untuk tempoh yang agak lama semasa pengeluaran.

Jadual 4

Perbandingan kawasan otak yang menunjukkan Induksi FosB selepas pendedahan kronik kepada ubat penyalahgunaan dadah^a.

·       ↵a Jadual ini tidak menunjukkan tahap relatif induksi ΔFoB oleh pelbagai jenis ubat. Lihat Perrotti et al. (2008) untuk maklumat ini.

·       ↵Kesan kokain, etanol dan cannabinoid pada induksi ΔFosB dalam pallidum ventral masih belum dipelajari, tetapi induksi tersebut telah dilihat sebagai tindak balas terhadap methamphetamine (McDaid et al 2006b).

·       ↵c ΔFosB induksi dilihat di beberapa subregions korteks prefrontal, termasuk infralimbic (medial prefrontal) dan korteks orbitofrontal.

Satu matlamat utama untuk penyelidikan masa depan adalah untuk menjalankan kajian, sama dengan yang diterangkan di atas untuk accumbens nukleus, untuk menggambarkan fenotip neural dan tingkah laku yang diantarkan oleh ΔFosB untuk setiap kawasan otak. Ini merupakan usaha besar, namun penting untuk memahami pengaruh global ΔFosB terhadap proses penagihan.

Kami baru-baru ini telah mengambil langkah penting dalam hal ini dengan menggunakan pemindahan gen yang dimediasi virus untuk mencirikan tindakan ΔFosB di subregion korteks prefrontal, iaitu, korteks orbitofrontal. Wilayah ini telah sangat terlibat dalam ketagihan, khususnya, dalam menyumbang kepada impulsivity dan compulsivity yang mencirikan keadaan kecanduan (Kalivas & Volkow 2005). Menariknya, tidak seperti nucleus accumbens di mana kokain mentadbir sendiri dan yoked menginduksi tahap setanding ΔFosB seperti yang dinyatakan sebelum ini, kami mendapati bahawa pengambilan diri kokain menyebabkan induksi ΔFosB beberapa kali ganda lebih besar dalam korteks orbitofrontal, yang menunjukkan bahawa tindak balas ini mungkin berkaitan dengan aspek kesesuaian pentadbiran ubat (Winstanley et al. 2007). Kami kemudiannya menggunakan ujian tikus perhatian dan membuat keputusan (contohnya masa tindak balas siri lima pilihan dan ujian penangguhan kelewatan) untuk menentukan sama ada ΔFosB dalam korteks orbitofrontal menyumbang kepada pengubahsuaian yang disebabkan oleh dadah dalam kognisi. Kami mendapati bahawa rawatan kokain kronik menghasilkan toleransi terhadap masalah kognitif yang disebabkan oleh kokain akut. Overexpression yang diperantarai oleh virus ΔFosB di rantau ini meniru kesan kokain kronik, sementara overexpression antagonis negatif dominan, ΔJunD, menghalang adaptasi perilaku ini. Analisis mikroarray ekspresi DNA mengenal pasti beberapa mekanisme molekul berpotensi yang mendasari perubahan tingkah laku ini, termasuk kenaikan pengantara cocaine- dan ΔFosB dalam transkripsi reseptor glutamat metabotropik mGluR5 dan GABA_A reseptor serta bahan P (Winstanley et al. 2007). Pengaruh ini dan banyak lagi target ΔFosB yang lain memerlukan siasatan lanjut.

Penemuan ini menunjukkan bahawa ΔFosB membantu mengetengahkan toleransi terhadap kesan kognitif yang mengganggu kokain. Pengguna yang mengalami toleransi terhadap kesan buruk kokain lebih cenderung menjadi kokain yang bergantung, sedangkan mereka yang mencari dadah lebih mengganggu di tempat kerja atau sekolah kurang cenderung menjadi kecanduan (Shaffer & Eber 2002). Toleransi terhadap gangguan kognitif yang disebabkan oleh kokain akut pada individu kokain yang berpengalaman dapat memudahkan penyalahgunaan ketagihan. Dengan cara ini, induksi ΔFoB dalam korteks orbitofrontal boleh menggalakkan keadaan ketagih, sama seperti tindakannya dalam nukleus accumbens di mana ΔFosB menggalakkan ketagihan dengan meningkatkan kesan motivasi dan galakan insentif dadah.

8. Mekanisme epigenetik tindakan ΔFosB

Sehingga baru-baru ini, semua kajian peraturan transkripsi di otak bergantung pada pengukuran tahap mRNA keadaan mapan. Sebagai contoh, pencarian untuk gen sasaran ΔFosB telah melibatkan pengenalpastian mRNA yang naik atau yang diatur pada OFosB atau ΔcJun yang berlebihan, seperti yang dinyatakan sebelumnya. Tahap analisis ini sangat berguna dalam mengenal pasti sasaran yang berpotensi untuk ΔFosB; namun, secara semula jadi terbatas dalam memberikan pandangan mengenai mekanisme asas yang terlibat. Sebaliknya, semua kajian mekanisme bergantung pada langkah-langkah in vitro seperti pengikatan ΔFosB pada urutan penyokong gen dalam ujian pergeseran gel atau peraturan ΔFosB mengenai aktiviti penyokong gen dalam kultur sel. Ini tidak memuaskan kerana mekanisme peraturan transkripsi menunjukkan variasi dramatik dari jenis sel ke jenis sel, sehingga hampir tidak diketahui bagaimana ubat penyalahgunaan, atau ΔFosB, mengatur gen spesifiknya di otak in vivo.

Kajian mekanisme epigenetik membolehkannya untuk pertama kali untuk menolak sampul satu langkah lebih jauh dan secara langsung memeriksa peraturan transkrip dalam otak yang berkelakuan haiwan (Tsankova et al. 2007). Secara historis, istilah epigenetik menggambarkan mekanisme di mana sifat-sifat selular dapat diwarisi tanpa perubahan urutan DNA. Kami menggunakan istilah ini secara lebih meluas untuk merangkumi 'penyesuaian struktur wilayah kromosom untuk mendaftar, memberi isyarat atau mengekalkan keadaan aktiviti diubah' (Burung 2007). Oleh itu, kita sekarang tahu bahawa aktiviti gen dikawal oleh pengubahsuaian kovalen (contohnya asetilasi, metilasi) histon di sekitar gen dan pengambilan pelbagai jenis koaktivator atau korepresor transkripsi. Uji imunoprecipitasi kromatin (ChIP) memungkinkan untuk memanfaatkan pengetahuan biologi kromatin yang semakin meningkat ini untuk menentukan keadaan pengaktifan gen di kawasan otak tertentu haiwan yang dirawat dengan ubat penyalahgunaan.

Contoh bagaimana kajian kromatin dapat membantu kita memahami mekanisme molekul terperinci tindakan cocaine dan ΔFosB diberikan dalam angka 3. Seperti yang dinyatakan di atas, ΔFosB boleh berfungsi sama ada sebagai aktivator transkrip atau penindas bergantung kepada gen sasaran yang terlibat. Untuk mendapatkan gambaran mengenai tindakan ini, kami menganalisis keadaan chromatin dari dua sasaran gen wakil untuk ΔFosB, cdk5 yang disebabkan oleh ΔFosB dan c-fos yang ditindas dalam accumbens nukleus. Kajian imunopresitasi Chromatin menunjukkan bahawa kokain mengaktifkan gen cdk5 di rantau otak ini melalui lekapan berikut: ΔFosB mengikat gen cdk5 dan kemudian merekrut asetiltransferase histon (HAT; yang mengubati histon berdekatan) dan faktor SWI-SNF; kedua-dua tindakan mempromosikan transkripsi gen (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kokain kronik seterusnya meningkatkan asetilasi histon melalui fosforilasi dan penghambatan deacetylases histon (HDAC; yang biasanya deacetylate dan repress gen; Renthal et al. 2007). Sebaliknya, kokain menindas gen c-fos: apabila ΔFosB mengikat gen ini, ia merekrut HDAC dan mungkin methyltransferases histon (HMT; yang methylate histones berdekatan) dan dengan itu menghalang transkripsi c-fosangka 3; Renthal et al. dalam akhbar). Persoalan utama ialah: apa yang menentukan sama ada ΔFosB mengaktifkan atau menekan gen ketika mengikat ke promoter gen itu?

Rajah 3

Mekanisme epigenetik tindakan ΔFosB. Angka ini menggambarkan akibat yang sangat berbeza apabila ΔFosB mengikat kepada gen yang mengaktifkannya (contohnya cdk5) berbanding menindas (misalnya c-fos). (a) Pada promoter cdk5, ΔFosB merekrut faktor HAT dan SWI-SNF, yang menggalakkan pengaktifan gen. Terdapat juga bukti untuk pengecualian HDACs (lihat teks). (b) Sebaliknya, di promoter c-fos, ΔFosB merekrut HDAC1 serta mungkin HMT yang menindas ekspresi gen. A, P dan M menggambarkan asetilasi, fosforilasi dan metilasi histon.

Kajian awal mekanisme epigenetik penagihan dadah ini menarik kerana mereka berjanji untuk mendedahkan maklumat baru mengenai mekanisme molekul yang mana ubat penyalahgunaan mengawal ekspresi gen dalam akusatif nukleus dan kawasan otak lain. Menggabungkan ramuan ungkapan DNA dengan apa yang dipanggil ChIP pada assail cip (di mana perubahan dalam struktur chromatin atau pengikatan faktor transkripsi boleh dianalisis genom luas) akan membawa kepada pengenalan dadah dan gen sasaran ΔFosB dengan tahap keyakinan dan kesempurnaan yang lebih besar. Di samping itu, mekanisme epigenetik adalah calon yang sangat menarik untuk menengahi fenomena yang sangat lama menjadi pusat kepada ketagihan. Dengan cara ini, pengubahsuaian dadah dan ΔFosB dalam pengubahsuaian histon dan perubahan epigenetik yang berkaitan memberikan mekanisme yang berpotensi dengan mana perubahan transkrip boleh berterusan lama selepas pendedahan dadah terhenti dan mungkin juga selepas ΔFosB menurun ke paras normal.

9. Kesimpulan

Pola induksi ΔFosB dalam nukleus berdasarkan pendedahan kronik terhadap ganjaran semula jadi, tekanan atau penyalahgunaan ubat menimbulkan hipotesis yang menarik mengenai fungsi normal protein di kawasan otak ini. Seperti yang digambarkan dalam angka 2, terdapat tahap ΔFosB yang ketara dalam nukleus accumbens dalam keadaan normal. Ini unik untuk kawasan striatal, kerana ΔFosB hampir tidak dapat dikesan di tempat lain di seluruh otak pada peringkat awal. Kami membuat hipotesis bahawa tahap ΔFosB dalam nukleus accumbens merupakan pembacaan pendedahan seseorang terhadap rangsangan emosi, baik positif dan negatif, yang disatukan dalam jangka masa yang agak lama memandangkan sifat temporal protein. Perbezaan separa dalam kekhususan sel induksi ΔFosB dengan memberi ganjaran berbanding rangsangan yang tidak difahami kurang difahami, dan kerja lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan akibat fungsional dari perbezaan ini. Kami membuat hipotesis lebih lanjut bahawa kerana tahap rangsangan emosi yang lebih tinggi mendorong lebih banyak ΔFosB dalam neuron nukleus accumbens, fungsi neuron diubah sehingga mereka menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan yang bermanfaat. Dengan cara ini, induksi ΔFosB akan mempromosikan ingatan yang berkaitan dengan ganjaran (iaitu emosi) melalui projek aferen nukleus. Dalam keadaan normal, induksi ΔFosB tahap sederhana dengan rangsangan yang memberi ganjaran atau penghindaran akan bersifat adaptif dengan meningkatkan penyesuaian haiwan terhadap cabaran persekitaran. Walau bagaimanapun, induksi ΔFosB yang berlebihan yang dilihat dalam keadaan patologi (contohnya pendedahan kronik terhadap ubat penyalahgunaan) akan menyebabkan pemekaan litar nukleus accumbens yang berlebihan dan akhirnya menyumbang kepada tingkah laku patologi (contohnya pencarian dan pengambilan ubat kompulsif) yang berkaitan dengan ketagihan dadah. Induksi ΔFosB di kawasan otak lain mungkin menyumbang kepada aspek yang berbeza dari keadaan ketagihan, seperti yang telah disarankan oleh penemuan baru-baru ini tindakan ΔFosB pada korteks orbitofrontal.

Sekiranya hipotesis ini betul, ini menimbulkan kemungkinan menarik bahawa tahap ΔFosB dalam nukleus accumbens atau mungkin kawasan otak lain dapat digunakan sebagai biomarker untuk menilai keadaan pengaktifan litar ganjaran individu, serta sejauh mana individu 'ketagihan', baik semasa perkembangan ketagihan dan penurunannya secara beransur-ansur semasa penarikan atau rawatan yang lama. Penggunaan ΔFosB sebagai penanda keadaan ketagihan telah ditunjukkan dalam model haiwan. Haiwan remaja menunjukkan induksi lebih besar ΔFosB berbanding dengan haiwan yang lebih tua, selaras dengan kelemahan mereka yang lebih besar untuk ketagihan (Ehrlich et al. 2002). Di samping itu, pengurangan kesan ganjaran nikotin dengan GABA_B reseptor positron allosteric modulator dikaitkan dengan sekatan induksi nikotin ΔFosB dalam nukleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Walaupun sangat spekulatif, ia dapat difikirkan bahawa sebuah ligan PET molekul kecil, dengan pertalian yang tinggi untuk ΔFosB, boleh digunakan untuk membantu mendiagnosis gangguan ketagihan serta memantau kemajuan semasa rawatan.

Akhirnya, ΔFosB sendiri atau mana-mana daripada banyak gen yang diaturnya - dikenalpasti melalui susunan ekspresi DNA atau ChIP pada ujian cip - mewakili sasaran yang berpotensi untuk pengembangan asas rawatan baru untuk ketagihan dadah. Kami percaya bahawa sangat mustahak untuk melihat di luar sasaran ubat tradisional (contohnya reseptor dan pengangkut neurotransmitter) untuk agen rawatan yang berpotensi untuk ketagihan. Peta transkrip seluruh genom yang mampu menggunakan teknologi canggih saat ini memberikan sumber sasaran baru yang menjanjikan dalam usaha kita untuk merawat dan akhirnya menyembuhkan gangguan ketagihan dengan lebih baik.

Penghargaan

Pendedahan. Penulis melaporkan tiada konflik kepentingan dalam menyediakan kajian ini.

Nota kaki

· Satu sumbangan 17 untuk Isu Mesyuarat Perbincangan 'Neurobiologi ketagihan: pemandangan baru'.

· © 2008 Persatuan Diraja

Rujukan

1.    ↵

1. Alibhai DI,

2. TA Hijau,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

Peraturan 2007 fosB dan ekspresi mRNA ΔfosB: dalam kajian vivo dan in vitro. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb Sains

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Induction NFκB dalam nukleus akrab oleh pentadbiran kokain kronik. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb Sains

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Kadet JL

1998 Methamphetamine yang disebabkan oleh aktiviti pengikat DNA NFκB yang striatal dilemahkan dalam tikus transgenik superoxide dismutase. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 Induksi ΔFosB dalam kelabu periaqueductal oleh tekanan mempromosikan tindak balas tindak balas aktif. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb Sains

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Kesan pendedahan kronik terhadap kokain dikawal oleh protein neuron Cdk5. Alam. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Burung A

2007 Persepsi epigenetik. Alam. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai DI,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Ketiadaan domain degron terminal-C yang terpelihara menyumbang kepada kestabilan unik ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb Sains

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Banyak wajah CREB. Trend Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb Sains

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Faktor transkripsi yang terlibat dalam patogenesis dyskinesia yang disebabkan oleh l-DOPA pada model tikus penyakit Parkinson. Asid amino. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb Sains

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Harapan BT,

7. Nestler EJ

Peraturan 1995 protein ΔFosB dan FosB dengan kejang electroconvulsive (ECS) dan rawatan kokain. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Abstrak

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Harapan BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

FRA Kronik 1997: varian stabil ΔFosB yang diinduksi dalam otak oleh rawatan kronik. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Induksi kinase 5 yang bergantung kepada siklik dalam hippocampus oleh sawan electroconvulsive kronik: peranan ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulation dari beta protein pengikat CCAAT yang mengikat pada tikus transgenik ΔFosB dan oleh kejutan electroconvulsive. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb Sains

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. DW Diri

2003 ΔFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 Reseptor glucocorticoid sebagai sasaran yang berpotensi untuk mengurangkan penyalahgunaan kokain. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Kedua-dua produk gen fosB, FosB dan bentuk pendeknya, FosB / SF, adalah pengaktif transkrip dalam fibroblas. Mol. Sel biol. 11, 5470-5478.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

17. ↵

1. Ehrlich AKU,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Tikus Periadolescent dipertingkatkan upregulation ΔFosB sebagai tindak balas terhadap kokain dan amphetamine. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amphetamine dan kokain mendorong pengaktifan khusus dadah gen c-fos dalam petak striosom-matriks dan subdivisi limbic striatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

19. ↵

1. TA Hijau,

2. Alibhai DI,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Induksi ekspresi ICER dalam nukleus yang ditimbulkan oleh tekanan atau amphetamine meningkatkan tindak balas tingkah laku kepada rangsangan emosi. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

20. ↵

1. TA Hijau,

2. Alibhai DI,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Induksi mengaktifkan faktor transkripsi (ATF) ATF2, ATF3, dan ATF4 dalam nukleus accumbens dan peraturan kelakuan emosi mereka. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

Tikus mutan FosB 1997: kehilangan induksi kokain kronik protein yang berkaitan dengan Fos dan peningkatan kepekaan terhadap psikomotor kokain dan kesan yang bermanfaat. Pro. Natl Acad. Sains. USA. 94, 10 397–10. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

Peranan penting 1998 gen fosB dalam molekul, selular, dan tindakan perilaku electroconvulsive saizures. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

23. ↵

1. Harapan B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

Peraturan 1992 mengenai ungkapan IEG dan AP-1 mengikat oleh kokain kronik di dalam nukleus akusatif. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

24. ↵

1. Harapan BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. DW Diri,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Induksi kompleks AP-1 yang tahan lama terdiri daripada protein seperti Fos yang diubah dalam otak oleh kokain kronik dan rawatan kronik yang lain. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb Sains

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerization dan sifat mengikat DNA faktor transkripsi ΔFosB. Biokimia. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb Sains

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Asas neural ketagihan: patologi motivasi dan pilihan. Am. J. Psikiatri. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

Plastik dan kecanduan 2007 Synaptic. Nat. Wahyu Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb Sains

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Ekspresi faktor transkripsi ΔFosB di otak mengawal kepekaan terhadap kokain. Alam. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

Pembentukan semula 2005 Chromatin adalah mekanisme utama yang mendasari kepekaan kokain yang diinduksi di striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb Sains

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

Pembentukan tulang belakang dendritik yang disebabkan oleh Cocaine oleh 2006 dalam D1 dan D2 yang mengandung reseptor dopamine yang mengandung sederhana dalam nukleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Kawalan protein 2005 CREB mengawal tindak balas terhadap kokain oleh histones asetilasi pada promoter fosB di striatum tetikus. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjection of M (5) reseptor muscarinic antisense oligonucleotide ke VTA menghalang ekspresi FosB dalam NAc dan hippocampus tikus sensitin heroin. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 adalah protein POZ / BTB otak yang dapat mencegah pemekaan kokain yang disebabkan oleh tikus. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Peraturan ekspresi gen dan ganjaran kokain oleh CREB dan ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: suis molekul untuk penyesuaian jangka panjang di dalam otak. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Perubahan pada pCREB accumbal dan pallidal dan ΔFosB dalam tikus yang sensitif morfin: hubungan dengan reseptor-membangkitkan langkah elektrofisiologi di pallidum ventral. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineWeb Sains

37. ↵

1. McDaid J,

2. Ahli Parlimen Graham,

3. Napier TC

Pemekaan yang disebabkan oleh methamphetamine berbeza mengubah pCREB dan ΔFosB di sepanjang litar limbik otak mamalia. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB yang menghalang pengekodan modulasi positif yang disebabkan oleh sifat-sifat yang memberi ganjaran nikotin dikaitkan dengan penurunan pengumpulan nukleus ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

Perubahan tahap 1996 Rangkaian dalam ungkapan protein Fos-Jun yang terinduksi di striatum semasa rawatan dan pengeluaran kokain kronik. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb Sains

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Segera gen awal: sepuluh tahun pada. Trend Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb Sains

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Reseptor dopamine 2005 D1 memodulasi induksi ΔFosB dalam striatum tikus selepas pentadbiran morfin yang terputus-putus. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Bentuk FosB yang dipenggal secara semula jadi yang menghalang aktiviti transkripsi Fos / Jun. Sel. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb Sains

43. ↵

1. Nestler EJ

Dasar molekul 2001 pendaraban mendasari kepekaan jangka panjang. Nat. Wahyu Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb Sains

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. DW Diri

2001 ΔFosB: suis molekul berterusan untuk ketagihan. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Pengaruh yang disebabkan oleh kokain dendritik duri pada nukleus accumbens bergantung kepada aktiviti kinase-5 yang bergantung kepada cyclin. Neurosains. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb Sains

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Induksi Fras kronik (antigen yang berkaitan dengan Fos) pada otak tikus oleh pentadbiran morfin kronik. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

Abstrak

47. ↵

1. Nye H,

2. Harapan BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

Kajian farmakologi 1995 oleh peraturan oleh kokain Fra kronik (antigen yang berkaitan dengan Fos) dalam striatum dan nukleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Keluarga EGR faktor pengawalseliaan transkripsi: kemajuan pada antara muka neurosains molekul dan sistem. Trend Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb Sains

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB dalam accumbens nukleus mengawal kelakuan dan motivasi instrumental yang diperkuatkan oleh makanan. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

50. ↵

1. Puncak M.-C,

2. et al.

2003 Boleh diindikasikan, ekspresi khusus otak rantau mutan negatif dominan c-Jun dalam tikus transgenik mengurangkan kepekaan terhadap kokain. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb Sains

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonism disertai dengan ekspresi berterusan protein seperti Δ-FosB dalam laluan dopaminergik. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Induksi ΔFosB dalam bidang otak yang berkaitan dengan ganjaran selepas tekanan kronik. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB terakumulasi dalam populasi sel GABAergic pada ekor posterior kawasan tegegalal selepas rawatan psikostimulus. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb Sains

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Corak berbeza induksi ΔFosB di otak oleh ubat penyalahgunaan. Sinaps. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb Sains

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Kesan etanol pada tikus transgenik ΔFosB. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

Substrat saraf umum 1997 untuk sifat ketagihan nikotin dan kokain. Sains. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histone deacetylase 5 secara epigenetically mengawal penyesuaian tingkah laku kepada rangsangan emosi kronik. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb Sains

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB memediasi desensitisasi epigenetik gen c-fos selepas amfetamin kronik. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

Plastik struktural 2004 yang dikaitkan dengan pendedahan kepada dadah penyalahgunaan. Neuropharmacology. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. Isyarat 2007 NFκB mengawal kelakuan dan kelakuan selular yang disebabkan cocaine. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Temporal perkembangan gejala pergantungan kokain di Survei Penyeragaman Kebangsaan AS. Ketagihan. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb Sains

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Kepekaan terhadap kesan tingkah laku kokain: modulasi oleh agonis reseptor dynorphin dan kappa-opioid. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb Sains

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Inhibisi Cdk5 dalam nukleus accumbens meningkatkan penggerak locomotor dan kesan motivasi insentif kokain. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Mengurangkan keutamaan pemakanan menghasilkan peningkatan emosional dan risiko untuk kambuh makanan. Biol. Psikiatri. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb Sains

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Dalam akhbar. Perubahan yang dimediasi oleh ΔFosB dalam pemberian isyarat dopamin dinormalisasi oleh diet tinggi lemak yang enak. Biol. Psikiatri.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

Peraturan Xigenum 2007 dalam gangguan psikiatri. Nat. Wahyu Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb Sains

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

Peraturan 2006 kestabilan FOSB oleh fosforilasi. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Peranan ΔFosB dalam nukleus yang berlaku dalam kekalahan sosial kronik. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Pengaruh ΔFosB dalam nukleus accumbens pada tingkah laku ganjaran semula jadi. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB mengawal roda berjalan. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

Induksi 2007 ΔFosB dalam korteks orbitofrontal mengantarkan toleransi kepada disfungsi kognitif akibat cocaine. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Kebijaksanaan RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Satu bentuk sambung alternatif FosB adalah pengatur negatif pengaktifan dan transformasi transkripsi oleh protein Fos. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

73. ↵

1. ST muda,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Cocaine menginduksi protein c-fos-immunoreaktif yang striatal melalui reseptor D1 dopaminergik. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Teks Penuh Abstrak / PERCUMA

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Peranan penting untuk ΔFosB dalam nukleus akrab dalam tindakan morfin. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb Sains

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Apakah ini?

Artikel yang memetik artikel ini

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Sakit,

o dan SC Ekker

Zebrafish untuk Kajian Kesan Biologi NicotineNicotine Tob Res Mei 1, 2011 13: 301-312

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o LA Briand,

FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o dan JA Blendy

Penyegar Tegmen Ventral dalam Reinstatement Terapung Tekanan: Peranan CAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Disember 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o V. Vialou,

o I. Maze,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o dan EJ Nestler

Faktor Respon Serum Meningkatkan Ketahanan terhadap Stres Sosial Kronik melalui Induksi {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o dan PV Piazza

Peralihan kepada Ketagihan Dihubungkan dengan Kemerosotan Persisten dalam PlasticityScience Synaptic Jun 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o dan Z. Wang

Nucleus accumbens dopamine mediates amphetamine-disebabkan kemerosotan ikatan sosial dalam spesies haiwan tikus monogami. Natl. Acad. Sci. Amerika Syarikat Januari 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o I. Maze,

o DIA Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mekanik,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o dan EJ Nestler

Peranan Penting Methyltransferase Histone G9a dalam PlasticityScience Terhadap Cocaine Januari 8, 2010 327: 213-216

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o Hijau TA,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

A. A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o dan EJ Nestler

Faktor Nuklear {kappa} B Isyarat Mengatur Morfologi Neuronal dan Hadiah Roket CocaineJ. Neurosci. Mac 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Pasir,

o AC Nairn,

o dan P. Greengard

Pembentukan tulang belakang dendritik yang disebabkan oleh methylphenidate dan ekspresi {Delta} FosB dalam nukleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. Amerika Syarikat Februari 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o dan ND Volkow

Merawat Penyalahgunaan dadah dan Ketagihan dalam Sistem Keadilan Jenayah: Meningkatkan Kesihatan Awam dan KeselamatanJAMA Januari 14, 2009 301: 183-190

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

A. A. Kumar,

o DL Graham,

o Hijau TA,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o dan CA Bolanos-Guzman

Pengaruh {Delta} FosB di Nucleus Accumbens pada Tingkah Laku Terkait SemulajadiJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstrak

o   Teks penuh

o   Teks Penuh (PDF)