Ketagihan dadah sebagai Patologi Neuroplasticity yang dipentaskan (2007)

1. ¹Jabatan Neurosains, Universiti Perubatan Carolina Selatan, Charleston, SC, Amerika Syarikat
2. ²Jabatan Psikiatri, Philadelphia Pusat Perubatan VA, Universiti Pennsylvania, Philadelphia, PA, Amerika Syarikat

Surat-menyurat: Dr P Kalivas, Jabatan Neurosains, Universiti Perubatan Carolina Selatan, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, Amerika Syarikat. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-mel: [e-mel dilindungi]

Abstrak

NEUROPLASTICITY AND THE STAGES OF ADDICTION

Untuk kajian ini, neuroplasticity akan diubati secara beransur-ansur dalam dua kategori: pertama, perubahan sementara dalam fungsi neuron yang berterusan selama beberapa jam hingga kehamilan dadah, dan kedua, perubahan yang relatif stabil yang berlanjutan dari minggu menjadi perubahan yang relatif kekal. Neuroplasticiti sementara bersesuaian dengan perubahan yang diperlukan yang terdahulu untuk membangunkan tingkah laku yang baru, manakala neuroplastik yang stabil sepadan dengan maklumat yang stabil yang diambil untuk membimbing pelaksanaan tingkah laku yang dipelajari. Untuk ketagihan, peringkat ini secara umum digambarkan sebagai membangunkan ketagihan (iaitu, pembelajaran menjadi ketagihan), dan keadaan relatif stabil kerentanan tinggi untuk berulang selepas menghentikan pengambilan dadah. Pengembangan ketagihan biasanya dicapai melalui penggunaan sosial ubat yang berulang, dan melibatkan banyak perubahan yang agak singkat dalam kimia dan fisiologi otak yang berdasarkan pada farmakologi molekul ubat itu sendiri (Nestler, 2005). In Rajah 1a, tahap ini dirujuk sebagai penggunaan sosial. Tahap kedua dilakukan oleh penghinaan ubat berulang dan didasarkan pada perubahan yang berterusan dalam fisiologi sinaptik litar otak yang mengatur kognitif dan emosi menanggapi rangsangan alam sekitar yang penting. Ini digambarkan dalam Rajah 1a sebagai dua fasa kambuh. Fasa pertama kambuh semula ditakrifkan sebagai kambuh semula, yang kedua sebagai kambuh semula jadi. Kelengahan yang dikawal selia merujuk kepada proses membuat keputusan yang agak deklaratif di mana penagih secara sedar memutuskan untuk berulang. Sebagai contoh, individu boleh membuat pilihan antara membantu anak mereka dengan kerja rumah atau minum segelas wain. Pada peringkat ini, penagih sering membuat pilihan sosial yang sesuai. Dalam kambuh semula kompulsif, penagih tidak membuat pilihan sedar. Contohnya, walaupun membantu anak mereka dengan kerja rumah mungkin menjadi item agenda untuk petang, pendedahan kepada pelbagai tanda-tanda alam sekitar atau tekanan yang individu yang berkaitan dengan penggunaan ubat berulang mengaktifkan pencarian dadah, dan keputusan sedar tidak pernah dibuat, orang itu kambuh secara automatik.

Jelas, kambuh kompulsif adalah fasa yang lebih teruk yang, seperti yang akan kita lihat, mengandungi sasaran neuropatologi yang berpotensi untuk membangunkan campur tangan farmakoterapeutikal. Seperti yang digambarkan dalam Rajah 1, kami akan mencadangkan ke arah penghujung kajian ini yang berdasarkan neuropatologi kambuh semula kompulsif menjadi satu bentuk neuroplasticity yang stabil, peranan utama psychopharmacology dalam merawat ketagihan adalah untuk membangunkan ubat-ubatan yang mempromosikan dikawal dengan kambuh kompulsif. Dengan kata lain, antara farmakoterapi paling berharga adalah mereka yang memudahkan pengambilan keputusan yang aktif, membenarkan penagih memilih untuk tidak mengambil ubat itu. Sebaliknya, peralihan dari kambuh yang dikawal selia kepada penggunaan sosial atau pantang larang paling baik dirawat dengan kombinasi farmakologi dan campur tangan tingkah laku yang menguatkan dan menyokong keputusan yang betul (Centonze et al, 2005). Sebagai contoh, campur tangan tingkah laku boleh terdiri daripada pendekatan klasik seperti latihan kepupusan dan terapi perilaku kognitif, untuk mencari pekerjaan yang mantap atau bersatu semula dengan orang tersayang.

Tahap Ketagihan dan Tahap Pembelajaran Ganjaran Normal

Rajah 1b percubaan untuk memetakan pemahaman semasa kami tentang memori ganjaran biologi dan proses belajar ke peringkat ketagihan (Kelley, 2004; LaLumiere dan Kalivas, 2006). Oleh itu, pengambilan kenangan dan membangunkan tindak balas tingkah laku penyesuaian kepada rangsangan penting dirujuk sebagai pengambilalihan dan sesuai dengan penggunaan ubat sosial. Rakan sejawat yang dikawal kambuh semula adalah pengambilan kenangan deklaratif, iaitu kenangan yang diberi kata dan digunakan dalam membuat keputusan yang sedar. Akhirnya, kambuh kompulsif boleh dianggap sama dengan tabiat atau kenangan prosedur. Pengambilan semula kenangan prosedur tidak dibicarakan, dan membimbing pelaksanaan tingkah laku penyesuaian motor yang tidak sedarkan diri. Tingkah laku ini dipelajari dengan baik dan meneruskan dengan cekap tanpa membuat keputusan yang berterusan (misalnya, menunggang motosikal, atau membuka pintu peti sejuk apabila lapar).

Terdapat kemajuan yang besar sejak sedekad yang lalu dalam pemahaman kami mengenai litar otak dan neurotransmiter yang memainkan peranan utama dalam kenangan motivasi diperoleh, dan tingkah laku yang dipelajari dilaksanakan. Menariknya, banyak pengetahuan ini telah melalui proses penemuan berulang antara penyelidik yang mempelajari mekanisme pembelajaran bermotivasi yang normal dan mereka yang mempelajari kecanduan dadah sebagai patologi dalam pembelajaran biasa. Rajah 1b menggambarkan bagaimana litar otak utama dan peta neurotransmiter sepadan ke peringkat ketagihan. Oleh itu, pembelajaran untuk menjadi ketagihan melalui penggunaan ubat-ubatan sosial secara kritikal melibatkan sel-sel dopamin di kawasan tegar ventral (VTA) yang melepaskan dopamin ke dalam korteks prefrontal (PFC), amygdala, dan nukleus accumbens (NA)Berridge dan Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Bijak, 2004; Jones dan Bonci, 2005). Satu urutan yang wajar yang disokong oleh model haiwan ialah apabila pencarian dadah menjadi dipelajari dengan baik, pergantungan tingkah laku terhadap unjuran glutamatergik dari PFC ke NA muncul (Pierce dan Kalivas, 1997; Kardinal dan Everitt, 2004; Wolf et al, 2004). Oleh itu, kambuh semula dikawal dengan kuat bergantung pada pengambilan kenangan berkaitan dadah dan pengintegrasian kenangan perihal ini melalui unjuran glutamatergik dari PFC ke NA. Sementara glutamat terus memainkan peranan yang dominan dalam kambuh kompulsif dalam model ini, peralihan litar glutamatergik dari litar prefrontal eksperimen, eksekutif ke litar kebiasaan yang melibatkan penjana corak motosikal klasik cortico-striato-thalamic, dan kenangan prosedur yang mendorong penglibatan tidak sedar tingkah laku yang dipelajari dengan baik (Barnes et al, 2005; Everitt dan Robbins, 2005).

Baki kajian ini melibatkan pembedahan neuroplastik yang mendalam yang mendasari peringkat ketagihan, dan integrasi neuroplasticity ini menjadi prospek untuk pembangunan dadah baru untuk peralihan penagih dari kompulsif kepada kambuh yang dikawal selia.

PENGUATKUASAAN PENAMBAHAN MELALUI PENDEDAHAN BAGI PENDEDAHAN

Seperti yang digariskan dalam Rajah 1, pengambilan ubat berulang (penggunaan ubat sosial) melibatkan pembebasan dopamin dari sel-sel di dalam VTA ke PFC, kompleks striat (termasuk NA), dan amygdala. Litar ini digambarkan dalam Rajah 2a. Akin dengan rangsangan biologi motivasi yang relevan, semua ubat ketagihan meningkatkan pembebasan dopamin dalam litar ini, walaupun oleh mekanisme tindakan molekul yang berbeza (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Hubungan antara peningkatan penghantaran dopamin dan perilaku belajar untuk mendapatkan ganjaran telah membawa kepada pemahaman bahawa pembebasan dopamin merupakan peristiwa penting untuk memudahkan pembelajaran. Oleh itu, banyak kajian menunjukkan bahawa menghalang penghantaran dopamine menurunkan motivasi dan pembelajaran, sedangkan merangsang dopamin biasanya menggalakkan pemerolehan tingkah laku yang dipelajari. Pembebasan dopamin telah diandaikan untuk mengamalkan satu peristiwa dengan ketajaman, mewujudkan rasa dalaman bahawa ini adalah peristiwa yang penting yang memerlukan perkembangan tindak balas tingkah laku (Berridge dan Robinson, 1998). Perbezaan penting wujud antara dopamin yang dikeluarkan oleh ubat-ubatan ketagihan vs rangsangan alam sekitar yang berkaitan dengan motivasi, dan perbezaan ini dianggap kritikal untuk pembangunan mencari dadah yang dikawal selia dan kompulsif.

Rajah 2b menggambarkan dua perbezaan utama antara pembebasan dopamine berikut rangsangan biologi motivasi vs selepas pendedahan kepada ubat ketagihan. Pertama, pembebasan dopamin oleh ubat-ubatan ketagihan adalah amplitud dan jangka masa yang lebih besar daripada yang boleh dicapai melalui mekanisme fisiologi. Ringkasnya, farmakologi ubat mendorong pembebasan dopamin melebihi had fisiologi dengan mengatasi mekanisme homeostatic biasa untuk mengawal pembebasan dopamin. Sebagai contoh, psychostimulants seperti amphetamine menghalang penghapusan dopamin daripada sinaps, dan dalam sesetengah kes mempromosikan pelepasan dopamine presynaptik (contohnya,Seiden et al, 1993), manakala ubat-ubatan lain seperti nikotin atau opioid bertindak untuk mengubah peraturan balas terhadap sel-sel dopamin, menyebabkan peningkatan aktiviti sel dopamin. Oleh itu, nikotin menggalakkan penghantaran glutamat bergegas dalam VTA, sedangkan opioid mengurangkan pelepasan GABA yang melarang neuron dopamin (Nader dan van der Kooy, 1997; Laviolette dan van der Kooy, 2004; Pierce dan Kumaresan, 2006). Perbezaan utama kedua yang ditunjukkan dalam Rajah 2b antara pembebasan dopamin yang disebabkan oleh dadah dan yang dihasilkan oleh rangsangan biologi, adalah toleransi yang berkembang kepada pembebasan dopamin oleh rangsangan biologi, sedangkan ubat ketagihan mengeluarkan dopamin setiap kali ubat diambil. Dalam pengguna kronik, peningkatan dos diperlukan kerana toleransi, tetapi dengan dos yang mencukupi, peningkatan dopamin dapat dipercaya. Pengecualian ini termasuk bingung dengan psikostimulan seperti amfetamin, yang boleh menyebabkan kekurangan jangka pendek pengguna dopamin dan perangsang kronik yang melaporkan ketidakpekaan atau toleransi yang melampau terhadap kesan pengaktifan dadah melalui mekanisme yang belum diketahui (Martinez et al, 2007). Oleh itu, untuk ganjaran biologi, sebaik sahaja orang telah mempelajari tingkah laku yang paling cekap untuk mendapatkan ganjaran, pembebasan dopamin untuk memudahkan pembelajaran selanjutnya tidak diperlukan dan tidak berlaku (Deutch dan Roth, 1990; Schultz, 2004). Walau bagaimanapun, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa dopamin terus memberi isyarat kedatangan ganjaran dengan rangsangan terkondisi (Schultz, 1998). Sebagai contoh, sementara penghantaran ganjaran makanan sebagai tindak balas kepada isyarat yang dikondisikan tidak lagi dapat mengaktifkan penghantaran dopamin dalam haiwan yang terlatih, penampilan isyarat yang sebelumnya dikaitkan dengan penghantaran makanan akan meningkatkan penembusan sel dopamin, mungkin menyiapkan haiwan untuk memulakan makanan penyesuaian -Menjawab balas. Oleh itu, dalam parameter fisiologi, dopamin berfungsi dua fungsi, (1) untuk memudahkan pembelajaran awal menyesuaikan diri dengan reaksi penting, dan (2) untuk menangkap semula maklumat yang diperlukan untuk melaksanakan tindak balas tingkah laku adaptif apabila keadaan alam sekitar meramalkan bahawa makanan akan berlaku. Sebaliknya, setiap pemberian ganjaran dadah yang ketagihan dikaitkan dengan pembebasan dopamin besar yang boleh dijangka mempromosikan pembelajaran baru (iaitu, persatuan baru antara ubat dan alam sekitar) atau memperkukuhkan pembelajaran terdahulu, dan juga sebagai penagih kepada penagih melaksanakan tingkah laku mencari dadah (iaitu berulang). Dalam model haiwan, isyarat juga boleh menambah tindak balas kepada perangsang sehingga menghasilkan tindak balas sensitif terhadap dos perangsang tertentu. Dengan cara ini, penggunaan ubat-ubatan ketagihan berulang-ulang menggalakkan persatuan yang semakin meningkat antara ubat dan peristiwa hayat, sedangkan rangsangan biologi penting tidak. Ini mungkin menjelaskan mengapa pengambilan ubat yang berulang menyebabkan penyalahgunaan dadah untuk mencerobohi semua aspek kehidupan seharian apabila orang menjadi lebih bergantung.

Seperti yang dinyatakan di atas, pelbagai ubat penyalahgunaan melepaskan dopamin melalui mekanisme molekul yang berlainan. Salah satu tindakan etanol adalah pengaktifan sistem opioid endogen sehingga jika reseptor opiate disekat oleh antagonis seperti naltrexone, kenaikan dopamin yang disebabkan oleh alkohol tidak berlaku dan ganjaran dihalang (Gonzales dan Weiss, 1998). Oleh itu, manifestasi kelakuan plastik dalam penagih manusia mungkin berbeza mengikut dadah. Dalam penagih heroin, sebagai contoh, penggunaan ubat berulang kali menghasilkan toleransi yang ditandakan dengan isyarat berhawa yang menghasilkan tindak balas dadah atau sebaliknya seperti (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Isyarat dadah dalam penagih kokain menghasilkan pengambilan kokain dan pengaktifan limbic (Childress et al, 1999) dengan pelepasan dopamin yang disambungkan (Volkow et al, 2006). Secara keseluruhan, dalam penagih manusia, toleransi adalah neuroadaptation yang paling sering diperhatikan walaupun dalam penagih kokain (O'Brien et al, 2006). Ini mengakibatkan peningkatan dos ubat-ubatan yang dikendalikan sendiri untuk mencapai kesan dadah yang asalnya diperolehi.

Dopamine-Induced Neuroplasticity Underlying Development of Regulated and Compulsive Relapse

Litar isyarat D1 dan delta-FosB

Pembebasan dopamin oleh rangsangan penting atau ubat-ubatan ketagihan menghasilkan perubahan dalam bagaimana neuron mengintegrasikan neurotransmission bersemangat dan menghambat. Kesan pengaktifan reseptor dopamine adalah kompleks dan perbezaan wujud antara pengaktifan D1 seperti vs Reseptor seperti D2 bergantung kepada kehadiran lokalisasi pra dan postsynaptik dalam litar tempatan nukleus tertentu. Terdapat beberapa ulasan yang sangat baik yang menerangkan keadaan pengetahuan semasa mengenai isyarat dopamin kerana ia berkaitan dengan ketagihan dan motivasi pembelajaran (Berke dan Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Untuk tujuan kami, Rajah 3 menggambarkan beberapa peristiwa penting yang terus diakibatkan oleh pengaktifan reseptor D1 yang dianggap sebagai pendahuluan penting untuk membangunkan perubahan yang berterusan dalam fisiologi neuron yang mendasari penubuhan tingkah laku penyesuaian kepada acara yang berkaitan dengan motivasi, serta tingkah laku mencari dadah maladaptive. Yang penting, litar isyarat ini melibatkan perubahan transkripsi gen dan pengubahsuaian kromatin yang difikirkan untuk mengatasi peralihan dari penggunaan sosial kepada kambuh semula yang dikawal selia dan kompulsif. Oleh itu, rangsangan reseptor D1 di striatum dan korteks meningkatkan cAMP, kinase protein yang bergantung kepada kAMP (PKA), dan protein reaksi unsur tindak balas CAMP (CREB) yang menggalakkan transkripsi banyak gen yang terlibat dalam ketagihan, seperti cfos, deltaFosB, Homer, dan preprodynorphin (Hurd dan Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung dan Nestler, 2003; Benavides dan Bibb, 2004). Yang penting, kebangkitan CREB di NA dan, sedikit sebanyak, VTA telah dikaitkan dengan mengurangkan tetulang yang disebabkan oleh dadah (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Walaupun tidak semua ubat ketagihan muncul untuk meningkatkan CREB dalam akrab (Pandey et al, 2004), overexpression dari CREB dalam akusatif menghalang kesan ganjaran dari psychostimulants, mu opioid, dan ganjaran biologi, sedangkan overexpression daripada mentega CREB negatif-dominan menggalakkan ganjaran dadah (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung dan Nestler, 2003). Menariknya, beberapa kajian menunjukkan bahawa CREB adalah perlu untuk kesan ganjaran ubat-ubatan dan ketagihan biologi (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), menimbulkan kemungkinan bahawa sementara peraturan CREB yang akut diperlukan untuk tingkah laku yang bermotivasi, mengulangi pengawalan CREB mendorong toleransi kepada kesan menguatkan rangsangan yang bermanfaat. Sesetengah gen yang dikendalikan oleh CREB, seperti preprodynorphin, NAC-1, dan Homer, sudah tentu menyumbang kepada kesan pampasan yang meningkatkan CREB untuk mengurangkan nilai ganjaran dadah. Sebagai contoh, peningkatan dynorphin menghalang aktiviti sel dopamin dan pembebasan dopamin presinaptik (Carlezon et al, 1998; eksekutif et al, 2000; Hyman et al, 2006), dan overexpression virus NAC-1 atau Homer1c dalam accumbens menghalang perkembangan perilaku motor yang sensitif dengan kokain berulang (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Yang penting, dua protein ini, preprodynorphin dan NAC-1 menunjukkan upregulasi yang tahan lama dalam pantang, yang menunjukkan penghambaan kompensasi jangka panjang ganjaran dadah (Hurd dan Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Malangnya, seperti yang dibincangkan secara terperinci di bawah ini, penurunan nilai ganjaran dadah juga boleh memberi manfaat biologi.

Daripada gen yang dikendalikan CREB, peningkatan pengawal selia transkrip, deltaFosB, telah terbukti sangat menarik (Nestler et al, 2001). Peningkatan banyak pengawal selia transkripori dan gen awal segera oleh ubat-ubatan ketagihan atau rangsangan motivasi biologi, seperti cfos, Arc, Homer1a, dan narp, berkurang selepas pendedahan berulang. Sebaliknya, deltaFosB terakumulasi dalam bidang terminal dopamine dalam korteks dan striatum (Nestler et al, 2001; McClung dan Nestler, 2003). Pengumpulan ini berlaku sebagai tindak balas kepada pentadbiran kronik semua ubat penyalahgunaan yang diuji setakat ini, serta sebagai tindak balas kepada rangsangan motivasi secara biologi yang berulang. Oleh itu, pengumpulan deltaFosB mungkin kritikal untuk belajar dan mengembangkan tingkah laku yang bermotivasi secara umum. Dalam kes ubat ketagihan, gangguan farmakologi atau genetik lata ini menghalang perkembangan bentuk kelakuan tingkah laku yang berkaitan dengan ketagihan, seperti kelakuan motor yang sensitif (Nestler et al, 2001; McClung dan Nestler, 2003). Akin kepada gen yang dikawal oleh CREB, beberapa gen yang dikawal secara langsung oleh deltaFosB boleh menjadi ganti dan berfungsi untuk mengatasi penguatkuasaan dadah, dan mungkin mencari obat (Nestler, 2005). Oleh itu, induksi Cdk5 phsophorylates fosfatase dikawal dopamine DARPP-32, dengan itu mencegah fosforilasi dan pengaktifan oleh PKA (Benavides dan Bibb, 2004). Walau bagaimanapun, induksi gen lain oleh deltaFosB mungkin menggalakkan ganjaran dadah dan majoriti kajian menunjukkan bahawa overexpression deltaFosB meningkatkan ganjaran dadah (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Contoh-contoh peraturan gen deltaFosB yang akan menggalakkan ganjaran dadah termasuk induksi GluR2 dalam shell accumbens (Todtenkopf et al, 2006), dan penindasan ungkapan dynorphin (Zachariou et al, 2006). Yang penting, induksi deltaFosB dan produk gen yang dikendalikannya kelihatan agak sementara dan menormalkan semasa pantang. Oleh itu, walaupun penting untuk pengambilalihan tingkah laku mencari dadah, deltaFosB sendiri bukanlah contoh neuroplastik yang disebabkan oleh dadah yang stabil secara langsung mengantarkan pelaksanaan kambuh semula yang dikawal atau dikompulsif. Malah, ia adalah sifat sementara ungkapan deltaFosB yang menjadikannya calon yang ideal untuk protein yang mengantara peralihan dari penggunaan sosial kepada penggunaan dadah semula (Nestler et al, 2001). Oleh itu, manakala ekspresi gen yang dikawal oleh deltaFosB sendiri adalah sementara, neuroplasticity yang dikawal oleh gen ini mungkin sangat stabil semasa pantang. Sebagai contoh, peningkatan ketahanan tulang belakang dendritik yang berkekalan telah dilaporkan dalam menimbulkan sel-sel melengkung semasa pantang diperpanjang daripada pentadbiran psikostimulus kronik (Robinson dan Kolb, 2004), dan kenaikan ini diasingkan sebahagiannya oleh rangsangan deltaFosB Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Ringkasnya, pengaktifan litar isyarat D1, CREB, dan deltaFosB jelas diperlukan untuk memacu neuroplastik yang mendasari kedua-dua pembelajaran bermotivasi biologi dan membangunkan tingkah laku mencari dadah (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Walau bagaimanapun, peranan penyesuaian yang disebabkan oleh dadah dalam lata ini dalam pelaksanaan pencarian dadah atau dalam kerentanan untuk berulang adalah rumit. Contohnya, neuroplasticiti jangka pendek dan berkekalan yang disebabkan oleh pengaktifan CREB paling sering ditunjukkan untuk berfungsi sebagai fungsi pampasan untuk mengurangkan penghantaran dopamine atau glutamat di accumbens, manakala peningkatan deltaFosB mengawal ekspresi gen dengan cara yang berpotensi (meningkat Cdk5 ) dan menyokong ganjaran dadah (peningkatan GluR2; penurunan dynorphin). Penyesuaian ini secara amnya akan mengurangkan nilai relatif rangsangan biologi motivasi, dan ini secara tidak langsung menyumbang kepada kelemahan yang berterusan untuk berulang-ulang terhadap pencarian dadah. Oleh itu, dengan berfungsi dalam fasa pampasan untuk merendahkan semua ganjaran, kesan molekul yang berkekalan dari potensi potentiasi sementara dari lekukan isyarat D1-CREB (contohnya peningkatan dynorphin, NAC1, dan Homer1c) mempromosikan pencarian dadah untuk mendapatkan ganjaran biologi.

Peraturan Faktor Neurotrofik yang Berasal Daripada Plastik Keagungan Sintetik dalam Ketagihan

Perubahan lain yang bergantung kepada dopamin dalam sintesis protein yang kelihatan sangat penting dalam penubuhan fisiologi serta neuroplasticity yang disebabkan oleh dadah adalah peningkatan dalam faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF). BDNF berada di dalam kelas awal gen psikostimulus yang dikawal selia, termasuk Arc, c-fos, dan zif / 268 (Dunais dan McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Walau bagaimanapun, BDNF dan Arc kelihatan unik kerana mRNA mereka sangat diinduksi dan diangkut ke dalam dendrite oleh aktiviti selular (Steward dan Worley, 2001). Kepentingan tertentu, dan nampaknya berbeza daripada gen yang dikawal oleh deltaFosB, serta gen lain yang bergantung kepada aktiviti yang dikawal oleh psychostimulants, perubahan yang berterusan dalam BDNF berkumpul dengan peningkatan masa pantang (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Juga, merangsang reseptor BDNF dalam amygdala, NA, atau VTA menggalakkan (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), sedangkan pemadaman BDNF ke dalam PFC menghalang pencarian dadah (Berglind et al, 2007), yang menunjukkan bahawa pengaktifan deltaFosB, BDNF berfungsi sebagai peranan fisiologi umum dalam menyokong neuroplasticity yang dirampas oleh ubat-ubatan ketagihan untuk akhirnya membina semula kelengkungan regulasi dan kompulsif.

BDNF terkenal untuk menggalakkan bentuk plastisitas sinaptik excitatory, seperti potentiation jangka panjang (LTP) awal dan akhir fasa, dan juga mempromosikan pembentukan tulang belakang dendrit (Bramham dan Messaoudi, 2005). Mekanisme yang mendasari apa yang umum peningkatan dalam penghantaran excitatory bervariasi, termasuk penambahan vesicle synaptic docking, peningkatan pelepasan glutamat, dan mempromosikan isyarat NMDA postsynaptic. Memandangkan mekanisme selular ini, tidak menghairankan bahawa BDNF telah terlibat dalam neuroplastik yang mendasari proses pembelajaran dan memori biasa. Mengenai ketagihan dadah, BDNF mengantara pemisahan potentiasi penghantaran excitatory ke sel dopamin dalam VTA yang ditimbulkan oleh pentadbiran kokain berulang (Pu et al, 2006), dan bersama dengan pelepasan orexin (Borgland et al, 2006), dapat menyumbang kepada siri-siri pengamatan LTP yang berpotensi dalam sel-sel dopamine VTA berikutan satu pentadbiran satu ubat ketagihan (untuk mengkaji semula penemuan-penemuan ini dan bagaimana mereka boleh menyumbang kepada induksi bentuk-bentuk neuroplastik yang berkekalan yang menderita berulang, lihat Jones dan Bonci, 2005). Yang penting, tahap BDNF dalam VTA, serta NA dan amygdala, semakin meningkat semasa pantang (Grimm et al, 2003). Peningkatan progresif ini telah dihipotesiskan untuk mengatasi peningkatan progresif dalam mencari dadah yang berlaku semasa pengeluaran kokain, yang mungkin berlaku, sebahagiannya, dengan meningkatkan ekspresi reseptor DXAMUMX dopamin (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Hakikat bahawa BDNF dinaikkan oleh pentadbiran dadah akut dan juga kekal di kawasan otak tertentu selepas pantang diperpanjang menandakan protein ini sebagai calon neuroplastik yang stabil yang boleh menyumbang kepada kedua-dua pengambilalihan mencari dadah, dan pelaksanaan pencarian dadah selepas diperpanjang tempoh pantang.

Neuroplasticity yang bersambung dengan Tapak Molekul Tindakan Dadah

Lain-lain bentuk peralihan neuroplastik yang disebabkan oleh ubat ketagihan juga telah diterangkan. Walau bagaimanapun, berbeza dengan laluan isyarat D1-CREB-deltaFosB, peristiwa-peristiwa isyarat ini lebih khusus kepada dadah individu. Sebagai contoh, perubahan pengangkut dopamin dikaitkan dengan psikostimulan seperti amphetamine (Daws et al, 2002), Perubahan reseptor GABA-A telah diperhatikan selepas alkohol kronik (Charlton et al, 1997), dan nikotin menghilangkan reseptor nikotinik (Mansvelder dan McGehee, 2000). Perubahan khusus dadah ini menyumbang pentingnya ketagihan terhadap setiap ubat, khususnya, sindrom penarikan mengandungi ciri-ciri yang unik untuk setiap kelas ubat. Juga, perubahan khusus dadah mempengaruhi litar yang kritikal untuk ganjaran biasa dan pembelajaran dadah. Secara umum, kesan khusus dadah adalah di luar skop kajian semula ini yang memberi tumpuan kepada apa yang kelihatan sebagai ciri umum kepekaan otak yang dikongsi oleh kebanyakan atau semua dadah penyalahgunaan dan secara umum, juga dikongsi dengan rangsangan biologi motivasi.

Ringkasan Neuroplasticity Mengasaskan Pemerolehan Penggunaan Dadah dan Peralihan dari Penggunaan Dadah Sosial kepada Kambuh Semulajadi yang Regulated dan Compulsive

Rajah 4 menggambarkan kategori temporal neuroplastik yang berlainan yang dikaitkan dengan pengambilan ubat-ubatan ketagihan dan pantang seterusnya. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa eksperimen yang dijalankan dengan pentadbiran psikostimulus berulang, dan dengan lebih rendahnya opioid, memberikan sebahagian besar maklumat yang mendasari pola-pola yang ditunjukkan dalam Rajah 4a. Tiga kategori umum dicadangkan. Kategori pertama termasuk induksi gen yang bergantung kepada aktiviti oleh pentadbiran akut, dan perkembangan toleransi terhadap induksi ini berikutan pentadbiran berulang. Protein dalam kategori ini termasuk c-fos, Arc, Homer1a, narp, dan zif / 268. Yang penting, berikutan tempoh pantang, toleransi berkurangan dan protein-protein ini boleh sekali lagi diinduksi oleh rawatan psikostimulan akut, selalunya pada tahap atau dengan pola ekspresi yang berbeza dari yang disebabkan oleh pendedahan dadah pertama. Protein ini dianggap kritikal untuk memulakan neuroplasticity yang diperlukan untuk memperoleh tingkah laku baru, serta mengkonsolidasikan tingkah laku yang dipelajari, termasuk mencari dadah.

Kategori kedua dicirikan oleh protein yang ekspresi secara beransur-ansur meningkat atau berkurang dengan pendedahan dadah berulang, dan bertahan untuk pelbagai tempoh pantang. Dua subkategori dipaparkan dalam Rajah 4b. Yang pertama merangkumi perubahan protein yang bertahan selama berjam-jam hingga berpantang dan biasanya sesuai dengan perubahan yang berkait rapat dengan tapak tindakan molekul ubat. Subkategori lain ditandai dengan pengumpulan deltaFosB, di mana tahap tinggi dapat bertahan selama berhari-hari atau minggu. Subkategori terakhir ini dianggap menyumbang kepada pemerolehan pembelajaran bermotivasi, tetapi yang penting, sebagai tindak balas terhadap penggunaan ubat berulang, deltaFosB telah dihipotesiskan untuk memediasi peralihan penggunaan dadah sosial ke penggunaan berulang (Nestler, 2005).

Kategori ketiga mengandungi protein yang dinaikkan atau dikurangkan selepas pantang berpanjangan. Dua subkategori dipertimbangkan dalam Rajah 4c. Yang pertama ditakrifkan oleh BDNF yang terkumpul di kawasan otak tertentu selepas pentadbiran psikostimulus berulang dan pengumpulan ini berlangsung dengan peningkatan masa pantang (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Subkategori kedua akan dipertimbangkan dengan lebih terperinci di bawah, dan mengandungi protein yang tidak berubah secara ketara semasa pentadbiran dadah, tetapi dinaikkan atau dikurangkan semasa pantang. Ia adalah hipotesis bahawa kategori ini mengandungi peristiwa neuroplastik yang mungkin bertanggungjawab untuk keadaan kerentanan untuk berulang. Kebanyakan perubahan yang berkekalan ini tidak ditunjukkan sebagai tindak balas terhadap pendedahan berulang kepada rangsangan biologi motivasi dan mungkin biomarker untuk neuropatologi ketagihan.

MENYERAHKAN KELEBIHAN KECEKAPAN MUNGKIN MENGHARUSKAN KESELURUHAN KEPADA RAPAT

Seperti yang dijelaskan di atas, apabila satu tingkah laku yang direka untuk mendapatkan ganjaran atau mengelakkan akibat negatif telah dipelajari, peranan untuk perubahan dopamine dari salah satu mempromosikan pembelajaran baru kepada salah satu yang membolehkan penggunaan maklumat yang dipelajari untuk mengendalikan tindak balas tingkah laku penyesuaian secara efisien (Schultz, 2004). Sebaliknya, penghantaran glutamat dari korteks dan peruntukan (contoh, amygdala dan hippocampus) ke dalam litar motor striatal (termasuk NA) muncul sebagai kritikal untuk melaksanakan perilaku yang dipelajari (Kalivas dan Volkow, 2005). Tambahan pula, dianggap sebagai tingkah laku berulang kali dilaksanakan, peranan glutamat kortikofugal dari PFC dan amygdala ke NA, menjadi kurang penting memihak kepada glutamat yang dirancangkan dari kawasan kortikal sensor deria ke striatum dorsalEveritt dan Robbins, 2005). Dengan cara ini, tingkah laku berubah daripada menjadi proses perisytiharan yang melibatkan fungsi-fungsi eksekutif ke dalam tingkah laku biasa menggunakan litar memori kerja (Barnes et al, 2005). Secara fisiologi, peralihan ini dari perisytiharan kepada tingkah laku automatik boleh menyesuaikan diri dengan membenarkan tingkah laku yang dipelajari dengan baik untuk meneruskan dengan cekap tanpa penglibatan sedar, dan jika rangsangan atau konteks yang penting secara motivasi berubah, fungsi eksekutif mengganggu untuk mengganggu tabiat sebagai sebahagian daripada membangunkan tingkah laku penyesuaian baru sesuai dengan perubahan alam sekitar. Dalam hal mencari dadah, peralihan ini dari litar prefrontal ke litar motor kebiasaan menandakan kehilangan kawalan dan kambuh semula kompulsif. Penting untuk patologi ketagihan, keupayaan litar prefrontal, deklaratif untuk mengganggu dan mengganggu tabiat mencari dadah adalah terjejas, menjadikannya lebih sukar untuk keputusan eksekutif untuk mengganggu pencarian dadah (Everitt dan Robbins, 2005; Kalivas dan Volkow, 2005). Memahami neurofisiologi yang menguatkan peralihan maladaptif ini dari yang dikawal kepada mencari dadah kompulsif, dan kemerosotan dalam menghidupkan kembali kawalan prefrontal ke atas pencarian dadah memerlukan pemahaman tentang neuroplastik selular yang berterusan dilakukan oleh penggunaan ubat berulang. Khususnya, ini melibatkan mengenal pasti perubahan dalam penghantaran glutamat dan kemunculan hipofrontality yang membenarkan pengambilan dadah untuk meneruskan tanpa campur tangan sedar (Jentsch dan Taylor, 1999; Goldstein dan Volkow, 2002).

Mengekalkan Neuroplasticity dalam Sirkit Glutamat Kortikal: Neuroimaging Manusia

Kebanyakan neuroplasticity dalam litar kortikal telah divisualisasikan langsung kepada penagih menggunakan pelbagai pendekatan neuroimaging. Oleh itu, terdapat pengurangan umum dalam langkah-langkah kortikal prefrontal metabolisme sel dan aliran darah pada individu yang ketagih dengan pelbagai ubat yang berbeza, dari kokain hingga opioid kepada alkohol (Goldstein dan Volkow, 2002). Ini termasuk kawasan-kawasan seperti cingulate anterior cingulate dan ventral orbital cortex. Memandangkan hubungan di antara pengaktifan cingulate anterior dan melibatkan tingkah laku motivasi yang berkaitan dengan biologi (Rilling et al, 2002), dan antara pengaktifan korteks orbital ventral dan keupayaan untuk menukar tingkah laku yang baik kepada tingkah laku penyesuaian baruKolb et al, 2004), hipofrontality ini telah dicirikan sebagai penunjuk yang kuat keupayaan yang dikurangkan untuk mengawalselia mencari dadah. Pengurangan neuron kortikal frontal juga telah dilaporkan dalam penagih kokain bebas dadah (Franklin et al, 2002), tetapi tidak diketahui sama ada petunjuk fungsional dan anatomi hipofrontality adalah faktor kelemahan yang hadir sebelum penggunaan kokain atau kesan penggunaan stimulan kronik. Menariknya, apabila terdedah kepada isyarat yang sebelum ini dikaitkan dengan penggunaan dadah yang mencetuskan keinginan untuk ubat, terdapat pengaktifan yang jelas dalam PFC, termasuk kortikulasi anting cingulate dan ventral anterior (Goldstein dan Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas dan Volkow, 2005). Dalam banyak kajian, peningkatan aktiviti dalam PFC telah dikaitkan secara positif dengan intensiti keinginan yang ditimbulkan oleh cue untuk dadah. Oleh itu, perbezaan dalam aktiviti prefrontal antara garis dasar dan tahap yang dirangsang oleh isyarat dadah adalah lebih besar daripada yang berlaku dalam subjek kawalan sebagai tindak balas kepada isyarat yang berkaitan dengan ganjaran biologi, seperti rangsangan visual yang menggugah secara seksual. Selanjutnya, konsisten dengan ketagihan yang dicirikan oleh sebahagiannya oleh tindak balas yang dikurangkan kepada ganjaran biologi, apabila penagih kokain dibentangkan dengan rangsangan seksual, pengaktifan prefrontal secara signifikan merosot dibandingkan dengan kawalan (Garavan et al, 2000). Usaha untuk menahan keinginan sebagai tindak balas terhadap isyarat kokain juga telah dilaporkan untuk meningkatkan aktiviti lobus frontal (Childress et al, 2007), menunjukkan bahawa fungsi frontal terjejas boleh dikaitkan dengan ketidakupayaan untuk menahan kambuh.

Satu lagi penemuan yang menarik dari kajian neuroimaging menunjukkan tanggapan yang dikurangkan kepada ganjaran biologi dalam penagih adalah pengurangan pengaktifan reseptor dopamine sebagai tindak balas terhadap dos rendah psikostimulus (Volkow et al, 2004, 2005). Oleh itu, pembebasan dopamin yang disebabkan oleh methylphenidate ke striatum terganggu dalam penagih kokain berbanding dengan subjek kawalan. Juga, tanpa mengira dadah yang utama didera, penagih menunjukkan tahap reseptor D2 yang berkurang di striatum (Volkow et al, 2004). Sekurang-kurangnya reseptor D2 yang dikurangkan menunjukkan pengurangan dopamin penghantaran, tidak menghairankan bahawa penagih melaporkan pengurangan yang tinggi atau keseronokan sebagai tindak balas kepada methylphenidate relatif terhadap subjek kawalan. Sebaliknya, metilfenidat menginduksi keinginan kuat pada penagih, tidak ada keinginan dalam mata pelajaran perbandingan. Bagaimanapun, bukan ubat yang menggunakan subjek kawalan berbeza mengikut kepadatan reseptor D2 yang ketat. Mereka yang mempunyai kepadatan D2 yang rendah melaporkan positif, kesan yang menyenangkan dari metilfenidat, sedangkan mereka yang mempunyai kepadatan D2 yang lebih tinggi tidak menyukai kesan perangsang (Volkow et al, 2002). Dapatan ini dalam subjek manusia normal adalah dipadankan dengan penemuan yang sama dalam primata bukan manusia (Nader dan Czoty, 2005).

Diambil bersama, kajian neuroimaging ini menunjukkan perubahan yang kekal dalam litar mesokortikolimbik. Oleh itu, dalam keadaan asas, penagih itu agak menonjolkan kepada rangsangan motivasi biologi, seperti yang dibuktikan oleh dua neuroadaptations, (1) pengurangan aktiviti dalam PFC, dan (2) mengurangkan tahap stamina D2 dopamine. Mungkin lebih kritikal lagi untuk patologi ketagihan, keupayaan rangsangan yang berkaitan dengan biologi untuk mengaktifkan PFC adalah terjejas. Begitu juga, pembebasan dopamin dalam farmakologi yang disebabkan oleh stikatum dan sensasi subjektif bersesuaian tinggi atau keseronokan terjejas. Walau bagaimanapun, rangsangan yang berkaitan dengan dadah jelas mengaktifkan PFC dalam penagih dengan cara yang berkaitan dengan keinginan ubat. Diambil bersama, data neuroimaging ini menyediakan templat neurokitarik untuk ciri utama ketagihan; berlebihan, tidak bertanggungjawab terhadap dadah, dan respons yang tidak baik atau tidak sesuai untuk rangsangan penting secara biologi.

Mengekalkan Neuroplasticity dalam Circuitry Glutamat Kortikal: Model Haiwan

Untuk memahami asas selular bagaimana perubahan dalam litar kortikolimbi ini berlaku dan diharapkan dapat mengenal pasti mekanisme untuk membalikkan atau mengatasi perubahan, adalah perlu menggunakan model haiwan, yang membenarkan analisa lebih mekanistik. Yang penting, ubat-ubatan sendiri yang mentadbir manusia yang ketagihan pada manusia, dan peralihan berasaskan litar dari pengambilalihan dopamine yang bergantung kepada pengambilan dadah ke pelaksanaan glutamat yang bergantung pada pencarian dadah jelas dalam kajian haiwan.

Model kambuh semula yang paling banyak digunakan melibatkan tikus latihan untuk mengawal selia dadah, meletakkan haiwan dalam pantang paksa sama ada dengan atau tanpa latihan kepupusan, kemudian mendedahkan semula haiwan ke konteks dadah, isyarat yang khusus dipasangkan dengan penyampaian narkoba, tekanan atau ubat itu sendiri (Epstein et al, 2006). Sebagai tindak balas kepada rangsangan ini, haiwan yang terlatih oleh dadah akan terlibat dalam pencarian dadah walaupun tanpa mendapatkan dadah.

Kajian awal kambuh pada haiwan melibatkan penggunaan tikus-tikus yang bergantung kepada opiate yang dirawat dengan naloxone atau naltrexone. Hadiah ganjaran telah disekat dan selepas meningkatnya tindak balas awal, pengurangan pesat berlaku (Davis dan Smith, 1974). Baru-baru ini, pentadbiran diri alkohol didapati mengaktifkan sistem opioid endogen yang mengeluarkan pelepasan dopamin dalam NA dan alkohol yang mencari haiwan (Gonzales dan Weiss, 1998). Tikus yang dilatih untuk mengawal alkohol diri sendiri dan kemudian diberi naltrexone akan menunjukkan pemberhentian peningkatan dopamin dalam NA dan pemberhentian pentadbiran diri alkohol. Model kepupusan lurus ini dicerminkan dalam alkoholik manusia yang melaporkan penurunan atau tidak ada ganjaran alkohol apabila dirawat dengan naltrexone (Volpicelli et al, 1995).

Baru-baru ini, penolakan pelbagai nukleus otak dengan agonis GABA atau sebatian yang menghalang potensi tindakan, nukleus otak yang diperlukan untuk menjalankan pencarian dadah telah dipetakan (McFarland dan Kalivas, 2001; Lihat, 2002; McFarland et al, 2004). Hasil kajian yang dijalankan sepanjang dekad yang lalu adalah sangat selari dengan kajian pencitraan manusia yang disebut terdahulu. Striatum dorsolateral adalah kawasan otak yang telah terbukti wajib tanpa mengira modaliti untuk mendorong pencarian dadah, atau kehadiran atau ketiadaan latihan kepupusan. Ini mengenal pasti penglibatan litar motor kebiasaan dalam tingkah laku yang terlatih seperti mencari dadah. Tidak menghairankan, melainkan jika haiwan mengalami latihan kepupusan, pencarian dadah yang diinduksi dengan meletakkan haiwan kembali dalam konteks dadah tidak terjejas dengan menghalang struktur otak lain secara klasik dikaitkan dengan pembelajaran bermotivasi atau keinginan yang ditimbulkan oleh cue dalam kajian neuroimaging terhadap penagih (contohnya, kawasan daripada PFC, amygdala, atau NA) (Fuchs et al, 2006). Walau bagaimanapun, jika haiwan itu menjalani latihan kepupusan, pencarian dadah yang disebabkan oleh isyarat, tekanan, atau ubat itu sendiri melibatkan litar yang lebih diperkaya, yang mengandungi litar yang dikenal pasti dalam pencitraan manusia penagih. Sebagai contoh, jika pengeksport secara tempatan menghalang mana-mana nuklei dalam litar siri yang mengandungi unjuran dopamine dari VTA ke PFC dorsal, unjuran glutamat dari PFC ke NA atau unjuran GABA / peptida dari penyerang kepada pallidum ventral (VP), mencari dadah dalam haiwan yang dipadamkan disekat. Oleh itu, latihan kepupusan melibatkan kawasan otak yang terlibat dalam pemprosesan yang lebih deklaratif dan emosional dalam tingkah laku mencari dadah (McFarland dan Kalivas, 2001; Lihat, 2002; McFarland et al, 2004), membayangkan penegasan modulasi tingkah laku eksekutif. Sesuai dengan latihan kepupusan yang membawa kawalan tingkah laku, jumlah pencarian dadah (contohnya menekan tuil) yang disebabkan oleh konteks dadah di haiwan yang lebih tinggi adalah lebih tinggi daripada pengambilan dadah yang disebabkan oleh haiwan yang dipadam (Fuchs et al, 2006). Bersama-sama, data litar dan tingkah laku menunjukkan bahawa litar yang lebih diperkaya yang berkaitan dengan pencarian dadah dalam subjek yang dipadamkan berfungsi untuk mengatur penangkapan narkoba. Menyokong kemungkinan ini, latihan kepupusan menggerakkan subunit GluR1 dan GluR2 subunit reseptor glutamat di NA tikus yang terlatih kokain (Sutton et al, 2003). Begitu juga, latihan kepupusan dalam haiwan berzina yang ketakutan melibatkan pengaktifan korteks infralimbik yang projek ke NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Oleh itu, sama seperti campurtangan psikososial dalam penagih manusia berusaha untuk memulihkan kawalan eksekutif terhadap tabiat mencari dadah, latihan kepupusan pada haiwan melibatkan litar prefrontal yang lebih diperkayakan yang memodulasi pencarian dadah sebagai tindak balas kepada isyarat, tekanan, atau ubat itu sendiri.

Persamaan dalam litar prefrontal antara haiwan yang dilatih dadah dan penagih manusia juga dapat dilihat oleh ketinggian dramatik dalam penghantaran glutamat semasa penggeledahan dadah yang dipadamkan. Oleh itu, tikus yang terlatih untuk mengawal diri kokain atau heroin menunjukkan peningkatan ketara dalam pelepasan glutamat sinaptik dalam NA sebagai tindak balas terhadap ubat-ubatan atau tekanan yang ditimbulkan oleh dadah (McFarland et al, 2003, 2004). Tambahan pula, kenaikan ini dimansuhkan dengan menghalang PFC dorsal, dan tidak berlaku di dalam salin yang berair atau yoked kokain atau kumpulan kawalan heroin. Dalam erti kata lain, tanpa mengira pentadbiran ubat berulang, jika haiwan tidak terlibat dalam tingkah laku mencari dadah, tidak ada pelepasan glutamat sinaptik. Oleh itu, pentadbiran ubat akut sahaja tidak mencukupi untuk mengaktifkan laluan glutamat akusatik prefrontal, malah laluan ini diambil oleh haiwan yang mempelajari tugas mencari dadah. Yang penting, tidak ada peningkatan dalam glutamat yang diperhatikan semasa mencari makanan di haiwan yang dilatih untuk mengurus makanan sendiri, menunjukkan bahawa neuroplasticity ini tidak diinduksi dengan belajar untuk mendapatkan ganjaran biologi (McFarland et al, 2003). Menyokong kepentingan disortulasi dalam pelepasan glutamat dalam memandu tingkah laku mencari dadah, pentadbiran intra-accumben antagonis glutamat tidak menghalang pengambilan dadah, seperti tidak aktif PFC (Cornish and Kalivas, 2000; Di Ciano dan Everitt, 2001). Baru-baru ini, beberapa neuroplastik molekul yang menengahi disregulasi unjuran glutamat prefrontal ke NA telah dipelajari. Di samping itu, beberapa kesan kelewatan glutamat berulang semasa penggeledahan dadah telah disiasat.

Neuroplasticity Menyumbang kepada Transmisi Glutamat Diselaraskan

Oleh kerana pelepasan glutamat yang bertambah kuat kekal, kepekaan molekul yang sama juga bertahan. Kunci utama penyesuaian molekul adalah downregulation pertukaran cystine-glutamate (xc-) (Tukang roti et al, 2003). xc adalah langkah membatasi kadar di mana sel-sel memperoleh cystine untuk membuat glutathione antioksidan intraselular, dan terjadi dengan menukar pengambilan satu sistin sebagai pertukaran untuk melepaskan satu molekul glutamat intraselular ke ruang ekstraselular (McBean, 2002). Biasanya, pelepasan glutamat bukan nonsinaptik ini menghasilkan tahap dalam ruang ekstrasel yang mencukupi untuk merangsang autoreceptor glutamat presinaptik presinaptik yang menghalang, dan dengan itu melepaskan pelepasan glutamat bersinaptik (Moran et al, 2005). Walau bagaimanapun, pengurangan x-dalam NA selepas kokain kronik membuang perencatan tonik ini, meningkatkan keberkesanan pelepasan sinaptik glutamat. Pengurangan nada ini digabungkan dengan isyarat yang dikurangkan melalui mGluRs presynaptic, yang difikirkan akibat daripada peningkatan fosforilasi penerima (Xi et al, 2002), dan induksi protein yang disebut pengaktif G-protein isyarat 3 (AGS3), yang berfungsi untuk menghadkan isyarat penerima melalui Giα kelas protein G (Blumer dan Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; yao et al, 2005). Hubungan ini digambarkan dalam Rajah 5.

Pelepasan glutamat sinapsik yang berulang kali berulang semasa episod pengambilan dadah berulang dijangka menyumbang kepada beberapa perubahan postsynaptic yang berkekalan. Terutamanya di kalangan ini ialah perubahan yang mantap dalam kepadatan tulang belakang dendritik yang dilihat di kawasan NA dan kortikal prefrontal selepas pentadbiran ubat-ubatan yang ketagihanRobinson dan Kolb, 2004). Adalah mantap bahawa penggunaan glutamat kepada neuron dalam budaya perubahan ketumpatan tulang belakang, sama ada meningkat atau berkurangan bergantung kepada jumlah rangsangan reseptor glutamat dan mungkin subtipe dirangsang (Lippman dan Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Oleh itu, ia mungkin tidak menghairankan bahawa bergantung kepada ubat yang diberikan secara kronik, terdapat peningkatan (psikostimulan) atau penurunan (opioid) dalam ketumpatan tulang belakang (Robinson dan Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Mekanisme selular yang mendasari neuroplasticity mengawal morfologi tulang belakang merupakan kawasan baru yang sedang berlangsung aktiviti penyelidikan yang sangat sengit. Walau bagaimanapun, peraturan aktin sitoskeleton yang boleh menstabilkan atau mengubah morfologi tulang belakang adalah calon utama untuk suatu proses yang mungkin mendasari perubahan ketumpatan tulang belakang (Rao dan Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied dan Ehlers, 2004; Matus, 2005). Oleh itu, terdapat kenaikan berterusan dalam aktiviti berbasikal selepas pengeluaran dari psikostimulus kronik (Semua et al, 2006). Peningkatan aktiviti berbasikal actin, sekurang-kurangnya sebahagiannya, dari pengurangan Lim kinase, yang secara kritisnya mengawal depolimeran F-actin, serta pematangan tulang belakang (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Sebagai tambahan kepada perubahan dalam morfologi tulang belakang satu lagi akibat peningkatan berbasikal actin akan berubah-ubah dalam perdagangan protein ke dalam membran postsynaptic (Kasai et al, 2003). Walaupun tidak semestinya hasil peningkatan berbasikal actin, perubahan berpotensi kritikal dalam pemeriksaan reseptor postsynaptic adalah peningkatan yang berterusan dalam memasukkan selaput reseptor glukamat AMPAMangiavacchi dan Wolf, 2004; matahari et al, 2005; Boudreau dan Wolf, 2005). Namun, menghairankan, kenaikan reseptor AMPA dikaitkan dengan ketidakupayaan untuk mendorong kemurungan jangka panjang (yang secara amnya dikaitkan dengan reseptor AMPA yang dikurangkan) (Martin et al, 2006). Walaupun hasil ini baru-baru ini telah dipertandingkan dalam satu kajian yang menunjukkan bahawa selepas pengeluaran dari kokain terdapat peningkatan yang ketara dalam arus AMPA dalam sel-sel melintang (accumbens)Kourrich et al, 2007). Secara umum, korelasi elektrofisiologi ketagihan pada sel-sel melengkung akrab kini merupakan kawasan kekeliruan dalam kesusasteraan (Kalivas dan Hu, 2006).

Menariknya, merangsang penerima BDNF mempromosikan berbasikal actin dan memodulasi ketumpatan tulang belakang (Bramham dan Messaoudi, 2005), menunjukkan bahawa ketinggian progresif BDNF yang disebutkan semasa pengeluaran boleh menyumbang secara langsung kepada penyesuaian yang berterusan dalam penghantaran excitatory. Dalam percanggahan yang jelas terhadap hipotesis ini, merangsang reseptor BDNF dalam akusatik menggalakkan pencarian kokain (Graham et al, 2007), kesannya juga ditimbulkan dengan menghalang perjalanan berbasikal aktin dalam NA (Semua et al, 2006). Walau bagaimanapun, satu kajian baru-baru ini mendedahkan bahawa pembebasan BDNF menjadi akrab selepas pentadbiran ke dalam PFC menghalang kedua-dua pengambilan dadah berasaskan kokain dan pelepasan glutamat yang berkaitan dengan pencarian kokain (Berglind et al, 2007). Ia berspekulasi bahawa BDNF yang ditadbirkan ke dalam PFC adalah anterogradely diangkut dan dibebaskan ke NA untuk menghasilkan kesan tingkah laku ini (Altar et al, 1997). Oleh itu, pembebasan BDNF endogen dari prefrontal afferents ke NA boleh menghasilkan kesan yang berbeza daripada microinjecting jumlah farmakologi.

Walaupun mengalami neuroplasticity dalam NA dan striatum mungkin mencerminkan hypofrontality yang dilihat dalam penagih neuroimaging, diandaikan bahawa neuroplasticiti yang berterusan juga berlaku secara langsung dalam PFC. Sesungguhnya, pentadbiran psikostimulus berulang meningkatkan kepadatan tulang belakang dendritik pada sel-sel pyramidal prefrontal (Robinson dan Kolb, 2004). Berbeza dengan sel-sel yang berkilat di accumbens di mana ketumpatan tulang belakang yang meningkat dikaitkan dengan kegembiraan membran intrinsik kurang (Zhang et al, 1998), sel-sel pyramidal prefrontal kelihatan lebih mudah dirangsang (Dong et al, 2005). Ini sepadan dengan peningkatan besar glutamat dalam sinaptik yang dikeluarkan dalam NA yang dihasilkan semasa mencari dadah, dan boleh, sebahagiannya, berkaitan dengan penyesuaian selular selular seperti isyarat yang dikurangkan melalui reseptor Gi-berganding kerana AGS3 yang tinggi (Kalivas et al, 2005). Sehubungan itu, sementara perubahan-mediasi reseptor D2 yang ditransmisikan dalam penembusan sel prefrontal kelihatan tumpul selepas penarikan dari kokain kronik, kesan pengaktifan reseptor D1 yang digabungkan Gs adalah ditambah (Nogueira et al, 2006). Ini mungkin menyumbang kepada peningkatan keceriaan dan kehilangan kebolehkapisan membran yang dilaporkan dalam neuron prefrontal selepas kokain kronik (Trantham et al, 2002), sebagai rangsangan reseptor D1 menggalakkan kemasukan penerima reseptor AMPA ke dalam membran (matahari et al, 2005). Hakikat bahawa rangsangan reseptor D1 dalam PFC diperlukan untuk mengembalikan semula pencarian dadah adalah konsisten dengan kemungkinan ini (Capriles et al, 2003; Sun dan Rebec, 2005).

Ringkasan Neuroplasticity Melaksanakan Pelaksanaan Kambuh Semula yang Dikawal dan Kompulsif

Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 4c, bentuk neuroplasticity yang bertahan semasa pantang memberikan substrat neuroplastik yang mendasari kelemahan yang berkekalan untuk berulang dalam ketagihan. Pelbagai kajian menyokong peningkatan pelepasan glutamat prefrontal ke NA sebagai mediator kritikal mencari dadah. Begitu juga perubahan yang ditandakan dalam isyarat glutamat postsynaptic, termasuk perubahan morfologi dalam neuron striatal yang mungkin menyumbang kepada perubahan. Plastik selular yang mendasari kedua-dua hipofrontality yang jelas semasa garis dasar dan tindak balas yang kuat terhadap PFC dan output ke NA semasa mencari nafsu atau keinginan ubat mula dapat dijelaskan dan, seperti yang digariskan di bawah, merupakan tapak baru yang berpotensi untuk membangunkan farmakoterapi untuk merawat ketagihan.

ARAHAN MASA DEPAN DAN IMPLIKASI KLINIKAL

Memandangkan kami meningkatkan pemahaman kami tentang mekanisme litar dan selular dengan pendedahan dadah yang berulang-ulang meningkatkan kerentanan untuk berulang, sasaran dadah berpotensi baru menjadi jelas. Bagaimana peralihan kelemahan ini antara kambuh balik yang regulatif dan kompulsif membuktikan rasional untuk pembangunan ubat-ubatan baru, serta meningkatkan pemahaman tentang cara ubat-ubatan dapat meningkatkan hasil terapi psikososial.

Menukar Compulsive to Regulated Relapse

Menggunakan farmakoterapi untuk memudahkan keupayaan penagih untuk melibatkan lebih banyak deklaratif, proses membuat keputusan dalam berulang adalah penting untuk mengurangkan kambuh semula kompulsif. Seperti yang digariskan di atas, peralihan semula menjadi kebiasaan berdasarkan litar memori kerja tidak sedar melibatkan kehilangan peraturan prefrontal. Dengan beberapa ubat penyalahgunaan ini ditunjukkan oleh defisit kognitif dalam fungsi yang berkaitan dengan perhatian, impulsivity dan kemampuan mengubah tingkah laku berdasarkan maklumat baru. Berdasarkan penemuan ini, menormalkan atau mengatasi neuroplasticity secara farmakologi yang dihasilkan dalam PFC untuk mengawal litar kebiasaan striatal akan nampak pendekatan yang berharga. Seperti yang digariskan di atas, perubahan molekul melibatkan penurunan nilai ganjaran biologi dengan jelas melalui transmisi dopamin yang dikurangkan, dan diperluaskan dengan prefrontal untuk menimbulkan transmisi glutamat untuk memacu pencarian dadah ke hadapan. Oleh itu, ubat yang mengubah penghantaran dopamin, penghantaran glutamat atau penghantaran GABA adalah calon yang berpotensi. Selain itu, unjuran GABA dari NA dilahirkan dengan pelbagai neuropeptida (McGinty, 2007), dan peptida ini, serta yang lain dalam kortikolimik juga merupakan calon untuk pembangunan dadah.

Dopaminergik

Penghantaran dopamine mengalami perubahan pembezaan bergantung kepada subtipe reseptor. Oleh itu, terdapat pengurangan isyarat penerima reseptor D2 (Volkow et al, 2004), peningkatan potensi dalam isyarat D1 (Kalivas et al, 2005), dan ketinggian bertanda di reseptor D3 akibat daripada kenaikan dalam BDNF (Neisewander et al, 2004). Ini menjadikannya sukar untuk meramalkan cara terbaik untuk menyebarkan penghantaran dopamin. Walau bagaimanapun, terdapat data pramatik yang sangat baik yang menyokong penggunaan antagonis D3 untuk menghalang pencarian dadah (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Berdasarkan neuroplasticity yang digariskan di atas, menyekat pelepasan glutamat sinaptik yang berkaitan dengan pencarian dadah nampaknya merupakan pendekatan yang sangat baik untuk mengurangkan motivasi untuk berulang. Walau bagaimanapun, tidak mungkin menggunakan antagonis penuh reseptor glutamat ionotropik kerana kesan sampingan yang tidak boleh diterima. Sehubungan itu, pelbagai mekanisme farmakologi muncul untuk modulasi daripada menyekat penghantaran glutamat. Beberapa sebatian ini telah memasuki ujian klinikal dan menunjukkan keberkesanan yang sederhana. Sebagai contoh, acamprosate dan topiramate mempunyai tindakan yang lemah sebagai antagonis reseptor AMPA (Myrick dan Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramate telah dilaporkan mengurangkan kambuh pada penagih kokain (Kampman et al, 2004). Juga, modafinil dan N-setylcysteine ​​yang bertindak untuk meningkatkan glutamat luar ekstrasel dan dengan demikian merangsang perencatan mGluR yang disebabkan oleh pelepasan glutamat sinaptik telah menunjukkan keberkesanan dalam kambuh kokain atau keinginan yang ditimbulkan kiu, masing-masingDackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tiga makmal bebas melaporkan (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) bahawa modafinil mengurangkan kokain tinggi dengan kemungkinan meningkatkan glutamat luar ekstraselular dan mengaktifkan mGluR yang menyekat seperti yang dinyatakan di atas. Selain itu, dalam model pramatlin, agonis mGluR2 / 3 telah ditunjukkan untuk menghalang pencarian dadah (Baptista et al, 2004; Peters dan Kalivas, 2006).

GABAergics

Model pramatang kokain dan heroin menunjukkan bahawa pengurangan GABA menurun kepada VP oleh NA afferents dikaitkan dengan pencarian dadah (Caille dan Parsons, 2004; Tang et al, 2005). Menyokong kepentingan penyesuaian ini, ubat-ubatan yang mempromosikan penghantaran GABA telah menunjukkan janji dalam kajian pra-klinikal, vigabatrin (perencat pemindahan GABA), gabapentin (mekanisme tidak jelas), dan baclofen (GABAb agonist). Pembaca dirujuk kepada gambaran terkini tentang penggunaan GABAergics dalam merawat ketagihan dadah (O'Brien, 2005; Vocci dan Ling, 2005).

Peptidergics

Banyak neuropeptida dihidangkan dengan GABA dalam unjuran dari NA, termasuk neurotensin, bahan P, dynorphin, dan CART (McGinty, 2007). Walaupun pengetahuan tentang bagaimana peptida-peptida ini menyumbang atau tidak untuk mengawal selia pengambilan dadah yang ditengahi oleh pengakuan kepada unjuran pallidum adalah agak miskin, ia telah menunjukkan bahawa menyekat reseptor enkephalin dalam VP mencegah pencegahan kokain dalam model haiwan (Tang et al, 2005), kesan yang mungkin menyumbang kegunaan naltrexone dalam ketagihan etanol (Vocci dan Ling, 2005).

kesimpulan

Walaupun terdapat kemajuan penting dalam pemahaman kita tentang neuroplasticity yang mendasari pembangunan ketagihan dan kelemahan yang berkekalan untuk berulang, kita berada di tahap yang sangat baru dalam dapat menggunakan pengetahuan baru ini untuk merawat penagih. Walaupun kita mempunyai beberapa calon farmakologi yang ditubuhkan untuk mengawal selia neurotransmit antara neuron dalam litar yang ditunjukkan sebagai penting, sukar untuk memanipulasi neuroplasticity yang dihasilkan dalam isyarat intraselular yang sangat kritikal terhadap ketagihan. Menggunakan maklumat baru ini menanti perkembangan senyawa selektif untuk protein yang disasarkan dalam laluan isyarat, dan yang lebih penting, bermakna untuk menyampaikan sebatian. Walau bagaimanapun, bentuk neuroplasticity yang dikenal pasti setakat ini menunjukkan cara ke arah terapi masa depan yang akan menjadi tersedia apabila teknologi penghantaran berkembang.

Nota

PENDEDAHAN

Dr O'Brien telah berkhidmat sebagai perunding dalam tiga tahun terakhir untuk Makmal Alkermes, Cephalon, Forest dan McNeil. Dr Kalivas tidak mempunyai apa-apa untuk didedahkan.

Rujukan

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Pengangkutan anterograde faktor neurotropik yang berasal dari otak dan peranannya dalam otak. Alam 389: 856-860. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental. Edisi Ketiga, Semakan (DSM III-R). In: Persatuan Psikiatrik Amerika: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptations dalam pertukaran sistin-glutamat mendasari kekambuhan kokain. Nat Neurosci 6: 743-749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Kesan keutamaan glutamat glutamat metabotropik 2 / 3 agonis LY379268 pada reinstatement terkondisi vs tetulang utama: perbandingan antara kokain dan penguat konvensional yang kuat. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktiviti neuron striatal mencerminkan pengekodan dan pengekodan semula ingatan prosedur. Alam 437: 1158–1161. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). Aktiviti CREB dalam shell inti nukleus mengawal gerbang tindak balas tingkah laku terhadap rangsangan emosi. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat 99: 11435–11440. | Artikel | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Peranan Cdk5 dalam penyalahgunaan dadah dan keplastikan. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Lihat R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Penyebaran BDNF ke dalam korteks prefrontal medial menindas tingkah laku mencari kokain. Eur J Neurosci 26: 757-766. Demonstrasi yang membebaskan transynaptic BDNF dapat memperbaiki pengambilan dadah. | Artikel | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Ketagihan, dopamin, dan mekanisme molekul memori. Neuron 25: 515–532. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Apa peranan dopamin dalam ganjaran: kesan hedonik, pembelajaran ganjaran, atau penekanan insentif? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomi dendritic spines: munculnya prinsip patologi sinaptik dalam penyakit psikiatri dan neurologi. Biol Psikiatri 55: 1121-1127. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Protein aksesori untuk sistem isyarat protein G: pengaktif isyarat protein G dan protein bukan reseptor lain yang mempengaruhi keadaan pengaktifan protein G. Saluran Penerima 9: 195–204. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A dalam VTA sangat penting untuk mendorong keplastikan sinaptik dan kepekaan tingkah laku terhadap kokain. Neuron 49: 589-601. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Pemekaan tingkah laku terhadap kokain dikaitkan dengan peningkatan ekspresi permukaan reseptor AMPA pada nukleus. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Pengaktif isyarat G-protein 3: penjaga pintu pemekaan kokain dan mencari ubat. Neuron 42: 269–281. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Fungsi BDNF dalam keplastikan sinaptik dewasa: hipotesis penyatuan sinaptik. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Pentadbiran diri heroin intravena mengurangkan efflux GABA di pallidum ventral: a dalam vivo kajian mikrodialisis pada tikus. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artikel | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Peranan untuk korteks prefrontal dalam tekanan dan kokain yang disebabkan oleh pemulihan kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 168: 66–74. | Artikel | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Mekanisme saraf dan psikologi yang mendasari pembelajaran selera makan: hubungan dengan ketagihan dadah. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Peraturan pemberian kokain oleh CREB. Sains 282: 2272–2274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Mengeluarkan ingatan patogen: neurobiologi psikoterapi. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA otak tikus, meningkat dalam nukleus yang terkumpul tiga minggu selepas pemberian diri kokain kronik. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, PM Sweetnam, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Pentadbiran etanol kronik mengawal ekspresi GABA_A reseptor ₁ and ₅ subunit di kawasan tegmental ventral dan hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Pengaktifan reseptor kappa-opioid menghalang perubahan neurotransmisi dopamin mesokortikal yang berlaku semasa pantang dari kokain. Neurosains 101: 619-627. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Pengaktifan Limbik semasa keinginan kokain yang disebabkan oleh petunjuk. Am J Psikiatri 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Lubang A, MacDouball M et al (2007). Substrat otak untuk keinginan kokain yang ditimbulkan oleh cue (GO!) Dan sinyarat (STOP) seperti yang diungkapkan oleh pembelajaran pengkelas mesin. Kolej Masalah Masalah Pertemuan Dadah, Kota Quebec (abstrak).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Pengurangan antisense yang disebabkan oleh nukleus accumbens elemen tindak balas AMP siklik mengikat protein mengurangkan penguatan kokain. Neurosains 137: 373–383. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Ekspresi berlebihan jenis sel Striatal DeltaFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosains 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Penularan glutamat dalam nukleus accumbens memantulkan kambuh dalam ketagihan kokain. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramate untuk pergantungan kokain. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikel | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Kemajuan terkini dalam farmakoterapi pergantungan kokain. Rep Psikiatri 6: 323-331. | Artikel | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Percubaan modafinil double-blind dan plasebo untuk pergantungan kokain. Neuropsikofarmakologi 30: 205-211. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Penggunaan naloxone untuk menghilangkan tingkah laku mencari candu: perlunya kepupusan tetulang terkondisi. Biol Psikiatri 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain meningkatkan pengambilan dopamin dan ekspresi permukaan sel pengangkut dopamin. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Penentu pengaktifan tekanan dari sistem dopamin kortikal prefrontal. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Kesan yang tidak dapat dipisahkan dari antagonisme reseptor NMDA dan AMPA / KA dalam inti dan cengkeraman inti pada perilaku mencari kokain. Neuropsikofarmakologi 25: 341–360. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Keplastikan yang disebabkan oleh kokain sifat membran intrinsik dalam neuron piramidal korteks prefrontal: penyesuaian dalam arus kalium. J Neurosci 25: 936–940. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Pentadbiran kokain akut dan kronik berbeza mengubah mRNA faktor transkripsi opioid dan nuklear. Sinaps 18: 35–45. | Artikel | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Wawasan mengenai peranan dopamin dalam pembelajaran dan ingatan. Rev Neurosci (dalam akhbar).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Menuju model kambuh dadah: penilaian kesahihan prosedur pemulihan. Psikofarmakologi (Berl) 189: 1–16. | Artikel | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistem saraf tetulang untuk ketagihan dadah: dari tindakan kepada tabiat untuk paksaan. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Perkataan pertama yang jelas peralihan dari glutamat prefrontal ke glutamat kortico-striatal sebagai peralihan ketagihan dari dikawal kepada kambuh kompulsif. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Perubahan dalam mRNA BDNF dan trkB berikutan rawatan dan penarikan kokain yang akut atau sensitif. Otak Res 1071: 218-225. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Penurunan kepekatan bahan kelabu pada korteks insular, orbitofrontal, cingulate dan temporat pada pesakit kokain. Biol Psikiatri 51: 134–142. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Lihat RE (2006). Substrat saraf yang berbeza memeterai kokain mencari selepas pantang vs Latihan kepupusan: peranan kritikal untuk caudate-putamen dorsolateral. J Neurosci 26: 3584-3588. Demonstrasi kritikal bahawa latihan kepupusan memaksimumkan litar yang lebih diperkayakan ke kambuh kembali ke pencarian dadah. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Keinginan kokain disebabkan oleh kekhususan: kekhususan neuroanatomis untuk pengguna dadah dan rangsangan dadah. Am J Psikiatri 157: 1789–1798. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Ketagihan dadah dan asas neurobiologisnya: bukti neuroimaging untuk penglibatan korteks frontal. Am J Psikiatri 159: 1642–1652. | Artikel | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Penindasan tingkah laku yang diperkuat oleh etanol oleh naltrexone dengan pengurangan peningkatan etanol yang disebabkan oleh etanol dalam tahap dopamin dialisis di nukleus. J Neurosains 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Aktiviti dinamik BDNF dalam nukleus yang disertakan dengan penggunaan kokain meningkatkan pentadbiran diri dan kambuh. Nat Neurosains 10: 1029–1037. | Artikel | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Peningkatan bergantung pada masa dalam tahap protein faktor neurotrofik otak yang diperoleh dalam sistem dopamin mesolimbik setelah penarikan dari kokain: implikasi untuk inkubasi keinginan kokain. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF mengawal ekspresi reseptor dopamin D3 dan mencetuskan kepekaan tingkah laku. Alam 411: 86–89. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Pengambilan diri Cocaine berasap menurun oleh Modafinil. Neuropsychopharmacology (pendahuluan penerbitan dalam talian, 13 Jun 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Peningkatan aktiviti lokomotor dan pemberian ganjaran kepada kokain oleh faktor neurotropik yang berasal dari otak. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Perubahan molekul di neostriatum penagih kokain manusia. Sinaps 13: 357–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mekanisme ketagihan saraf: peranan pembelajaran dan ingatan yang berkaitan dengan ganjaran. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamine: substrat yang berpotensi untuk keplastikan sinaptik dan mekanisme memori. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plastisitas struktur yang disebabkan oleh metamfetamin pada striatum dorsal. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikel | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsiviti akibat disfungsi frontostriatal dalam penyalahgunaan dadah: implikasi untuk mengawal tingkah laku oleh rangsangan yang berkaitan dengan ganjaran. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artikel | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Protein pengikat elemen tindak balas AMP siklik diperlukan untuk tingkah laku pengasuhan ibu yang normal. Neurosains 133: 647-655. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Plastik bersifat sinaptik dan ketagihan dadah. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Tinjauan ini dengan baik merangkum peranan VTA dalam peralihan antara neuroplasticiti jangka pendek dan jangka panjang. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Penghambatan yang menarik dalam ketagihan psikostimulan. Tren Neurosci 29: 610-616. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Motivasi yang tidak terkawal dalam ketagihan: patologi dalam penghantaran glutamat prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647-650. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Dasar ketagihan neural: patologi motivasi dan pilihan. Am J Psikiatri 162: 1403–1413. | Artikel | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Percubaan topiramate untuk rawatan pergantungan kokain. Alkohol Dadah Bergantung 75: 233-240. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Hubungan struktur-kestabilan-fungsi dendritic spines. Tren Neurosci 26: 360–368. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memori dan ketagihan: berkongsi litar neural dan mekanisme molekul. Neuron 44: 161-179. Pernyataan yang sangat jelas tentang pertindihan antara pembelajaran bermotivasi yang normal dan perkembangan ketagihan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengawal kepekaan terhadap kokain. Alam 401: 272–276. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Keplastikan dan fungsi korteks frontal orbital. Otak Cogn 55: 104–115. | Artikel | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Pengalaman kokain mengawal keplastikan sinaptik dua arah di dalam nukleus. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Ganjaran dan dadah penyalahgunaan. Dalam: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologi Memori dan Pembelajaran, 2nd edn. Akademik: New York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Keinginan kokain dikurangkan oleh N-acetylcysteine. Am J Psikiatri 164: 1115–1117. | Artikel | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologi ketagihan nikotin: merapatkan jurang dari molekul ke tingkah laku. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Pendedahan kokain tunggal meningkatkan ekspresi reseptor BDNF dan D3: implikasi untuk penyediaan ubat. Neuroreport 16: 175–178. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogenesis dan keplastikan tulang belakang dendritik. J Neurobiol 64: 47–57. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Tindakan Actin dalam pertumbuhan sinaps yang disebabkan oleh LTP. Neuron 38: 361–362. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Penyerapan tunggal faktor neurotrofik yang berasal dari otak ke kawasan tegmental ventral mendorong peningkatan jangka panjang kokain yang mencari selepas penarikan. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubasi keinginan kokain selepas penarikan: kajian semula data praplinikal. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214-226. Gambaran keseluruhan yang baik tentang kepentingan neuroplasticity yang berlangsung semasa pantang dan akibat tingkah laku kelangsungan progresif. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Neuroadaptasi molekul di kawasan tegmental accumbens dan ventral selama 90 hari pertama pantang berpantang dari pemberian diri kokain pada tikus. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 adalah protein POZ / BTB otak yang dapat mencegah pemekaan kokain pada tikus. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interaksi modafinil dan kokain. Am J Penyalahgunaan Alkohol Dadah 32: 577–587. | Artikel | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Rangsangan reseptor dopamin D1 meningkatkan kadar kemasukan reseptor AMPA ke permukaan nukleus kumbahan neuron melalui jalur yang bergantung pada protein kinase A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potensi jangka panjang input rangsangan ke kawasan ganjaran otak oleh nikotin. Neuron 27: 349–357. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Pentadbiran kendiri kokain secara selektif menghapuskan LTD dalam inti nukleus. Nat Neurosci 9: 868–869. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Pelepasan dopamin yang disebabkan oleh amfetamin sangat jelas dalam ketergantungan kokain dan ramalan pilihan untuk menguruskan kokain sendiri. Am J Psikiatri 164: 622-629. | Artikel | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Pertumbuhan dendritik: kisah berterusan. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Penyerapan sista otak: kisah dua pengangkut. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Peraturan ekspresi gen dan ganjaran kokain oleh CREB dan DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Litar litar dan motorik yang mendasari pemulihan tingkah laku mencari kokain. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Litar ini memantapkan pemulihan tingkah laku mencari ubat yang disebabkan oleh kokain. J Neurosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Pelepasan glutamat prefrontal ke dalam inti nukleus accumbens memantapkan pemulihan perilaku mencari ubat yang disebabkan oleh kokain. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Penyetempatan bersama GABA dengan bahan neuroaaktif lain pada ganglia basal. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Morfologi tulang belakang yang tidak normal dan peningkatan LTP pada tikus kalah mati LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, JK Pelaut (2005). Pertukaran sistin / glutamat mengatur metabotropik glutamat reseptor presinaptik perencatan penularan rangsangan dan kerentanan terhadap pencarian kokain. J Neurosci 25: 6389-6393. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Perubahan tahap rangkaian dalam ekspresi protein fos-jun yang dapat diinduksi dalam striatum semasa rawatan dan penarikan kokain kronik. Neuron 17: 147–156. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Kemajuan terkini dalam farmakoterapi alkoholisme. Ulangan Psikiatri Curr 6: 332–338. | Artikel | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Keadaan kekurangan menukar substrat neurobiologi yang memediasi ganjaran candu di kawasan tegmental ventral. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Pengimejan PET penghidap dopamine D2 dalam model monyet penyalahgunaan kokain: kecenderungan genetik vs modulasi persekitaran. Am J Psikiatri 162: 1473–1482. | Artikel | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Peningkatan pengikatan reseptor dopamin D3 pada tikus yang menerima cabaran kokain pada pelbagai titik waktu selepas pemberian diri kokain: implikasi terhadap tingkah laku mencari kokain. Neuropsikofarmakologi 29: 1479–1487. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Dasar molekul keplastikan jangka panjang yang mendasari ketagihan. Nature Rev 2: 119–128. | Artikel | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Adakah terdapat laluan molekul biasa untuk ketagihan? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Gambaran keseluruhan yang sangat baik tentang plastisitas molekul yang dihasilkan oleh ubat-ubatan yang ketagihan, dengan tumpuan mengenal pasti kelenturan yang umumkan antara ubat-ubatan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: pertukaran molekul berterusan untuk ketagihan. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat 98: 11042-11046. | Artikel | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Modulasi dopaminergik kegembiraan neuron pada striatum dan nukleus. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Neuroadaptasi jangka panjang yang dihasilkan dengan penarikan dari rawatan kokain berulang: peranan reseptor dopaminergik dalam memodulasi kegembiraan kortikal. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Proliferasi tulang belakang dendritik yang disebabkan oleh kokain bergantung kepada aktiviti kinase-5 yang bergantung pada siklin. Neurosains 116: 19–22. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Analisis eksperimen faktor pelaziman dalam ketagihan narkotik manusia. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Penyelidikan maju dalam pemahaman dan rawatan ketagihan. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Ubat antikulat untuk pencegahan kambuh: kemungkinan ubat psikoaktif kelas baru. Am J Psikiatri 162: 1423–1431. | Artikel | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Penarikan narkotik pada manusia. Sains 195: 1000-1002. | Artikel | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Apa yang ada dalam satu perkataan? Ketagihan vs kebergantungan dalam DSM-V. Am J Psikiatri 163: 764-765. | Artikel | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Sebilangan penghapusan sebahagian protein protein pengikat elemen tindak balas cAMP mendorong tingkah laku minum alkohol. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Agonis reseptor metutropik glutamat kumpulan II, LY379268, menghalang tingkah laku mencari kokain dan makanan pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 186: 143–149. | Artikel | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Model litar ekspresi kepekaan tingkah laku kepada psikostimulan seperti amfetamin. Otak ResRev 25: 192-216. | Artikel | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Sistem dopamin mesolimbik: jalan umum terakhir untuk kesan peneguhan penyalahgunaan dadah? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Pemekaan sinaptik yang bergantung pada BDNF pada neuron dopamin otak tengah selepas penarikan kokain. Nat Neurosci 9: 605-607. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Isyarat antara sitoskeleton aktin dan ketumpatan postynaptic dendritic spines. Hippocampus 10: 527–541. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamat menyebabkan pembentukan penonjolan kepala tulang belakang yang cepat dalam kultur irisan hippocampal. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat 102: 6166-6171. | Artikel | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Dasar neural untuk kerjasama sosial. Neuron 35: 395–405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin mengubah struktur neuron pada nukleus accumbens dan neokorteks tikus. Sinaps 33: 160–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Keplastikan struktur yang berkaitan dengan pendedahan kepada dadah penyalahgunaan. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33-46. Gambaran keseluruhan yang jelas tentang perubahan kepadatan tulang belakang yang dikaitkan dengan penggunaan kronik ubat-ubatan ketagihan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Isyarat ganjaran ramuan neuron dopamin. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Pengekodan saraf istilah ganjaran asas teori pembelajaran haiwan, teori permainan, ekonomi mikro dan ekologi tingkah laku. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Lihat RE (2002). Substrat saraf kekejangan yang dikondisikan kepada tingkah laku mencari ubat. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amphetamine: kesan pada sistem dan tingkah laku catecholamine. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivasi korteks prefrontal ventromedial mengurangkan ekspresi ketakutan terkondisi dan mengganggu penarikan semula kepupusan. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikel | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Interaksi antara komponen kompleks fosfatase LIM kinase-slingshot novel mengatur cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Mekanisme selular untuk menargetkan mRNA yang baru disintesis ke laman sinaptik pada dendrit. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Artikel | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Peranan reseptor korteks prefrontal D1-like dan D2-like dalam tingkah laku mencari kokain pada tikus. Psikofarmakologi (Berl) 177: 315–323. | Artikel | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Rangsangan reseptor dopamin memodulasi kemasukan sinaptik reseptor AMPA pada neuron korteks prefrontal. J Neurosci 25: 7342-7351. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Upregulasi yang disebabkan oleh kepupusan dalam reseptor AMPA mengurangkan kelakuan mencari kokain. Alam 421: 70-75. Kajian terobosan menunjukkan bahawa kepupusan adalah proses pembelajaran yang aktif yang menghasilkan perubahan dalam prefrontal hingga accumbens glutamatergic transmission. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, Dia DY et al (2006). Isoform homer secara berbeza mengatur neuroplastik yang disebabkan oleh kokain. Neuropsikofarmakologi 31: 768-777. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Pemulihan yang disebabkan oleh kokain memerlukan rangsangan endogen reseptor mu-opioid di pallidum ventral. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Cocaine meningkatkan berbasikal actin: kesan dalam model pengembalian semula mencari dadah. J Neurosci 26: 1579-1587. Kertas yang menggambarkan peranan peningkatan berbasikal aktin dalam mengawal penghantaran excitatory dalam ketagihan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Ganjaran otak yang diatur oleh subunit reseptor AMPA dalam cengkerang nukleus. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Pemberian kokain berulang mengubah sifat elektrofisiologi neuron kortikal prefrontal. Neurosains 113: 749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Pembangunan ubat: kejayaan dan cabaran. Pharmacol Ther 108: 94-108. Gambaran keseluruhan yang cemerlang mengenai status terkini rawatan berpotensi untuk kecanduan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin dalam penyalahgunaan dadah dan ketagihan: hasil daripada kajian imaging dan implikasi rawatan. Mol psikiatri 9: 557-569. Artikel ini menerangkan penurunan pesat dalam penghantaran dopamin di striatum yang mengiringi ketagihan terhadap pelbagai ubat penyalahgunaan. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Reseptor DA D2 otak meramalkan kesan penguat perangsang pada manusia: kajian replikasi. Sinaps 46: 79-82. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Pengaktifan korteks prefrontal orbital dan medial oleh methylphenidate pada subjek ketagihan kokain tetapi tidak dalam kawalan: relevan dengan ketagihan. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Petunjuk kokain dan dopamin di striatum dorsal: mekanisme keinginan dalam ketagihan kokain. J Neurosains 26: 6583–6588. | Artikel | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Kesan naltrexone pada alkohol 'tinggi' dalam alkoholik. Am J Psikiatri 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Reseptor Mu-opioid dan pengaktifan CREB diperlukan untuk ganjaran nikotin. Neuron 46: 933–943. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Tindak balas prefrontal terhadap petunjuk ubat: analisis neurokognitif. Nat Neurosci 7: 211-214. | Artikel | PubMed | ISI |
142. Bijaksana RA (2004). Dopamin, pembelajaran dan motivasi. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Artikel | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Perangsang psikomotor dan keplastikan neuron. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Antagonis reseptor dopamin D3 novel NGB 2904 menghalang kesan kokain dan kokain yang disebabkan oleh pemulihan tingkah laku mencari ubat pada tikus. Neuropsikofarmakologi 31: 1393-1405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulasi isyarat II metabotropik glutamat reseptor oleh kokain kronik. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Pengaktif isyarat G protein 3 mengatur pengaktifan opiat protein kinase A isyarat dan kambuh perilaku mencari heroin. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat 102: 8746-8751. | Artikel | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Peranan penting bagi DeltaFosB dalam nukleus dalam tindakan morfin. Nat Neurosains 9: 205-211. | Artikel | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plastisitas sel keseluruhan dalam pengeluaran kokain: pengurangan arus natrium dalam neuron nukleus. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |