Undang-undang Ganjaran Semulajadi dan Ubat pada Mekanisme Plastik Neural Bersama dengan ΔFosB sebagai Pengantara Utama (2013)

Kajian ini mengkaji kesan ganjaran seksual pada DeltaFosB dan kesan DeltaFosB terhadap tingkah laku dan ganjaran seksual. Perubahan molekul standard yang diketahui berlaku dengan ketagihan dadah didapati sama seperti berlaku dengan hubungan seks. Dengan kata lain, DeltaFosB berkembang untuk rangsangan seksual, namun ubat-ubatan merampas mekanisme yang sama. Ini mengakhiri perdebatan mengenai bagaimana ketagihan dadah berbeza dari ketagihan tingkah laku, dan bagaimana ketagihan tingkah laku hanyalah paksaan (apa pun maksudnya). Litar yang sama, mekanisme yang sama, perubahan sel yang sama, tingkah laku yang sama-dengan perbezaan kecil.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

KAJIAN LENGKAP

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Source

Jabatan Anatomi & Biologi Sel, Sekolah Perubatan dan Pergigian Schulich, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, Jabatan Fisiologi Molekul & Integratif, Universiti Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Jabatan Neurosains dan Friedman Fishberg Institut Otak, Sekolah Perubatan Mount Sinai, New York, New York 10029, dan Jabatan Sains Neurobiologi dan Anatomi dan Fisiologi dan Biofizik, Pusat Perubatan Universiti Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Abstrak

Dadah penyalahgunaan mendorong neuroplasticity di laluan ganjaran semula jadi, khususnya nukleus accumbens (NAc), sehingga menyebabkan perkembangan dan ekspresi perilaku ketagihan. Bukti terkini menunjukkan bahawa ganjaran semulajadi boleh menyebabkan perubahan yang sama di NAc, yang menyarankan bahawa ubat-ubatan boleh mengaktifkan mekanisme keplastikan yang dikongsi dengan ganjaran semulajadi, dan membenarkan interaksi unik antara ganjaran semula jadi dan ubat.

Dalam kajian ini, kita menunjukkan bahawa pengalaman seksual dalam tikus jantan apabila diikuti dengan tempoh pendek atau berpanjangan kehilangan ganjaran seks menyebabkan ganjaran amphetamine yang dipertingkatkan, yang ditunjukkan oleh keutamaan tempat dikondisikan untuk dos rendah (0.5 mg / kg) amphetamine. Selain itu, permulaan, tetapi bukan ungkapan jangka panjang, ganjaran amphetamine yang lebih tinggi telah dikaitkan dengan kenaikan pesat dalam dendritik duri pada NAc. Seterusnya, peranan kritikal bagi faktor transkripsi ΔFosB dalam ganjaran amina yang dipertingkatkan akibat pengalaman seks dan peningkatan yang berkaitan dengan dendritik duri pada neuron NAc ditubuhkan menggunakan pemindahan vektor vektor viral rakan kongsi mengikat negatif negatif ΔJunD. Lebih-lebih lagi, ia menunjukkan bahawa ganjaran dadah yang dipengaruhi oleh pengalaman seksual, ΔFosB, dan spinogenesis bergantung kepada pengaktifan dopamin D1 pengaktifan pengangkut di NAc. Sekatan farmakologi reseptor D1, tetapi tidak reseptor D2, dalam NAc semasa tingkah laku seksual dilemahkan ΔFosB induksi dan menghalang peningkatan spinogenesis dan ganjil amphetamine yang peka.

Toemen, penemuan ini menunjukkan bahawa ubat penyalahgunaan dan tingkah laku ganjaran semulajadi bertindak pada mekanisme molekul dan selular biasa yang mengendalikan kerentanan terhadap ketagihan dadah, dan kelemahan yang meningkat ini diantara oleh ΔFosB dan sasaran transkrip hilirannya.

Pengenalan

Tingkah laku ganjaran semulajadi dan ganjaran dadah berkumpul pada laluan saraf umum, sistem dopamin mesolimbi (DA), di mana nukleus accumbens (NAc) memainkan peranan utama (Kelley, 2004). Dadah penyalahgunaan mendorong neuroplasticity dalam sistem mesolimbi, yang memainkan peranan putative dalam peralihan daripada penggunaan dadah kepada penagihan dadah (Hyman et al., 2006; Kauer dan Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob dan Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli dan Luscher, 2011). Ia telah dihipotesiskan bahawa ubat-ubatan dan ganjaran semula jadi tidak mengaktifkan neuron yang sama dalam sistem mesolimbi, dan dengan itu dadah secara unik mengaktifkan dan mengubah litar ini (Cameron dan Carelli, 2012). Walau bagaimanapun, ia menjadi semakin jelas bahawa ganjaran semula jadi dan dadah menjejaskan sistem mesolimbi dalam kedua-dua cara yang sama dan berbeza yang membolehkan interaksi antara ganjaran semula jadi, ganjaran seks khusus, dan kesan dadah penyalahgunaan (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Tingkah laku seksual sangat menggembirakan (Tenk et al., 2009),

  • dan pengalaman seksual menyebabkan tingkah laku yang berkaitan dengan ubat-ubatan, termasuk aktiviti locomotor yang disebabkan oleh pemekaan rentas terhadap amphetamine (Amph) (Bradley dan Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • dan meningkatkan ganjaran Amph (Pitchers et al., 2010a).
  • Selain itu, pengalaman seksual menyebabkan kepekaan neural dalam NAc sama dengan yang disebabkan oleh pendedahan psikostimulan, termasuk kepadatan tulang belakang dendritik yang meningkat (Meisel dan Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • pertukaran reseptor glutamat yang diubah, dan mengurangkan kekuatan sinaptik dalam korteks prefrontal yang bertindak balas terhadap neuron shell NAc (Pitchers et al., 2012).
  • Akhirnya, tempoh pantang dari pengalaman seksual didapati kritikal untuk meningkatkan ganjaran Amph, spinogenesis NAc (Pitchers et al., 2010a), dan pemerdagangan reseptor glutamat (Pitchers et al., 2012).

Penemuan ini mencadangkan pengalaman ganjaran semula jadi dan dadah berkongsi mekanisme biasa neural plasticity, yang seterusnya mempengaruhi kelemahan terhadap penyalahgunaan bahan.

Matlamat kajian semasa adalah untuk menentukan mekanisme sel yang mengantarkan pengalaman seks yang disebabkan oleh kepekaan, yang seterusnya menyebabkan ganjaran dadah dipertingkatkan. Khususnya, peranan faktor transkripsi ΔFosB disiasat kerana ia terlibat dalam kesan kedua-dua ganjaran semula jadi dan dadah (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Di samping itu, peranan D1 reseptor dopamin (D1R) untuk kepekaan neural yang disebabkan oleh pengalaman seksual diperiksa kerana induksi ΔFosB NAc dan ketumpatan tulang belakang yang meningkat selepas pentadbiran psikostimulus dinyatakan dalam neuron yang mengandungi D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) dan bergantung kepada pengaktifan D1R (Zhang et al., 2002).

Di sini, kami menggunakan ekspresi vektor-mediasi vektor untuk mengikat rakan kongsi negatif-negatif untuk ΔFosB, label senarai, dan manipulasi farmakologi untuk menguji hipotesis bahawa kesan merasakan sensitiviti pengalaman seks diikuti dengan pantang larangan pada ganjaran Amph yang dipertingkatkan diantara Induksi dependen D1R ΔFosB dalam NAc dan peningkatan ketumpatan tulang belakang NAc. Bersama-sama, penemuan memberikan bukti bahawa ganjaran semulajadi dan dadah berkongsi mekanisme biasa neural plasticity, dengan ΔFosB sebagai mediator kritikal.

Bahan dan Kaedah

Haiwan.

Lelaki dewasa (225-250 g pada ketibaan) dan wanita (210-220 g) Tikus Sprague Dawley (Charles River Laboratories) ditempatkan dalam sangkar Plexiglas dalam pasangan seks yang sama sepanjang eksperimen, di bawah peraturan suhu dan kelembapan dan pada 12 / 12 kitaran cahaya / gelap dengan makanan dan air yang tersedia secara percuma. Rakan wanita untuk sesi kawin adalah ovariektomi dan menerima implan subkutaneus yang mengandungi 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) dan suntikan 500 μg progesteron (dalam 0.1 ml minyak bijan; Sigma-Aldrich) 4 h sebelum ujian. Semua prosedur telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Universiti Ontario Barat dan University of Michigan dan mematuhi Majlis Kanada mengenai Penjagaan Haiwan dan Institut Kesihatan Nasional garis panduan yang melibatkan haiwan vertebrata dalam penyelidikan.

Tingkah laku seksual.

Sesi pantau terjadi pada fasa gelap awal (antara 2 dan 6 h selepas permulaan tempoh gelap) di bawah pencahayaan merah redup, dalam sangkar ujian bersih (60 × 45 × 50 cm). Tikus jantan dipenuhi dengan ejakulasi semasa sesi perkahwinan harian 4 atau 5. Lima sesi telah dipilih kerana kita telah menunjukkan bahawa paradigma ini menyebabkan fasilitasi jangka panjang kelakuan seksual (Pitchers et al., 2010b), pemekaan rentas kepada aktiviti locomotor Amph (Pitchers et al., 2010a), dan ganjaran (Pitchers et al., 2010a). Ejakulasi dipilih sebagai titik akhir bagi setiap sesi kawin kerana kami sebelum ini menunjukkan bahawa ia penting untuk kesan pengalaman seks pada pemekaan locomotor Amph (Pitchers et al., 2010a), yang tidak berlaku apabila haiwan dibenarkan berkahwin dengan wanita tanpa memaparkan ejakulasi. Parameter tingkah laku seksual (iaitu latensi ke gunung pertama, intromisi dan ejakulasi, dan bilangan gunung dan intromisi) dicatatkan seperti yang diterangkan sebelum ini (Pitchers et al., 2010b). Untuk semua eksperimen, kumpulan berpengalaman seksual dipadankan untuk kelakuan seks (jumlah bilangan ejakulasi dan kependaman untuk ejakulasi semasa sesi pasangan). Selepas sesi kawin kelima, lelaki tetap tinggal dengan pasangan seks yang sama dan tidak dibenarkan berkahwin semasa tempoh pantang seks 1, 7, atau 28 d. Haiwan yang kekal naif secara seksual ditangani dan ditempatkan di bilik yang sama dengan lelaki yang berpengalaman seksual. Di samping itu, kawalan naive diletakkan dalam sangkar ujian bersih selama satu jam selama 5 hari berturut-turut, tanpa akses kepada wanita yang menerima.

ΔFosB ungkapan.

Haiwan ternyata sangat tidak ternakan (natrium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) dan perfacardial dengan 50 ml garam 0.9%, diikuti oleh 500 ml 4% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) dalam penampan fosfat 0.1 m ujian eksperimen dan antagonis DR. Otak telah dialih keluar dan diawali untuk 1 h pada suhu bilik dalam fiksatif yang sama, kemudian disimpan pada 4 ° C dalam 20% sucrose dan 0.01% sodium azide dalam 0.1 m PB. Untuk eksperimen DR antagonis, otak telah dikeluarkan dan dibelah dua di sepanjang paksi sagittal. Satu setengah disimpan di PB dan digunakan untuk DiOlistics, dan yang lain diproses untuk ΔFosB. Bahagian korona (35 μm) dipotong dengan microtome pembekuan (Microm H400R) yang dikumpulkan dalam empat siri selari dalam penyelesaian cryoprotectant (30% sucrose dan 30% ethylene glycol dalam 0.1 m PB) dan disimpan pada -20 ° C. Bahagian terapung bebas dibasuh secara meluas dengan 0.1 m PBS, pH 7.35, antara inkubasi, dan semua langkah berada pada suhu bilik. Seksyen terdedah kepada 1% H2O2 (10 min) dan penyelesaian inkubasi (1 h; PBS yang mengandungi 0.1% BSA, Fisher dan 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Bahagian-bahagian kemudian diinkubasi semalaman dalam antibodi poliester pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Bioteknologi), sebelum ini disahkan (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Antibodi pan-FosB dibangkitkan terhadap kawasan dalaman yang dikongsi oleh FosB dan ΔFosB, dan sebelumnya telah dicirikan untuk memvisualisasikan sel ΔFosB secara khusus pada titik waktu yang digunakan dalam kajian ini (> 1 d selepas rangsangan) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Selanjutnya, bahagian-bahagiannya diinkub dalam IgG anti-arnab kambing biotin-conjugated (1 h; 1: 500 di PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; , dan 1% 1000'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (0.02 min; Sigma-Aldrich) dengan 3,3% nikel sulfat dalam 10 m PB dengan hidrogen peroksida (0.02%). Seksyen dipasang ke Superfrost ditambah slaid kaca (Fisher) dan coverlip dengan dibutil phthalate xylene.

Bilangan sel ΔFosB-IR dikira dalam shell NAc dan teras dalam bidang analisis standard (400 × 600 μm) seperti yang dinyatakan sebelumnya (Pitchers et al., 2010b). Dua bahagian dikira setiap subkota NAc, purata per haiwan. Dalam eksperimen masa, bilangan sel ΔFosB-IR diungkapkan sebagai perubahan lipat kumpulan kawalan naif pada titik masa yang sesuai dan membandingkan antara kumpulan yang berpengalaman dan naif untuk setiap subregion pada setiap titik masa individu menggunakan pasangan yang tidak berpasangan t ujian dengan tahap penting p <0.05. Dalam eksperimen antagonis ΔJunD-AAV dan DR, ANOVA dua arah atau satu arah, masing-masing, dan kaedah Holm-Sidak digunakan. Sebagai tambahan, sel-sel ΔFosB-IR dihitung dalam striatum dorsal (luas analisis: 200 × 600 μm), segera punggung ke NAc dan berdekatan dengan ventrikel lateral, pada semua haiwan dalam eksperimen antagonis DR. ANOVA sehala dan t Ujian digunakan untuk membandingkan antara kumpulan.

DiOlistics.

Untuk titik masa dan eksperimen vektor viral ΔJunD, tikus telah direbus intracardially dengan 50 ml saline (0.9%), diikuti oleh 500 ml 2% paraformaldehyde dalam 0.1 m PB. Otak dipotong (100 μm coronal) menggunakan vibratome (Microm) dan bahagian yang disimpan dalam 0.1 m PB dengan 0.01% sodium azide pada 4 ° C. Salutan zarah tungsten (diameter 1.3 μm, Bio-Rad) dengan pewarna carbocyanine lipofilik DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen)Forlano dan Woolley, 2010). Zarah tungsten DiI dilapisi dihantar ke tisu di 160-180 psi menggunakan sistem Helios Gene Gun (Bio-Rad) melalui penapis dengan ukuran liang 3.0 μm (BD Biosciences) dan dibenarkan untuk meresap melalui membran saraf di 0.1 m PB 24 h manakala cahaya dilindungi pada 4 ° C. Selanjutnya, kepingan-kepingan telah dicetak di 4% paraformaldehyde dalam PB untuk 3 h pada suhu bilik, dibasuh dalam PB, dan dipasang di dalam ruang tertutup bingkai (Bio-Rad) dengan gelvatol mengandungi agen anti-pudar 1,4-diazabicyclo (2,2) oktana ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Neuron yang berlabel diIdi dicatatkan menggunakan Zeiss Mikroskop confocal LSM 510 m (Carl Zeiss) dan laser helium / neon 543 nm. Bagi setiap haiwan, neuron 2-5 di setiap kawasan NAc, atau dalam cengkerang (berdasarkan lokasi berhubung dengan mercu tanda, termasuk ventrikel sisi dan komisen anterior) dalam percubaan ΔJunD-AAV dan DR antagonis, digunakan untuk mencari wilayah faedah pada dendrit pesanan kedua untuk kuantifikasi tulang belakang. Bagi setiap neuron, dendrite 2-4 dianalisis untuk mengukur jumlah panjang dendritik 40-100 μm. Segmen-segmen dendritik ditangkap menggunakan 40 × tujuan perendaman air pada selang 0.25 μm sepanjang z-axis, dan imej 3D telah direkonstruksikan (Zeiss) dan menjalani dekonvolusi (Autoquant X, Media Cybernetics) menggunakan tetapan PSF adaptif (buta) dan teoritis seperti yang disyorkan oleh perisian. Ketumpatan tulang belakang dikalkimumkan menggunakan modul Filamen pakej perisian Imaris (versi 7.0, Bitplane). Bilangan dendritik duri diturunkan setiap 10 μm, purata untuk setiap neuron dan kemudian bagi setiap haiwan. Perbezaan statistik ditentukan menggunakan ANOVA dua hala dalam eksperimen siri masa di antara haiwan seks naif dan berpengalaman di setiap titik masa (faktor: pengalaman seksual dan subkawasan NAc) dan dalam eksperimen ΔJunD (faktor: pengalaman seksual dan vektor virus), dan satu ANOVA di dalam percubaan antagonis DR. Perbandingan kumpulan telah dibuat dengan kaedah Holm-Sidak dengan tahap penting p <0.05.

Keutamaan tempat yang terkondisi.

Reka bentuk percubaan CPP adalah sama seperti yang diterangkan sebelumnya (Pitchers et al., 2010a), dengan menggunakan alat tiga petak yang tidak berat sebelah (Med Associates), dan reka bentuk yang tidak berat sebelah, dengan percubaan pengkondisian berpasangan tunggal d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc dikira berdasarkan asas bebas) dalam ruang yang dipasangkan dan saline di dalam ruang yang tidak berpasangan semasa hari ganti, dan dilakukan pada separuh pertama fasa cahaya. Kawalan haiwan menerima salin di kedua-dua dewan.

Skor CPP dikira untuk setiap haiwan sebagai masa yang dibelanjakan (dalam saat) dalam ruang berpasangan semasa ujian pasca dikurangkan pretest. Satu arah ANOVA dan kaedah Holm-Sidak digunakan untuk membandingkan kumpulan dalam eksperimen masa. Tidak berpasangan t ujian dengan kepentingan yang ditetapkan pada p <0.05 digunakan untuk membandingkan Naive-Sal dan Naive Amph dalam setiap titik waktu dalam eksperimen titik waktu, dan dalam setiap rawatan vektor virus dalam eksperimen ΔJunD. Dalam eksperimen masa, ANOVA sehala dan kaedah Holm-Sidak digunakan untuk membandingkan kumpulan yang berpengalaman secara seksual (Exp-Sal, 7 d Exp Amph dan 28 d Exp Amph), dan tidak berpasangan t Ujian telah digunakan untuk membandingkan kumpulan naif 2. Kaedah ANOVA dan Holm-Sidak dua hala digunakan untuk membandingkan semua kumpulan dalam eksperimen DR antagonis. Dua tidak berpasangan t ujian digunakan untuk membandingkan Naive-Sal dan Naif Amph kumpulan dengan setiap keadaan rawatan vektor virus (GFP atau ΔJunD), kerana data terlalu berubah dalam kumpulan ΔJunD untuk membolehkan analisis ANOVA. Semua tahap penting ditetapkan pada p <0.05.

Eksperimen vektor viral.

Tikus jantan telah dibiakkan dengan ketamin (87 mg / ml / kg; ip) dan xylazine (13 mg / ml / kg ip), dimasukkan ke dalam alat stereotaxic (Kopf Instruments), dan menerima mikroinjeksi dua hala pengekodan vektor rekombinasi adeno rekombinan Hanya GFP (protein pendarfluor hijau), atau ΔJunD (rakan kongsi mengikat negatif negatif ΔFosB) dan GFP, ke dalam NAc (koordinat: AP + 1.5, ML ± 1.2 dari bregma; DV -7.6 dari tengkorak) μl / hemisfera di atas min 1.5 menggunakan paksi Hamilton (Alat Harvard). ΔJunD berkurang transkripsi-mediasi Ø FosB dengan heterodimerisasi secara kompetitif dengan ΔFosB dan oleh itu menghalang pengikatan ΔFosB ke rantau AP-7 dalam kawasan promoter gen sasaran (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Walaupun ΔJunD mengikat dengan afinitas tinggi kepada ΔFosB, ada kemungkinan kesan yang dialami oleh ΔJunD mungkin dapat dimediasi dengan mengancam protein AP-1 yang lain. Walau bagaimanapun, ternyata bahawa ΔFosB adalah protein AP-1 yang utama yang dinyatakan di bawah keadaan yang diuji (Pitchers et al., 2010b). Antara 3 dan 4 minggu kemudian, haiwan menerima pengalaman seksual semasa sesi perkahwinan 4 berturut-turut atau kekal naif untuk membuat kumpulan 4: GFP seks naif, GFP seksual berpengalaman, naif seksual ΔJunD, dan berpengalaman seksual ΔJunD. Pengalaman seksual terdiri daripada sesi perkahwinan harian 4 berturut-turut. Haiwan diuji untuk CPP dan diOlistics. Pengesahan tapak suntikan telah dilakukan seperti yang dinyatakan sebelum ini (Pitchers et al., 2010b). Bahagian NAc (coronal; 100 μm) diproses imun untuk GFP (1: 20,000; Antibodi anti-GFP arnab; Invitrogen). Penyebaran virus terutamanya terhad kepada bahagian cengkeraman NAc, dengan penyebaran tambahan kepada inti.

Antagonis D1R / D2R.

Tikus jantan telah dibius dengan suntikan intraperitoneal (0.1 ml / kg) ketamin (87 mg / ml) dan xylazine (13 mg / ml), dan dimasukkan ke dalam alat stereotaxic (Kopf Instruments). Cincin panduan dua hala 21 cannulas (Plastics One) diturunkan ke arah NAc di AP + 1.7, ML ± 1.2 dari bregma; -6.4 DV dari tengkorak dan diamankan dengan akrilik gigi, mematuhi tiga skru yang ditetapkan ke dalam tengkorak. Haiwan ditangani setiap hari untuk membiasakan prosedur infusi semasa tempoh pemulihan minggu 2. Lima belas minit sebelum permulaan setiap sesi perkahwinan harian 4 dengan memperkenalkan wanita yang mudah diterima, tikus-tikus lelaki mendapat mikroinjeksi dua hala antagonis D1R R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich), antagonis reseptor D2 (D2R) -) etikloprida hidroklorida (Sigma-Aldrich) telah dibubarkan dalam salin steril (0.9%; masing-masing pada 10 μg dalam 1 μl setiap hemisfera; dibubarkan dalam salur 0.9%) atau saline (1.0 μl per hemisfera) μl / min berbanding selang min 1.0 diikuti oleh min 1 dengan kanun suntikan yang ditinggalkan untuk penyebaran dadah. Jumlah suntikan ini akan menimbulkan kedua-dua teras dan shell, kerana inframerah 1 μl adalah terhad kepada subdivisi shell atau teras (Laviolette et al., 2008). Dos itu berdasarkan kajian terdahulu yang menunjukkan bahawa dos atau dosis yang lebih rendah ini mempengaruhi dadah atau tingkah laku ganjaran semulajadiLaviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kawalan lelaki tetap naif seksual tetapi menerima saline intra-NAc sebelum penempatan dalam sangkar ujian kosong, semasa sesi pengendalian harian 4. Satu minggu selepas sesi kawin atau pengendalian akhir, lelaki diuji untuk Amph CPP, dan analisis tulang belakang dan ΔFosB. Penggunaan empat sesi, bukannya lima sesi seperti dalam eksperimen lain, telah dipilih untuk menghapuskan kerosakan yang berlebihan kepada NAc yang disebabkan oleh infus yang berulang dan dengan itu membenarkan analisis tulang belakang dan ΔFoB. Sesungguhnya kerosakan tidak jelas, dan analisis tulang belakang dan ΔFosB dalam NAc haiwan yang dibuang salin menunjukkan data yang sama seperti kumpulan yang tidak diterapkan dalam eksperimen terdahulu. Kaedah ANOVA dan Holm-Sidak dua hala dengan kepentingan yang ditetapkan di p <0.05 digunakan untuk menentukan fasilitasi hubungan seksual yang disebabkan oleh pengalaman seks.

Hasil

Pengalaman seksual yang dialami oleh ΔFosB adalah berpanjangan

Pertama, korelasi temporal antara perubahan yang dialami oleh seks dalam ekspresi ΔFosB, dendritik duri pada NAc, dan Amph-CPP telah ditentukan, khususnya selepas tempoh pantang pantang dan berpanjangan daripada ganjaran seksual (7 atau 28 d). Sebelum ini, ia menunjukkan bahawa pengalaman seksual sesi perkahwinan harian 5 menyebabkan pengumpulan ΔFosB sepanjang sistem mesolimbi, terutamanya dalam NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Dalam kajian terdahulu, paras ΔFosB diukur dalam 1 d selepas tingkah laku seksual, dan tidak diketahui sama ada akumulasi FOSB berterusan selepas tempoh berpanjangan pantang berpanjangan. Lelaki yang berpengalaman seksual telah meremajakan 1, 7, atau 28 d selepas sesi sesi perkahwinan harian 5 yang terakhir, di mana lelaki dikawinkan kepada satu ejakulasi. Kawalan naif seksual telah dipancarkan pada masa yang sama selepas sesi pengendalian harian 5. Bilangan sel ΔFosB-IR dalam shell dan teras NAc jauh lebih tinggi daripada kawalan naif seksual pada setiap titik masa (Rajah 1A, cangkang; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Rajah 1B: teras; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 hari, p <0.001), kecuali pada shell NAc setelah 28 hari berpantang (p = 0.280). Oleh itu, upregulation ΔFosB berterusan semasa pantang selepas pengalaman seksual untuk tempoh sekurang-kurangnya 28 d.

Rajah 1.     

Rajah 1.     

Pengalaman seksual menyebabkan peningkatan sel-sel ΔFosB-IR yang segera dan berterusan. Lipat perubahan bilangan sel ΔFosB-IR dalam shell NAc (A) dan teras (B) dalam haiwan yang berpengalaman seksual (hitam) berbanding dengan kawalan seks naif (putih) (n = 4 setiap kumpulan). Data adalah kumpulan min ± SEM. *p <0.05, perbezaan yang ketara berbanding dengan kawalan naif. Wakil gambar Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), dan Exp 28 d (F). ac, komisiti Anterior. Bar skala, 100 μm.

Peningkatan seksual disebabkan oleh dendritik duri adalah sementara

Pitchers et al. (2010a) sebelumnya dilaporkan menggunakan teknik impregnasi Golgi bahawa pengalaman seksual diikuti oleh 7 d, tetapi tidak 1 d, pantang larangan menyebabkan peningkatan dendritik cawangan dan bilangan dendritik duri pada cangkang NAc dan neuron teras (Pitchers et al., 2010a). Di sini, spinogenesis dalam lelaki naif seksual dan berpengalaman diperiksa sama ada 7 d atau 28 selepas sesi kawin terakhir. Penemuan semasa menggunakan kaedah pelabelan diOlistik mengesahkan bahawa pengalaman seksual diikuti dengan tempoh pantang seks 7 d menambah bilangan dendritik duri (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Rajah 2A-C). Khususnya, bilangan dendritik duri telah meningkat dengan ketara dalam shell NAc dan inti (Rajah 2A: shell, p = 0.011; teras, p = 0.044). Walau bagaimanapun, ketumpatan tulang belakang yang meningkat itu bersifat sementara dan tidak lagi dikesan selepas tempoh pantang seks yang berpanjangan 28 d dalam subkegen NAc (Rajah 2B).

Rajah 2.     

Rajah 2.    

Pengalaman seksual menyebabkan peningkatan jumlah dendritik duri dalam ganjaran NAC dan sensitiviti Amph. A, B, Bilangan dendritik duri pada cangkerang NAc dan teras 7 d (A) atau 28 d (DB haiwan naif seksual [putih] dan berpengalaman [hitam]; n = 4 atau 5). Data adalah kumpulan min ± SEM. #p <0.05, perbezaan yang ketara berbanding dengan kawalan naif. C, Segmen dendritik perwakilan dari Naive 7 d dan Exp 7 d kumpulan yang digunakan untuk mengukur ketumpatan tulang belakang. Bar skala, 3 μm. D, Jumlah masa yang dibelanjakan dalam ruang yang dipasangkan (Amph atau saline) semasa ujian pasca dikurangkan skor pretest (CPP) untuk haiwan naif seksual (putih) atau berpengalaman (hitam) diuji sama ada 7 d atau 28 selepas kawin terakhir sesi pengendalian: Naive-Sal (7 d selepas pengendalian; n = 8), Naive Amph (7 d selepas pengendalian; n = 9), Exp-Sal (gabungan kumpulan haiwan yang diuji sama ada 7 d atau 28 selepas kawin; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d selepas kawin; n = 9), dan 28 d Exp Amph (28 d selepas kawin; n = 11). Kumpulan Sal menerima Sal berpasangan dengan kedua-dua dewan. *p <0.05, perbezaan yang ketara berbanding dengan kawalan garam yang berpengalaman secara seksual.

Ganjaran Amph berpengalaman yang berpengalaman seks adalah berpanjangan

Kami sebelum ini menunjukkan bahawa pengalaman seksual yang diikuti oleh pantang larang 7-10 menyebabkan peningkatan Amph ganjaran (Pitchers et al., 2010a). Khususnya, haiwan berpengalaman seksual membentuk keutamaan tempat yang dikondisikan penting (CPP) untuk menurunkan amph (0.5 atau 1.0 mg / kg) yang tidak menyebabkan CPP dalam kawalan naif seksual. Kajian semasa mengesahkan dan memperluaskan keputusan sebelumnya dengan menunjukkan ganjaran Amph yang dipertingkatkan dalam haiwan berpengalaman seksual kedua-duanya selepas 7 d serta tempoh pantat seks 28 d (Rajah 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Khususnya, haiwan yang berpengalaman seksual yang mempunyai tempoh pantang 7 atau 28 menghabiskan masa yang jauh lebih besar di dalam bilik Amph-paired semasa ujian pasca berbanding dengan kawalan negatif yang berpengalaman seksual yang menerima salin di kedua-dua ruang (Rajah 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Mengesahkan penemuan terdahulu, haiwan naif seksual tidak menghabiskan lebih banyak masa di ruang Amph yang dipasangkan semasa ujian pasca dan tidak berbeza dalam pilihan daripada kumpulan kawalan salin naif seksual (Rajah 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Aktiviti ΔFosB adalah kritikal untuk ganjaran Amph yang dipengaruhi oleh pengalaman seks

Hasilnya setakat ini menunjukkan bahawa pengalaman seks menyebabkan akumulasi jangka panjang ΔFosB dalam neuron NAc berkaitan dengan peningkatan ganjaran Amph. Untuk menentukan sama ada peningkatan aktiviti ΔFosB adalah kritikal untuk meningkatkan ganjaran Amph, ΔJunD, rakan kongsi mengikat negatif negatif ΔFosB yang menekan ΔFosB-transkripsi transkripsi (Winstanley et al., 2007), ditekankan melalui pemindahan gen vektor-mediasi di NAc (Rajah 3A,B). Keputusan ujian CPP Amph menunjukkan bahawa pelemahan aktiviti ΔFosB dengan menyatakan ΔJunD dalam NAc menghalang kesan pengalaman seksual dan pantang larangan seks 7 d pada ganjaran Amph yang dipertingkatkan. Pengalaman seksual ΔJunD haiwan tidak membentuk CPP yang signifikan untuk Amph dan tidak berbeza daripada nafsu seksual ΔJunD haiwan (Rajah 3B). Sebaliknya, haiwan kawalan GFP yang berpengalaman seksual membentuk CPP untuk Amph seperti yang ditunjukkan oleh skor PKP yang lebih besar berbanding dengan kawalan GFP naif seksual (Rajah 3B, p = 0.018).

Rajah 3.    

Melemahkan aktiviti ΔFosB di ganjaran AMPH yang disekat oleh NAC dan peningkatan jumlah duri NAc dalam haiwan seks yang berpengalaman. AImej perwakilan ekspresi GFP dalam tiga hewan yang menerima suntikan virus yang berkaitan dengan adeno rekombinan-ΔJunD yang diarahkan pada nukleus accumbens, menggambarkan tapak suntikan kecil (kiri), pertengahan (tengah), dan besar (kanan). ac, commissure Anterior; LV, ventrikel sisi. Bar skala, 250 μm. B, Gambaran skematis mengenai lokasi yang paling menonjol dan pola penyebaran virus. Dalam semua haiwan, GFP dikesan di dalam cangkang, tetapi merebak ke inti adalah berubah-ubah. C, Jumlah masa yang dibelanjakan dalam ruang Amph yang dipasangkan semasa ujian pasca dikurangkan skor pretest (skor PKP) untuk haiwan naif seks (putih) dan berpengalaman (hitam) yang sama ada menerima suntikan vektor kawalan GFP (Naive, n = 9; Exp, n = 10) atau vektor ΔJunD (Naif, n = 9; Exp, n = 9). D, Imej perwakilan segmen dendritik dari GFP yang berpengalaman seksual dan ΔJunD digunakan untuk mengukur ketumpatan tulang belakang. Bar skala, 3 μm. E, Bilangan dendritik duri pada NAc haiwan naif seksual (putih) dan berpengalaman (hitam) yang sama ada menerima suntikan vektor kawalan GFP atau vektor ΔJunD. Data adalah kumpulan min ± SEM. *p <0.05, perbezaan yang ketara berbanding dengan kawalan naif. #p <0.05, perbezaan ketara dari kawalan berpengalaman GFP.

Kesan melemahkan daripada overexpression ΔJunD bukan disebabkan oleh gangguan tingkah laku seksual semasa pengambilan pengalaman seksual. Ungkapan ΔJunD dalam NAc sebelum ini telah ditunjukkan untuk menghalang fasilitasi tingkah laku seksual selepas pengalaman seksual (Pitchers et al., 2010b). Malah, ini telah disahkan dalam eksperimen semasa. Haiwan kawalan GFP memaparkan keterlambatan yang lebih pendek untuk melekakan, intromisi, dan ejakulasi, dan kurang melancarkan dan intromisi pada hari ujian keempat berturut-turut, berbanding dengan hari pertama perkahwinan (Jadual 1). Sebaliknya, haiwan yang disuntik oleh ΔJunD tidak memaparkan keterlambatan yang lebih pendek untuk melekakan atau mengikis atau menurunkan jumlah gunung semasa hari keempat kawin berbanding dengan yang pertama. Oleh itu, ΔJunD infusions ke NAc melemahkan kesan pengalaman seksual. Walau bagaimanapun, tidak terdapat perbezaan yang ketara dalam mana-mana parameter mengawan antara kawalan GFP dan kumpulan yang dilancarkan ΔJunD semasa mana-mana ujian mengawan, menunjukkan bahawa kesan infusions ΔJunD ke atas pengalaman seks yang disebabkan oleh pemekaan Amph CPP bukan hasil daripada perbezaan dalam pengalaman mengawan per se (Jadual 1).

Lihat jadual ini:     

Jadual 1.    

Parameter tingkah laku seksual semasa pengambilalihan pengalaman seksual dalam kumpulan yang menerima pencampuran NAc GFP- atau ΔJunD yang menyatakan vektor vektora

ΔFosB adalah kritikal untuk pengalaman seks yang disebabkan oleh peningkatan dermis dendritik NAc

Aktiviti ΔFosB juga diperlukan untuk peningkatan ketumpatan tulang belakang neuron NAc selepas pengalaman seks dan pantang larangan seks 7 d (Rajah 3C,D). Untuk analisis tulang belakang dalam NAc haiwan yang diterangkan di atas untuk CPP, ANOVA dua hala menunjukkan kesan ketara kedua-dua pengalaman seksual (F(1,34) = 31.768, p <0.001) dan rawatan vektor virus (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), serta interaksi (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Secara khusus, haiwan kawalan GFP yang berpengalaman seksual mempunyai bilangan duri NAc yang lebih besar berbanding dengan kawalan GFP yang tidak aktif secara seksual (Rajah 3D: p <0.001), mengesahkan penemuan kami sebelumnya (Pitchers et al., 2010a). Sebaliknya, haiwan yang berpengalaman seksual ΔJunD tidak banyak berbeza daripada kumpulan ΔJunD naif seksual, dan jauh lebih rendah berbanding dengan haiwan kawalan GFP yang berpengalaman seksual (Rajah 3D: p <0.001). Oleh itu, ekspresi ΔJunD di NAc menyekat kesan pengalaman seksual dan pantang ganjaran pada spinogenesis NAc.

Blok antagonis D1R pengalaman seks yang disebabkan oleh upregulation ΔFosB

Untuk menentukan sama ada pengaktifan D1R atau D2R di NAc semasa kawin diperlukan untuk pengalaman seks yang disebabkan oleh peredaran fosB dan AMP CPP yang sensitif, haiwan menerima sambutan tempatan sama ada antagonis D1R atau D2R (atau masin) ke min NAc 15 sebelum setiap 4 sesi perkahwinan harian berturut-turut. Yang penting, bukannya inframerah D1R atau D2R ke dalam implikasi NAA atau ekspresi perilaku seksual di mana-mana sesi kawin (Rajah 4D-F). Begitu juga, D1R atau antagonisme D2R tidak menghalang kesan pemudah cara pengalaman seksual pada kawin, kerana semua kumpulan menunjukkan fasilitasi tingkah laku seksual, dibuktikan oleh latensi ejakulasi yang lebih pendek pada hari 4 berbanding dengan hari 1 (Rajah 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Semut, p = 0.007; D2R Semut, p <0.001).

Rajah 4.    

Dopamine reseptor antagonis yang dimasukkan ke dalam NAc tidak mempengaruhi tingkah laku seksual. Bahagian NA Coronal (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 dari bregma) menunjukkan tapak suntikan intra-NAc untuk semua haiwan. Cannulas adalah dua hala tetapi diwakili secara sepihak untuk memudahkan penyampaian semua haiwan (Naive-Sal, putih, n = 7; Exp-Saline; kelabu gelap, n = 9; Exp D1R Ant, kelabu muda, n = 9; Exp D2R Semut, hitam, n = 8). ac, commissure Anterior; LV, ventrikel sisi; CPu, caudate-putamen. Gunung latency (D), latensi intromisi (E), dan latensi ejakulasi (F) untuk semua kumpulan yang berpengalaman seksual (Saline, putih; D1R Ant, kelabu; D2R Ant, hitam). Data mewakili min ± SEM. *p <0.05, perbezaan yang signifikan antara hari 1 dan hari ke-4 dalam rawatan.

Analisis bilangan sel ΔFosB-IR di NAc 7 d selepas infus NAC dan sesi pengendalian atau pengendalian NA terakhir menunjukkan perbezaan ketara antara kumpulan dalam kedua-dua shell NAcF(3,29) = 18.070, p <0.001) dan teras (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Pertama, pengalaman seksual dalam kawalan kemasukan garam menyebabkan peningkatan ΔFosB yang ketara berbanding dengan kawalan naif seksual (Rajah 5A, shell p <0.001; Rajah 5B: teras, p <0.001), mengesahkan hasil di atas. Antagonisme D1R, tetapi tidak D2R, mencegah atau melemahkan peraturan ΔFosB ini. Pada cangkang NAc, antagonis D1R yang dirawat lelaki yang berpengalaman secara seksual tidak menunjukkan peningkatan sel ΔFosB-IR berbanding dengan kawalan naif seksual (Rajah 5A: p = 0.110), dan ekspresi ΔFosB jauh lebih rendah berbanding lelaki berisiko seksual yang berpengalaman (Rajah 5A: p = 0.002). Dalam teras NAc, antagonisme D1R mempunyai kesan separa: ΔFosB telah meningkat dengan ketara dalam lelaki yang dirawat antagonis D1R berbanding dengan kawalan asin naif (Rajah 5B: p = 0.031), tetapi upregulation ini jauh lebih rendah berbanding dengan lelaki yang dirawat seksual yang dirawat seksual (Rajah 5B: p = 0.012). Rawatan antagonis D2R tidak menjejaskan induksi FOSB sebagai lelaki berpengalaman seksual yang menerima antagonis D2R mempunyai bilangan sel yang lebih tinggi ΔFosB-IR berbanding dengan kawalan salin naif (Rajah 5A: shell, p <0.001; Rajah 5B: teras, p <0.001) dan lelaki yang dirawat antagonis D1R (Rajah 5A: shell, p <0.001; Rajah 5B: teras, p = 0.013), dan tidak berbeza daripada laki-laki asin yang berpengalaman seksual.

Rajah 5.     

Rajah 5.     

Menyekat D1R di NAc menampung peningkatan bilangan sel ΔFosB-IR di NAc haiwan yang berpengalaman seksual. Lipat perubahan bilangan sel ΔFosB-IR dalam shell NAc (A) dan teras (B) dalam haiwan yang berpengalaman seksual (hitam) berbanding dengan kawalan seks naif (putih) (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Semut, n = 9; Exp D2R Semut, n = 8). Data adalah kumpulan min ± SEM. *p <0.05, perbezaan yang ketara berbanding dengan kawalan naif. #p <0.05, perbezaan yang ketara berbanding dengan haiwan berpengalaman saline dan D2R Ant. Wakil gambar Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), dan Exp D2R Ant (F). ac, komisiti Anterior. Bar skala, 100 μm.

Untuk mengawal kemungkinan penyebaran D1R atau antagonis D2R yang berpotensi ke striatum dorsal, ekspresi ΔFosB dianalisis di kawasan dengan serta-merta dorsal ke NAc dan bersebelahan dengan ventrikel sisi, sebagai induksi ΔFosB di striatum dorsal oleh psikostimulan dan opiat bergantung kepada D1R aktiviti (Zhang et al., 2002; Muller dan Unterwald, 2005). Pengalaman seksual meningkatkan bilangan sel ΔFosB-ir dalam striatum dorsal pada lelaki yang dirawat salin (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), mengesahkan laporan kami sebelumnya (Pitchers et al., 2010b). Selain itu, kedua-dua inframerah D1R dan D2R bukanlah satu-satunya pengalaman seksual NAc yang terjejas oleh ΔFosB di striatum dorsal (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir sel; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir sel; p <0.001 berbanding dengan kawalan Naive-Sal). Penemuan ini menunjukkan bahawa penyebaran infus antagonis terutamanya terhad pada NAc.

Antagonis D1R di blok NAc menghalang ganjaran Amph yang peka

Sekatan D1R di NAc semasa kawin juga menyekat pengalaman seks yang disebabkan oleh peningkatan ganjaran Amph, diuji 7 d selepas penyerapan NAc terakhir dan ujian kawin (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Haiwan yang berpengalaman seksual yang menerima saline di NAC semasa sesi kawin menghabiskan masa yang jauh lebih besar dalam ruang Amph yang dipasangkan berbanding dengan lelaki naif seksual (Rajah 6A, p = 0.025), mengesahkan keputusan di atas. Sebaliknya, haiwan yang berpengalaman seksual yang menerima antagonis intra-NAc D1R semasa kawin tidak membentuk CPP untuk Amph. Mereka tidak berbeza daripada kawalan naif seksual, dan membelanjakan masa yang kurang dalam ruang Amph-paired berbanding dengan saline (Rajah 6A: p = 0.049) atau antagonis D2R (Rajah 6A: p = 0.038) melancarkan lelaki berpengalaman seksual. Influen antagonis D2R tidak menjejaskan ganjaran Amph yang dipertingkatkan sebagai haiwan seks yang berpengalaman dengan infusions antagonis NAC D2R membentuk Amph-CPP yang signifikan berbanding dengan kawalan salin naif (Rajah 6A: p = 0.040) dan haiwan antagonis yang berpengalaman D1R (Rajah 6A: p = 0.038), dan tidak berbeza daripada laki-laki asin yang berpengalaman seksual.

Rajah 6.     

Rajah 6.     

Menyekat reseptor D1 di NAc menghapuskan ganjaran Amph yang peka dan peningkatan dendritik duri pada haiwan seks yang berpengalaman. A, Jumlah masa yang dibelanjakan dalam ruang Amph-paired semasa ujian pasca dikurangkan pretest (skor CPP, saat) untuk naif seksual (putih, n = 6) dan haiwan yang berpengalaman (hitam) yang menerima saline (n = 7), antagonis D1R (n = 9), atau antagonis D2R (n = 8). Data adalah kumpulan min ± SEM. *p <0.05, perbezaan yang ketara dibandingkan dengan kawalan garam naif. #p <0.05, perbezaan ketara dari haiwan berpengalaman D1R Semut. B, Bilangan dendritik duri (per 10 μm) untuk naif seksual (putih, n = 7) dan haiwan yang berpengalaman (hitam) yang menerima saline (n = 8), antagonis D1R (n = 8), atau antagonis D2R (n = 8). Data adalah kumpulan min ± SEM. *p <0.05, perbezaan yang ketara dibandingkan dengan kawalan garam naif. #p <0.05, perbezaan ketara dari kawalan garam yang berpengalaman.

Rawatan antagonis D1R menghalang pengalaman seks yang disebabkan oleh spinogenesis NAc

Analisis ketumpatan tulang belakang di NAc haiwan yang sama menunjukkan bahawa pengaktifan D1R semasa kawin diperlukan untuk peningkatan ketumpatan tulang belakang NAc selepas pengalaman seksual dan 7 d pantang larangan seks (Rajah 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Secara khusus, kawalan garam yang berpengalaman secara seksual dan haiwan antagonis D2R mempunyai bilangan duri yang jauh lebih besar berbanding dengan kawalan garam yang naif secara seksual (Rajah 6B: p <0.001) mengesahkan penemuan kami sebelumnya (Pitchers et al., 2010a) dan penemuan dengan vektor vektor kawalan GFP yang diterangkan di atas. Sebaliknya, haiwan-haiwan yang ditanam antagonis D1R yang berpengalaman seksual tidak berbeza daripada kawalan saline yang diterapkan secara seksual naif (Rajah 6B). Terdapat kesan separa penyerapan antagonis D2R sebagai haiwan yang dicelupkan D2R menunjukkan ketumpatan tulang belakang yang ketara berbanding kawalan berisiko seksual yang berpengalaman (Rajah 6B: p = 0.02), tetapi bilangan duri yang jauh lebih tinggi berbanding kawalan asin naif seksual dan lelaki berpengalaman D1R yang dialami (p <0.001; Rajah 6B). Oleh itu, sekatan D1R di NAc semasa kawin menghalang kesan pengalaman seksual dan pantang larangan terhadap spinogenesis NAc.

Perbincangan

Dalam kajian semasa, kami telah menunjukkan sensitiviti silang antara ganjaran semula jadi dan dadah, apabila ganjaran semula jadi diikuti dengan tempoh pantang. Khususnya, kami menunjukkan bahawa pengalaman dengan tingkah laku seksual, diikuti dengan 7 atau 28 d pantang, menyebabkan ganjaran Amph yang dipertingkatkan. Penemuan ini mempunyai persamaan dengan peranan kritikal yang ditetapkan dalam tempoh pantang dari ubat penyalahgunaan dalam inkubasi nafsu dadah (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Lebih-lebih lagi, ΔFosB yang disebabkan oleh ganjaran semula jadi dalam NAc adalah kritikal untuk kesan merasakan kesan penghargaan ganjaran semula jadi terhadap ganjaran psikostimulan, berpotensi melalui spinogenesis dalam NAc semasa tempoh pantang larangan. Kami menunjukkan bahawa akumulasi FOSB di NAc selepas pengalaman seksual adalah berpanjangan dan bergantung kepada aktiviti NAC D1R semasa mengawan. Pada gilirannya, ΔFosB D1R yang ditengahkan di NAc ditunjukkan sebagai kritikal untuk ganjaran yang lebih baik untuk Amph dan kepadatan tulang belakang yang meningkat di NAc, walaupun hasil pengalaman seks ini bergantung pada masa pantang dari ganjaran seksual (Pitchers et al., 2010a). Akhir sekali, kami menunjukkan bahawa spinogenesis NAc boleh menyumbang kepada pembangunan awal ungkapan jangka pendek ganjaran Amph yang sensitif tetapi tidak kritikal untuk mengekspresikan ganjaran ubat yang dipertingkatkan, kerana peningkatan ketumpatan tulang belakang dalam NAc adalah sementara dan diperhatikan selepas 7 d, tetapi bukan 28 d, tempoh pantang.

Telah lama diketahui bahawa dopamin dikeluarkan di NAC semasa tingkah laku ganjaran semula jadi, termasuk tingkah laku seksual. Apabila pengenalan dopamine ekstraselular wanita yang diterima di NAc meningkat dan kekal tinggi ketika mengawan (Fiorino et al., 1997). Kajian semasa menunjukkan bahawa menyebarkan antagonis reseptor dopamine ke NAc ketika mengawan tidak mempunyai kesan pada permulaan atau prestasi tingkah laku seksual, yang konsisten dengan tanggapan bahawa dopamin tidak terlibat dalam pernyataan tingkah laku ganjaran, tetapi untuk mengaitkan isyarat insentif mengenai isyarat berkaitan seks (Berridge dan Robinson, 1998). Sesungguhnya, petunjuk ramalan seksual menyebabkan pengaktifan neuron dalam sistem ganjaran dopamin mesolimbi, termasuk sel dopaminergik di kawasan tegar ventral dan sasaran mereka, NAc (Balfour et al., 2004). Tingkah laku seksual berulang mendorong ΔFosB dalam NAc, yang pada gilirannya mengantarkan penguatkuasaan yang disebabkan oleh kelakuan seksual (Pitchers et al., 2010b). Keputusan semasa menunjukkan bahawa upregulation ΔFosB yang disebabkan oleh induk adalah, sesungguhnya, bergantung kepada pengaktifan D1R dalam NAc semasa mengawan. Temuan ini selaras dengan kajian terdahulu yang menunjukkan bahawa pentadbiran psikostimulus berulang terus meningkat ΔFosB dalam neuron berkilat medium NAc yang menyatakan D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) dan bahawa upregulation ΔFosB bergantung kepada pengaktifan D1R (Zhang et al., 2002). Di samping itu, tindak balas ubat-ubatan yang sensitif, yang biasanya diperhatikan dalam haiwan berpengalaman ubat, boleh dihasilkan tanpa keterlihatan pendedahan dadah terdahulu oleh overexpression daripada ΔFosB dalam D1R yang mengekspresikan neuron di striatum (Kelz et al., 1999). TSebagai gantinya, kedua-dua hadiah semulajadi dan ubat meningkatkan ΔFosB dalam NAc menerusi mekanisme yang bergantung kepada D1R untuk merangsang tingkah laku ganjaran.

Lebih-lebih lagi, penemuan semasa menunjukkan bahawa ΔFosB adalah mediator kritikal pemekaan salib antara pengalaman pahala semula jadi dan ganjaran psikostimulan. Seperti yang dinyatakan, aktiviti ΔFosB di NAc sebelum ini telah dikaitkan dengan tindak balas ubat-ubatan yang sensitif, kerana overexpression ΔFosB dalam NAc menimbulkan sensitisasi pengaktifan locomotor ke kokain selepas pentadbiran akut atau berulang sebelumKelz et al., 1999), meningkatkan kepekaan terhadap kokain dan morfin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), dan menyebabkan pengambilan diri lebih rendah dos kokain (Colby et al., 2003). Kajian semasa menunjukkan bahawa sekatan aktiviti D1R atau ΔFosB di NAc semasa penggambaran menghilangkan pengalaman seks yang disebabkan oleh pemekaan ganjaran Amph.

Kajian semasa menunjukkan bahawa tempoh pantang daripada ganjaran seksual diperlukan untuk pemekaan ganjaran Amph dan spinogenesis NAc. Kami hipotesis bahawa ΔFosB semasa tempoh pantang ini mempengaruhi fungsi neuron dengan mengubah ekspresi gen hiliran untuk memulakan spinogenesis dan mengubah kekuatan sinaptik. Sesungguhnya, menghalang induksi ΔFosB dalam NAc ketika mengawan menghalang ketumpatan tulang belakang yang meningkat di NAc yang dikesan selepas pantang larangan. Lebih-lebih lagi, penyebaran antagonis D1R ke NAc sebelum setiap sesi kawin menghalang pengalaman seks yang disebabkan oleh peningkatan ΔFosB dan ketumpatan tulang belakang yang meningkat.

ΔFosB adalah faktor transkripsi yang boleh bertindak sebagai penggerak transkrip atau penindas untuk mempengaruhi ekspresi pelbagai gen sasaran yang pada gilirannya dapat mempengaruhi ketumpatan tulang belakang dan kekuatan sinaptik di NAc (Nestler, 2008). Lebih khusus, ΔFosB mengaktifkan kinase-5 berasaskan kitaran (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), faktor nuklear κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), dan subunit GluA2 glutamat AMPA reseptor (Vialou et al., 2010) dan rtranskripsi epal c-fos gen awal segera (Pitchers et al., 2010b) dan methyltransferase histone G9 (Maze et al., 2010). Ckinase-5 yang bergantung kepada yclic mengawal protein sitoskeletal dan pertumbuhan neurit (Taylor et al., 2007). Lebih-lebih lagi, mengaktifkan NF-κB meningkatkan bilangan dendritik duri pada NAc, manakala perencatan NF-κB menurunkan dendrit basal basal dan menghalang peningkatan kokain yang disebabkan oleh duri (Russo et al., 2009b). Oleh itu, ganjaran seksual meningkat ΔFosB dalam NAc, yang boleh mengubah ketumpatan tulang belakang NAc melalui pelbagai sasaran (iaitu kinase-kinase-5, NF-κB) dan bahawa akibat keseluruhan adalah ganjaran dadah yang sensitif, seperti yang dihipotesiskan oleh Russo et al. (2009a) untuk tindakan kokain berulang.

Pemerhatian yang tidak dijangka dalam kajian semasa adalah bahawa peningkatan ketumpatan tulang belakang dalam NAc adalah sementara, dan tidak lagi dikesan di 28 d selepas pengalaman seksual. Oleh itu, kepadatan tulang belakang yang meningkat dikaitkan dengan permulaan ganjaran Amph yang dipertingkatkan dan boleh menyumbang kepada perkembangan awal atau ungkapan jangka pendek respon Amph yang sensitif. Walau bagaimanapun, kepadatan tulang belakang yang meningkat tidak diperlukan untuk kegigihan ganjaran Amph yang sensitif selepas tempoh pantang berpanjangan. Sebelum ini kami menunjukkan bahawa pengalaman seks menyebabkan jangka pendek (7, tetapi tidak 28, hari selepas kawin terakhir) peningkatan subunit reseptor NMDA NR-1 dalam NAc, yang kembali ke tahap asas selepas tempoh berpanjangan pantang pantang (Pitchers et al., 2012). Ini peningkatan ungkapan reseptor NMDA telah dihipotesiskan untuk menunjukkan sinaps senyap yang didorong oleh seks yang berpengalaman (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), dan mencadangkan kemungkinan bahawa pertumbuhan tulang belakang disebabkan oleh seks bergantung kepada peningkatan aktiviti penerima reseptor NMDA (Hamilton et al., 2012).

Kesimpulannya, kajian semasa ini menyoroti sensitiviti silang terhadap ganjaran dadah oleh ganjaran semula jadi (seks) dan pergantungannya pada tempoh pantang ganjaran. Selain itu, keplastikan tingkah laku ini telah ditengah oleh ΔFosB melalui pengaktifan D1R di NAc. Oleh itu, data menunjukkan bahawa kehilangan ganjaran semulajadi selepas pengalaman pahala boleh membuat individu terdedah kepada pembangunan penagihan dadah dan bahawa satu pengantara kelemahan ini adalah ΔFosB dan sasaran transkrip hilirannya.

Nota kaki

  • Menerima Oktober 16, 2012.
  • Semakan yang diterima Disember 12, 2012.
  • Diterima Disember 23, 2012.

  • Kerja ini disokong oleh Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada (LMC), Institut Kesihatan Mental Negara (EJN), dan Sains Semula Jadi dan Majlis Penyelidikan Kejuruteraan Kanada (KKP dan LMC). Kami berterima kasih kepada Dr. Catherine Woolley (Northwestern University) untuk mendapatkan bantuan dengan teknik penapisan diOlistic.

  • Penulis mengisytiharkan tiada kepentingan kewangan yang bersaing.

  • Surat-menyurat perlu ditujukan kepada Dr Lique M. Coolen, Jabatan Fisiologi dan Biofisika, Pusat Perubatan Universiti Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [e-mel dilindungi]

Rujukan

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Tingkah laku seksual dan isyarat alam sekitar yang berkaitan dengan seks mengaktifkan sistem mesolimbik dalam tikus lelaki. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Apakah peranan dopamin dalam ganjaran: impak hedonik, pembelajaran ganjaran, atau ganjaran insentif? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Kesan pendedahan kronik terhadap kokain dikawal oleh protein neuron Cdk5. Alam 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Induksi tingkah laku seksual c-Fos dalam kegiatan lokomotor nukleus accumbens dan amphetamine-dirangsang dipengaruhi oleh pengalaman seksual sebelumnya di hamster Syria wanita. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. TE TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Mekanisme berasaskan sinaps senyap untuk pemekaan locomotor yang disebabkan kokain. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Pantang kokain mengubah nukleus accumbens menembak dinamik semasa tingkah laku yang dituju matlamat untuk kokain dan sukrosa. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plastik sinaptik dalam sistem mesolimbi: implikasi terapeutik untuk penyalahgunaan bahan. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. DW sendiri

    (2003) Overexpression jenis spesifik sel striatal daripada ΔFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Perubahan dinamik dalam nukleus mengakibatkan efflux dopamin semasa kesan Coolidge pada tikus lelaki. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. PM Forlano,
    2. Woolley CS

    (2010) Analisis kuantitatif perbezaan seks pra dan postsynaptik dalam accumbens nukleus. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Kesan pencampuran: mengkaji kesan ubat-ubatan terhadap kelakuan seks pada model manusia dan haiwan. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Bijak RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Methamphetamine bertindak pada subpopulasi neuron mengawal kelakuan seksual dalam tikus lelaki. Neurosains 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Neraka JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Pertumbuhan yang bergantung kepada aktiviti dendritik dendritik baru dikawal oleh proteasome. Sel-sel otak 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ Overexpression FosB dalam nukleus accumbens meningkatkan ganjaran seksual di hamster Syria wanita. Gen Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. TE TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Dalam pengalaman kokain vivo menjana sinapsis senyap. Sel-sel otak 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Mekanisme neural ketagihan: peranan pembelajaran dan memori yang berkaitan dengan ganjaran. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Hipotesis homeostasis gututate ketagihan. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Plastik dan ketagihan sintaksis. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memori dan ketagihan: berkongsi litar neural dan mekanisme molekul. Sel-sel otak 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Ekspresi faktor transkripsi ΔFosB di otak mengawal kepekaan terhadap kokain. Alam 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Pembentukan tulang belakang dendritik yang disebabkan oleh methylphenidate dan ekspresi ΔFosB dalam accumbens nukleus. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry ketagihan. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Pengubahsuaian Chromatin adalah mekanisme utama yang mendasari kepekaan cocaine-induced in striatum. Sel-sel otak 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamine isyarat melalui reseptor seperti D1 berbanding dengan reseptor seperti D2 di teras teras accumbens versus shell secara berbeza memodulasi sensitiviti ganjaran nikotin. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Pembentukan tulang belakang dendritik yang disebabkan oleh cocaine dalam D1 dan D2 reseptor yang mengandung resin berduri sederhana dalam inti accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Satu medium pemasangan yang diperbaiki untuk mikroskopi immunofluoresensi. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Laluan amaran amygdala ERK Pusat adalah penting untuk pengeraman keinginan kokain. Nat neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plastik dan ketagihan sintaksis: mekanisme pembelajaran telah hilang. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze saya,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mekanik M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Peranan penting methyltransferase histone G9a dalam kepekaan cocaine-induced. Sains/Ilmu 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Reseptor AMPA kalsium yang telap ada dalam sinaps synumbens nuklear selepas penarikan diri yang panjang dari kokain pentadbiran tetapi tidak kokain yang dikendalikan oleh pengeksport. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Pengalaman seksual dalam tikus betina: mekanisme sel dan akibat fungsional. Otak Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) Reseptor dopamine D1 memodulasi induksi ΔFosB dalam striatum tikus selepas pentadbiran morfin yang berselang-seli. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Transmigrasi mekanisme ketagihan: peranan ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DW sendiri

    (2001) ΔFosB: suis molekul yang berterusan untuk ketagihan. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB dalam accumbens nukleus mengawal tingkah laku dan motivasi instrumental diperkukuh makanan. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Ganjaran semulajadi, neuroplasticity, dan ketagihan bukan dadah. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Induksi ΔFosB dalam struktur otak berkaitan ganjaran selepas tekanan kronik. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze saya,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Corak berbeza induksi ΔFosB di otak oleh ubat penyalahgunaan. Sinaps 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity dalam sistem mesolimbik yang disebabkan oleh ganjaran semula jadi dan pantang larangan berikutnya. Biol Psikiatri 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB dalam nukleus accumbens adalah penting untuk mengukuhkan kesan ganjaran seksual. Gen Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Pengalaman ganjaran semulajadi mengubah pengedaran AMPA dan NMDA serta berfungsi dalam nukleus accumbens. PLoS Satu 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Kanak-kanak TE,
    5. Akan MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Modulasi reseptor Dopamine D1 dalam accumbens nukleus merendahkan roda sukarela yang berlari dalam tikus yang dibiakkan untuk menjalankan jarak yang jauh. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Faktor neurotropik dan plastisitas struktur dalam ketagihan. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze saya,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA hijau,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Faktor nuklear κB menandakan mengawal morfologi neuron dan ganjaran kokain. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Perencatan Cdk5 dalam nukleus accumbens meningkatkan kesan locomotor-activating dan incentive-motivasi kokain. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Ganjaran seksual pada tikus lelaki: kesan pengalaman seksual ke atas pilihan tempat yang dikondisi yang berkaitan dengan ejakulasi dan intromisi. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity dalam sistem dopamine mesolimbi dan ketagihan kokain. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. QC Laplant,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB dalam rangkaian ganjaran otak mengantara daya tahan terhadap tekanan dan tindak balas antidepresan. Nat neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA hijau,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Pengaruh ΔFosB dalam nukleus akrab pada tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB mengawal roda berjalan. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA hijau,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFoB induksi dalam korteks orbitofrontal mengantarkan toleransi kepada disfungsi kognitif akibat cocaine. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Segitiga Bermuda mengenai penyesuaian kokain yang disebabkan oleh kokain. Trend Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Peraturan pengedar reseptor AMPA dalam nukleus yang dituduh oleh dopamin dan kokain. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neurosains: kesan tingkah laku kokain diterbalikkan. Alam 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Prosedur pengambilan semula memori untuk mengelakkan keinginan dan kambuh ubat. Sains/Ilmu 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. MP Cassidy,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Peranan penting untuk ΔFosB dalam nukleus akrab dalam tindakan morfin. Nat neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Dopamine D1 reseptor adalah mediator kritikal untuk ekspresi gen yang disebabkan kokain. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikel yang memetik artikel ini

  • Kemungkinan sumbangan bentuk plastik baru yang sinaptik di Aplysia untuk memberi ganjaran, ingatan, dan disfungsi mereka dalam otak mamalia Pembelajaran & Ingatan, 18 September 2013, 20 (10): 580-591

KAJIAN PENUH - BAHAGIAN PERBINCANGAN:

Dalam kajian semasa, kami telah menunjukkan sensitiviti silang antara ganjaran semula jadi dan dadah, apabila ganjaran semula jadi diikuti dengan tempoh pantang. Khususnya, kami menunjukkan bahawa pengalaman dengan tingkah laku seksual, diikuti oleh 7 atau 28 d pantang, menyebabkan ganjaran Amph yang dipertingkatkan.

Penemuan ini mempunyai persamaan dengan peranan penting dalam tempoh pantang dari ubat penyalahgunaan dalam inkubasi keinginan ubat (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Lebih-lebih lagi, ganjaran semulajadi yang diakibatkan FosB di NAc adalah kritikal untuk memberi kesan kritikal terhadap pantang larangan semula jadi terhadap ganjaran psikostimulan, berpotensi melalui spinogenesis dalam NAc semasa tempoh pantang larangan.

Kami menunjukkan bahawa pengumpulan FosB di NAc selepas pengalaman seksual adalah berpanjangan dan bergantung kepada aktiviti NAC D1R semasa mengawan. Pada gilirannya, penggabungan D1R ini, FosB upregulation di NAc ditunjukkan sebagai kritikal untuk ganjaran yang lebih baik untuk Amph dan kepadatan tulang belakang yang meningkat di NAc, walaupun hasil pengalaman seks ini bergantung pada masa pantang dari ganjaran seksual (Pitchers et al., 2010a). Akhir sekali, kami menunjukkan bahawa spinogenesis NAc boleh menyumbang kepada pembangunan awal ungkapan jangka pendek ganjaran Amph yang sensitif tetapi tidak kritikal untuk mengekspresikan ganjaran ubat yang dipertingkatkan, kerana peningkatan ketumpatan tulang belakang dalam NAc adalah sementara dan diperhatikan selepas 7 d, tetapi bukan 28 d, tempoh pantang.

Telah lama diketahui bahawa dopamin dikeluarkan di NAC semasa tingkah laku ganjaran semula jadi, termasuk tingkah laku seksual. Apabila pengenalan dopamine ekstraselular wanita, yang diterima di NAc meningkat dan kekal tinggi ketika mengawan (Fiorino et al., 1997). Kajian semasa menunjukkan bahawa menyebarkan antagonis reseptor dopamine ke NAc ketika mengawan tidak mempunyai kesan pada permulaan atau prestasi tingkah laku seksual, yang konsisten dengan tanggapan bahawa dopamin tidak terlibat dalam pernyataan tingkah laku ganjaran, tetapi untuk mengaitkan isyarat insentif mengenai isyarat berkaitan seks (Berridge dan Robinson, 1998). Malah, ramalan ramalan seksual menyebabkan pengaktifan neuron dalam sistem ganjaran dopamine mesolimbi, termasuk sel dopaminergik di kawasan tegar ventral dan sasaran mereka, NAc (Balfour et al., 2004).

Tingkah laku seksual yang berulang mendorong FosB di NAc, yang pada gilirannya mengantarkan penguatkuasaan yang berpunca dari pengalaman tingkah laku seksual (Pitchers et al., 2010b). Keputusan semasa menunjukkan bahawa pemangkin yang diakibatkan? FosB upregulation adalah, sememangnya, bergantung kepada pengaktifan D1R di NAc semasa mengawan. Temuan ini konsisten dengan kajian terdahulu yang menunjukkan bahawa pentadbiran psikostimulus berulang terus meningkat? FosB dalam neuron berdecit sederhana NAc yang mengekspresikan D1R (Lee et al., 2006, Kim et al., 2009) dan itu? FosB upregulation bergantung kepada pengaktifan D1R (Zhang et al., 2002). Di samping itu, tindak balas ubat-ubatan yang sensitif, biasanya diperhatikan dalam haiwan yang berpengalaman ubat, dapat dihasilkan tanpa adanya pendedahan dadah terdahulu oleh overexpression dari "FosB dalam D1R yang mengekspresikan neuron di striatum (Kelz et al., 1999). Oleh itu, kedua-dua ganjaran semulajadi dan ubat meningkat? FosB di NAc melalui mekanisme yang bergantung kepada D1R untuk meredakan tingkah laku ganjaran.

Lebih-lebih lagi, penemuan semasa menunjukkan bahawa "FosB adalah mediator kritikal pemekaan salib antara pengalaman pahala semula jadi dan ganjaran psikostimulan. Seperti yang dinyatakan, aktiviti FosB di NAc sebelum ini telah dikaitkan dengan tindak balas ubat-ubatan yang sensitif, seperti yang dilakukan oleh Overcancer FosB dalam NAc yang sensitif terhadap pengaktifan locomotor pada kokain selepas pentadbiran akut atau berulang sebelum ini (Kelz et al., 1999), meningkatkan kepekaan terhadap kokain dan morfin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), dan menyebabkan pengambilan sendiri kokain yang lebih rendah (Colby et al., 2003). Kajian semasa menunjukkan bahawa sekatan aktiviti D1R atau? FosB di NAc semasa perkahwinan menghilangkan pengalaman seks yang dihapuskan akibat pemekaran ganjaran Amph. THadiah ganjaran, semulajadi dan dadah bukan sahaja berpusat pada laluan saraf yang sama, mereka berpusat pada mediator molekul yang sama (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), dan mungkin dalam neuron yang sama di NAc (Frohmader et al., 2010b), untuk mempengaruhi kesungguhan insentif dan "ingin" kedua-dua jenis ganjaran (Berridge dan Robinson, 1998).

Kajian semasa menunjukkan bahawa tempoh pantang daripada ganjaran seksual diperlukan untuk pemekaan ganjaran Amph dan spinogenesis NAc. Kami hipotesis bahawa FosB semasa tempoh pantang ini mempengaruhi fungsi neuron dengan mengubah ekspresi gen hiliran untuk memulakan spinogenesis dan mengubah kekuatan sinaptik. Malah, menghalang induksi "FosB di NAc semasa kawin menghalang peningkatan kepadatan tulang belakang dalam NAc yang dikesan setelah pantang larangan. Tambahan pula, infusion seorang antagonis D1R ke NAc sebelum setiap sesi kawin menghalang peningkatan pengalaman seks yang disebabkan oleh? FosB dan kepadatan tulang belakang yang meningkat. FosB adalah faktor transkripsi yang boleh bertindak sebagai penggerak transkripsi atau penindas untuk mempengaruhi ekspresi pelbagai gen sasaran yang pada gilirannya mempengaruhi ketumpatan tulang belakang dan kekuatan sinaptik dalam NAc (Nestler, 2008). Lebih khusus lagi,? FosB mengaktifkan kinase-5 berasaskan kitaran-bergantung (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), faktor nuklear? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), dan subunit GluA2 dari reseptor AMPA glutamat (Vialou et al., 2010) dan menindih transkripsi gen awal c-fos (Pitchers et al. 2010b) dan methyltransferase histone G9 (Maze et al., 2010). Cyclicdependent kinase-5 mengawal protein sitoskeletal dan neurit outgrowth (Taylor et al., 2007). Selain itu, mengaktifkan NF-? B meningkatkan bilangan dendritik duri di NAc, sedangkan perencatan NF-? B menurunkan dendritic basal basal dan menghalang peningkatan yang disebabkan oleh kokain (Russo et al., 2009b). Oleh itu, kenaikan ganjaran seksual FosB di NAc, yang boleh mengubah ketumpatan tulang belakang NAc melalui pelbagai sasaran (iaitu kinase-kinase-5 berasaskan kitaran, NF-? B) abahawa kesan keseluruhan adalah ganjaran dadah yang sensitif, seperti yang dihipotesiskan oleh Russo et al. (2009a) untuk tindakan kokain berulang

Pemerhatian yang tidak dijangka dalam kajian semasa adalah bahawa peningkatan ketumpatan tulang belakang dalam NAc adalah sementara, dan tidak lagi dikesan di 28 d selepas pengalaman seksual. Oleh itu, kepadatan tulang belakang yang meningkat dikaitkan dengan permulaan ganjaran Amph yang dipertingkatkan dan boleh menyumbang kepada perkembangan awal atau ungkapan jangka pendek respon Amph yang sensitif. Walau bagaimanapun, ikepadatan tulang belakang yang meningkat tidak diperlukan untuk kegigihan ganjaran Amph yang sensitif selepas tempoh pantang berpanjangan. Sebelum ini kami menunjukkan bahawa pengalaman seks menyebabkan jangka pendek (7, tetapi tidak 28, hari selepas kawin terakhir) peningkatan subunit reseptor NMDA NR-1 dalam NAc, yang kembali ke tahap asas selepas tempoh berpanjangan pantang pantang (Pitchers et al., 2012). Peningkatan reseptor NMDA ini telah dihipotesiskan untuk menunjukkan sinaps senyap yang didorong oleh seks yang berpengalaman (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), dan menyarankan kemungkinan bahawa pengalaman seks yang diinduksi Pertumbuhan tulang belakang bergantung kepada aktiviti penerima reseptor NMDA (Hamilton et al., 2012).

Kesimpulannya, kajian semasa ini menyoroti penyeragaman ganjaran dadah oleh ganjaran semula jadi (seks) dan pergantungannya pada tempoh pantang ganjaran. Selain itu, keplastikan tingkah laku ini diantarkan oleh FosB melalui pengaktifan D1R di NAc. Oleh itu, data menunjukkan bahawa kehilangan ganjaran semulajadi selepas pengalaman pahala boleh membuat individu terdedah kepada pembangunan ketagihan dadah dan bahawa satu pengantara kerentanan yang semakin meningkat ini ialah FosB dan sasaran transkrip hilirannya.