Ketagihan: Penyakit Pembelajaran dan Ingatan (2005)

Ketagihan ditakrifkan sebagai penggunaan dadah kompulsif walaupun akibat negatif. Matlamat orang ketagihan menjadi semakin sempit untuk mendapatkan, menggunakan, dan memulihkan daripada ubat, walaupun kegagalan dalam peranan kehidupan, penyakit perubatan, risiko penahanan, dan masalah lain. Ciri penting ketagihan adalah kegigihan yang degil (1, 2). Walaupun sesetengah individu boleh menghentikan penggunaan tembakau, alkohol, atau ubat-ubatan haram secara kompulsif sendiri, kerana sejumlah besar individu yang terdedah oleh kedua-dua faktor genetik dan nongenetik (3-5), ketagihan membuktikan menjadi keadaan semula, kronik, dan kambuh semula (2). Masalah utama dalam rawatan kecanduan ialah walaupun selepas tempoh ubat-ubatan yang berpanjangan, selepas gejala penarikan diri yang terakhir telah berkurang, risiko kambuh, yang sering dicetuskan oleh isyarat berkaitan dadah, tetap sangat tinggi (6, 7). Jika ini bukan kes, rawatan hanya boleh terdiri daripada mengunci orang-orang yang ketagih di dalam persekitaran perlindungan sehingga gejala penarikan balik selesa di belakang mereka, mengeluarkan amaran tegas tentang kelakuan masa depan, dan setelah melakukannya.

Gangguan memori sering dianggap sebagai keadaan yang melibatkan kehilangan ingatan, tetapi bagaimana jika otak mengingatkan terlalu banyak atau terlalu kuat mencatat persatuan patologi? Dalam dekad yang lalu, kemajuan dalam memahami peranan dopamin dalam pembelajaran berkaitan ganjaran (8) telah membuat satu kes yang menarik untuk model "pembelajaran patologi" ketagihan yang konsisten dengan pemerhatian yang lama tentang tingkah laku orang yang ketagih (6). Kerja ini, bersama-sama dengan analisa pengiraan dopamin yang baru-baru ini (9, 10), telah mencadangkan mekanisme yang mana ubat-ubatan dan rangsangan berkaitan dadah dapat mencapai kekuatan motivasi mereka. Pada masa yang sama, penyiasatan selular dan molekul telah mendedahkan persamaan antara tindakan ubat-ubatan yang ketagihan dan bentuk pembelajaran dan ingatan yang normal (11-14), dengan kaveat bahawa pengetahuan semasa kita tentang bagaimana memori dikodkan (15) dan bagaimana ia berterusan (15, 16) jauh dari lengkap untuk sebarang sistem ingatan mamalia. Di sini saya berhujah bahawa kecanduan mewakili usurpasi patologi mekanisme neural pembelajaran dan ingatan yang di bawah keadaan biasa berkhidmat untuk membentuk kelakuan hidup yang berkaitan dengan mengejar ganjaran dan isyarat yang meramalkan mereka (11, 17-20).

Perampasan Sistem Neural yang Berkaitan dengan Mengejar Ganjaran

Kelangsungan hidup individu dan spesies menuntut agar organisma mencari dan memperoleh sumber daya yang diperlukan (contohnya makanan dan tempat tinggal) dan peluang untuk mengawan walaupun ada kos dan risiko. Matlamat semula jadi yang berkaitan dengan kelangsungan hidup bertindak sebagai "ganjaran," iaitu, mereka dicapai dengan jangkaan bahawa penggunaannya (atau penyempurnaan) akan menghasilkan hasil yang diinginkan (iaitu, akan "membuat sesuatu menjadi lebih baik"). Tingkah laku dengan tujuan yang memuaskan cenderung berterusan hingga kesimpulan dan meningkat dari masa ke masa (iaitu, mereka menguatkan secara positif) (21). Negeri-negeri yang bermotivasi dalaman, seperti kelaparan, dahaga, dan rangsangan seksual, meningkatkan nilai insentif isyarat yang berkaitan dengan matlamat dan matlamat tujuan itu sendiri dan juga meningkatkan keseronokan penggunaan (misalnya, rasa makanan lebih baik apabila seseorang lapar) (22). Isyarat luaran yang berkaitan dengan ganjaran (rangsangan insentif), seperti penglihatan atau bau makanan atau bau wanita estrous, boleh memulakan atau menguatkan keadaan motivasi, meningkatkan kemungkinan bahawa urutan perilaku yang rumit dan sering sukar, seperti mencari makan atau memburu makanan, akan dibawa ke kesimpulan yang berjaya, walaupun dalam menghadapi halangan. Urutan tingkah laku yang terlibat dalam mendapatkan ganjaran yang diingini (contohnya, urutan yang terlibat dalam memburu atau mencari makan) menjadi terlalu banyak. Akibatnya, urutan tindakan kompleks boleh dilakukan dengan lancar dan cekap, sama seperti seorang atlet mempelajari rutin ke titik bahawa ia adalah automatik tetapi masih cukup fleksibel untuk bertindak balas terhadap banyak kontinjensi. Repertoir tingkah laku yang sedia ada, automatized seperti ini juga boleh diaktifkan dengan petunjuk ramalan ganjaran (19, 23).

Obat-obatan ketagihan menarik corak tingkah laku yang mengingatkan orang-orang yang ditimbulkan oleh ganjaran semulajadi, walaupun corak tingkah laku yang berkaitan dengan dadah dibezakan oleh kuasa mereka untuk menggantikan hampir semua matlamat lain. Seperti ganjaran semula jadi, ubat-ubatan dicari dengan jangkaan hasil positif (walaupun realiti yang berbahaya), tetapi sebagai individu semakin mendalam ke penagihan, pencarian dadah mengambil kuasa sedemikian sehingga dapat mendorong ibu bapa untuk mengabaikan anak-anak, individu yang mematuhi undang-undang untuk melakukan kejahatan , dan individu yang mempunyai penyakit alkohol atau tembakau yang menyakitkan untuk terus minum dan merokok (24). Dengan pengambilan ubat yang berulang-ulang datang penyesuaian homeostatik yang menghasilkan ketergantungan, yang dalam hal alkohol dan opioid boleh menyebabkan sindrom penarikan yang menyedihkan dengan pemberhentian ubat. Pengeluaran, terutamanya komponen afektif, boleh dianggap sebagai keadaan motivasi (25) dan dengan itu dapat disamakan dengan kelaparan atau dahaga. Walaupun penghindaran atau penamatan tanda-tanda pengeluaran meningkatkan insentif untuk mendapatkan ubat-ubatan (26), pergantungan dan pengeluaran tidak menjelaskan ketagihan (7, 19). Dalam model haiwan, pengembalian semula ubat-ubatan diri selepas pemberhentian dadah lebih bermotivasi dengan cara memaparkan kembali kepada ubat berbanding dengan pengeluaran (27). Mungkin lebih ketara, pergantungan dan penarikan diri tidak dapat menjelaskan kegigihan ciri risiko kambuh lama selepas detoksifikasi (6, 7, 19).

Kambuh selepas detoksifikasi sering dicetuskan oleh isyarat, seperti orang, tempat, peralatan, atau perasaan badan yang berkaitan dengan penggunaan dadah sebelum ini (6, 7) dan juga dengan tekanan (28). Stres dan hormon stres seperti kortisol mempunyai kesan fisiologi pada jalur ganjaran, tetapi adalah menarik untuk diperhatikan bahawa saham tekanan dengan ubat-ubatan yang ketagihan keupayaan untuk mencetuskan pembebasan dopamin (28) dan untuk meningkatkan kekuatan sinaps excitatory pada neuron dopamine di kawasan tegmental ventral (29). Isyarat mengaktifkan pengambilan dadah (11, 30), mencari dadah (19, 31), dan penggunaan dadah. Repertoar mencari / mencari nafas yang diaktifkan oleh isyarat berkaitan dadah mestilah cukup fleksibel untuk berjaya di dunia nyata, tetapi pada masa yang sama, mereka mesti mempunyai kualiti yang terlalu tinggi dan automatik jika mereka akan menjadi cekap (19, 23, 31). Sesungguhnya pengaktifan berasaskan isyarat pencarian ubat-ubatan secara automatis telah dihipotesiskan untuk memainkan peranan penting dalam berulang (18, 19, 23).

Keajaiban dadah subjektif ialah perwakilan yang sedar tentang pengambilan dadah; Ucapan subjektif hanya boleh dihadiri atau berpengalaman jika ubat tidak tersedia atau jika orang yang ketagih melakukan usaha untuk mengehadkan penggunaan (19, 23, 31). Ini adalah persoalan terbuka sama ada keinginan ubat subjektif, berbanding dengan proses rangsangan, yang sebahagian besarnya automatik, memainkan peranan penyebab utama dalam pencarian dadah dan pengambilan dadah (32). Malah, individu boleh mencari dan mengendalikan dadah sendiri walaupun secara sedar menyelesaikannya tidak akan melakukannya lagi.

Dalam tetapan makmal, pentadbiran dadah (33, 34) dan isyarat berkaitan dadah (35-37) telah terbukti menghasilkan ubat-ubatan dan tindak balas fisiologi seperti pengaktifan sistem saraf bersimpati. Walaupun konsensus penuh belum muncul, kajian neuroimaging berfungsi secara umum melaporkan pengaktifan sebagai tindak balas kepada isyarat dadah di amigdala, cingulate anterior, prefrontal orbital dan dorsolateral cortex prefrontal, dan nukleus accumbens.

Hipotesis Dopamine

Badan kerja yang besar, termasuk kajian farmakologi, lesi, transgenik, dan mikrodialisis, telah membuktikan bahawa sifat ganjaran ubat-ubatan yang ketagihan bergantung kepada keupayaan mereka untuk meningkatkan dopamin dalam sinaps yang dibuat oleh neuron bidang tegar ventral tengah pada nukleus accumbens (38-40), yang menduduki striatum ventral, terutamanya dalam rantau inti nukleus accumbens (41). Unjuran tegegalal kawasan dopamin unjuran ke kawasan forebrain lain seperti korteks prefrontal dan amygdala juga memainkan peranan penting dalam membentuk tingkah laku pengambilan dadah (42).

Ubat kecanduan mewakili pelbagai keluarga kimia, merangsang atau menghalang sasaran molekul awal yang berbeza, dan mempunyai banyak tindakan yang tidak berkaitan di luar kawasan teganganal tegangan / nucleus accumbens litar, tetapi melalui mekanisme yang berbeza (mis. Lihat rujukan 43, 44), mereka akhirnya meningkatkan dopamine sinaptik dalam accumbens nukleus. Walaupun peranan utamanya, dopamin bukan kisah keseluruhan untuk semua ubat ketagihan, terutama opioid. Di samping menyebabkan pembebasan dopamin, opioid boleh bertindak secara langsung dalam nukleus untuk menghasilkan ganjaran, dan norepinephrine boleh memainkan peranan dalam kesan ganjaran opioid (45).

Kerja-kerja baru-baru ini di peringkat tingkah laku, fisiologi, pengiraan dan molekul telah mula menjelaskan mekanisme tindakan dopamine dalam nukleus accumbens, korteks prefrontal, dan struktur forebrain lain mungkin meningkatkan insentif untuk pengambilan dadah ke titik kawalan di mana pengambilan dadah telah hilang. Dua kaitan penting dalam mengkaji kajian ini adalah selalu khianat untuk memperluas apa yang kita pelajari dari haiwan makmal biasa kepada keadaan manusia yang kompleks seperti ketagihan dan tidak ada model ketagihan haiwan sepenuhnya mengeluarkan sindrom manusia. Yang mengatakan, beberapa tahun kebelakangan ini telah membawa kemajuan penting dalam menyiasat patogenesis ketagihan.

Tindakan Dopamine: Ganjaran Ramalan Ralat-Ramalan

Unjuran dopamin dari kawasan tegegal ventral ke akusatif nukleus adalah komponen utama litar ganjaran otak. Litar ini menyediakan mata wang yang sama untuk penilaian ganjaran yang pelbagai oleh otak (21, 46). Di dalam kawasan teganganal / nukleus litar akusatik, dopamin diperlukan untuk rangsangan semula jadi, seperti makanan dan peluang untuk mengawan, untuk memberi ganjaran; Begitu juga, dopamin diperlukan untuk ubat-ubatan ketagihan untuk menghasilkan ganjaran (22, 39, 40, 47). Perbezaan yang paling ketara antara objek matlamat semulajadi, seperti makanan, dan ubat-ubatan ketagihan adalah bahawa mereka tidak mempunyai keupayaan intrinsik untuk melayani keperluan biologi. Walau bagaimanapun, kerana kedua-dua ubat kecanduan dan ganjaran semulajadi melepaskan dopamine dalam akujen nukleus dan struktur forebrain yang lain, ubat-ubatan ketagihan menyerupai kesan-kesan ganjaran semula jadi dan boleh membentuk perilaku (9, 22, 23). Sesungguhnya, ia telah dihipotesiskan bahawa ubat-ubatan ketagihan mempunyai kelebihan bersaing atas kebanyakan rangsangan semulajadi kerana mereka dapat menghasilkan tahap pembebasan dopamin yang lebih besar dan rangsangan yang lebih lama.

Maklumat apa yang dikodkan oleh pembebasan dopamin? Pandangan awal fungsi dopamin adalah bahawa ia bertindak sebagai isyarat hedonik (keseronokan isyarat), tetapi pandangan ini telah dipersoalkan oleh blokade farmakologi, lesi (48), dan kajian genetik (49) di mana haiwan terus memilih ("suka") ganjaran seperti sukrosa walaupun kekurangan dopamin. Lebih-lebih lagi, tindakan nikotin selalu menjadi misteri dalam akaun ini, kerana nikotin sangat ketagihan dan menyebabkan pembebasan dopamin tetapi menghasilkan sedikit euforia.

Sebaliknya bertindak sebagai isyarat hedonik, dopamin nampaknya menggalakkan pembelajaran yang berkaitan dengan ganjaran, mengikat sifat-sifat hedonik matlamat untuk keinginan dan tindakan, sehingga membentuk tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran (48). Dalam siri penting percubaan yang melibatkan rakaman dari monyet amaran, Schultz dan rakan sekerja (8, 50-52) menyiasat keadaan di mana kebakaran neuron midbrain midbrain berhubung dengan ganjaran. Eksperimen ini memberikan maklumat umum yang penting tentang input dopamine tetapi tidak mengenai pelbagai tindakan dopamin pada akujen nukleus, striatum dorsal, amygdala, dan korteks prefrontal. Schultz et al. dibuat rakaman daripada neuron dopamin manakala monyet yang dijangka atau dimakan jus manis, rangsangan yang memberi ganjaran. Monyet dilatih untuk mengharapkan jus selepas masa yang ditetapkan berikutan isyarat visual atau auditori. Apa yang muncul ialah corak penembusan neuron dopamin sebagai monyet yang mengetahui keadaan di mana ganjaran berlaku. Dalam monyet terjaga, neuron dopamine mempamerkan corak penembusan asas (tonik) yang agak konsisten; disempitkan pada pola basal ini adalah pecah fasic aktiviti spike singkat, masa yang ditentukan oleh pengalaman sebelumnya haiwan dengan ganjaran. Khususnya, ganjaran yang tidak dijangka (penghantaran jus) menghasilkan peningkatan sementara dalam tembakan, tetapi apabila monyet mengetahui bahawa isyarat tertentu (nada atau cahaya) meramalkan ganjaran ini, masa perubahan fungsi fasa ini. Neuron dopamin tidak lagi memperlihatkan pecah fasa sebagai tindak balas kepada penyampaian jus, tetapi mereka melakukannya lebih awal, sebagai tindak balas kepada rangsangan ramalan. Jika rangsangan dibentangkan yang biasanya dikaitkan dengan ganjaran tetapi ganjaran ditahan, terdapat jeda dalam penembakan tonik neuron dopamine pada masa ganjaran itu akan dijangkakan. Sebaliknya, jika ganjaran datang pada masa yang tidak dijangka atau melebihi harapan, pecahan phasic dalam menembak diperhatikan. Ia telah dihipotesiskan bahawa pecahan dan hentaman fasik ini menyandikan isyarat ralat ramalan. Aktiviti tonik menandakan tiada penyelewengan dari jangkaan, tetapi pecahan phasic memberi isyarat ramalan ganjaran positif (lebih baik daripada yang dijangkakan), berdasarkan sejarah penyerahan ganjaran yang dijumlahkan, dan menjeda isyarat ralat ramalan negatif (lebih buruk dari yang diharapkan) (9, 53). Walaupun sesuai dengan banyak pemerhatian lain, penemuan eksperimen menuntut ini belum sepenuhnya ditiru di makmal lain dan juga tidak dilakukan untuk mendapatkan ganjaran dadah; oleh itu, penggunaannya terhadap ubat ketagihan tetap heuristik. Penting untuk diperhatikan bahawa karya ini akan meramalkan kelebihan tambahan untuk ubat-ubatan daripada ganjaran semula jadi. Kerana tindakan farmakologi langsung mereka, kemampuan mereka untuk meningkatkan tahap dopamin semasa penggunaan tidak akan merosot dari masa ke masa. Oleh itu, otak berulang kali mendapat isyarat bahawa ubat "lebih baik daripada yang diharapkan."

Berridge dan Robinson (48) menunjukkan bahawa dopamin tidak diperlukan untuk sifat sukrosa (hedonik) yang menyenangkan, yang, dalam penyelidikan mereka, terus "disukai" oleh tikus yang kekurangan dopamin. Sebagai gantinya mereka telah mengemukakan bahawa nukleus accumbens transmisi dopamin memediasi penugasan "insentif salience" kepada ganjaran dan isyarat yang berkaitan dengan ganjaran, sehingga isyarat ini kemudian dapat memicu keadaan "menginginkan" untuk tujuan tujuan yang berbeza dari "suka." Pada pandangan mereka, seekor haiwan masih dapat "menyukai" sesuatu tanpa adanya penularan dopamin, tetapi haiwan itu tidak dapat menggunakan maklumat ini untuk memotivasi perilaku yang diperlukan untuk mendapatkannya. Secara keseluruhan, dapat disimpulkan bahawa pelepasan dopamin bukanlah perwakilan dalaman sifat hedonik objek; eksperimen oleh Schultz et al. sebaliknya menunjukkan bahawa dopamin berfungsi sebagai isyarat ramalan-ralat yang membentuk tingkah laku untuk memperoleh ganjaran yang paling berkesan.

Pandangan fungsi dopamin ini konsisten dengan model pengkomputeran pembelajaran tetulang (9, 53, 54). Model pembelajaran peneguhan didasarkan pada hipotesis bahawa matlamat organisma adalah belajar untuk bertindak sedemikian rupa untuk memaksimumkan ganjaran masa depan. Apabila model seperti itu diterapkan pada data fisiologi yang dijelaskan sebelumnya, jeda dan lonjakan fasa neuron dopamin dapat dikonseptualisasikan sebagai perwakilan dalaman kesalahan ramalan ganjaran yang mana tindakan monyet yang dirancang atau yang sebenarnya ("ejen") "dikritik" oleh isyarat pengukuhan (iaitu, ganjaran yang berubah menjadi lebih baik, lebih buruk, atau seperti yang diramalkan). Oleh itu, pelepasan dopamin dapat membentuk pembelajaran rangsangan-ganjaran untuk meningkatkan ramalan sementara juga membentuk pembelajaran tindakan-rangsangan, iaitu tindak balas tingkah laku terhadap rangsangan yang berkaitan dengan ganjaran (8, 9). Memandangkan kemungkinan bahawa ubat-ubatan ketagihan melebihi rangsangan semula jadi dalam kebolehpercayaan, kuantiti, dan ketekunan paras dopamin yang semakin meningkat, ramalan yang diramalkan dari hipotesis ini akan menjadi lebih jelas dalam kepentingan motivasi isyarat yang meramalkan penghantaran dadah. Pada masa yang sama, masih banyak yang tidak jelas. Sebagai contoh, dalam monyet yang diteliti oleh Schultz dan rakan sekerja, pecah ringkas dan jeda dalam penembakan neuron dopamin berkhidmat sebagai isyarat ramalan ramalan. Walau bagaimanapun, ubat-ubatan seperti amphetamine boleh bertindak selama berjam-jam dan dengan itu akan mengganggu semua corak pembebasan dopamin, baik tonik dan phasic, untuk menghasilkan isyarat dopamin yang sangat tidak normal. Kesan kinetika dopamin berkaitan dadah pada tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran hanya mula dipelajari (55).

Peranan untuk Korteks Prefrontal

Di bawah keadaan biasa, organisma nilai banyak matlamat, menjadikannya perlu untuk memilih di antara mereka. Aspek ketara yang ketara adalah penyempitan patologi pemilihan tujuan kepada mereka yang berkaitan dengan ubat. Perwakilan matlamat, penugasan nilai kepada mereka, dan pemilihan tindakan berdasarkan penilaian yang terhasil bergantung pada korteks prefrontal (56-59). Selesaikan tingkah laku yang diarahkan oleh matlamat, sama ada mencari makan (atau di zaman moden, membeli-belah) untuk makanan atau mencari makanan untuk heroin, memerlukan urutan yang kompleks dan diperpanjang tindakan yang mesti dikekalkan walaupun halangan dan gangguan. Kawalan kognitif yang membenarkan tingkah laku yang dituju matlamat untuk meneruskan ke kesimpulan yang berjaya adalah dianggap bergantung kepada penyelenggaraan aktif representasi matlamat dalam korteks prefrontal (56, 59). Selanjutnya, ia telah dihipotesiskan bahawa keupayaan untuk mengemas kini maklumat dalam korteks prefrontal supaya matlamat baru dapat dipilih dan kesulitan yang dielakkan digerakkan oleh pembebasan dopamin phasic (8, 60).

Jika pembebasan dopamine phasic menyediakan isyarat gating dalam korteks prefrontal, ubat-ubatan ketagihan akan menghasilkan isyarat yang kuat tetapi sangat terdistorsi yang mengganggu pembelajaran yang berkaitan dengan dopamin yang normal dalam korteks prefrontal, dan juga dalam nukleus accumbens dan striatum dorsal (9, 19). Selain itu, dalam orang yang ketagih, penyesuaian saraf kepada pengeboman dopaminergik berulang, berulang (61) boleh mengurangkan tindak balas kepada ganjaran semula jadi atau isyarat berkaitan ganjaran yang menimbulkan rangsangan dopamin lemah, berbanding dengan ubat-ubatan yang secara langsung menyebabkan pembebasan dopamin; iaitu rangsangan semula jadi mungkin gagal untuk membuka mekanisme gating prefrontal hipotesis pada orang yang kecanduan dan oleh itu tidak mempengaruhi pemilihan matlamat. Kejadian senario sedemikian akan menjadi perwakilan yang berat sebelah di dunia, dengan berat badan berlebihan terhadap petunjuk berkaitan dadah dan jauh dari pilihan lain, sehingga menyumbang kepada kehilangan kawalan ke atas penggunaan dadah yang menyerupai ketagihan. Adalah menarik untuk diperhatikan bahawa kajian neuroimaging awal melaporkan pola pengaktifan yang tidak normal dalam korteks cingulate dan korteks prefrontal orbital dalam subjek ketagihan (62-64).

Walaupun jauh lebih banyak penyiasatan neurobiologi diperlukan untuk memahami kesan isyarat tonik dan fasic dopamin, cara-cara di mana ubat-ubatan ketagihan mengganggu mereka, dan akibat fungsional gangguan itu, pemahaman semasa tentang peranan dopamin dalam kedua-dua pembelajaran rangsangan-ganjaran dan rangsangan pembelajaran-daya mempunyai beberapa implikasi penting untuk pembangunan ketagihan dadah. Petunjuk yang meramalkan ketersediaan dadah akan mengambil kesungguhan insentif yang hebat, melalui tindakan dopamin dalam akusatif dan korteks prefrontal, dan repertoir tingkah laku yang mencari dadah akan disatukan dengan kuat oleh tindakan dopamin dalam korteks prefrontal dan striatum punggung (9, 18, 19, 23, 65).

Implikasi Spesifik Dadah Berkaitan Dadah

Stimulus-reward dan stimulus-action learning mengaitkan isyarat tertentu, yang berlaku dalam konteks tertentu, dengan kesan tertentu seperti "menginginkan" hadiah, mengambil tindakan untuk mendapatkan ganjaran, dan penggunaan ganjaran. (Aspek penting dari konteks adalah sama ada petunjuk disampaikan lebih kurang dekat dengan ganjaran [66]; contohnya, mengalami isyarat berkaitan ubat di makmal mempunyai implikasi yang berbeza untuk bertindak daripada mengalami isyarat yang sama di jalan.) Mempelajari kepentingan isyarat dan menghubungkan maklumat dengan respon yang sesuai memerlukan penyimpanan pola maklumat tertentu di dalam otak. Maklumat yang disimpan ini mesti menyediakan perwakilan dalaman rangsangan yang berkaitan dengan ganjaran, penilaiannya, dan satu siri urutan tindakan supaya isyarat boleh mencetuskan tindak balas tingkah laku yang berkesan dan cekap (19). Begitu juga dengan isyarat aversive yang menimbulkan bahaya.

Sekiranya hipotesis ralat ramalan tindakan dopamin adalah betul, dopamine phasic diperlukan untuk otak untuk mengemaskini makna ramalan isyarat. Jika hipotesis dopamin-gating fungsi korteks prefrontal adalah betul, dopamin fasik diperlukan untuk mengemaskini pemilihan matlamat. Walau bagaimanapun, dalam kedua-dua kes, dopamin menyediakan maklumat umum tentang keadaan motivasi organisma; neuron dopamin tidak menentukan maklumat terperinci mengenai percepts, rancangan, atau tindakan yang berkaitan dengan ganjaran. Seni bina sistem dopamine-bilangan badan sel yang agak kecil yang terletak di tengah-tengah orang tengah yang mungkin api secara kolektif dan meluas secara meluas di sepanjang forebrain, dengan neuron tunggal yang menyerap pelbagai sasaran-tidak sesuai dengan penyimpanan maklumat yang tepat (67). Sebaliknya, seni bina "seperti semburan" ini sangat sesuai untuk mengkoordinasikan tindak balas terhadap rangsangan yang menonjol di banyak rangkaian otak yang menyokong perwakilan tepat maklumat sensori atau urutan tindakan. Maklumat tepat mengenai rangsangan dan apa yang diramalkannya (misalnya, bahawa lorong tertentu, ritual tertentu, atau bau tertentu - tetapi bukan bau yang sangat berkaitan - meramalkan penghantaran ubat) bergantung pada sistem deria dan memori yang mencatat perincian pengalaman dengan kesetiaan yang tinggi. Maklumat khusus mengenai isyarat, penilaian kepentingannya, dan tindak balas motor yang dipelajari bergantung pada litar yang menyokong neurotransmisi titik-ke-titik yang tepat dan menggunakan neurotransmitter rangsangan seperti glutamat. Oleh itu, ini adalah interaksi bersekutu antara glutamat dan neuron dopamin dalam struktur yang pelbagai fungsi seperti nukleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala, dan dorsal striatum (68, 69) yang menyatukan maklumat deria spesifik atau urutan spesifik tindakan dengan maklumat tentang keadaan motivasi organisma dan insentif yang penting dalam isyarat dalam persekitaran. Keperluan berfungsi untuk merakam maklumat terperinci tentang tindak balas rangsangan dan tindak balas yang berkaitan dengan ganjaran mungkin serupa dengan yang terdapat dalam bentuk memori jangka panjang bersekutu, yang mana secara langsung mengikuti hipotesis bahawa ketagihan menunjukkan perampasan patologi sistem memori yang berkaitan dengan ganjaran (11, 19).

Robinson dan Berridge (30, 70) mencadangkan pandangan alternatif-hipotesis pemekaan insentif ketagihan. Dalam pandangan ini, pentadbiran ubat harian menghasilkan toleransi terhadap beberapa kesan dadah tetapi peningkatan progresif atau pemekaan-yang lain (71). Sebagai contoh, dalam tikus, suntikan harian kokain atau amphetamine menghasilkan peningkatan progresif dalam aktiviti lokomotor. Kepekaan adalah model yang menarik untuk ketagihan kerana pemekaan adalah proses yang lama dan kerana beberapa bentuk pemekaan dapat dinyatakan dalam cara yang bergantung pada konteks (72). Oleh itu, sebagai contoh, jika tikus menerima suntikan amfetamin setiap hari di dalam kandang ujian dan bukannya di kandang mereka, mereka menunjukkan tingkah laku lokomotor yang peka ketika diletakkan kembali di dalam sangkar ujian tersebut. Teori pemekaan insentif menyatakan bahawa sama seperti tingkah laku lokomotor dapat peka, pentadbiran ubat berulang-ulang mensensasikan sistem saraf yang memberikan penekanan insentif (bertentangan dengan nilai hedonik atau "suka") terhadap ubat-ubatan dan petunjuk yang berkaitan dengan ubat. Pemberian insentif ini akan menyebabkan "keinginan" ubat yang kuat yang dapat diaktifkan oleh petunjuk yang berkaitan dengan ubat (30, 70). Secara utama, pandangan pemekaran insentif adalah konsisten dengan pandangan bahawa fungsi dopamin sebagai isyarat ramalan ralat ganjaran (9). Ia juga seolah-olah tidak kontroversial bahawa isyarat insentif isyarat berkaitan dadah dipertingkatkan dalam individu kecanduan. Selain itu, tidak ada perselisihan bahawa keupayaan isyarat ini untuk mengaktifkan pengambilan dadah atau pencarian ubat bergantung kepada mekanisme pembelajaran bersekutu. Titik perselisihan adalah sama ada mekanisme pemekaan saraf, seperti yang kini difahami dari model haiwan, memainkan peranan yang perlu dalam ketagihan manusia. Dalam model haiwan, tingkah laku lokomotor yang sensitif dimulakan di kawasan tegegal ventral dan kemudian dinyatakan dalam nukleus accumbens (73, 74), mungkin melalui peningkatan respon dopamin. Memandangkan homogenitas yang relatif daripada unjuran kawasan tegegalal ventral kepada nukleus accumbens atau kepada korteks prefrontal dan keupayaan unjuran ini untuk berinteraksi dengan banyak neuron, adalah sukar untuk menjelaskan bagaimana responsif dopamine yang meningkat (sensitif) boleh dilekatkan pada ubat- isyarat berkaitan tanpa memanggil mekanisme memori bersekutu. Walaupun terdapat kesusasteraan eksperimen yang masih keliru, bukti baru-baru ini daripada kajian tikus genetik-koboi yang tidak berfungsi reseptor glukamat AMPA yang berfungsi menemui pemisahan antara pemekaan locomotor yang disebabkan kokain (yang dikekalkan dalam tikus kalah mati) dan pembelajaran bersekutu; iaitu, tikus tidak lagi menunjukkan tindak balas lokomotor yang terkondisi ketika diletakkan dalam konteks yang sebelumnya dikaitkan dengan kokain, dan tidak menunjukkan keutamaan tempat yang dikondisikan (75). Sekurang-kurangnya eksperimen ini menggariskan peranan kritikal mekanisme pembelajaran bersekutu untuk pengekodan khusus isyarat dadah dan untuk menyambung isyarat ini dengan khusus jawapan (19, 23). Walaupun pemekaan akan ditunjukkan pada manusia (yang tidak dapat dilakukan dengan meyakinkan), tidak jelas apakah peranannya akan melampaui meningkatkan mekanisme pembelajaran yang bergantung kepada dopamine dengan meningkatkan pembebasan dopamin dalam konteks tertentu. Ia akhirnya adalah mekanisme pembelajaran yang bertanggungjawab untuk mengekodkan perwakilan isyarat-isyarat dadah yang sangat spesifik dan kuat, dan untuk menghubungkannya dengan tingkah laku mencari dadah khusus dan tindak balas emosi.

Akhirnya, penjelasan ketagihan memerlukan teori kegigihannya. Banyak soalan kekal mengenai mekanisme yang memakan kenangan jangka panjang selama bertahun-tahun atau bahkan seumur hidup (15, 16, 76). Dari sudut pandangan ini, tindak balas dopamin yang sensitif terhadap ubat-ubatan dan isyarat dadah mungkin membawa kepada pengukuhan yang lebih baik terhadap kenangan bersekutu yang berkaitan dengan dadah, tetapi kegigihan ketagihan itu seolah-olah berdasarkan pembentukan semula sinaps dan litar yang dianggap sifat memori bersekutu jangka panjang (15, 16).

Mekanisme Selular dan Molekul Ketagihan dan Memori Jangka Panjang

Seperti yang ditunjukkan oleh perbincangan di atas, mekanisme ketagihan molekul dan selular calon pada tahap tingkah laku dan sistem akhirnya mesti menjelaskan 1) bagaimana episod pelepasan dopamin berulang menggabungkan tingkah laku pengambilan ubat ke penggunaan kompulsif, 2) bagaimana risiko kambuh dari ubat- keadaan bebas dapat bertahan selama bertahun-tahun, dan 3) bagaimana isyarat yang berkaitan dengan ubat dapat mengawal tingkah laku. Mekanisme isyarat intraselular yang menghasilkan keplastikan sinaptik adalah mekanisme calon yang menarik untuk ketagihan kerana mereka dapat menukar isyarat yang disebabkan oleh ubat, seperti pelepasan dopamin, menjadi perubahan jangka panjang dalam fungsi saraf dan akhirnya menjadi pembentukan semula rangkaian neuron. Plastisitas sinaptik adalah kompleks, tetapi dapat dibahagikan secara heuristik ke dalam mekanisme yang mengubah kekuatan atau "berat" sambungan yang ada dan yang mungkin menyebabkan pembentukan sinaps atau penghapusan dan pembentukan semula struktur dendrit atau akson (15).

Seperti yang telah diterangkan, kekhususan isyarat dadah dan hubungan mereka dengan urutan tingkah laku khusus menunjukkan bahawa sekurang-kurangnya beberapa mekanisme yang mendasari ketagihan mestilah bersekutu dan bersifat sinaps khusus. Mekanisme calon terbaik yang dicirikan untuk mengubah kekuatan sinaptik yang bersifat asosiatif dan sinaps adalah jangka panjang yang berpotensi dan kemurungan jangka panjang. Mekanisme ini telah dihipotesiskan untuk memainkan peranan kritikal dalam pelbagai bentuk kepekaan bergantung pada pengalaman, termasuk pelbagai bentuk pembelajaran dan ingatan (77, 78). Mekanisme kepekaan sinaptik sedemikian boleh membawa kepada penyusunan semula litar saraf dengan mengubah gen dan pernyataan protein di neuron yang menerima isyarat yang dipertingkatkan atau berkurangan disebabkan oleh kepincangan jangka panjang atau kemurungan jangka panjang. Kemerosotan jangka panjang dan kemurungan jangka panjang telah menjadi mekanisme calon penting untuk perubahan yang disebabkan oleh dadah fungsi litar neural yang ditimbulkan untuk terjadi dengan ketagihan (11). Sekarang terdapat bukti yang baik bahawa kedua-dua mekanisme berlaku dalam accumbens nukleus dan sasaran lain neuron dopamine mesolimbic sebagai akibat daripada pentadbiran dadah, dan bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa mereka mungkin memainkan peranan penting dalam pembangunan ketagihan. Perbincangan terperinci tentang penemuan ini melebihi skop kajian ini (untuk ulasan, lihat rujukan 11, 79-81). Mekanisme molekular yang mendasari potentiasi jangka panjang dan kemurungan jangka panjang termasuk pengawasan keadaan fosforilasi protein utama, perubahan ketersediaan reseptor glutamat pada sinaps, dan pengaturan ekspresi gen (78, 82).

Persoalan bagaimana kenangan berterusan (15, 16, 76) sangat berkaitan dengan ketagihan dan belum dijawab dengan memuaskan, tetapi ketekunan akhirnya difikirkan untuk melibatkan penyusunan semula fizikal sinaps dan litar. Hasil awal provokatif telah menunjukkan bahawa amphetamine dan kokain boleh menghasilkan perubahan morfologi dalam dendrit dalam inti accumbens dan korteks prefrontal (83, 84).

Mekanisme calon penting untuk pembentukan semula fizikal dendrit, akson, dan sinapsinya adalah pengubahan dadah dalam ungkapan gen atau dalam terjemahan protein. Pada masa yang berlalu, dua jenis peraturan gen boleh menyumbang kepada ingatan jangka panjang, termasuk proses ingatan patologis hipotesis yang mendasari ketagihan: 1) regulasi gen atau protein dan 2 ) pecahan ungkapan gen ringkas (atau terjemahan protein) yang membawa kepada pembentukan semula sinapsis fizikal (iaitu, perubahan morfologi yang membawa kepada perubahan dalam kekuatan sinapsik, penjanaan sinaps baru atau pemangkasan sinapsus yang sedia ada) dan, dengan itu, untuk penyusunan semula litar. Kedua-dua jenis perubahan dalam ekspresi gen telah dilihat sebagai tindak balas terhadap rangsangan dopamin dan untuk ubat-ubatan ketagihan seperti kokain (85, 86).

Pengubahan molekul yang paling lama yang kini diketahui berlaku sebagai tindak balas terhadap ubat-ubatan ketagihan (dan rangsangan lain) dalam nukleus accumbens dan striatum dorsal adalah peraturan yang stabil, bentuk transkrip yang diubahsuai secara fizikal dari faktor transkripsi ΔFosB (85). Di akhir lain spektrum temporal adalah ungkapan sementara (minit hingga jam) dari sejumlah besar gen yang mungkin bergantung kepada pengaktifan dopamin D₁ reseptor dan faktor transkripsi CREB, unsur tindak balas AMP tindak balas protein ikatan (86). CREB diaktifkan oleh kinase protein berganda, termasuk kinase protein yang bergantung kepada AMP dan beberapa Ca²⁺Kinase protein yang bergantung seperti kalsium / kalmodulin yang bergantung kepada jenis kinase protein IV (87, 88). Kerana CREB boleh bertindak balas terhadap kedua-dua AMP dan Ca siklik²⁺ laluan dan boleh bertindak sebagai pengesan kebetulan, pengaktifannya telah dilihat sebagai calon untuk penglibatan dalam potensi jangka panjang dan ingatan bersekutu. Malah, penyelidikan besar dalam kedua-dua invertebrat dan pada tikus menyokong peranan penting untuk CREB dalam ingatan jangka panjang (untuk ulasan, lihat rujukan 87 and 88).

Memandangkan teori ketagihan sebagai usurpasi patologi memori jangka panjang, memandangkan peranan yang semakin mantap untuk CREB dalam beberapa bentuk memori jangka panjang (87, 88), dan diberi keupayaan kokain dan amphetamine untuk mengaktifkan CREB (88-90), terdapat banyak minat terhadap peranan CREB dalam penyatuan kenangan berkaitan ganjaran (11, 19). Bukti langsung untuk peranan sedemikian masih kurang. Walau bagaimanapun, terdapat bukti yang agak kuat yang menghubungkan rangsangan kokain dan amphetamine dopamin D₁ laluan reseptor-CREB kepada toleransi dan pergantungan. Gen sasaran yang dikendalikan CREB yang dikaji paling baik yang mungkin terlibat dalam toleransi dan ketergantungan adalah gen prodynorphin (91-93), yang mengkodekan opioid peptida dynorphin endogen yang merupakan agonis reseptor kappa opioid. Cocaine atau amphetamine membawa kepada rangsangan dopamin D₁ reseptor pada neuron dalam nukleus accumbens dan striatum dorsal, yang seterusnya memimpin kepada fosforilasi CREB dan pengaktifan ekspresi gen prodynorphin (93). Peptida dynorphin terhasil diangkut ke akson cecair berulang neuron striatal, yang mana mereka menghalang pembebasan dopamin dari terminal neuron dopamine tengah, dengan itu mengurangkan keberkesanan sistem dopamine (91, 94). D₁ reseptor yang ditengahi peningkatan dalam dynorphin dapat ditafsirkan sebagai adaptasi homeostatik kepada rangsangan dopamin berlebihan neuron sasaran dalam akusatif nukleus dan striatum dorsal yang memberi makan untuk melemahkan pelepasan dopamin lebih lanjut (91). Selaras dengan idea ini, overexpression dari CREB dalam nukleus accumbens yang ditengahi oleh vektor virus meningkatkan ekspresi gen prodynorphin dan mengurangkan kesan ganjaran kokain (95). Kesan manfaat kokain boleh dipulihkan dalam model ini dengan pentadbiran seorang antagonis reseptor kappa (95).

Penyesuaian rumahostatik seperti induksi dynorphin, yang mengurangkan keberkesanan sistem dopamin, akan kelihatan memainkan peranan dalam pergantungan dan pengeluaran (26, 96). Memandangkan peranan ketergantungan terhad dalam patogenesis ketagihan (6, 11, 19, 27, 40), kajian lain menumpukan pada potensi mekanisme molekul yang mungkin menyumbang kepada peningkatan ganjaran dadah (untuk ulasan, lihat rujukan 12, 13). Calon terbaik yang dipelajari hingga kini adalah faktor transkripsi ΔFosB. Overexpression yang berpanjangan dari ΔFosB dalam model tetikus transgenik yang dapat dilangsungkan meningkatkan kesan ganjaran kokain, dan overexpression dari CREB dan ekspresi jangka pendek ΔFosB mempunyai kesan bertentangan menurunkan hadiah dadah (97). Di samping itu, profil ekspresi gen yang jelas berbeza dalam otak tetikus dihasilkan oleh ekspresi berpanjangan ΔFosB, berbanding dengan CREB atau ekspresi jangka pendek ΔFosB (97). Implikasi dari penemuan ini adalah sekurang-kurangnya beberapa gen yang dinyatakan di hilir CREB, seperti gen pro-dynorphin (93), terlibat dalam toleransi dan pergantungan dan gen yang dinyatakan di hilir ΔFosB mungkin calon untuk meningkatkan tanggapan terhadap ganjaran dan isyarat yang berkaitan dengan ganjaran. Analisis ini adalah rumit oleh teknologi percubaan yang sedia ada kerana semua mekanisme untuk mengekspresikan secara terang-terangan CREB secara nyata melebihi kursus masa biasa (minit) dari CREB fosforilasi dan dephosphorylation di bawah keadaan biasa. Oleh itu, peranan untuk CREB dalam penyatuan kenangan bersekutu yang berkaitan dengan ganjaran tidak boleh dibuang berdasarkan bukti yang ada. Usaha baru untuk mengembangkan model ketagihan haiwan (98, 99) boleh membuktikan amat berguna dalam usaha untuk mengaitkan ekspresi gen yang dirasakan dadah kepada kepekaan sinaptik, pengubahsuaian sinaptik, dan tingkah laku yang berkaitan.

kesimpulan

Abstrak  |  Perampasan Sistem Neural yang Berkaitan dengan Mengejar Ganjaran  |  Implikasi Spesifik Dadah Berkaitan Dadah  |  Mekanisme Selular dan Molekul Ketagihan dan Memori Jangka Panjang  |  kesimpulan  |  Rujukan

Hipotesis dopamin mengenai tindakan dadah mendapat mata wang kurang dari dua dekad lalu (38-40). Pada masa itu, dopamin sebahagian besarnya dikonseptualisasikan sebagai isyarat hedonik, dan ketagihan difahami sebahagian besarnya dalam istilah hedonik, dengan ketergantungan dan penarikan diri dilihat sebagai pemacu utama pengambilan dadah kompulsif. Usaha yang lebih baru-baru ini di pelbagai tahap analisis telah memberikan gambaran dopamin yang lebih kaya dan jauh lebih kompleks dan bagaimana ia dapat menghasilkan ketagihan, tetapi maklumat baru dan pembinaan teoretikal baru telah menimbulkan banyak persoalan yang telah mereka jawab. Dalam kajian ini saya berhujah bahawa apa yang kita tahu tentang ketagihan sehingga kini lebih baik ditangkap dengan pandangan bahawa ia mewakili perampasan patologi mekanisme pembelajaran dan memori berkaitan ganjaran. Walau bagaimanapun, ia juga harus jelas bahawa banyak kepingan teka-teki yang hilang, termasuk beberapa yang agak besar, seperti cara yang tepat di mana ubat yang berbeza mengganggu isyarat dopamin tonik dan phasic dalam litar yang berbeza, akibat fungsi gangguan itu, dan mekanisme selular dan molekul yang merangkumi sinapsis dan litar peredaran dadah. Cabaran-cabaran ini walaupun, saraf asas dan klinikal telah menghasilkan gambaran ketagihan yang jauh lebih tepat dan mantap daripada yang kita ada beberapa tahun lalu.

Menerima Ogos 19, 2004; semakan yang diterima Nov. 15, 2004; menerima Dec. 3, 2004. Dari Jabatan Neurobiologi, Sekolah Perubatan Harvard, Boston; dan Pejabat Provost, Universiti Harvard. Alamat surat-menyurat dan permintaan cetak semula kepada Dr. Hyman, Pejabat Provost, Dewan Massachusetts, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [e-mel dilindungi] (e-mel).

Rujukan

Abstrak  |  Perampasan Sistem Neural yang Berkaitan dengan Mengejar Ganjaran  |  Implikasi Spesifik Dadah Berkaitan Dadah  |  Mekanisme Selular dan Molekul Ketagihan dan Memori Jangka Panjang  |  kesimpulan  |  Rujukan